CN115925573A - 一种d-泛酸钙的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D‑泛酸钙的纯化方法。其以D‑泛酸钙粗品的水溶液作为原料，以大孔吸附树脂为固定相，以水为流动相，采用顺序式模拟移动床进行分离，所述大孔吸附树脂为不含官能团的苯乙烯‑二乙烯基苯共聚物，其粒径为250～400μm且均一系数为1.2以下，均一系数为D90与D40的比值，所述D‑泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为380～420g/Kg。采用本发明的纯化方法，可以有效地将D‑泛酸钙与C8同系物和C10同系物杂质分离开来，纯化后D‑泛酸钙的纯度为99％以上，且分离方法自动化程度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种D-泛酸钙的纯化方法。
背景技术
生产D-泛酸钙通常采用化学合成法或者微生物发酵法。其中微生物发酵法得到的D-泛酸钙粗品中存在如下结构的C8和C10同系物杂质、
现有的对D-泛酸钙的分离纯化主要采用甲醇结晶法，但该方法效率低，D-泛酸钙纯化后收率低，且消耗大量甲醇，还需要配套溶解和汽提工艺，成本较高。且现有技术针对D-泛酸钙的分离纯化中，均忽略了对上述两种同系物杂质的分离。
例如中国授权专利CN1074791C公开了使用活性炭来纯化D-泛酸钙，将D-泛酸溶液与活性炭相接触，将其吸附于活性炭上，用一个亲水性有机溶剂洗脱D-泛酸，用一个含钙的碱性试剂中和洗脱液，沉淀D-泛酸钙。但是该专利中并不涉及D-泛酸钙与前述同系物杂质的分离。
又如中国授权专利CN1946851B公开了用弱有机酸从强碱性阴离子交换树脂上洗脱D-泛酸，以及用碱性钙盐来中和洗出液的方法来纯化D-泛酸钙，该方法通过D-泛酸与其他杂酸与阴离子交换树脂之间的解离常数的差异进行分离，但是该方法也无法分离D-泛酸钙与前述同系物杂质，得到的D-泛酸钙的纯度仍不够高。
发明内容
本发明的目的是提供一种可以分离C8和C10同系物杂质，得到高纯度D-泛酸钙的D-泛酸钙纯化方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种D-泛酸钙的纯化方法，以D-泛酸钙粗品的水溶液作为原料，所述纯化方法以大孔吸附树脂为固定相，以水为流动相，采用顺序式模拟移动床进行分离，所述大孔吸附树脂为不含官能团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，其粒径为250～400μm且均一系数为1.2以下，所述均一系数为D90与D40的比值，所述D-泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为380～420g/Kg。
本发明中，D-泛酸钙粗品是指采用微生物发酵法制备D-泛酸钙时，将D-泛酸钙母液进行重结晶提纯后得到的产品，其含有一定含量的杂质。所述D90指90％体积树脂颗粒通过、10％体积的树脂颗粒保留的筛孔直径，所述D40指40％体积树脂通过、60％体积的树脂颗粒保留的的筛孔直径。
进一步地，所述D-泛酸钙粗品中含有D-泛酸钙，结构式为
进一步地，所述D-泛酸钙粗品中，以质量百分比含量计，含有90％～99％的泛酸钙，8％以下的C8同系物和2％以下的C10同系物。
在一些实施方式中，所述大孔吸附树脂优选牌号为PAD600FM、PAD500、XAD1600N、LK-1600或LX-1600的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物大孔吸附树脂。
在一些实施方式中，所述D-泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为380～420g/Kg。
在一些实施方式中，所述流动相的pH为6.0～7.0，电导率为0.1～20μS/cm。
在一些实施方式中，所述顺序式模拟移动床分为4个区域，分别为：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口；
所述高纯D-泛酸钙溶液中D-泛酸钙的纯度为99.0％～99.5％，所述低纯D-泛酸钙溶液中D-泛酸钙的纯度为60.0％～80.0％；
所述方法包括依次进行的以下步骤：
1)通过阀门连通所述4个区域；推动所述Ⅳ区的流动相在所述顺序式模拟移动床内循环；
2)隔离所述Ⅳ区；在所述Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相；在所述Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；
3)再隔离所述Ⅱ区和Ⅳ区；在所述Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相，在所述Ⅰ区和Ⅱ区之间采集高纯D-泛酸钙溶液；同时在所述Ⅱ区与Ⅲ区之间输入所述D-泛酸钙粗品的水溶液，在所述Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；
4)顺着所述流动相的流动方向切换所述层析柱上的阀门，改变所述流动相入口、高纯D-泛酸钙溶液出口、D-泛酸钙粗品的水溶液和低纯D-泛酸钙溶液出口的的位置，使得所述4个区域向所述流动相的流动方向移动一根层析柱的位置；
5)重复进行所述步骤1)-4)。
进一步地，所述步骤1)持续20～30min，所述步骤2)持续3～5min，所述步骤3)中采集高纯D-泛酸钙溶液持续10～15min，所述步骤3)中排出低纯D-泛酸钙溶液持续1.5～2.5min。
在一些实施方式中，所述步骤5)中重复的次数为24～30次，所述顺序式模拟移动床的分离过程达到稳态。
在一些实施方式中，所述高纯D-泛酸钙溶液的质量浓度为60～75g/Kg。
在一些实施方式中，所述顺序式模拟移动床由4～24根相同的层析柱串联形成，所述I区由0.17*N总～0.25*N总根相同的层析柱串联形成，所述II区由0.3*N总～0.45*N总根相同的层析柱串联形成，所述III区由0.23*N总～0.35*N总根相同的层析柱串联形成，所述IV区由0.1*N总～0.15*N总根相同的层析柱串联形成，其中N总为顺序式模拟移动床总的层析柱根数。
在一些实施方式中，所述分离的操作温度为20～40℃，优选为25℃～30℃。
在一些实施方式中，所述D-泛酸钙粗品的水溶液中含有甲醇，所述纯化方法还包括在采用顺序式模拟移动床进行分离之前，对所述D-泛酸钙粗品的水溶液进行汽提的步骤。采用汽提可以进一步除去D-泛酸钙粗品的水溶液中的甲醇。
在一些实施方式中，所述纯化方法得到的D-泛酸钙的纯度为99％以上。
本发明还提供一种生产D-泛酸钙的方法，采用微生物发酵法，得到D-泛酸钙粗品，将所述D-泛酸钙粗品溶于水得到D-泛酸钙粗品的水溶液，所述生产D-泛酸钙的方法包括前述D-泛酸钙的纯化方法。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1)通过采用特定粒径范围的大孔吸附树脂作为顺序式模拟移动床分离技术的固定相，可以有效地将D-泛酸钙粗品中的C8同系物和C10同系物杂质分离开来，进而明显提高了微生物发酵法生产得到的D-泛酸钙粗品中D-泛酸钙纯品的纯度。
2)顺序式模拟移动床是一个连续操作过程，因此分离方法自动化程度高，适合工业化生产。
3)采用本发明的纯化方法，可以使得D-泛酸钙的纯度为99％以上，分离方法的收率可以达到90％以上。
附图说明
图1为本发明的顺序式模拟移动床分离过程的示意图，其中I、II、III、IV分别代表I、II、III、IV区，D代表流动相，F代表D-泛酸钙粗品的水溶液进料，E代表D-泛酸钙，R代表C8同系物和C10同系物；
图2为实施例1中D-泛酸钙粗品的水溶液的液相色谱图；
图3为实施例1中高纯D-泛酸钙溶液的液相色谱图；
图4为实施例1中低纯D-泛酸钙溶液的液相色谱图。
图5为实施例1中C8同系物杂质的质谱图；
图6为实施例1中C10同系物杂质的质谱图；
具体实施方式
现有技术通常采用甲醇重结晶的方式来对微生物发酵法得到的D-泛酸钙母液进行提纯，但是其纯度不够高，顺序式模拟移动床分离方法虽然可以分离各种物质，但是现有技术中并未公开将其用于D-泛酸钙粗品的分离，且现有技术中也没有意识到需要将D-泛酸钙粗品与C8同系物和C10同系物杂质进行分离。本发明的创新之处在于采用顺序式模拟移动床分离方法来对D-泛酸钙粗品的水溶液进行分离，并发现当使用特定粒径和均一系数的不含官能团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的大孔吸附树脂为固定相，且控制粗产品水溶液特定的质量浓度时，可以将D-泛酸钙与其C8同系物和C10同系物杂质很好地分离出来，进而明显提高D-泛酸钙粗品的纯度，同时也能提高收率。
本发明的另一创新之处在于顺序式模拟移动床各个区域以及分离具体步骤的设置，通过设置特定的I区、II区、III区和IV区，并重复进行前述步骤1)-4)，可以将D-泛酸钙与C8同系物和C10同系物有效地分离开来，且能够保证D-泛酸钙的损失较小，产品收率能够达到90％以上。
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案，以便本领域技术人员更好理解和实施本发明的技术方案，但并不因此将本发明限制在所述的实例范围之中。
本发明的顺序式模拟移动床分离过程的示意图如图1所示。
实施例1
使用陶氏XAD1600N大孔吸附树脂(为苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为400μm，均一系数D90/D40为1.15)，装填12支60mm*1000mm的色谱柱，组建如下四区设置且四区的柱子数目分别为2，5，4，1的顺序式模拟移动床：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口。
分离具体步骤如下：
进料：将质量浓度为408g/Kg的D-泛酸钙粗品的水溶液(该溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占94.87％，C8同系物杂质占4.67％，C10同系物杂质占0.37％，其他杂质例如泛解酸、泛解酸内酯、丙氨酸等共0.09％)从进料口以6.0L/min的流速泵入模拟移动床分离***，将流动相水(pH为7，电导率为20μS/cm)以6.0L/min的流速从流动相入口流入模拟移动床分离***。在30℃下进行以下步骤：
1)通过阀门连通4个区域；使用柱间离心泵推动Ⅳ区的再生流动相在色谱内循环，将物料谱带展开；该步骤时间为28.7min；
2)隔离Ⅳ区；在Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相；在Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；该步骤时间为4.5min；
3)再隔离Ⅱ区和Ⅳ区；在Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相，在Ⅰ区和Ⅱ区之间采集高纯D-泛酸钙溶液；该步骤时间为11.1min；同时在Ⅱ区与Ⅲ区之间输入D-泛酸钙粗品的水溶液，在Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；该步骤时间为2min；
4)顺着流动相的流动方向切换层析柱上的阀门，改变流动相入口、高纯D-泛酸钙溶液出口、D-泛酸钙粗品的水溶液和低纯D-泛酸钙溶液出口的的位置，使得4个区域向流动相的流动方向移动一根层析柱的位置；
5)重复步骤1)-4)30遍，体系物料平衡，D-泛酸钙产品稳定产出。
将D-泛酸钙粗品的水溶液、得到的高纯D-泛酸钙溶液、得到的低纯D-泛酸钙溶液进行液相色谱检测，条件为流速：1.2mL/min，柱温：35℃，进样量10μL，运行时间20min，检测波长200nm，流动相：1.36g/L磷酸二氢钾水溶液，色谱柱：ZORBAX SB-Aq 460*150mm，5μm。结果为C8同系物杂质相对于D-泛酸钙的相对保留时间为0.55，C10同系物杂质相对于D-泛酸钙的相对保留时间为2.17。D-泛酸钙粗品的水溶液、得到的高纯D-泛酸钙溶液、得到的低纯D-泛酸钙溶液的液相色谱图分别如图2-4所示，可见，通过上述纯化方法得到的高纯D-泛酸钙溶液中，D-泛酸钙的纯度明显提高。图5为C8同系物杂质的质谱图。图6为C10同系物杂质的质谱图。
最终得到质量浓度为73g/Kg高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为91.61％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占99.42％，C8同系物杂质占0.24％，C10同系物杂质占0.22％，剩余0.12％为其他杂质例如泛解酸、泛解酸内酯、丙氨酸等。
实施例2
使用蓝晓科技LX-1600N大孔吸附树脂(为苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为400μm，均一系数D90/D40为1.1)，装填8支48mm*2000mm的色谱柱，组建如下四区设置且四区的柱子数目分别为1，3，3，1的顺序式模拟移动床：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口。
分离具体步骤如下：
进料：将质量浓度为403g/Kg的的D-泛酸钙粗品的水溶液(该溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占95.49％，C8同系物杂质占4.05％，C10同系物杂质占0.27％，其他杂质例如泛解酸、泛解酸内酯、丙氨酸等共0.19％)从进料口以7.0L/min的流速泵入模拟移动床分离***，将流动相水(pH为6.5，电导率为10μS/cm)以7.0L/min的流速从流动相入口流入模拟移动床分离***。在30℃下进行以下步骤：
1)通过阀门连通4个区域；使用柱间离心泵推动Ⅳ区的再生流动相在色谱内循环，将物料谱带展开；该步骤时间为24.5min；
2)隔离Ⅳ区；在Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相；在Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；该步骤时间为4.1min；
3)再隔离Ⅱ区和Ⅳ区；在Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相，在Ⅰ区和Ⅱ区之间采集高纯D-泛酸钙溶液，该步骤时间为12.0min；同时在Ⅱ区与Ⅲ区之间输入D-泛酸钙粗品的水溶液，在Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液，该步骤时间为2min；
4)顺着流动相的流动方向切换层析柱上的阀门，改变流动相入口、高纯D-泛酸钙溶液出口、D-泛酸钙粗品的水溶液和低纯D-泛酸钙溶液出口的的位置，使得4个区域向流动相的流动方向移动一根层析柱的位置；
5)重复步骤1)-4)24遍，体系物料平衡，D-泛酸钙产品稳定产出。
将D-泛酸钙粗品的水溶液、得到的高纯D-泛酸钙溶液、得到的低纯D-泛酸钙溶液进行液相色谱检测，条件为流速：1.2mL/min，柱温：35℃，进样量10μL，运行时间20min，检测波长200nm，流动相：1.36g/L磷酸二氢钾水溶液，色谱柱：ZORBAX SB-Aq 460*150mm，5μm。
分离后最终得到质量浓度为69g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为92.88％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占99.45％，C8同系物杂质占0.17％，C10同系物杂质占0.20％，剩余0.18％为其他杂质例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
实施例3
使用漂莱特PAD500大孔吸附树脂(为苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为400μm，均一系数D90/D40为1.2)，装填8支48mm*2000mm的色谱柱，组建如下四区设置且四区的柱子数目分别为1，3，3，1的顺序式模拟移动床：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口。
分离具体步骤同实施例2。分离后最终得到质量浓度为66g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为90.27％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占99.07％，C8同系物杂质占0.48％，C10同系物杂质占0.25％，剩余0.20％为其他杂质例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
实施例4
使用漂莱特PAD600FM大孔吸附树脂(为苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为250μm，均一系数D90/D40为1.2)，装填8支48mm*2000mm的色谱柱，组建如下四区设置且四区的柱子数目分别为1，3，3，1的顺序式模拟移动床：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口。
分离具体步骤同实施例2。分离后最终得到质量浓度为70g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为93.65％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占99.48％，C8同系物杂质占0.14％，C10同系物杂质占0.18％，剩余0.20％为其他杂质例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
实施例5
本实施例提供一种D-泛酸钙的纯化方法，具体步骤基本同实施例1，区别仅在于：步骤1)-5)在40℃下进行。最终得到质量浓度为68g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为85.33％，得到的高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占98.84％，C8同系物杂质占0.37％，C10同系物杂质占0.30％，剩余0.49％为其他杂质，例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
对比例1
本对比例提供一种D-泛酸钙的纯化方法，具体步骤基本同实施例1，区别仅在于：进料的D-泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为500g/Kg。最终得到质量浓度为76g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为76.3％，得到的高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占99.04％，C8同系物杂质占0.49％，C10同系物杂质占0.23％，剩余0.24％为其他杂质，例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
对比例2
本对比例也提供一种D-泛酸钙的纯化方法，具体步骤基本同实施例1，区别仅在于：采用陶氏XAD18大孔吸附树脂(为苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为400μm，均一系数D90/D40为1.7)替换陶氏XAD1600N大孔吸附树脂。分离后最终得到质量浓度为63g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为78.0％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占98.89％，C8同系物杂质占0.51％，C10同系物杂质占0.32％，剩余0.28％为其他杂质，例如泛解酸，泛解酸内酯，丙氨酸等。
对比例3
本对比例也提供一种D-泛酸钙的纯化方法，具体步骤基本同实施例1，区别仅在于：采用陶氏MONOSPHERE 99Ca/310钙型强酸树脂(为键合磺酸根的苯乙烯-二乙烯苯类共聚物，粒径为310μm)替换陶氏XAD1600N大孔吸附树脂。分离后最终得到质量浓度为65g/Kg的高纯D-泛酸钙溶液，通过计算可知，D-泛酸钙的收率为80.9％，高纯D-泛酸钙溶液的溶质中，按照质量百分比，泛酸钙占96.51％，C8同系物杂质占3.12％，C10同系物杂质占0.27％，剩余为其他杂质，未完成分离任务。
由上述实施例和对比例的分离结果可以看出，本发明通过控制大孔吸附树脂的粒径、均一系数和官能团有无，以及采用特定质量浓度的粗品水溶液可以提高分离纯化后D-泛酸钙的纯度和收率。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种D-泛酸钙的纯化方法，以D-泛酸钙粗品的水溶液作为原料，其特征在于：所述纯化方法以大孔吸附树脂为固定相，以水为流动相，采用顺序式模拟移动床进行分离，所述大孔吸附树脂为不含官能团的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，其粒径为250～400μm且均一系数为1.2以下，所述均一系数为D90与D40的比值，所述D-泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为380～420g/Kg。
2.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述D-泛酸钙粗品中含有D-泛酸钙，结构式为
的C8同系物和结构式为
的C10同系物。
3.根据权利要求2所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述D-泛酸钙粗品中，以质量百分比含量计，含有90％～99％的泛酸钙，8％以下的C8同系物和2％以下的C10同系物。
4.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述大孔吸附树脂选自PAD600FM，PAD500，XAD1600N，LK-1600N或LX-1600N。
5.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述D-泛酸钙粗品的水溶液的质量浓度为380～420g/Kg；和/或，所述流动相的pH为6.0～7.0，电导率为0.1～20μS/cm。
6.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述分离的操作温度为20～40℃，优选为25℃～30℃。
7.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述顺序式模拟移动床分为4个区域，分别为：
Ⅰ区：流动相入口到高纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅱ区：高纯D-泛酸钙溶液出口到D-泛酸钙粗品的水溶液入口；
Ⅲ区：D-泛酸钙粗品的水溶液入口到低纯D-泛酸钙溶液出口；
Ⅳ区：低纯D-泛酸钙溶液出口到流动相入口；
所述高纯D-泛酸钙溶液中D-泛酸钙的纯度为99.0％～99.5％，所述低纯D-泛酸钙溶液中D-泛酸钙的纯度为50.0％～80.0％；
所述方法包括依次进行的以下步骤：
1)通过阀门连通所述4个区域；推动所述Ⅳ区的流动相在所述顺序式模拟移动床内循环；
2)隔离所述Ⅳ区；在所述Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相；在所述Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；
3)再隔离所述Ⅱ区和Ⅳ区；在所述Ⅳ区与Ⅰ区之间输入流动相，在所述Ⅰ区和Ⅱ区之间采集高纯D-泛酸钙溶液；同时在所述Ⅱ区与Ⅲ区之间输入所述D-泛酸钙粗品的水溶液，在所述Ⅲ区与Ⅳ区之间排出低纯D-泛酸钙溶液；
4)顺着所述流动相的流动方向切换所述层析柱上的阀门，改变所述流动相入口、高纯D-泛酸钙溶液出口、D-泛酸钙粗品的水溶液和低纯D-泛酸钙溶液出口的的位置，使得所述4个区域向所述流动相的流动方向移动一根层析柱的位置；
5)重复进行所述步骤1)-4)。
8.根据权利要求7所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述步骤1)持续20～30min，所述步骤2)持续3～5min，所述步骤3)中采集高纯D-泛酸钙溶液持续10～15min，所述步骤3)中排出低纯D-泛酸钙溶液持续1.5～2.5min；和/或，所述步骤5)中重复的次数为24～30次，所述顺序式模拟移动床的分离过程达到稳态；和/或，所述高纯D-泛酸钙溶液的质量浓度为60～75g/Kg。
9.根据权利要求7所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述顺序式模拟移动床由4～24根相同的层析柱串联形成，所述I区由0.17*N总～0.25*N总根相同的层析柱串联形成，所述II区由0.3*N总～0.45*N总根相同的层析柱串联形成，所述III区由0.23*N总～0.35*N总根相同的层析柱串联形成，所述IV区由0.1*N总～0.15*N总根相同的层析柱串联形成，其中N总为顺序式模拟移动床总的层析柱根数。
10.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述D-泛酸钙粗品的水溶液中含有甲醇，所述纯化方法还包括在采用顺序式模拟移动床进行分离之前，对所述D-泛酸钙粗品的水溶液进行汽提的步骤。
11.根据权利要求1所述的D-泛酸钙的纯化方法，其特征在于：所述纯化方法得到的D-泛酸钙的纯度为99％以上。
12.一种生产D-泛酸钙的方法，采用微生物发酵法，得到D-泛酸钙粗品，将所述D-泛酸钙粗品溶于水得到D-泛酸钙粗品的水溶液，其特征在于：所述生产D-泛酸钙的方法包括权利要求1-11任一项所述D-泛酸钙的纯化方法。
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