SI22237A - Porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilnouäśinkovino - Google Patents

Abstract

Osnove poroznih tablet za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino so izdelane po znanih postopkih, in so sestavljene samo iz pomožnih snovi uporabljanih v farmaciji, ki niso topne v organskih topilih in v stiku z njimi ne razpadejo in so nato napolnjene z uporabo raztopine učinkovine v organskem topilu, ter so nato tablete sušene. Pomožne snovi so laktoza in/ali SiO2 in/ali s SiO2 obdelanamikrokristalna celuloza v različnih razmerjih. Organska topila v katerih raztopimo farmacevtsko substanco heptan,isobutil acetat, isopropil acetat, metil acetat, 3-metil-1-butanol, metiletilketon, metilizobutilketon, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propilacetat, ocetna kislina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetat, t-butilmetil eter, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etilacetate, etileter, etilfumarat, formična kislina, acetonitril, klorobenzen, kloroform, cikloheksan, 1,2-dikloroetan, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, N,N-dimetilformamid, 1,4-dioksan,2-etoksietanol, etilenglikol, formamid, heksan, metanol, metilbutilketon, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, tetrahidrofuran, toluen, ksilen ali zmes dveh ali več od naštetih topil. Osnove tablet so potopljene v prebitno raztopino farmacevtske substance v organskem topilu ali pa je raztopina dodana ločeno v vsako tableto zustreznim odmernikom, prednostno pipeto tako, da tableta posrka vso dodano množino raztopine.

Description

Porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino

Področje izuma

Predmet izuma so porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino. Tablete po izumu so izdelane z direktnim tabletiranjem iz pomožnih snovi ki omogočajo naknadno polnjenje farmacevtskih tablet z raztopino učinkovine v organskem topilu. Za doseganje terapevtskega učinka mora biti zdravilna učinkovina vgrajena v ustrezni terapevstki sistem, oziroma zdravilo. Po izumu pa so osnovne tablete sestavljene le iz pomožnih snovi, uporabljanih v farmaciji, učinkovina pa je dodana naknadno kot raztopina v organskem topilu.

Stanje tehnike

Tablete in tabletiranje

Ena izmed najpogosteje uporabljanih farmacevtskih oblik so tablete, to je trdne farmacevtske oblike, ki vsebujejo enkraten odmerek ene ali več zdravilnih učinkovin. Običajno so izdelane tako, daje enovita prostornina delcev stisnjena v tableto.

Starejša metoda za izdelavo tablet je granuliranje. Razvoj novih pomožnih snovi in modifikacija starih pa je omogočila tudi direktno tabletiranje. Spojina, ki se uporabljajo za ta namen je lahktoza pridobljena s sušenjem z rasprševanjem. Druge spojine so mikrokristalna celuloza, škrob 1500 (stistljiva oblika škroba), dikalcijev fosfat in različni sladkoiji. Največja prednost direktnega tabletiranja je nižja cena v primeijavi z granuliranjem. Za izdelavo tablet je potrebno manj časa, opreme in prostora, manj je validacij in porabe energije. Obstajajo pa tudi določene negativne lastnosti direktnega tabletiranja, predvsem:

- težko je zagotoviti enakomerno porazdelitev komponent in preprečiti razmešanje formulacij z nizkoodmemimi učinkovinami,

- polnila, ki jih uporabljamo za direktno tabletiranje so dražja od polnil za granuliranje,

- omejitve glede proizvodnje obarvanih tablet,

- težave s prašenjem.

Tablete z visoko vsebnostjo učinkovine imajo lahko dodanih le malo pomožnih snovi, ki ne prispevajo dovolj k izboljšanju lastnosti in onemogočajo direktno tabletiranje. Mikroniziranje učinkovine, ki ga uporabljamo za izboljšanje hitrosti raztapljanja vodi v povečanje površine

-2zaradi česar se poveča aglomeracija ter interakcije s pomožnimi snovmi kar vodi v poslabšanje pretočnih lastnosti in homogenosti zmesi. Spremenljive lastnosti učinkovine in pomožnih snovi lahko bistveno vplivajo na ponovljivost tabletiranja. Stroški za testiranje surovin za direktno tabletiranje so višji kot pri surovinah za granuliranje. Direktno tabletiranje tako zahteva previdno izbiro pomožnih snovi, ustrezne pretočne lastnosti, homogeno porazdelitev komponent v masi za tabletiranje ter poznavanje formulacije in proizvodnih parametrov, ki lahko vplivajo na stistljivost in raztapljanje učinkovine iz tablet.

Polnenje poroznih snovi z raztopino ali suspenzijo učinkovine

Na področju farmacije je znano polnjejnje delcev SiO₂ z učinkovino tako, da so mešani s prebitkom raztopine ali suspenzije z ustreznim topilu (voda, aceton, kloroform). Po vzpostavitvi ravnotežja so delci sprani s čistim topilom in posušeni pri normalnem ali znižanem tlaku (Otsuka M, Tokumitsu K, Matsuda Y. Solid dosage form preparation from oily medicines and their drug release. Effect of degree of surface modification of silica gel on the drug release from phytonadione-loaden silica gels. J Control Release 2000; 67: 369-384, Chen J, Ding H„ Wang SJ, Park JB. Preparation and characterization of porous hollow silica nanoparticles for drug delivery application. Biomaterials 2004 ; 25: 723-727). Slaba stran takšnega polnjenja delcev je uporaba prebitka učinkovine, ki je s spiranjem izgubljena, zato je lahko proces modificiran z uporabo minimalne količine raztopine ali suspenzije, ki je potrebna za popolno adsorpcijo in absorpcijo. Postopek polnjenja z učinkovino je lahko večkrat ponovljen in tako so bolj napolnjene pore v delcih in povečana učinkovitost. Doseči je mogoče vsebnost 500 mg učinkovine v 1 g nosilca (Ohta KM, Fuji M, Takei T, Chikazawa M. Development of a simple method for the preparation of a silica gel based controlled delivery system with a high drug content. Eur J Pharm Sci 2005; 26:87-96).

Za izdelavo farmacevtskih izdelkov lahko uporabljamo različna polama topila, vendar moramo vse substance in produkte testirati na vsebnost topil, ki so po izdelavi v njih najvefietneje prisotna. Namen omejitve vsebnosti topil v farmacevtskih produktih je zaščita pacienta. V proizvodnji zdravil je zaželena uporaba manj toksičnih topil ter ostanki v produktih, ki so toksikološko sprejemnjivi. Zaostala topila so definirana kot hlapne organske spojine, ki jih uporabljamo ali nastanejo pri proizvodnji učinkovin in pomožnih snovi. Glede na možne zdravstvene posledice na zdravje človeka jih delimo v tri skupine. Topila razreda 1 so karcinogena, zelo veijetno karcinogena in škodljiva za okolje. Teh topil se izogibamo.

-3Topila razreda 2 niso genotoksična, na povzročajo ireverzibilne toksičnosti kot je nevrotoksičnost ali teratogenost. Ta topila so do določene mere lahko toksična vendar je njihova toksičnost reverzibilna. Njihova uporaba je omejena. Meja vsebnosti za vsako od teh topil v farmacevtskih produktih je znana. Ta topila so: acetonitril, klorobenzen, kloroform, cikloheksan, 1,2-dikloroetan, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, Ν,Ν-dimetilacetamid, N,Ndimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilenglikol, formamid, heksan, metanol, metilbutilketon, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, tetrahidrofuran, toluen in ksilen. Topila razreda 3 imajo nizek toksični potencial. Dovoljena meja s katero opredelimo dnevni odmerek topila, ki ga človek na dan lahko zaužije je pri teh topilih 50 mg ali več, pri čemer je tveganje za vpliv na zdravje človeka zelo nizko. Ta topila so: heptan, isobutil acetat, isopropil acetat, metil acetat, 3-metil-l-butanol, metiletilketon, metilizobutilketon, 2-metil-1-propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propilacetat, ocetna kislina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetat, t-butilmetil eter, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etilacetate, etileter, etilfumarat in formična kislina.

Tehnični problem

Izdelava tablet z znanimi postopki direktnim tabletiranjem in granuliranjem imajo določene pomanjkljivosti. Formulacija vsebuje poleg učinkovine veliko različnih pomožnih snovi, ki jih moramo homogeno pomešati, kar je pogosto zelo zahtevno. Proučiti moramo kompatibilnost učinkovine z vsako od pomožnih snovi. Učinkovine se lahko med procesom izdelave tablet tudi adsorbira na površine opreme s katero prihaja v stik, kar lahko vpliva na enakomernost vsebnosti in zniža količino učinkovine v tabletah. Poleg polnila se uporablja za zagotavljanje pretočnih lastnosti drsljivce, za preprečevanje adhezije na pečate antiadhezive s čimer se število komponent v tableti hitro poveča. Pri granuliranju se uporablja vodo, ki ima veliko izparilno toploto in toplotno kapaciteto.

Za zmanjšanje števila komponent laiko uporabimo visoko funkcionalne pomožne snovi (na primer s SiO₂ obdelana mikrokristalna celuloza. Za te pomožne snovi je značilno, da so multifunkcionalne kar pomeni, da nimajo samo ene funkcije kot jih imajo drsila, maziva, antiadhezivi, veziva ali razgrajevala. Ena sestavina vsebuje dve ali več naštetih lastnosti kar omogoča direktno tabletiranje ob uporabi manj pomožnih snovi. Visoko funkcionalna pomožna snov ima lahko dobre pretočne lastnosti in dobro stistljivost. Kljub temu se pri tabletiranju ne moremo izogniti problemom s prašenjem, posebej z učinkovino in z zagotavljanjem enakomernosti vsebnosti učinkovine pri nizkoodmemih tabletah kar je

-4povezano s težavami pri zagotavljanju homogenosti mase za tabletiranje. Nehomogena porazdelitev učinkovine v zmesi za tabletiranje je lahko rezultat neučinkovitega mešanja ali razmešanja. Čezmerno dodajanje drsila lahko zmanjša hitrost raztapljanja učinkovine in vpliva na stistljivost mase za tabletiranje. Pri granuliranju so slabosti postopka velika poraba energije za odparevanje topila (najpogosteje vode) pri sušenju granulata in dodatna oprema, ki je potrebna za izdelavo granulata. Pri granuliranju lahko nehomogena porazdelitev veziva vpliva na neenakomerno porazdelitev učinkovine v granulatu. Poleg tega je pri obeh postopkih zahtevno čiščenje opreme, sa je treba dokazati, da smo pri čiščenju odstranili sledove učinkovine, ki bi lahko povzročila kontaminacijo naslednje serije proizvodnje tablet, ki vsebuje drugo učinkovino. Za vsako učinkovino posebej je potrebno poiskati ustrezne pomožne snovi primerne za njeno tabletiranje, kar je zahtevno in zamudno.

Za zagotavljanje enakomernosti vsebnosti učinkovine v formulaciji lahko učinkovino razpršujemo v obliki raztopine ali suspenzije na ustrezen nosilec ali z absorpcijo raztopine učinkovine v porozne delce nosilca (na primer silicijev dioksid) in sušenjem, kar povečije stroške prozvodnje. Po sušenju je potrebno z učinkovino napolnjenim delcem dodati pomožne snovi za izboljšanje pretočnih lastnosti in stistljivosti, zagotoviti homogenost porazdelitve učinkovine v zmesi za tabletiranje.

Naloga izuma je tableta, ki bo zmanjšala ali odpravila probleme znanih postopkov izdelave tablet.

Po izumu je naloga rešena s porozno tableto za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino pri čemer se predpripravljena porozna farmacevtska tableta polni z raztopino učinkovine v organskem topilu in topilo odstrani.

Opis rešitve problema z izvedbenimi primeri

Izum bo opisan s priloženimi slikami in izvedbenimi primeri.

Slika 1: Raztapljanje praška ketoprofena in ketoprofena iz tablete napolnjene iz etanolne raztopine v kloridnem pufru s pH=T,0.

-5Slika 2: Raztapljanje praška ketoprofena in ketoprofena iz tablete napolnjene iz etanolne raztopine v fosfatnem pufru s pH=7,4.

Slika 3: Vsebnost ketoprofena v tableti po enkratnem in večkratnih polnjenjih iz etanolne raztopine.

Osnove farmacevtskih tablet po izumu ne vsebujejo učinkovine in so sestavljene iz pomožnih snovi uporabljanih v farmaciji, ki niso topne v organskih topilih in v stiku z njimi ne razpadejo. Te snovi so laktoza, SiO₂ in s SiO₂ obdelana mikrokristalna celuloza (komecialno ime PROSOLV HD 90). Tablete brez učinkovine po izumu so izdelane z direktnim tabletiranjem laktoze, SiO₂ ali s SiO₂ obdelano mikrokristalno celulozo ali katerakoli njihooa medsebojno kombinacijo ter namenjene polnjenju z uporabo raztopine učinkovine v organskem topilu ali zmesi organskih topil v katerih je učinkovina topna. Topila so lahko heptan, isobutil acetat, isopropil acetat, metil acetat, 3-metil-l-butanol, metiletilketon, metilizobutilketon, 2-metil-1 -propanol, pentan, 1-pentanol, 1-propanol, 2-propanol, propilacetat, ocetna kislina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetat, t-butilmetil eter, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etilacetate, etileter, etilfumarat, formična kislina, acetonitril, klorobenzen, kloroform, cikloheksan, 1,2-dikloroetan, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, N,Ndimetilacetamid, Ν,Ν-dimetilformar. dd, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilenglikol, formamid, heksan, metanol, metilbutilketon, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridin, tetrahidrofuran, toluen, ksilen ali zmes dveh ali več od naštetih topil.

Izum obsega dva načina polnenja. Osnove tablet so lahko potopljene v prebitno raztopino učinkovine v organskegem topilu. Pri tem vsaka tableta iz iste serije zaradi kapilarnega efekta posrka isto maso raztopine. Po drugem postopku je raztopina učinkovine dodana ločeno v vsako tableto z ustreznim odmemikom, npr. pipeto tako, da tableta posrka vso dodano množino raztopine. V obeh primerih je zagotovljeno ponovljivo in točno odmeijanje učinkovine v vsako tableto. Sledi sušenje tablet, do odstranitve uporabljenega topila v tableti, ki je pod mejo, ki jo dovoljujejo predpisi, oz. veljavna farmakopeja. Farmacevtska aktivna substanca mora biti v organskem topilu ali zmesi organskih topil topna do te mere, da lahko z enkratnim, dvakratnim, trikratnim ali večkratnim postopkom polnjenja iste tablete zagotovimo terapevtski odmerek v tableti. Izdelane tablete v odvisnosti od sestave v vodnih puferskih raztopinah takoj razpadejo, tako da je raztapljanje učunkovine odvisno od njenih lastnosti ali pa razpadajo, oziroma se raztapljajo zelo počasi in modificirajo sproščanje

-6učinkovine tako, da je njeno raztapljanje upočasnjeno, oziroma nadzorovano. Tablete po izumu so lahko kakršnekoli barve, teksture ali oblike, npr. okrogle ovalne, bikonkavne, pravokotne, kvadratne poligonalne itd. Njihova celikupna masa znaša od 10 mg do 1000 mg, prednostno od 50 mg do 500 mg.

Primer A

Tablete izdelamo z direktnim tabletiranjem mikrokristalne celuloze obdelane s SiO₂ premera 12 mm mase 440 mg. Tableto potopimo v organsko topilo za nekaj minut in ugotovimo ali v njem ostanejo cele oziroma ali razpadejo.

Topilo	Razpadnost tablet
Etilacetat	Ne razpade
Tetahidro furan	Ne razpade
Heksan	Ne razpade
Heptan	Ne razpade
1-propanol	Ne razpade
1-butanol	Ne razpade
2-butanol	Ne razpade
Dietileter	Ne razpade
Metil etil keton	Ne razpade
Etanol	Razpade
Metanol	Razpade
Aceton	Razpade
Dimetilsulfoksid	Razpade

-7Primer B

Tablete izdelamo z direktnim tabletiranjem laktoze monohidrat/SiCh/ mikrokristalne celuloze obdelane s S1O2 v razmerju 30/20/50 premera 10 mm mase 440 mg. Tableto potopimo v organsko topilo za nekaj minut in ugotovimo ali v njem ostanejo cele oziroma ali razpadejo.

Topilo	Razpadnost tablet
Etilacetat	Ne razpade
Tetahidrofuran	Ne razpade
Heksan	Ne razpade
Heptan	Ne razpade
1 -propanol	Ne razpade
1-butanol	Ne razpade
2-butanol	Ne razpade
Dietileter	Ne razpade
Metil etil keton	Ne razpade
Etanol	Ne razpade
Metanol	Ne razpade
Aceton	Razpade
Dimetilsulfoksid	Ne razpade

-8Primer C

Tablete izdelamo z direktnim tabletiranjem mikrokristalne celuloze obdelane s S1O2 premera 10 mm mase 440mg. Tablete napolnimo s potapljanjem v raztopino ketoprofena v etil acetatu (20% ut/vol koncentracija) eno minuto ter jih posušimo (podtlak 0,7 bar, tempreatura 60°C). Vsebnost ketoprofena v tableti določimo z raztapljanjem v etanolu in spektrofotometrično z določanjem koncentracije pri valovni dolžini 257 nm.

Masa prazne	Masa tablete	in Izračunana masa	Izmeq ena	masa
tablete	ketoprofena	ketoprofena v tableti	ketoprofena v tableti
(g)	(g)	(g)	(g)

0,4470	0,4854	0,0384	0,0370
0,4444	0,4832	0,0388	0,0384
0,4441	0,4828	0,0387	0,0402
0,4431	0,4836	0,0405	0,0426

Primer D

Tablete izdelamo z direktnim tabletiranjem mikrokristalne celuloze obdelane s S1O2 premera 10 mm mase 240 in 455 mg napolnjene diklofenakom tako, da na tableto z obeh strani s pipeto dodamo po 75 mikrolitrov raztopine diklofenaka v tetrahidrofuranu (20% ut/vol koncentracija). Vsebnost diklofenaka v tableti določimo z raztapljanjem v metanolu in spektrofotometrično z določanjem koncentracije pri valovni dolžini 282 nm.

Masa prazne	Masa tablete	in Izračunana masa	Izmetj ena	masa
tablete	diklofenaka	diklofenaka v tableti	dikofenaka v tableti
(g)	(g)	(g)	(g)

0,4460	0,4756	0,0296	0,0284
0,4406	0,4696	0,0290	0,0285
0,4417	0,4720	0,0303	0,0294

-9Primer E

Z direktnim tabletiranjem izdelamo tablete mase 400 mg (50% silikagel + 50% laktoza) in jih napolnimo z etanolno raztopine ketoprofena (7g/15ml). Po sušenju vsebujejo tablete 40 mg ketoprofena. Raztapljanje tablet napolnjenih s ketoprofenom poteka 24 h v kloridnem pufru, pH = 1,0 in temperaturi 37 °C. Pri istih pogojih poteka raztapljanje čistega praška ketoprofena (40 mg). Koncentracija sproščenjega ketoprofena iz tablet in praška med raztapljanjem določimo spektrofotometrično pri valovni dolžini 257 nm. Diagram po sliki 1 prikazuje raztapljanje praška ketoprofena in ketoprofena iz tablete napolnjene iz etanolne raztopine v kloridnem pufru s pH=l,0.

Primer F

Z direktnim tabletiranjem izdelamo tablete mase 400 mg (50% silikagel + 50% laktoza) in jih napolnimo z etanolno raztopine ketoprofena (7g/15ml). Po sušenju vsebujejo tablete 40 mg ketoprofena. Raztapljanje tablet napolnjenih s ketoprofenom poteka 24 h v fosfatnem pufru, pH = 7,4 in temperaturi 37 °C. Pri istih pogojih poteka raztapljanje čistega praška ketoprofena (40 mg). Koncentracija sproščenjega ketoprofena iz tablet in praška med raztapljanjem določimo spektrofotometrično pri valovni dolžini 257 nm. Diagram po sliki 2 prikazuje raztapljanje praška ketoprofena in ketoprofena iz tablete napolnjene iz etanolne raztopine v fosfatnem pufru s pH=7,4.

Primer G

Z direktnim tabletiranjem izdelamo tablete mase 400 mg (50% silikagel + 50% laktoza). Tablete polnimo z etanolno raztopino ketoprofena [5g/10ml] tako, da jih potopimo v etanolno raztopino ketorpofena, posušimo in ponovno polnimo s potapljanjem v etanolno raztopino učinkovine. Po vsakem polnenju določimo vsebnost ketoprofena v tableti z raztapljanjem. Diagram po sliki 3 prikazuje vsebnost ketoprofena v tableti po enkratnem in večkratnih polnjenjih.

Tablete po izumu omogočajo hitrejši in cenejši razvoj formulacije za izdelavo zdravila v primeriavi z konvencionalnimi načini izdelave tablet. Potrebne je manj opreme in manj sestavin za izdelavo tablet. Ni prašenja in onečiščenja aparatov, ki so udeleženi pri granuliranju in tabletiranju z učinkovino, zaradi česar je čiščenje opreme manj zahtevno kot

-10pri konvencionalnih metodah izdelave tablet, kjer je treba odstraniti sledove učinkovine. V primerjavi z granuliranjem je manjša tudi poraba energije, saj ni odparevanja vode, ki ima veliko izparilno toploto.

Claims (8)

1. Patentni zahtevki

   1. Porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino, pri čemer so osnove tablet izdelane po znanih postopkih, označene s tem, da so osnove farmacevtskih tablet sestavljene samo iz pomožnih snovi uporabljani i v farmaciji, ki niso topne v organskih topilih in v stiku z njimi ne razpadejo in so nato napolnjene z uporabo raztopine učinkovine v organskem topilu, ter da so nato tablete sušene.
2. 2. Tablete po zahtevku 1, označene s tem, da so pomožne snovi laktoza in/ali SiO₂ in /ali s SiO₂ obdelana mikrokristalna celuloza v različnih razmerjih.
3. 3. Tablete po zahtevki 1, označena s tem, da so organska topila v katerih raztopimo farmacevtsko substanco heptan, isobutil acetat, isopropil acetat, metil acetat, 3-metil-lbutanol, metiletilketon, metilizobutilketon, 2-metil-l-propanol, pentan, 1-pentanol, 1propanol, 2-propanol, propilacetat, ocetna kislina, aceton, anizol, 1-butanol, 2-butanol, butilacetat, t-butilmetil eter, kumen, dimetil sulfoksid, etanol, etilacetate, etileter, etilfumarat, formična kislina, acetonitril, kloiobenzen, kloroform, cikloheksan, 1,2-dikloroetan, diklorometan, 1,2-dimetoksietan, N,N-dimetilacetamid, Ν,Ν-dimetilformamid, 1,4-dioksan, 2-etoksietanol, etilenglikol, formam id, heksan, metanol, metilbutilketon, metilcikloheksan, N-metilpirolidon, nitrometan, piridir. , tetrahidrofuran, toluen, ksilen ali zmes dveh ali več od naštetih topil.
4. 4. Tablete po zahtevku 1, označene s tem, da je praškasti zmesi za tabletiranje pred tabletiranjem dodano drsilo.
5. 5. Tablete po zahtevku 4, označene s tem, daje drsilo Mg stearat.
6. 6. Tablete po zahtevku 1 označene s tem, da imajo tablete maso od 50 mg do 1000 mg.
7. 7. Postopek izdelave porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino po zahtevkih od 1 do 5, označen s tem, da so osnove tablet potopljene v prebitno raztopino farmacevtske substance v organskegem topilu.
8. 8. Postopek izdelave porozne tablete za naknadno polnjenje z zdravilno učinkovino po zahtevkih od 1 do 5, označen s tem, daje osnovam tablet raztopina farmacevtske substance dodana ločeno v vsako tableto z ustreznim odmemikom, prednostno pipeto tako, da tableta posrka vso dodano množino raztopine.