CN1946851A - 用于制备d－泛酸钙的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种改进的用于从发酵培养液制备D－泛酸钙的方法，所述方法包括：用弱有机酸从强碱性阴离子交换树脂上洗脱D－泛酸，以及用碱性钙盐来中和洗出液。

Description

用于制备D-泛酸钙的方法
本发明涉及一种用于制备D-泛酸钙的过程，并且涉及基于此的组合物，所述组合物适合用作为动物饲料补充剂。
D-泛酸钙是D-泛酸在商业上最为重要的产品形式。较之泛酸自身和单价D-泛酸盐，D-泛酸钙具有稳定性更高和更不易吸湿的优点。D-泛酸或维生素B5是维生素B复合物的成员，其是哺乳动物(包括牲畜和人类)天然所需的。细胞中，泛酸主要用于对辅酶A(CoA)和酰基载体蛋白(ACP)的生物合成。这些辅酶对于所有细胞来说都是重要的，它们参与细胞代谢中超过100种不同的中间反应。
2001年生产了大约6000吨D-泛酸及其盐，其中大约80％被用作为动物饲料添加剂。其还用于制药、健康护理和食物产品。从D-泛酸内酯和β-丙氨酸盐/酯对D-泛酸盐(仅D-对映异构体是具有生物学活性的)的传统化学合成需要对外消旋中间产物进行光学拆分的步骤，以获得想要的D-对映异构体，因此传统化学合成被相对高的生产成本所阻碍。
为克服此缺陷，以及为了改进对D-泛酸盐的生产，近年来直接微生物合成(例如，从葡萄糖到泛酸盐)方法已成为研究主题，也已得到了发展。
同时，用于对D-泛酸盐(即，D-泛酸及其盐)进行微生物制备的若干种发酵方法已被描述并已知，例如，见EP 0 590 857、WO 96/33283、WO97/10340、EP 1 001 027、EP 1 006 192、EP 1 006 193、WO 01/21772以及其它文献。这些方法中的一些使用以高度复杂的手段进行过转化和遗传操纵的微生物，以在发酵培养液中获得高产量的D-泛酸盐。
另一方面，通过微生物生产的D-泛酸盐必须被分离、纯化，并且必须被转化为想要的产品形式，即，D-泛酸钙。因此，已经开发并公开了大量的下游工艺，包括下述工艺步骤，例如，过滤、结晶、使用离子选择性膜、木炭吸附、阳离子交换、阴离子交换以及随后的中和及浓缩或干燥，直到制成配方。
WO 02/066665描述了一种方法，用于制备D-泛酸和/或其盐，这是通过一种转化体微生物来进行的，所述微生物具有被负调(deregulate)的泛酸(pan)和/或异亮氨酸/缬氨酸(ilv)生物合成，其中，来自发酵培养液的泛酸被阴离子交换树脂固定，用氢氯酸的水溶液洗脱，通过加入钙碱和/或镁碱，将洗出液中获得的游离泛酸转化为钙盐和/或镁盐。由此获得的产品尤其可用作为动物饲料补充剂。
本发明的方法提供了一种下游工艺，其在对D-泛酸和/或其盐的微生物生产之后进行，其使用阴离子交换树脂，但是，在不同于WO02/066665所述的条件下进行。该下游工艺提供了更高纯度的、饲料级的D-泛酸钙材料，并且/或者较之目前已知的其它下游工艺更为经济。
更详细地，本发明涉及一种制备D-泛酸钙的方法，所述方法包括从生产泛酸的微生物的发酵培养液中分离和纯化D-泛酸钙，所述方法的特征在于下述步骤：
(a)用弱有机酸的水溶液从强碱性阴离子交换树脂洗脱D-泛酸，
(b)通过加入碱性钙盐来中和洗出液，以及
(c)将溶液转化为能被用作为动物饲料补充剂的自由流动的产品。
本发明还涉及适合用作为动物饲料补充剂的组合物，所述组合物基于可通过上述方法获得的D-泛酸钙。
虽然本发明的关键步骤是用弱有机酸的水溶液从强碱性阴离子交换树脂上洗脱D-泛酸，但是，在特定的实施方式中，所述方法可以额外包含通常用于此类下游工艺中的步骤，其中，例如，在阴离子交换步骤之前，将全部或仅一些生物质从发酵培养液中除去，在中和之前对洗出液加以浓缩，或者在所述方法的任何阶段进行脱色，以及最后的配方。
如WO 02/066665所述，用强无机酸，例如氢氯酸，从阴离子交换树脂上洗脱D-泛酸时，与树脂结合的其它所有阴离子也会被洗脱下来，而本发明的方法则提供了一种对D-泛酸更具选择性的洗脱，因为使用了较弱的有机酸，例如，羧酸，优选地，乙酸。用水以1-99％(w/w)的浓度对有机酸进行或多或少的稀释，优选地，5-50％，更优选地，8-30％，以及最优选地，10-20％。尽管使用较弱的酸，从强碱性阴离子交换树脂除去D-泛酸盐是定量的。较之经过稀释的氢氯酸(大约5％)，同样体积的经过稀释的乙酸足以完成对D-泛酸的洗脱。
因此，较之使用强无机酸的洗脱，本发明的方法包括若干好处。使用较弱的有机酸使得可以更具选择性地从树脂上除去D-泛酸。与氢氯酸相反，乙酸的应用避免了大量的洗脱无机阴离子，例如，硫酸盐或磷酸盐。因此，采用本发明的新技术，最终产物中这些阴离子的含量被降低至＜2％的水平，优选地，＜1％，更优选地，＜0.5％，以及最优选地，＜0.1％。此外，使用本项新发明，能获得具有极端最小化的氯含量的产品。与通过用氢氯酸洗脱获得的高氯含量的产品相反，通过应用有机羧酸，氯含量可被降低至＜2％，优选地，＜1％，更优选地，＜0.5％，以及最优选地，＜0.1％。从技术的角度来看，乙酸的最大好处是较之氢氯酸其具有较低的腐蚀性。所以，下游方案的成本将被显著降低，因为更为便宜、稳定性更差一些的材料就足以构建车间。
本发明的另一好处产生自本发明方法的步骤(b)，对洗出液的中和。在该步骤中，含有D-泛酸的洗出液被碱性钙盐(尤其是氢氧化钙或碳酸钙)中和至4-10的pH，优选地，5-9，更优选地，6-8，以及最优选地，6.5-7.5。这两种盐是优选的，因为在步骤中不会有其它阴离子的副产物。用具有除钙之外的其它阳离子的碱性盐进行中和将不会直接得到优选的D-泛酸钙。该碱性钙盐作为固体加入，或者更有利地，作为碱性钙盐含量为2-50％的水性悬浮液加入，更优选地，为15-45％，以及最优选地，为20-40％。悬浮液的加入使得在该步骤中能对pH更好地控制。如上所述，用氢氯酸进行洗脱不能将D-泛酸盐与无机阴离子(例如硫酸盐或磷酸盐)分开。因为这些阴离子很难形成可溶钙盐，在中和步骤中将获得悬浮液。相反，本发明在向洗出液中加入氢氧化钙之后将提供清澈的溶液。因此，可将经过中和的溶液直接用于干燥或配方步骤，而无需任何额外的过滤步骤。
获得含有D-泛酸盐的培养液的发酵方法可根据本领域任何已知方法来进行。因此，该方法可以以分批、补料分批、重复补料分批或连续方法来进行，其中使用公知的培养基，所述培养基包含碳源、氮源和无机阴离子，例如氯化物、硫酸盐或磷酸盐。为中和发酵培养基中的D-泛酸，使用公知的缓冲***，例如，带NaOH、KOH或NH4OH的磷酸缓冲液。
所有生产D-泛酸盐的微生物都可以使用，包括真菌、酵母和细菌，例如，由Saccharomyces、Corynebacterium、Escherichia和Bacillus所代表的，以及在上文提到的参考文献，例如WO 02/066665，中更为详细地描述过的。优选的微生物是那些以能过量生产D-泛酸盐的方式被转化过或其途径被基因操纵(负调)过的。如何进行上述操作的若干种方法都是公知的，其通过增强D-泛酸盐途径中基因的表达和/或遏制副途经中涉及的基因的表达来进行。
取决于所用的微生物和发酵条件，发酵培养液将含有浓度为至少25g/L的D-泛酸盐，优选地，至少50g/L，更优选地，至少80g/L，以及最优选地，至少100g/L。
所有已知的、商业上可获得的强碱性阴离子交换树脂都可用于本发明的方法。这包括所有强碱性的树脂(例如，具有作为功能基团的季铵残基的那些)，例如，分别来自下述公司：Bayer、Rohm & Haas、DowChemicals和Mitsubishi Chemicals Corp的Lewaitits、Amberlites、Duolite、Dowex和Diaion树脂。阴离子交换树脂与D-泛酸盐和其它阴离子结合，而所有其它组分，例如阳离子和中性化合物，能经过并被弃去。用水洗之后，然后用弱有机酸的水溶液对D-泛酸盐进行选择性洗脱，优选地，使用优选浓度为10-20％的乙酸。
然后通过加入氢氧化钙或碳酸钙将洗出液调节至4-10的pH，优选地，5-9，更优选地，6-8，以及最优选地，6.5-7.5。根据本发明，将2-55％(w/w)的(优选地，10-50％，以及更优选地，20-40％的)氢氧化钙水溶液或悬浮液或2-65％(w/w)(优选地，10-50％，最优选地，20-40％)的碳酸钙水溶液或悬浮液加入到洗出液中。
根据本发明的步骤(c)，来自阴离子交换树脂的被中和的洗出液被转化为能自由流动的产品，其能根据本领域已知的方法直接被用作为动物饲料补充剂，例如，通过使用本领域公知的方法在有或没有预先浓缩的情况下干燥，以及，如果需要的话，进行配方(见，例如Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，6th edition，1999)，优选地，通过喷雾干燥或喷雾造粒来进行。干燥步骤之后，获得微黄色的产品，其泛酸盐含量＞20％，优选＞40％，更优选大于65％，以及最优选＞90％，其中相对单价阳离子钙含量为＞90％，优选＞92％，更优选＞96％，最优选＞99％。在该产品中，无机阴离子，例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐的含量被最小化至＜2％优选＜1％，更优选＜0.5％，最优选＜0.1％。
如果需要的话，在步骤(a)之前、步骤(a)-(c)之间或者甚至步骤(c)之后，本发明的方法可被一个或数个额外的传统工艺步骤所改变。因此，工艺步骤(a)-(c)的溶液、悬浮液或产品可被灭菌，例如，通过加热、过滤或辐射来进行。
如果洗出液中存在大含量的乙酸，可以在洗脱步骤(a)之后立即将其除去，这可以通过在适当的温度和低压下进行蒸馏来实现。因为乙酸较之强矿物质酸的低腐蚀性，并不需要特殊的设备，可以使用廉价材料用于蒸馏设备。还可以用本领域技术人员已知的若干种柱的特殊设置来使洗出液中的乙酸最小化，使得洗出液中乙酸水平＜2％，优选＜1％，更优选＜0.5％，最优选＜0.1％。
在发酵培养液被送上阴离子交换树脂以前，适合地，对生物质加以裂解和/或杀死和/或或多或少将其自培养液中分离。这可以通过本领域已知的方法来实现。尤其是如果想要具有高含量D-泛酸盐的产品时，通过例如倾析、过滤以及离心的方法来进行生物质的分离，如果需要的话，之前加入商业上可获得的凝聚剂。如果不需要分离生物质或者仅需要部分分离生物质的话，有利地，使带有生物质的培养液从底部到顶部经过阴离子交换柱，即，以反重力方向进行。
最后，对本发明方法的另一改良可以包括：如果想要较少颜色的产品，尤其是白色产品的时候，对溶液之一进行木炭处理。该木炭处理优选在发酵之后进行，更优选在从发酵培养基中移除生物质之后。最优选的是在中和步骤(b)之后进行的木炭处理。对该操作而言，可以使用可通过商业途经获得的所有粉末或颗粒状木炭产品。
下述实施例将对本发明进行更为详细地阐述。
               实施例1  对B.subtilis的发酵
发酵在搅拌和通气下的2000L引导发酵罐(pilot fermenter)中进行。
初始发酵培养基在发酵罐中于121℃被灭菌30分钟，其组成如表1所示。
 组分   浓度(g/L)
 酵母提取物   12.0
 谷氨酸钠   0.83
 KH2PO4   4.71
 K2HPO4   4.71
 Na2HPO4   4.09
 NH4C1   0.23
 (NH4)2SO4   1.41
 消泡剂Clerol FBA 5057   0.2
表1：初始发酵培养基的组成
灭菌之后，对表2所示的成分单独高压灭菌，并在无菌条件下将其加入到发酵罐中。
  组分   浓度(g/L)
  葡萄糖   24.8
  MnSO4·H2O   0.014
  CoCl2·6H2O   0.004
  (NH4)6Mo7O24·4H2O   0.0015
  AlCl3·6H2O   0.001
  CuCl2·2H2O   0.00075
  MgSO4·7H2O   1
  ZnSO4·7H2O   0.004
  CaCl2·2H2O   0.0625
  FeSO4·7H2O   0.042
表2：对初始培养基灭菌之后加入的组分
用25L光密度(OD)为10.7的能过量生产泛酸盐的B.subtilis菌株去接种500L培养基，所述菌株中，使用SP01噬菌体启动子使panBCD操纵子和panE基因过量表达(例如WO 01/21772中所述)。发酵温度为39℃，使用的气流为700L/分钟。通过加入气态氨保持pH 6.85。通过搅拌器速率控制，将溶解氧浓度(DO)保持为高于15％。通过加入消泡剂Clerol FBA 5057来防止泡沫形成。
发酵作为葡萄糖受限的补料分批发酵进行。在43小时的时间段，将182L补料溶液(表3)加入到发酵罐中。
 组分   浓度(g/L)
 葡萄糖   745.5
 MgSO4·7H2O   2
 MnSO4·H2O   0.015
 ZnSO4·7H2O   0.004
 消泡剂Clerol FBA 5057   0.003
表3：补料溶液的组成
48小时的发酵之后，在70℃对培养液进行30分钟的巴氏灭菌。经过巴氏灭菌的发酵培养液中泛酸盐的浓度为32g/L。
      实施例2  Amberlite IRA 900；用10％乙酸进行洗脱
将758mL根据实施例1获得的经过巴氏灭菌和超滤的生物培养液上样到强碱性阴离子交换树脂Amberlite IRA 900(600mL)上。流速被调节为1L/h。使用相同流速，用1168mL去矿物质水来洗柱子。然后以1L/h的流速使用2000mL乙酸(10％)来洗脱泛酸盐。收集到1898mL洗出液。用去矿物质水(975mL)、4％NaOH水溶液(1639mL)以及接着使用去矿物质水(1000mL)使柱子再生。
在旋转式蒸发器上，以减压条件和50-70℃之间的温度来浓缩洗出液。
用水(1∶1)来稀释浓缩的粗产品，然后加入5.22g Ca(OH)(作为5％的水悬浮液)，将pH值调节至7。在旋转式蒸发器上对溶液进行浓缩和干燥。得到53.60g自由流动的黄色产品，其由37.1％(w/w)D-泛酸盐、＜0.1％氯化物、＜0.1％硫酸盐以及小于0.01％磷酸盐构成。阳离子包括13.6％的钙(探测到的所有阳离子中的97％)、0.2％的钠、＜0.1％的铵、＜0.1％的钾以及＜0.1％的镁。
      实施例3  Amberlite IRA 958；用10％乙酸进行洗脱
将1068mL根据实施例1获得的经过巴氏灭菌和超滤的生物培养液上样到强碱性阴离子交换树脂Amberlite IRA 958(600mL)上。流速被调节为1L/h。使用相同流速，用617mL去矿物质水来洗柱子。然后以1L/h的流速使用1079mL乙酸(10％)来洗脱泛酸盐。收集到1179mL洗出液。用去矿物质水(711mL)、4％NaOH水溶液(747mL)以及接着使用去矿物质水(1000mL)使柱子再生。
洗出液被分为两部分，第一部分：601g，第二部分：567g。
在旋转式蒸发器上，以减压条件和50-70℃之间的温度来浓缩部分1。用水(1∶1)来稀释浓缩的粗产品，然后加入8g Ca(OH)2(作为25％的水悬浮液)，将pH值调节至7。在旋转式蒸发器上对溶液进行浓缩和干燥。得到36.0g自由流动的黄色产品，其由42.8％(w/w)D-泛酸盐、＜0.1％氯化物、＜0.5％硫酸盐以及小于0.01％磷酸盐构成。阳离子包括11.2％的钙(探测到的所有阳离子中的97％)、0.2％的钠、＜0.1％的铵、＜0.1％的钾以及＜0.1％的镁。
部分2被直接用于中和步骤。加入21.7g Ca(OH)2(作为25％的水悬浮液)，将pH值调节至7。在旋转式蒸发器上对溶液进行浓缩和干燥。得到61.1g自由流动的黄色产品，其由23.3％(w/w)D-泛酸盐、＜0.1％氯化物、0.67％硫酸盐以及小于0.01％磷酸盐构成。阳离子包括17.2％的钙(探测到的所有阳离子中的97％)、0.2％的钠、＜0.1％的铵、＜0.1％的钾以及＜0.1％的镁。
      实施例4  Amberlite IRA 958；用20％乙酸进行洗脱
将1453mL根据实施例1获得的经过巴氏灭菌和超滤的生物培养液上样到强碱性阴离子交换树脂Amberlite IRA 958(600mL)上。流速被调节为1L/h。使用相同流速，用606mL去矿物质水来洗柱子。然后以1L/h的流速使用1000mL乙酸(20％)来洗脱泛酸盐。收集到781mL洗出液。用去矿物质水(773mL)、4％NaOH水溶液(1200mL)以及接着使用去矿物质水(1000mL)使柱子再生。
在旋转式蒸发器上，以减压条件和50-70℃之间的温度来浓缩洗出液。
用水(1∶1)来稀释浓缩的粗产品，然后加入9.53g Ca(OH)2(作为25％的水悬浮液)，将pH值调节至7。在旋转式蒸发器上对溶液进行浓缩和干燥。得到52.40g自由流动的黄色产品，其由40.8％(w/w)D-泛酸盐、＜0.1％氯化物、0.15％硫酸盐以及小于0.01％磷酸盐构成。阳离子包括9.3％的钙(探测到的所有阳离子中的91％)、0.1％的钠、0.6％的铵、＜0.1％的钾以及＜0.1％的镁。

Claims (4)

1.一种制备D-泛酸钙的方法，所述方法包括从生产泛酸的微生物的发酵培养液中分离和纯化D-泛酸钙，所述方法的特征在于下述步骤：
(a)用弱有机酸的水溶液从强碱性阴离子交换树脂洗脱D-泛酸，
(b)通过加入碱性钙盐来中和洗出液，以及
(c)将溶液转化为能被用作为动物饲料补充剂的自由流动的产品。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，用乙酸水溶液从所述阴离子交换树脂进行洗脱。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，对来自所述阴离子交换树脂的所述洗出液的中和是用氢氧化钙或碳酸钙来进行的。
4.适合用作为动物饲料补充剂的组合物，其基于D-泛酸钙，其特征在于，其可以通过如权利要求1至3中任意一项所述的方法获得。
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