CN1969919A - 治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。它是主要由曲克芦丁和淫羊藿总黄酮组方，分别制成各种注射制剂及口服制剂剂型；本发明组合物制剂主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑缺血、高血压、血栓性静脉炎、毛细血管出血、免疫功能低下等疾病，本发明制剂纯度高，成分明确，质量可控，疗效明显提高，同时安全范围大，疗效波动小。

Description

治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法和质控方法，属于药品的技术领域。

技术背景

目前，我国每年心脑血管病死亡约400万人，占死亡人数的3/5以上，已成为威胁人类健康的首要因素。尽管目前有大量中西药面试，但随着疾病谱的不断变化及老龄化年龄的到来，目前药物不断显示出它的局限性，为此，研究开发治疗心脑血管这一重大疾病的药物就始终成为人们关注的焦点和热点。

大量文献报道，淫羊藿总黄酮可抑制心肌收缩力，并能明显降低外周阻力，使左室输出量增加，减少心脏负荷，增加外周器官的灌注，扩张血管，降低血压，改善脑缺血和脑缺氧，显著降低中、低切变率下的全血粘度，减少粘附角及降低红细胞聚集性，降血脂、降血糖，促进骨骼生长，阻止钙质流失，预防骨质疏松，具有性激素样作用，抗衰老，抗炎、抗病毒，抗肿瘤等作用；但由于大多上市药物以药材入药，质量很难保证，服用量大，卫生学指标不好控制，疗效波动较大；曲克芦丁能抑制血小板聚集，有防止血栓形成的作用，同时能对抗5-羟色胺、缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管抵抗力，降低毛细血管通透性，可防止血管通透性升高引起的水肿；主要用于缺血性脑血管病(如脑血栓形成、脑栓塞)、血栓性静脉炎、中心性视网膜炎、血管通透性增高所致水肿等疾病；但由于曲克芦丁具有一定的副作用，所以在临床使用上受限；为此，本发明人采用淫羊藿总黄酮有效部位直接入药，配伍曲克芦丁考查其成型工艺及药效作用，同时深入研究淫羊藿总黄酮与曲克芦丁的配伍最佳比例范围，为淫羊藿制剂和曲克芦丁制剂的更加广泛应用提供可能，同时为患者提供一种更加安全有效，疗效波动范围小，毒副作用小的药物制剂。

发明内容

鉴于以上情况，本发明的目的在于公开一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，采用淫羊藿总黄酮与曲克芦丁组方，本申请人通过深入研究发现，以有效部位淫羊藿总黄酮入药，成分明确，质量可控，配伍曲克芦丁，既能抑制血小板聚集，又能益气行血，标本兼治，产生明显协同增效减毒作用；本发明的目的还在于提供该药物组合物不同剂型的制备方法和质控方法；包括多种注射剂型和口服剂型，有效避免了目前医患用药的剂型单一带来的不便，同时质量稳定可控，更大程度地满足临床医生和广大患者的选择；进行了一系列实验，以保证制剂的稳定性、安全性和有效性。

本发明所采用的技术方案是：

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.01～10份制作而成。准确地说，按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.05～5份制作而成。优选组方为：按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.1～2份制作而成。

所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。优选的剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

所述的组合物制剂可以在将淫羊藿总黄酮和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

淫羊藿总黄酮有效部位是市售的和采用如下方法制备的：取淫羊藿药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得淫羊藿粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿总黄酮有效部位。

以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁，淫羊藿总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；开始抽真空，并升温至-40℃，保持8h；并在12～72小时内逐步差速梯度升温至10℃，保持2h，升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

所述的药物组合物主要用于冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑缺血、高血压、血栓性静脉炎、毛细血管出血、免疫功能低下等疾病。

所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱；

(2)淫羊藿药材、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、总黄酮、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。

与现有技术相比，大多数含有淫羊藿的制剂以药材入药，致使不同厂家的同一制剂有较大区别，临床使用疗效波动性较大，曲克芦丁由于有一定的副作用，临床使用受限，迄今为止，没有发现二者组方的制剂及相关报道。本申请人将曲克芦丁和淫羊藿总黄酮组方，通过血栓形成模型试验和血小板聚集试验，对这两种药物进行了***的处方筛选试验，结果发现淫羊藿总黄酮∶曲克芦丁＝0.1～2∶1的处方药理作用较强且用量较低、制剂成型性和稳定性良好，两者配伍能达到增效减毒的效果。同时由于淫羊藿以总黄酮入药，纯度高、成分明确，工艺合理可行，质量稳定可控，同时克服了纯中药制剂疗效波动大，西药不良反应多的缺点，能确保临床疗效稳定和用药安全，淫羊藿总黄酮配伍曲克芦丁标本兼治，协同增效减毒，  相对于淫羊藿、曲克芦丁制剂不仅安全性有效性方面有极大提高，而且使用携带均很方便，提供了多种不同剂型的制备方法，适宜于不同人群使用，避免了剂型单一给医患人员带来的不利。

为证明本发明提供的药物具有有效的效果，申请人进行了一系列实验。

实验例1：对不同配比药效学比较研究

1、药物法所致血栓形成模型试验

健康雄性小鼠144只，体重25～35g，分为9组，分组见下表，每组16只，按下表所示给予相应药物，灌胃给药1小时后尾静脉注射胶原蛋白(250μg/只)与肾上腺素(9微μg/只)的混合诱导剂，注射后即观察5分钟之内小鼠死亡数或15分钟内小鼠偏瘫的未恢复数，计算药物对小鼠脑血栓的保护率，结果见表1。

表1对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓形成的影响

组别	鼠数(只)	15min内恢复数(只)	恢复率(％)
				生理盐水组曲克芦丁注射液组淫羊藿总黄酮组淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组10∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组5∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组2∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.1∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.05∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.01∶1	161616161616161616	098101214131110	056.350.062.575.087.581.368.862.5

由表1可知，淫羊藿总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物对胶原蛋白-肾上腺素诱导的小鼠体内血栓有保护作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。其中以淫羊藿总黄酮∶曲克芦丁＝0.1～2∶1的处方药理作用较强且用量较低。

2、对兔血小板聚集性的影响

取家兔45只，体重3～5kg，雄性，分为9组，分组见下表，每组5只，按下表所示给予相应药物，给药前自心脏取血测定血小板表面活性和聚集性，于耳缘静脉注射相应药物或等量生理盐水，1小时后复查血小板表面活性或聚集性。结果见表2。

表2对血小板聚集性的影响

组别	圆树型(％)		扩大型(％)		聚集数(个)
							给药前	给药后	给药前	给药后	给药前	给药后
	生理盐水组曲克芦丁注射液组淫羊藿总黄酮组淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组10∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组5∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组2∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.1∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.05∶1淫羊藿总黄酮-曲克芦丁组0.01∶1	76.1±3.2773.4±2.6172.8±3.8271.8±5.1372.3±4.5773.7±3.6270.6±4.3672.6±3.3673.2±4.38	78.5±4.0382.1±3.5879.2±4.2683.6±4.3786.5±5.8792.1±6.7286.7±5.8287.1±7.2584.1±5.33	23.9±3.2726.6±2.6127.2±3.8228.2±5.1327.7±4.5726.3±3.6229.4±4.3627.4±3.3626.8±4.38	21.5±4.0317.9±3.5820.8±4.2616.4±4.3713.5±5.878.9±6.7213.3±5.8212.9±7.2515.9±5.33	68.3±2.4366.7±3.2663.4±3.8963.2±5.6360.5±6.2964.1±6.2361.4±3.2860.5±5.1164.3±4.26							67.1±3.2658.3±4.3856.9±4.7251.4±6.3946.7±5.3645.3±7.3442.5±5.1644.2±5.3852.6±3.59

由表2可知，淫羊藿总黄酮和曲克芦丁不同配比的药物能显著降低血小板表面活性或聚集性作用，该作用的强弱程度与药物的配比有关。

表1、表2表明：淫羊藿总黄酮配伍曲克芦丁能够产生协同增效作用，药效比单用同剂量曲克芦丁或淫羊藿总黄酮均有明显提高，曲克芦丁和淫羊藿总黄酮不同配比的药物均能显著增加疗效，但作用的强弱程度与药物的配比有关；从实验结果分析，淫羊藿总黄酮和曲克芦丁的最佳配比为：曲克芦丁1份，淫羊藿总黄酮0.1～2份。

实验例2：注射剂成型工艺研究

2.1pH值对注射液的影响

本申请人在研制中发现，适宜的酸碱度是药品稳定的重要因素，为了提高该注射剂的质量，本申请人对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性。

pH值	0月		3月
					澄明度	总黄酮(mg/ml)	澄明度	总黄酮(mg/ml)
	5.05.56.06.57.07.5	稍差澄明澄明澄明澄明稍差	30.130.130.130.130.17.53	差澄明澄明澄明澄明差					27.528.929.429.729.97.05

结果表明，本发明合理的pH值范围为5.5～7.0。

2.2活性炭对注射液影响

活性炭用量考察：

注射剂在生产的过程中由于溶剂、原料、容器等带有热原性物质，使注射剂的安全性降低，因此在制备注射剂的过程中需要清除热原性物质。目前除热原的方法主要有高温法、酸碱法、超滤法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附热原性成分，还具有助滤和脱色的作用，在清除热原的同时可以改善制剂的外观性状，因此我们选用活性炭吸附法除热原，并对其用量进行考察，结果见下表。

活性炭用量考察表

活性炭用量(％)	总黄酮转移率(％)	外观
			0.10.61.2	86.278.472.5	红棕红红

从药液外观来看，选择活性炭用量为0.6％和1.2％的比较合适；但从转移率来判断，0.1％用量和0.6％用量略好一点，三者均可以满足注射剂的相关要求，但是综合考虑以上因素，以使用药液体积0.6％的活性炭脱色为最佳。

脱色时间考察表

时间(分钟)	总黄酮转移率(％)	外观
			103060	81.2575.3271.24	红棕红浅红

从上面的试验可以看出，随着时间的延长药液的颜色变淡，但是有效成分的转移率也相应减少，综合考虑上述因素，选用煮沸30分钟为最佳。

2.3支架剂用量筛选

将不同浓度的甘露醇溶液(60mg/ml、120mg/ml和180mg/ml)  与药液以不同比例进行混合，过滤，每支西林瓶装量为3ml，冷冻干燥。冻干条件：-45℃，预冻8h后，开始抽真空，并升温至-40℃，保持10h；升温至-30℃，保持10h；升温至-20℃，保持10h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至15℃，保持3h；升温至25℃，保持3h，结果如表。

甘露醇用量筛选

编号	甘露醇浓度(mg/ml)	甘露醇∶药液(v∶v)	色泽	外形	复溶性	澄明度
							123	60120180	2∶12∶12∶1	黄褐黄淡黄	部分塌陷完好完好	好好好	符合规定符合规定符合规定

由表可知，当支架剂用量与药液的比例为2∶1时，样品性状以甘露醇浓度为120mg/ml和180mg/ml的样品比较好，60mg/ml的样品有部分塌陷，但是大部分还是成型的，但综合考虑辅料的用量和临床服用量，最佳选择甘露醇浓度为120mg/ml，甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1。

实验例3：分散片崩解剂筛选

分散片中崩解剂的种类、数量直接影响到制剂的分散均匀性，是衡量分散片质量的主要指标，因此我们选用崩解时间为考核指标对不同的崩解剂进行考察，结果见下表。

崩解剂考核表

崩解剂	与药膏比例	崩解时间(分钟)
			交联聚乙烯吡咯烷酮低取代羟丙基纤维素羧甲基淀粉钠交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素	1∶2.21∶2.21∶2.21∶2.21∶2.21∶2.2	2.02.32.61.72.11.9

从上述试验的结果可以看出，大部分崩解剂都可以改善分散片的崩解时间，均可以达到分散片的要求。但是相比之下，采用交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素组合后，崩解效果最佳。

实验例4：滴丸工艺研究

4.1冷却剂选择

取淫羊藿总黄酮与曲克芦丁的混合粉10g，聚乙二醇4000 20g，混合均匀，加热至80～90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，以滴丸的成型情况为指标，结果见表。

表冷却剂选择

冷取剂种类	冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
						二甲基硅油液体石蜡	15℃15℃	6cm6cm	30～40d/min30～40d/min	70℃70℃	圆整度好，成型好能成型，少量拖尾

上表表明，选用二甲基硅油、液体石蜡均能成型，但以二甲基硅油为冷却剂，滴丸圆整度、成型性较佳。

4.2冷却剂温度选择

取淫羊藿总黄酮与曲克芦丁的混合粉三份，各10g，聚乙二醇4000三份，各20g，混合均匀，加热至80～90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果见表。

表冷却剂温度选择

冷却剂温度	滴距	滴速	料温	滴丸成型情况
					10℃20℃梯度冷却	5cm5cm5cm	30～40d/min30～40d/min30～40d/min	80℃80℃80℃	圆整度好，成型好圆整度好，成型好圆整度好，成型好

注：梯度冷却方法为：上部为10～20℃，下部为5～10℃。

上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，选择冷却剂温度为10～20℃。

实施例5：软胶囊分散介质(或称基质)选择

一般制作软胶囊，为了利于填充压丸，需加入分散介质，制成混悬状(或称“牙膏状”)，在填充物料与基质混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.5为宜，实验结果见表。

基质用量考察

药物量(g)∶基质量(g)	1∶1.3	1∶1.4	1∶1.5	1∶1.6	1∶1.7
						药液质量	粘度大，流动性差	粘度，流动性较好	粘度、流动性好	粘度，流动性较好	粘度差，流动性大

由表可见，药物量(g)∶大豆油(g)＝1∶1.3～1.7，药液质量基本能满足条件，但药物量(g)∶大豆油(g)＝1∶1.5，药液质量较好。

具体的实施方式

本发明的实施例1：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮20g

取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得含有1份淫羊藿总黄酮和2份曲克芦丁的注射用无菌块状物。

本发明的实施例2：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮1g

取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液调节pH值为5.5～7.0，加入0.6％经活化的针用活性炭，煮沸吸附30min，除炭，精滤，滤液加注射用水至规定量，在4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，分装到安瓿瓶中，灭菌，分装，即得含有0.1份淫羊藿总黄酮和1份曲克芦丁的小容量注射液或注射用浓溶液。

本发明的实施例3：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮50g

取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮，加入适量注射用水溶解，过滤，滤液加入规定量的葡萄糖或氯化钠，混合溶解后按体积加入0.5％的针用活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，粗滤、精滤，加注射用水至全量，分装，灭菌，即得含有1份曲克芦丁和5份淫羊藿总黄酮的葡萄糖或氯化钠静脉输液。

本发明的实施例4：曲克芦丁5g淫羊藿总黄酮50g

取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮，加适量注射用水，搅拌使溶解，滤液调pH值至5.5～7.0，加注射用水至规定量，混匀，加入1.0％的针用活性炭，煮沸30分钟，粗滤，再用0.45μm和0.22μm微孔滤膜滤过，分装到搪瓷盘中，冷冻干燥，第一阶段的平衡冻结温度为0℃时的平衡时间为1.5小时，即搁板温度与产品温度基本一致的时间；第二阶段冻结温度从0℃到最低共熔温度-16℃时，搁板温度与产品温度平衡时间为2小时；第三阶段继续降温至-40℃，约需2小时，保持此温度2小时，直至产品完全冻牢，即开始抽真空，进入干燥程序，在-40℃恒温下-抽真空，缓慢升温，2～4℃/h，至最低共熔点温度，时间约为12小时，升华干燥完成后，继续在低压条件下，升温干燥以除去残余水分，时间约为14～16小时，保持35℃以上干燥1.5小时，在无菌条件下分装到西林瓶中，即得含有曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮10份的冻干注射用无菌粉末。

本发明的实施例5：曲克芦丁100g淫羊藿总黄酮5g

取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮，加入适量注射用水溶解，滤液按体积加入0.5％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷滤过，滤液加注射用水至适量，调pH值至5.5～7.0，煮沸，4℃冷藏过夜，加注射用水至全量，粗滤、精滤，在进风温度为180℃，出风温度为50℃，气流速度为18m·s-1的条件下喷雾干燥，分装，即得含有1份曲克芦丁和0.05份淫羊藿总黄酮喷雾干燥无菌粉末。

本发明的实施例6：曲克芦丁200g淫羊藿总黄酮2g

将曲克芦丁与淫羊藿总黄酮混合均匀，加入5％的聚乙烯吡咯烷酮、1％交联聚维酮、柠檬香精适量，压制成片，即得含有1份曲克芦丁和0.01份淫羊藿总黄酮的口崩片。

本发明的实施例7：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮20g

将曲克芦丁10g、淫羊藿总黄酮20g、PEG4000和聚氧乙烯单硬脂酸酯(3∶1)60g混合均匀，置不锈钢容器内，混匀，加热至全部熔融后，保温30min，机械高速搅拌10min至均匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴口径2.5mm/2mm，混合药膏温度70℃，冷却液高度60cm，冷却剂温度为10～20℃。收集滴丸，除去表面的二甲基硅油，包装，即得含有1份曲克芦丁和2份淫羊藿总黄酮的滴丸剂。

本发明的实施例8：曲克芦丁2g淫羊藿总黄酮1g

将曲克芦丁与淫羊藿总黄酮混合均匀，按主药∶辅料＝1∶1.2的比例加入碳酸氢钙，按主药∶辅料＝2.2∶1的比例加入交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素复合辅料混合均匀，制软材，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉、微粉硅胶，混和均匀，压片，即得含有1份曲克芦丁和0.5份淫羊藿总黄酮分散片。

本发明的实施例9：曲克芦丁3g淫羊藿总黄酮6g

将曲克芦丁与淫羊藿总黄酮混合均匀，加入适量淀粉、糊精和适量维晶纤维素，制粒，干燥，加3％硬脂酸镁，包糖衣或薄膜衣，即得含有1份曲克芦丁和2份淫羊藿总黄酮的片剂。

本发明的实施例10：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮4g

将曲克芦丁与淫羊藿总黄酮混合均匀，加入等量淀粉和等量糊精，混合均匀，制粒，干燥，整粒，装胶囊，即得含有1份曲克芦丁和0.4份淫羊藿总黄酮的胶囊剂。

本发明的实施例11：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮10g

将曲克芦丁与淫羊藿总黄酮混合均匀，按药物量∶大豆油∶蜂蜡＝1∶1.5∶0.7加入大豆油、蜂蜡，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶50g∶100g∶1g，配料化胶条件为：称量配料，投入化胶罐中，保温在65±5℃，搅拌5小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；将上述药粉加入胶囊机之药料桶中，调试压丸机，压丸，干燥，即得含有1份曲克芦丁和1份淫羊藿总黄酮软胶囊剂。

本发明的实施例13：曲克芦丁2g淫羊藿总黄酮4g

将淫羊藿总黄酮、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理10min，得脂质体混悬液，磷酸盐缓冲液定容，过滤除菌，无菌分装，即得脂质体注射液。

本发明的实施例14：曲克芦丁10g淫羊藿总黄酮1g

将淫羊藿总黄酮、曲克芦丁混合均匀，溶于磷酸盐缓冲液(0.1M)中备用，将一定比例的豆磷脂、胆固醇溶于十八胺溶液中，加入上述药物的磷酸盐缓冲液溶液中，水浴式超声仪处理8min，得脂质体混悬液，低温冷冻干燥后，过180目筛，无菌分装，即得前体脂质体粉针剂。

以上实施例中的曲克芦丁是可直接购买的市售商品，淫羊藿总黄酮可以用市售的或是本发明提供的淫羊藿醇提取物、水提取物、水提醇沉提取物、半仿生提取物、超临界萃取物等等，但是：供口服的淫羊藿总黄酮中黄酮类成分的含量不低于50％，供注射用的淫羊藿总黄酮中黄酮类成分的含量不低于70％。

Claims (11)

1、一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.01～10份制作而成。

2、按照权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.05～5份制作而成。

3、按照权利要求1或2所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：按照重量份数计算，它主要由曲克芦丁1份和淫羊藿总黄酮0.1～2份制作而成。

4、按照权利要求1～3任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型为直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴丸剂、微丸剂、丸剂、软胶囊剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、膜剂、舌下含片等药剂学上所有可以接受的剂型。

5、按照权利要求4所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述组合物剂型包括直接用于注射给药的注射液、直接供静脉滴注的静脉输液、需稀释后用于静脉滴注的注射用浓溶液和用冷冻干燥法或喷雾干燥法制得的注射用无菌粉末和无菌块状物以及滴丸剂、微丸剂、口服液体制剂、口腔崩解片、分散片剂、舌下含片。

6、按照权利要求4～5所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：所述的组合物制剂可以在将淫羊藿总黄酮和曲克芦丁中的一种或两种制备成脂质体或前体脂质体的基础上制得。

7、按照权利要求1～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：淫羊藿总黄酮有效部位是市售的和采用如下方法制备的：取淫羊藿药材，加入水或乙醇溶液提取，合并提取液，过滤，滤液浓缩得淫羊藿粗提物，在此基础上采用乙醇沉淀法、水返溶法、柱层析法、萃取法、絮凝沉淀法中的一种或几种联合使用进行适当精制，得淫羊藿总黄酮有效部位。

8、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：以重量百分比计算，口服制剂中黄酮类成分的含量不低于制剂中扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的50％，注射制剂中黄酮类成分的含量不低于扣除曲克芦丁量、制剂辅料量和水分量后的总固体量的70％；曲克芦丁含量应为制剂标示量的90.0％～110.0％。

9、按照权利要求1～5中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于：注射用无菌块状物这样制备：取曲克芦丁、淫羊藿总黄酮加注射用水搅拌使溶解，滤过，滤液煮沸后加入0.6％(W/V)的活性炭，保持微沸30分钟，稍冷过滤，滤液调pH值至5.5～7.0，煮沸，冷藏(4℃)过夜，粗滤、精滤；将甘露醇加注射用水配制成120mg/ml溶液(甘露醇溶液与药液的体积比为2∶1)，与上述滤液混匀，滤过，加注射用水至规定量，分装，冷冻干燥，预冻温度-45℃，预冻时间10h；-40℃抽真空，保持8h；再升温至-30℃，保持8h；升温至-20℃，保持8h；升温至-10℃，保持5h；升温至0℃，保持5h；升温至10℃，保持2h；升温至20℃，保持2h，升温至30℃，保持2h，即得。

10、按照权利要求1～3中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的应用，其特征在于：所述的组合物用于制备治疗冠心病、心绞痛、心律失常、脑血栓、脑缺血、高血压、血栓性静脉炎、毛细血管出血、免疫功能低下等疾病药物。

11、按照权利要求4～6中任意一项所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于：该方法包括以下全部或部分内容：

(1)指纹图谱测试，包括以淫羊藿总黄酮成分特征为主的指纹图谱；

(2)淫羊藿药材、淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、曲克芦丁中全部或部分的鉴别测试方法；

(3)淫羊藿苷、淫羊藿次苷I、朝鲜淫羊藿苷A、B、C，槲皮素、总黄酮、曲克芦丁中全部或部分成分的含量测试方法。