CN1969892A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和银杏叶总黄酮或银杏叶总内酯的一种或两种组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、老年性痴呆、血栓性静脉炎、毛细血管出血、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。

技术背景

心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、脑血栓等均是当今世界上最常见和危害最大的疾病之一，在许多国家里已成为人口死亡的主要原因之一；为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，中西药产品大量面市；尽管它们用于治疗心脑血管方面的疾病有一定的疗效；但在长期临床应用中发现，西药副作用较大，不适宜长期服用，大量中药生物利用度低，同时由于大多以中药材入药，影响因素较多，致使疗效波动较大，因此，寻找更好的、治疗效果理想，毒副作用小、质量可控的有效治疗药物就成了人们急需解决的问题。

本发明人深入研究发现，采用有效部位入药，不仅能减少患者的服用量，除去药材提取物中的一些毒副作用较强成分，提高制剂的安全性和质量的可控性，极大地提高疗效，而且更有利于制剂的成型，减少了成型过程中一些不必要的工艺，经研究对比，我们开发出一种治疗心脑血管疾病的制剂，主要由曲克芦丁与银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯的一种或两种组方。银杏叶作为常用中药，药用历史悠久，近年来更是心脑血管领域炙手可热的研究对象，如舒血宁注射液广泛应用于心脑血管疾病的治疗，且市场销售一直名列前矛；曲克芦丁具有抑制红细胞、血小板聚集，防止血栓形成，增加血氧饱和度，改善微循环，促进新血管生成，增进侧支循环，增加脑血流量等作用，但固本疗效不如人意，同时有过敏反应，潮红、头痛及胃肠道不适等不良反应发生，所以本发明人通过对比研究，发现两者组方能协同增效减毒。为此，本申请人进行了深入研究，采用银杏叶总黄酮或银杏叶总内酯的一种或两种入药，配伍曲克芦丁，研究筛选与曲克芦丁最优的配伍比例，进一步研究制剂成型性和稳定性问题，进而为患者提供一个新的用药选择。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法；针对现有技术，根据心脑血管疾病如冠心病、脑血栓、老年性痴呆等均因血管窄缩、血流量减少等原因致使供血不足引发疾病的原理，在实验筛选的基础上，采用曲克芦丁和银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯的一种或两种配伍做成制剂，优选出最佳的组方及工艺；得到的产品，不仅能抑止血小板聚集，同时活血化瘀、通脉舒络、改善血循环和代谢作用，标本兼治，协同增效，例如冠心病是冠状动脉粥样硬化导致心肌缺血，缺氧而引起心脏病，两药合用，可起到改善心肌代谢作用、增加冠状动脉血流，改善心肌供血以改善临床症状和体征。本发明对于治疗心脑血管疾病如冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、老年性痴呆等有较好的疗效。同时本发明制剂具有明显的增效减毒作用，其安全范围大，不良反应小、可供病人长期使用。

本发明是这样构成的：

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮0.1～50份或银杏叶总内酯0.01～50份或银杏叶总黄酮及总内酯0.1～30份组成。准确讲，按照重量份数计算，它主要是由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮0.5～20份或银杏叶总内酯0.1～10份或银杏叶总黄酮及总内酯0.1～15份组成。优选的是，按照重量份数计算，它主要是由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮1～10份或银杏叶总内酯0.2～5份或银杏叶总黄酮及总内酯0.2～5份组成。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的是，所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

所述的组合物制剂可以在将曲克芦丁、银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

银杏叶有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取银杏叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总黄酮有效部位；取银杏叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总内酯有效部位。

口服制剂中黄酮类成分和内酯类成分的含量之和不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分和内酯类成分的含量之和不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁与银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯的一种或两种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

所述的组合物用于治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、老年性痴呆、脑血管痉挛、血栓性静脉炎、毛细血管出血、动脉硬化、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以银杏叶黄酮类成分特征为主和银杏叶萜类内酯类成分特征为主的的指纹图谱的一种或两种；

(2)银杏叶药材、总黄酮醇苷、萜类内酯、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)总黄酮醇苷、萜类内酯、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。

与现有技术相比，本申请人进行过大量实验研究，筛选出曲克芦丁与银杏叶总黄酮的最佳配伍范围为曲克芦丁1份与银杏叶总黄酮1～10份。采用本发明的工艺制备产品外观良好、质量稳定。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致血栓形成模型试验

健康雄性小鼠144只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组16只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。

表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响

组别	鼠数(只)	15min内恢复数(只)	恢 复 率(％)
				生理盐水组	16	0	0
曲克芦丁注射液组	16	10	62.5
				舒血宁注射液组	16	9	56.3
银杏叶总黄酮-曲克芦丁组50∶1	16	11	68.8
				银杏叶总黄酮-曲克芦丁组20∶1	16	12	75
银杏叶总黄酮-曲克芦丁组10∶1	16	14	87.5
				银杏叶总黄酮-曲克芦丁组1∶1	16	15	93.8
银杏叶总黄酮-曲克芦丁组0.5∶1	16	13	81.3
				银杏叶总黄酮-曲克芦丁组0.1∶1	16	12	75

由表1可知，银杏叶总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物均对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以银杏叶总黄酮：曲克芦丁＝1～10∶1的处方药理作用较强且用量较低。

2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。

表2对血小板聚集性的影响

组别生理盐水组曲克芦丁注射液组舒血宁注射液组银杏叶总内酯-曲克芦丁组50∶1银杏叶总内

圆树型(％)给药前  给药后70.2±  73.4±2.53    3.1671.2±  82.3±3.58    4.2273.0±  80.1±3.27    2.3872.5±  84.6±4.58    3.8772.6±  86.5±

扩大型(％)给药前  给药后29.8±  26.6±2.53    3.1628.8±  17.7±3.58    4.2227.0±  19.9±3.27    2.3827.5±  15.4±4.58    3.8727.4±  13.5±

聚集数(个)给药前  给药后60.2±  58.4±3.42    3.5861.5±  52.8±2.39    4.2763.2±  55.7±4.82    4.4962.4±  50.8±3.51    5.3461.8±  47.7±

酯-曲克芦丁组10∶1银杏叶总内酯-曲克芦丁组5∶1银杏叶总内酯-曲克芦丁组0.2∶5银杏叶总内酯-曲克芦丁组0.1∶1银杏叶总内酯-曲克芦丁组0.01∶1

5.11    7.2471.3±  88.2±5.69    6.2470.9±  89.5±4.23    5.6773.2±  86.7±5.68    4.2672.5±  83.9±3.24    5.28

5.11    7.2428.7±  11.8±5.69    6.2429.1±  10.5±4.23    5.6726.8±  13.3±5.68    4.2617.5±  16.1±3.24    5.28

4.28    6.4960.4±  42.3±4.56    5.2761.9±  40.8±5.21    7.2660.7±  45.2±3.21    5.2662.9±  51.3±2.56    6.02

由表2可知，银杏叶总内酯和曲克芦丁不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明：银杏叶总黄酮或银杏叶总内酯配伍曲克芦丁能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量曲克芦丁或银杏叶总黄酮或总内酯均有明显提高，曲克芦丁和银杏叶总黄酮或银杏叶总内酯不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，银杏叶总黄酮和曲克芦丁的最佳范围为：曲克芦丁1份，银杏叶总黄酮1～10份；银杏叶总内酯和曲克芦丁的最佳范围为：曲克芦丁1份，银杏叶总内酯0.2～5份。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1活性炭用量考察：

注射剂在生产的过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。目前除热原的方法主要有高温法、酸碱法、超滤法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附热原性成分，还具有助滤和脱色的作用，在清除热原的同时可以改善制剂的外观性状，因此我们选用活性炭吸附法除热原，并对其用量进行考察，结果见下表。

活性炭用量考察表

活性炭用量(％)  总黄酮转移率(％)    外观

0.1             86.7                红棕

0.6             80.5                红

1.2             75.3                红

从药液外观来看，选择活性炭用量为0.6％和1.2％的比较合适；但从转移率来判断，0.1％用量和0.6％用量略好一点，三者均可以满足注射剂的相关要求，但是综合考虑以上因素，以使用药液体积0.6％的活性炭脱色为最佳。

2.2溶液pH考察

为适应人体生理需要，同时还要考虑药液中各类成分的性质，在配液时需要对药液的pH值进行适当调整。选择总黄酮转移率作为评价指标。

试验方法及结果：按处方量投料并按上述条件处理后，将浓缩液混合均匀，滤过，加水至1000ml，调pH值，当达到下表所示的不同pH值时，煮沸后静置过夜，观察在不同pH值条件下外观性状的变化，实验结果见表。

配液pH值的考察(以外观为考察指标)

序号        1     2    3    4    5    6    7    8

配液pH    4.0    4.5 5.0  5.5  6.0  6.5  7.0  7.5

煮沸pH    3.5    4.3 4.7  5.3  5.8  5.9  6.3  6.8

外观    出现沉淀    无明显变化    颜色加深

结果表明，药液煮沸后pH值在4.5以下的样品出现沉淀，pH值在6.0以上的样品颜色明显加深，pH值为4.5～6.0的药液相对比较稳定，外观没有明显变化。下面对其银杏叶总黄酮转移率进行测定，结果见表。

配液pH值的考察(以总黄酮转移率为指标)

序号	配液pH	配液时转移率(％)	煮沸后pH	煮沸后转移率(％)
					1	5.5	85.6	5.2	83.1
2	6.0	85.6	5.7	83.6
					3	6.5	85.6	6.3	84.8
4	7.0	85.6	6.7	85.4

由表可知，药液在调整pH值前后，指标成分总黄酮转移率没有太大变化。综合上述药液的外观性状和总黄酮转移率，确定配液时药液的pH值调在4.5～6.0之间。

2.3冻干粉针支架剂种类的筛选

支架剂种类影响冻干粉针的成型，故首先对此进行了筛选。取药液，分别与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液进行混合，0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液3ml。冻干机：Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件：-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h，结果如表。

支架剂种类筛选

支架剂种类半乳糖甘露醇甘氨酸右旋糖酐甘露醇、丙二醇右旋糖酐、山梨醇、吐温空白药液

支架剂∶药液(V∶V)2∶12∶12∶12∶12∶12∶13ml

复溶性一般好一般一般好好

成品外观成型成型成型，易碎成型成型成型萎缩

由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。

实施例3：分散片崩解剂选择

分散片常用的崩解剂有低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。它们作为崩解剂具有很强的吸水膨胀性，性能优良，且有堆密度小、比表面积大、流动性好、在处方中易于分散等特点。故初步选择此二物质作为本品的崩解剂，并进一步考察其在本制剂中的用法用量，试验结果见下表。与支架剂甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液进行混合，0.22μm滤膜过滤后冷冻干燥，每支西林瓶装溶液3ml。冻干机：Edwards SNL-3200冷冻干燥机(美国热电Thermo)。冻干条件：-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h，结果如表。

支架剂种类筛选

支架剂种类半乳糖甘露醇甘氨酸右旋糖酐甘露醇、丙二醇右旋糖酐、山梨醇、吐温空白药液

支架剂∶药液(V∶V)2∶12∶12∶12∶12∶12∶13ml

复溶性一般好一般一般好好

成品外观成型成型成型，易碎成型成型成型萎缩

由表可知，在所筛选的辅料中，在其他条件相同的情况下，大部分辅料均可制成冻干粉针，但是从成品率、成型状况和样品的复溶性角度综合考察，单独使用甘露醇的效果好于其它几种辅料，即可满足注射剂各项要求，同时尽量减少添加过多辅料。

实施例3：分散片崩解剂选择

分散片常用的崩解剂有低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。它们作为崩解剂具有很强的吸水膨胀性，性能优良，且有堆密度小、比表面积大、流动性好、在处方中易于分散等特点。故初步选择此二物质作为本品的崩解剂，并进一步考察其在本制剂中的用法用量，试验结果见下表。定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，调pH值至4.5～5.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水，分装，灭菌，即得葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：曲克芦丁10g  银杏叶总黄酮、总内酯500g

取曲克芦丁、银杏叶总黄酮、总内酯加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液加入0.56％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：曲克芦丁10g  银杏叶总黄酮1g

取曲克芦丁、银杏叶总黄酮，混匀，加入适量注射用水溶解，按体积加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至规定量，pH值至4.5～6.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，在进风温度为165℃，出风温度为55℃，气流速度为20m·s^-1的条件下喷雾干燥得粉末，分装，即得注射用无菌粉末。

本发明的实施例6：曲克芦丁10g银杏叶总黄酮5g

将曲克芦丁与银杏叶总黄酮混合均匀，加入交联聚维酮、微晶纤维素、香芋香精适量，压制成片，即得口崩片。

本发明的实施例7：曲克芦丁3g  银杏叶总内酯60g

将曲克芦丁与银杏叶总内酯混合均匀，将与主药比例是2∶1的聚乙二醇4000置不锈钢容器内，加入药粉，混合均匀，加热至80～90℃，待全部熔融后，70～80℃保温，转移至贮液瓶中，70～80℃保温，调节滴液阀门，滴入30～40℃的二甲基硅油或液体石蜡中，滴距5～6cm，滴速40～45滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油或液体石蜡，包装，即得滴丸剂。

本发明的实施例8：曲克芦丁1g  银杏叶总内酯5g

将曲克芦丁与银杏叶总内酯混合均匀，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入磷酸氢钙，按主药∶辅料＝1∶2的比例加入低取代羟丙基纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮(1∶1)的混合辅料，混和均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得分散片。

本发明的实施例9：曲克芦丁10g  银杏叶总黄酮、总内酯2g

将曲克芦丁、银杏叶总黄酮混匀，干燥，加入适量淀粉，用65％的乙醇和1.4％大豆油制软材，挤压-滚圆制丸，选丸，干燥，即得微丸剂。

本发明的实施例10：曲克芦丁1g  银杏叶总内酯10g

将曲克芦丁与银杏叶总黄酮混合均匀，加入淀粉，甜菊甙，微晶纤维素适量，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。

本发明的实施例11：曲克芦丁1g  银杏叶总黄酮、总内酯5g

将曲克芦丁与银杏叶总黄酮、总内酯混合均匀，加入等量的淀粉、糊精，混合均匀，制粒，装胶囊，即得胶囊剂。

本发明的实施例12：曲克芦丁100g  银杏叶总内酯10g

取曲克芦丁与银杏叶总内酯加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得注射用无菌块状物。

本发明的实施例13：曲克芦丁1g  银杏叶总内酯10g

取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取银杏叶总内酯，加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为4.5～6.0，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附30min，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例14：曲克芦丁3g  银杏叶总黄酮、总内酯45g

取曲克芦丁与银杏叶总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，  即得注射用无菌块状物。

本发明的实施例15：曲克芦丁10g  银杏叶总内酯、总黄酮1g

取曲克芦丁，加注射用水，搅拌使之溶解，药液备用；取银杏叶总内酯、总黄酮，加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液备用；将上述两药液合并，调节pH值为4.5～6.0，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附30min，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例16：曲克芦丁1g  银杏叶总黄酮10g

将银杏叶总黄酮、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例17：曲克芦丁10g  银杏叶总内酯30g

将银杏叶总内酯、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。

本发明的实施例18：曲克芦丁10g  银杏叶总黄酮、总内酯50g

将银杏叶总黄酮、总内酯，曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

以上实施例中的曲克芦丁是可直接购买的市售商品，银杏叶总黄酮可以用市售的或是本发明提供的葛根醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是：供口服的银杏叶总黄酮中黄酮类成分的含量不低于50％，供注射用的银杏叶总黄酮中黄酮类成分的含量不低于70％。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它是主要由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮0.1～50份或银杏叶总内酯0.01～50份或银杏叶总黄酮及总内酯0.1～30份组成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要是由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮0.5～20份或银杏叶总内酯0.1～10份或银杏叶总黄酮及总内酯0.1～15份组成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要是由曲克芦丁1份和银杏叶总黄酮1～10份或银杏叶总内酯0.2～5份或银杏叶总黄酮及总内酯0.2～5份组成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

6、按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂可以在将曲克芦丁、银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯中的一种或几种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

7、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：银杏叶有效部位是市售的或采用如下方法制备的：取银杏叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总黄酮有效部位；取银杏叶药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得葛根粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得银杏叶总内酯有效部位。

8、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：口服制剂中黄酮类成分和内酯类成分的含量之和不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分和内酯类成分的含量之和不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

9、按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁与银杏叶总黄酮、银杏叶总内酯的一种或两种加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至4.5～6.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、脑血栓、老年性痴呆、脑血管痉挛、血栓性静脉炎、毛细血管出血、动脉硬化、糖尿病及其并发症、肝肾综合症等疾病药物。

11、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：该方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以银杏叶黄酮类成分特征为主和银杏叶萜类内酯类成分特征为主的的指纹图谱的一种或两种；

(2)银杏叶药材、总黄酮醇苷、萜类内酯、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)总黄酮醇苷、萜类内酯、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。