CN1942767A - 对2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、空腹血糖异常的易感性测定的肠抑胃肽判断试验 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一个体是否易于演变成葡萄糖耐量低减(IGT)、空腹血糖异常(IFG)或2型糖尿病的判断方法及试剂盒。这些方法包括给个体施加肠抑胃肽(GIP)或GIP变异型和营养素，测定个体的应答以及判断个体是否易于演变成IGT、2型糖尿病或IFG。

Description

对2型糖尿病、葡萄糖耐量低减、空腹血糖异常的 易感性测定的肠抑胃肽判断试验
技术领域
本发明涉及一个体是否易于演变成2型糖尿病、葡萄糖耐量低减(IGT)、或空腹血糖异常(IFG)的判断方法及试剂盒。这些方法和试剂盒用于测定个体对施加肠抑胃肽(GIP)或肠抑胃肽变异型的应答，从而判断该个体是否有演变成2型糖尿病、IGT、或IFG的危险。
背景技术
美国大约有一千三十万人被诊断出糖尿病，估计有糖尿病但未诊断出的人就更多了。一般认为大约90-95％的糖尿病都是2型糖尿病。目前还没有一种可靠的判断试验可以确定一个体是否易于演变成2型糖尿病。
IGT在美国人中很常见，估计一千三百四十万美国人有IGT。IGT说明个体对葡萄糖摄取的耐受能力下降，但低减量低于确定糖尿病的水平。IGT患者为演变成2型糖尿病和其他疾病的高危人群。IFG的情况与IGT相似。IFG在美国和其他地方也很普遍。目前也没有一种可靠的诊断方法可以确定一个体是否易于演变成IGT或IFG。
尽管没有可靠的诊断性试验，但人们基于资料显示GIP对2型糖尿病患者的促胰岛素作用显著降低(7)而认识到GIP在2型糖尿病病理学中的作用却已有一段时间。然而，GIP在2型糖尿病病理学中所起的明确作用还很不清楚，在本发明之前，还没有发现GIP与个体演变成2型糖尿病、IGT或IFG的易感性之间的联系。
发明内容
本发明涉及，例如，一个体是否易于演变成葡萄糖耐量低减(IGT)、或空腹血糖异常(IFG)或2型糖尿病的判断方法及试剂盒。这些方法包括给个体施加肠抑胃肽(GIP)或肠抑胃肽变异型，测定个体的应答及判断个体是否易于演变成IGT、2型糖尿病或IFG。
附图说明
图1A和1B所示为参与高血糖注入(hyperglycemic clamp)实验的21名2型糖尿病患者第一级亲属(实心棱形)、10名2型糖尿病患者(空心圆)及10名健康对照受试者(实心圆)在静脉输注GIP(2pmol·kg-1·min-1)时葡萄糖(微血管测量，A)和免疫反应性GIP(B)的血浆浓度。以平均值±标准差(Mean±SEM)表示。p值：重复测量变异数分析(ANOVA)(A：在健康对照组与患者组之间；B：随时间；AB：组和时间的相互作用)。*：表示与2型糖尿病患者之间显著性差异(p＜0.05)；：表示与正常受试者之间显著性差异(p＜0.05)(Student’s t-检验)。
图2A、2B、2C、2D、2E和2F所示为参与高血糖注入实验的21名2型糖尿病患者第一级亲属(实心棱形)、10名2型糖尿病患者(空心圆)及10名健康对照受试者(实心圆)在静脉输注GIP(2pmol·kg-1·min-1)时胰岛素(A)和C肽(B)的血浆浓度及胰岛素分泌率(C)。以Mean±SEM表示。p值：重复测量ANOVA(A：在健康对照组与患者组之间；B：随时间；AB：组和时间的相互作用)。*：表示与2型糖尿病患者之间显著性差异(p＜0.05)；：表示与正常受试者之间显著性差异(p＜0.05)(Student’s t检验)。图的右侧显示21名第一级亲属的胰岛素(D)和C肽(E)的个体血浆浓度及胰岛素分泌率(F)与正常受试者置信区间的95％上下相关(如虚线所示)。
图3A、3B和3C所示为21名2型糖尿病患者第一级亲属(实心棱形)、10名2型糖尿病患者(空心圆)及10名健康对照受试者(实心圆)的胰岛素(A)和C肽(B)浓度及胰岛素分泌率(C)在时间点15和30分钟(“高血糖”)与75和90分钟(“高血糖加外源性GIP”)时平均值的差异。p值：ANOVA(整体比较)及Student’s t-检验(各组之间的比较)。
图4所示为参与高血糖注入实验的21名2型糖尿病患者第一级亲属(实心棱形)、10名2型糖尿病患者(空心圆)及10名健康对照受试者(实心圆)在静脉输注GIP(2pmol·kg-1·min-1)时胰高血糖素的血浆浓度。以Mean±SEM表示。p值：重复测量ANOVA(A：在健康对照组与患者组之间；B：随时间；AB：组和时间的相互作用)。*：表示与2型糖尿病患者之间显著性差异(p＜0.05)；：表示与正常受试者之间显著性差异(p＜0.05)(Student’s t-检验)。
图5所示为参与高血糖注入实验的21名2型糖尿病患者第一级亲属(实心棱形)、10名2型糖尿病患者(空心圆)及10名健康对照受试者(实心圆)在静脉输注GIP(2pmol·kg-1·min-1)时胰岛素原的血浆浓度。以Mean±SEM表示。p值：重复测量ANOVA(A：在健康对照组与患者之间；B：随时间；AB：组和时间的相互作用)。*：表示与2型糖尿病患者之间显著性差异(p＜0.05)；：表示与正常受试者之间显著性差异(p＜0.05)(Student’s t-检验)。
具体实施方式
定义
“葡萄糖耐量低减”，本文缩写为“IGT”，指在正常情况(个体没有葡萄糖代谢低减)与确定性或”明显的”糖尿病之间的中间状态。作为一例子，但不作限制的标准，采用口服葡萄糖耐受性试验，葡萄糖耐量低减定义为两小时数值在140mg/dL(7.8mmol/L)和199mg/dL(11.0mmol/L)之间。
“空腹血糖异常”所指的情况与IGT相似。作为一例子，但不作限制的标准，将“空腹血糖异常”定义为空腹血糖浓度在110mg/dL(6.1mmol/L)和125mg/dL(6.9mmol/L)之间。
“2型糖尿病”(也称非胰岛素依赖型糖尿病或成年发病型糖尿病)是描述一类其显示胰岛素阻抗性及通常具有相对的而非绝对的胰岛素缺乏的个体。目前还不能识别2型糖尿病的准确病因。作为一例子，但不作限制的标准，判断一个体是否有2型糖尿病包括以下一步或多步步骤：(1)确定空腹血糖值大于或等于126毫克/分升(mg/dL)，(2)在出现糖尿病症状时，确定非空腹血糖值大于或等于200mg/dL，(3)利用口服葡萄糖耐受性试验(根据世界卫生组织标准，施加75克溶于水中的无水葡萄糖，2小时后再测定血糖浓度)，确定血糖值大于或等于200mg/dL。
上述所列举的IGT、IFG和2型糖尿病的判断标准是”糖尿病诊断及分类专家委员会”(Expert Committee on the Diagnosis and Classificaiton of Diabetes Mellitus)于1997年提出的。参见糖尿病诊断及分类专家委员会，”Diabetes Care”，20：1183，(1997)。然而，据说，IGT、IFG和2型糖尿病的判断标准由公共机构制定，可能会经常改变，而且不同机构制定的标准也有所不同。尽管存在这些差异，本文所用的术语IGT、IFG和2型糖尿病都已作充分解释，并且包括本技术领域所用的不同分类标准。
“易于演变成IGT、IFG和2型糖尿病”是指有演变成一种或多种这样一些病况的危险。当然，即使通过本发明的方法或试剂盒判断某一个体易于演变成这些疾病，但事实上该个体可能永远也不会演变成其中一种病况。还要注意的是，本发明可用于评估一些个体，其已显示一种或多种演变这些疾病的危险因素。例如，在一优选实施例中，本发明的方法用于2型糖尿病第一级亲属的个体。在此实施例中，该个体从流行病的观点上看已属于高风险一类。但在本发明之前，没有任何方法可肯定地预测某个属于高风险一类的特定个体是否会演变成IGT、IFG和2型糖尿病。本发明提供这样一种预测判断工具。
“肠抑胃肽”(也称葡萄糖依赖性促胰岛素)，本文缩写为”GIP”，是从上肠细胞，特别是十二指肠和近端空肠合成和分泌的一种促胰岛素。GIP被认为是一种肠促胰岛素，这是因为它部分负责所谓的”肠促胰岛素效应”，即用口服代替静脉输注葡萄糖后，胰岛素分泌增加。在一优选实施例中，GIP是合成人GIP，具有以下人GIP的氨基酸序列：Tyr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Ile-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Ala-Met-Asp-Lys-Ile-His-Gln-Gln-Asp-Phe-Val-Asn-Trp-Leu-Leu-Ala-Gln-Lys-Gly-Lys-Lys-Asn-Asp-Trp-Lys-His-Asn-Ile-Thr-Gln(SEQ ID NO：1)。但本发明包括重组人GIP以及自其他物种衍生的GIP的应用，不管是重组还是合成。本发明还包括”GIP”的生物活性变异型。在本文中，”生物活性”指具有GIP生物活性，但应注意变异型的活性可低于或高于天然GIP的效力。GIP的生物活性可由体内外动物模型及人类研究确定，这己为本领域技术人员所公知。GIP变异型包括任何分子，不管是肽、肽类似物，或其他与GIP受体结合或激活GIP受体的分子，及其第二信使级联。在现有技术中已对GIP受体进行了说明。例如，参见Gremlich等人，”Diabetes”，44：1202页，(1995)。GIP受体不管是化合物或肽结合还是活化物，其测定方法也已为本领域技术人员所公知，测定方法最好借助组合化学库和高处理量筛选技术。本发明还包括表达本文所限定的GIP或GIP变异型的聚核苷酸。
另外，本发明包括一些GIP肽，其含有一个或多个氨基酸取代、***或缺失。在一实施例中，取代、缺失或***的数目等于或少于30个氨基酸、等于或少于25个氨基酸、等于或少于20个氨基酸、等于或少于15个氨基酸、等于或少于10个氨基酸、等于或少于5个氨基酸或这些数字之间的任何一个整数。此外，本发明中的取代包括一个或多个保守性取代。
”保守性”取代表示以另一个生物活性相似的残基代替一氨基酸残基。保守性取代的例子包括以一个疏水残基，如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或蛋氨酸，取代另一个疏水残基，或以一个极性残基取代另一个极性残基，如精氨酸取代赖氨酸，谷氨酸取代天冬氨酸，或谷酰胺取代天冬酰胺等。下表列出一些保守性氨基酸取代，但不仅限于这些保守性氨基酸取代。
  原有残基   典型取代
  ALAARG   SER，THRLYS
  ASNASPCYSGLNGLUGLYHISILELEULYSMETPHESERTHRTRPTYRVALPRO   HIS，SERGLU，ASNSERASN，HISASP，GLUALA，SERASN，GLNLEU，VAL，THRILE，VALARG，GLN，GLU，THRLEU，ILE，VALLEU，TYRTHR，ALA，ASNSER，ALAARG，SERPHEILE，LEU，ALAALA
GIP变异型的一个例子是一含有SEQ ID NO：1的19-30氨基酸的多肽[参见Morrow等人，”Canada J.Physiol Pharmacol”，74：65页，(1996)]，其中在该19-30氨基酸序列内进行1-5个或以上氨基酸取代、缺失或***。另外要注意，GIP变异型还包括上述通过化学衍生或替换的肽，例如，这些肽，其具有非天然氨基酸残基(如：牛磺酸残基、β-和γ-氨基酸残基以及D-氨基酸残基)、C末端功能团修饰，如：酰胺、酯，C-末端酮修饰及N末端功能团修饰，如：酰基化胺、席夫碱类，或环化，例如在氨基酸和焦谷氨酸中建立的环化。
本发明还包括一些肽序列，其大于50％，最好大于90％的序列与以下相同，(1)与SEQ ID NO：1，(2)与它们的平截序列；以及(3)与SEQ ID NO：1的氨基酸19-30的序列一样。如本发明中所用，序列同一性指用本技术领域公知的标准方法在两个分子之间所作的比较。计算本发明序列同一性的优选方法是Smith-Waterman法，其中SEQ ID NO：1用作参考序列，以确定聚核苷酸同系物相对其长度的同一性百分比。虽然已经发现有些参数值比其他参数值在生物上得出更真确的结果，但选择用于匹配、失配以及***或缺失的参数值时是随意的。Smith-Waterman法用的一组优选参数值是在”最相似片段”方法中提出，其中数值1用于一匹配残基，-1/3用于一失配残基(残基可以是单核苷酸或单氨基酸)[Waterman，”Bulltin of Mathematical Biololgy”，46：473-500页，(1984)]。***和缺失(indels)x加权为
                               xk＝1+k/3
式中k是预定***和缺失(Id.)的残基数。
例如，有一个序列，除了18个氨基酸取代和3个氨基酸***外，其余与SEQID NO：1的42个氨基酸残基序列相同，它的同一性百分比可由下式算出：
[(1×42匹配)-(1/3×18失配)-(1+3/3***和缺失)]/42＝81％同一性
“具有至少一种演变成2型糖尿病、IFG和IGT的易感性症状”是指演变成一种或两种这些疾病的流行病危险因素。这样一些危险因素包括，但不限于，年纪大，特别是45岁或以上、肥胖、糖尿病家族史，特别是有一种或多种2型糖尿病患者的第一级亲属个体、基因型、妊娠期糖尿病前史、身体活动不足以及种族/民族(尤其非洲裔美国人、西班牙/拉丁美洲裔美国人、美国印第安人及一些亚裔美国人和太平洋岛民演变成这些疾病的可能性非常高)。此外，IGT和IFG本身也是演变成2型糖尿病的危险因素。
“多肽”在本文指通过一个或多个肽键连在一起的两个或多个氨基酸。
“药学上可接受的载体或赋形剂”包括，例如，生理盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油丙三醇、乙醇、乳糖、磷酸盐、甘露糖醇、精氨酸、海藻糖及其组合物，还包括延长GIP或其生物活性变异型在体内的半衰期，以增强或延长肽或变异型的生物活性的试剂。例如，一分子或化学部分可以以共价键与GIP或其生物活性变异型连接；或可使该增强剂与GIP或其生物活性变异型同时施用。
优选实施例说明
本发明涉及使用GIP或GIP变异型来判断一个体是否易于演变成2型糖尿病、IFG或IGT的方法和试剂盒。
本发明包括一个体是否易于演变成葡萄糖耐量低减(IGT)、空腹血糖异常(IFG)或2型糖尿病的判断方法，该方法包括：(i)给至少一个体施加至少一多肽，其选自由肠抑胃肽(GIP)和生物活性GIP变异型或其任意组合组成的组，其中该多肽可选择性地与一药学上可接受的载体或赋形剂配合使用；(ii)评估个体对施加的应答；(iii)将应答与一恒量比较；及(iv)从比较来判断该个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。
当然，上述方法可用于测试任何个体，即使认为该个体不可能演变成2型糖尿病、IGT或IFG。上述方法也可更多选择性地用于那些有可能演变成这些疾病的人，即显示至少一种演变成2型糖尿病、IGT和IFG的易感性症状的个体。故本发明包括将上述方法用于，例如，至少一患有2型糖尿病、IGT或IFG的个体的血缘亲属；一年纪大于45岁或以上的个体；一肥胖的个体；或一已经有IGT或IFG的个体(从演变成2型糖尿病的判断因素来看)。
有没有施加营养素步骤都可使用上述方法。作为商业上一种简单方便的方式，上述方法只包括施加单剂量GIP或GIP变异型，然后采集血样，并评估对GIP或GIP变异型的应答。本实施例无需施加营养素。
在另一施加营养素的实施例中，作为商业上一种简单方便的方式，营养素可以通过进食形式施加，与葡萄糖耐受性试验相似或以静脉输注或其他形式施加。如果要施加营养素，最好在评估步骤之前进行。当施加营养素时，优选营养素是葡萄糖。但也可用其他营养素，包括碳水化合物、氨基酸、脂质、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸或其任意组合。本发明方法所用的碳水化合物包括己糖或戊糖，上述提到的葡萄糖的具体例子包括右旋糖、左旋糖、半乳糖、木糖醇、甘露糖醇及山梨糖醇或其任意组合。营养素也包括营养素衍生物，如丙酮醇盐和乳酸盐，它们都是碳水化合物衍生物。营养素还包括营养素代谢途径的中间物。例如，丙酮酸是碳水化合物代谢的中间物。
在上述方法中，GIP或GIP变异型及营养素施加的优选途径是静脉输注，可同时或分开进行。不用说，GIP或GIP变异型及营养素可经口服、肠道、肠胃外施加，或用本领域技术人员公知的其他途径施加。
在上述方法中，个体对单独的GIP或GIP变异型或施加营养素的应答的优选评估方法是评估胰岛素、C肽、葡萄糖的血浆水平或胰岛素分泌水平、胰岛素分泌率或其任意组合。本文中所用的”胰岛素应答”表示个体在施加GIP或GIP变异型后其体内的胰岛素水平。本文中所用的”C肽应答”表示个体在施加GIP或GIP变异型后其体内的C肽水平。本文中所用的”葡萄糖应答”表示个体在施加GIP或GIP变异型后其体内的葡萄糖水平。这种评估可选择性地在施加步骤之前、之后或期间进行。在一实施例中，在施加前后分别对上述水平的其中一种或多种进行评估，以便比较这些水平的差异，这种差异即表示对施加的应答。这些水平在血浆或其他部位的评估方法已为本领域技术人员所公知。例如，参见，胰岛素：Anderson等人，”Enzyme immunoassay of intact insulin in serum and plasma”，Clinical Chemistry 39：578-582页，(1993)(胰岛素水平)；Heding，L.G.，”Specificand direct radioimmunoassay for human C-peptide in serum”，Diabetologia 11：547-548页，(1975)(C肽水平)；Kjems等人，”Validation of methods for measurement ofinsulin secretion in humans in vivo”，Diabetes 49：580-588页，(2000)(胰岛素分泌率)。在一商业操作方便的优选实施例中，评估胰岛素水平。由于用放射免疫试验或酶联免疫吸附试验(ELISA)来评估外周血胰岛素水平非常普遍，而且比较便宜，所以适合商业操作。
评估施加GIP或GIP变异型后的血浆水平，优选在施加后5-60分钟内进行，最好是在施加后约15分钟内。在一优选实施例中，把一导管置于个体上，GIP或GIP变异型通过导管施加给个体，然后从同一根导管采集血液，在二者之间，可选择性地对导管进行适当冲洗。
在上述方法中，将对施加的应答与一”恒量”进行比较。该恒量是一数值，其用于判断对上述施加的应答与正常个体的应答是否有显著差异，正常个体即是其GIP应答是正常的，没有下降的个体。这个恒量可简单表示为一群在施加GIP或GIP变异型和葡萄糖后，其C肽或胰岛素水平无下降、葡萄糖水平无上升的个体应答的算术平均值。当然，如本领域技术人员所懂得那样，该恒量在数学上可为较复杂。该恒量还可基于特定分组个体的数据而表示得更复杂，其中选择的分组要为测试个体或个体群提供更准确的对照。在一优选实施例中，预先确定恒量，即在上述方法进行施加之前已经算出该恒量。
在上述方法中，”判断步骤”包括将测试个体或个体群的应答与恒量进行比较，并基于比较结果判断测试个体或个体群是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。简单地说，计算测试个体或个体群的应答与恒量的数学差值，并将该差值与第二恒量比较。第二恒量表示若干个或某个范围的数字，其中，如果上述数学差值对应第二恒量的数字或处于这些数字的范围内，就判断该测试个体或个体群易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。在一优选实施例中，预先确定第二恒量，即在上述方法进行施加之前已经算出第二恒量。
在一优选实施例中，使用一判断装置来完成判断步骤。判断装置的例子包括已编程以便进行上述计算、列表或作曲线的计算机或其他可用来快速选择合适的第一和第二恒量或进行上述计算的类似装置。计算机计算也可在互联网站或类似地点进行，这些网站或地点含有用于进行上述计算的合适数据库。在一优选实施例中，使用的数据库按年龄、性别、种族、体重、基因型以及其他因素分组，其中每组各有一个恒量，包括一适当范围，取决于待测试个体的特征选择一数据库。
本发明还包括判断个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病的试剂盒，该试剂盒包括至少一多肽，其选自由肠抑胃肽(GIP)和生物活性GIP变异型或其任意组合组成的组，其中多肽选择性地与一药学上可接受的载体或赋形剂配合使用，以及至少一用于判断该个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病的判断装置。
术语”试剂盒”是指用于装试剂的一个或多个容器或一种或多种包装材料。这些容器或包装材料最好要无菌无污染环境的污染物，而且试剂盒最好有一份或多份使用说明，指示使用者如何使用试剂盒的试剂以实施上述方法。
在另一实施例中，试剂盒包括至少一支注射器，其含有GIP或GIP变异型或其组合，其形式：(1)粉末状，例如与如生理盐水混合使用的冻干粉末，或(2)液状。试剂盒可包括或不包括营养素。在一试剂盒包括营养素的实施例中，该试剂盒包括至少一支注射器，其含有一种或多种营养素，最好为葡萄糖，其形式：(1)粉末状，例如与如生理盐水混合使用的冻干粉末，或(2)适当稳定液状。
在另一实施例中，在个体的手或其他部位放置一静脉管路，如果要施加营养素，使注射器中的葡萄糖或其他营养素注入静脉管路，然后再使GIP或GIP变异型注入。隔一段适当时间后，从静脉管路采集血液以获取C肽、胰岛素或葡萄糖水平。按上述方法评估C肽、胰岛素或葡萄糖水平，以判断该个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。
试剂盒还包括至少一种判断装置以判断个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。该装置如上所述可包括一曲线或表格，或其他可用于快速选择合适的上述第一和第二恒量或进行上述计算的类似装置。该装置还可包括用于计算的软件或数据库或其他类似的电子装置。试剂盒也可包含一密码或其他类似编码，其可使使用者登入以上所述的互联网站或其他适合地点进行上述计算。
实施例
当然，以下实施例是用于阐述而不意味着对本发明的限制。
研究议定书
在研究前，本研究议定书在1998年4月经波鸿鲁尔大学(Ruhr-University，Bochum)医学院伦理委员批准(注册号为1114)。所有参与者都签署了书面授权同意书。
受试者
本研究共有10名健康对照受试者、10名2型糖尿病患者及21名2型糖尿病患者的第一级亲属。表1列出了受试者/患者的特征。按性别、肥胖和年龄分组。无糖尿病的参与者均接受口服葡萄糖耐受性测试(75g：Boebringer O.G.T.，RocheDiagnostics，Mannheim，Germany)，以测量空腹及服食葡萄糖120分钟后的微血管葡萄糖。从亲属组中排除1名糖尿病受试者。在健康对照组的受试者中，以取得的病史排除任何有2型糖尿的第一或第二级亲属。
所有参与者在空腹状态时采集血样，以测定标准血液和临床化学参数。采集尿样，用标准方法测定清蛋白、蛋白质及肌酸酐。排除贫血(血红蛋白＜12g/dl)、肝酶(ALAT、ASAT、AP、γ-GT)的活性上升至其各自正常值的2倍、或肌酸酐浓度增加(＞1.5mg/dl)的参与者。一位女性第一级亲属的γ-GT活性升高(90U/l，正常值小于28U/l)，很可能是由胆石病引起的。测量身高和体重及腰围和臀围，以分别计算体质指数及腰臀围比(见表1)。按照Riva-Rocci方法测量血压。
有五名2型糖尿病患者已经接受单独饮食治疗，另外五名患者接受口服抗糖尿病治疗(一名服用格列本(glibenclaimde)，每天3.5毫克，三名服用拜糖平(acarbose)，每天150毫克，一名服用灭糖敏(metformin)，每天1700毫克)。患者中没有一个用胰岛素治疗。在本研究前，这些患者均停止服用普通抗糖尿病药剂。
研究设计
在两种或三种情况下对所有参与者进行研究：
(a)在一次筛选试验上，在空腹状态下，给所有受试者口服未知的葡萄糖耐量，然后进行口服葡萄糖耐量测验，筛选实验参数。如果受试者满足选择的标准，他们将进行第二次测验。
(b)高血糖注入试验，目的在于稳定微血管血糖浓度在7.8mmol/l(140mg/dl)。试验以一次推注注射40％葡萄糖开始，根据每5分钟所测定的葡萄糖，输注适当葡萄糖(20％水溶液，重量/体积)以维持该浓度。从30至90分钟开始，以2.0pmol·kg-1·min-1的输注速率通过静脉施加肠抑胃肽(葡萄糖依赖性胰岛素肽，GIP)。
(c)有六名受试者(五名健康对照组及一名第一级亲属)参与了第三次实验(在高血糖注入试验中用安慰剂代替GIP)，以测定对单独延长高血糖的胰岛素分泌应答。
肽
合成GIP向德国Wolfenbüttel市的多肽实验室有限公司购买。产品批号(药品等级)是C-0229，净肽含量为80.3％。将肽溶解在0.9％氯化钠/1％人血清血蛋白中(HAS Behring，salt poor，Marburg，Germany)，经0.2μm硝酸纤维滤膜(Sartorius，Gttingen，Germany)过滤，并用现有技术冻存于-28℃。高效液相色谱曲线(由制造商提供)显示制剂纯度大于99％(用适当标准试剂洗脱的单峰)。分析试样的细菌生长(标准培养技术)及致热原(Laboratory Dr.Balfanz，Münster，Germany)。检测到试样没有受细菌感染。来自GIP母液的试样的内毒素浓度为1.61EU/ml。
实验步骤
试验在通宵禁食后的第二天早上进行，整个实验过程受试者取仰卧位置，上身上升约30°。用聚四氟乙烯插管(Moskito 123，18 gauge，Vygon，Aachen，Germany)刺入两前臂静脉，使用0.9％氯化钠保持其不闭(分别用于取血样和施加葡萄糖和GIP)。用Finalgon(Nonivamid 4mg/g，Nicoboxil 25mg/g)使两耳垂充血。
在-15分钟和0分钟时采集基础血样后，在0分钟时，一次推注注射40％葡萄糖(水溶液，重量/体积)，以使微血管葡萄糖浓度上升至7.8mmol/l。该剂量基于空腹血糖浓度和体重。然后，开始静脉输注20％葡萄糖(水溶液，重量/体积)，维持一输入速率，该速率调节微血管葡萄糖浓度至约7.8mmol/l(图1A)。30分钟后，开始输注人合成GIP(2.0pmol·kg-1·min-1)，持续60分钟(速率：20ml/h，Perfusorsecura，Braun Melsungen，Germany；用1％人血清血蛋白稀释在0.9％氯化钠中)。每隔五分钟，在100μl取自耳垂的微血管试样中测定血糖。为了计算输入葡萄糖的量，记录葡萄糖输注速率及改变输注速率的时间点。
血样
将血液放入含有EDTA和抑酶肽(aprotinin)(抑肽酵素(Trasylol)：20.000KIU/ml，每10ml血液配200μl抑肽酵素；Bayer AG，Leverkusen，Germany)的冷冻管中，并放在冰上。将血样(约100μl)储存在氟化钠中(Microvette CB 300；Sarstedt，Nümbrecht，Germany)用于即时测量葡萄糖。将用于激素分析的血浆在4℃离心后，冻存在-28℃。
实验室测定
用葡萄糖氧化酶法以葡萄糖分析仪2(Beckman Instruments，Munich，Germany)测定葡萄糖。用胰岛素微粒酶免疫试验法(Microparticle Enzyme Immunoassay，MEIA)(Imx Insulin，Abbott Laboratories，Wiesbaden，Germany)测定胰岛素。内定变异系数(intra-assay coefficients of variation)约为4％。用德国Marburg的DRGInstruments有限公司制造，并涂上C肽抗体的微滴定孔板(C肽MTPL EIA)测定C肽。内定变异系数约为6％。用人胰岛素及C肽作为标准。
用市售ELISA(DAKO Diagnostics Ltd.，Cambrigeshire，UK)测定胰岛素原。该试验还与断裂(65，66)胰岛素原(100％)及断裂(31，32)胰岛素原(100％)起交叉反应。检测极限小于0.2pmol/l。内定变异系数为3.2-5.7％，间定变异系数(inter-assaycoefficients of variation)为3.6-6.0％。
如现有技术(26)所述，测定IR-GIP，用抗血清R65(最终稀释度为1∶150,000)和合成人GIP作为示踪剂制备及标准试剂。实验的检测极限小于1pmol/l。抗血清R65与GIP分子的中间部分结合。
内定变异系数约为8％，间定变异系数小于6％。
如现有技术(27)所述，用在以乙醇提取的血浆中的猪抗体4305测定IR胰高血糖素。检测极限小于1pmol/l。内定变异系数为6.7％，间定变异系数为16％。
计算
根据HOMA模型(28)计算胰岛素阻抗性及B细胞功能。
用软件”ISEC”通过解卷分析(29，30)计算胰岛素分泌率，该软件的版本为2.0a，由英国伦敦北安普顿广场城市大学***科学系的医学测量及信息中心的Roman Hovorka博士(31)提供。
统计分析
结果以平均值±标准差(mean±SEM)表示。所有统计结果均用5.01版本的NCSS(Jerry Hintze，Kaysville，Utah，USA)由重复测定变异数分析(ANOVA)而算出。若记录显示治疗和时间有显著的相互作用(P＜0.05)，就用单向ANOVA及Student’s t-检验(配对分析)比较单时间点的数值。双侧p值小于0.05就认为差异显著。
结果
将参与两个高血糖注入实验，即有外源性GIP或无外源性GIP，的六名受试者的结果进行比较，发现胰岛素、C肽和胰岛素分泌在GIP存在下上升的浓度比安慰剂高(所有p＜0.001)。有或无外源性GIP实验之间整体增加的应答差值与外源性GIP实验期间在15和30分钟(只有高血糖)与75和90分钟(高血糖加GIP)之间所测定的增加量有关(胰岛素：r2＝0.532，p＝0.099；C肽：r2＝0.94，p＝0.0014；胰岛素分泌：r2＝0.898，p＝0.004)。因而基于单个实验可判断GIP的促胰岛素分泌作用(细节未示)。
与健康对照组及第一级亲属相比，2型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1C)的浓度较高，而高密度脂蛋白胆固醇和肌酸酐的浓度较低(见表1)。健康对照组及第一级亲属的所有参数都相差不大(见表1)。
2型糖尿病患者在基础状态时是高血糖的(见图1A)。各组之间的稳态葡萄糖浓度相等(见图1A)。输注GIP期间，分别测定健康对照组、第一级亲属和2型糖尿病患者的近稳态血浆水平(见图1B)。
具有正常血糖的第一级亲属的基础血浆胰岛素浓度比高血糖2型糖尿病患者低很多(见图2A)。将血浆葡萄糖浓度升到7.8mmol/l(30分钟)，使健康对照组、第一级亲属和2型糖尿病患者的血浆胰岛素的数值上升至相近(见图2A；p＝0.29)。根据外源性GIP，健康对照组、第一级亲属和2型糖尿病患者的血浆胰岛素还会继续上升，分别为39.5±7.0、近于26.8±2.6及21.2±4.3Mu/I(见图2A；p＝0.031)。按Δ(将GIP输入后的数值减GIP输入前的数值)判断，对GIP的促胰岛素应答为一种由单独对高血糖的应答校正的分泌应答的量度。不论是基于胰岛素(见图3A)、C肽(见图3B)、还是胰岛素分泌率(见图3C)，与健康对照组相比，2型糖尿病患者的这种对GIP的促胰岛素应答都明显下降。第一级亲属的Δ值比2型糖尿病患者的Δ值低很多。但是，在健康对照组和第一级亲属之间，胰岛素分泌率相差很大(p＝0.022)，但胰岛素的Δ值(p＝0.19)和C肽的Δ值(p＝0.061)的差异却不大。不过，基于健康对照组的结果，相对于95％置信区间判断个体应答，21名第一级亲属中有7人的胰岛素值全部低于正常下限(见图3D)。11名第一级亲属的C肽浓度值全部低于正常受试者的95％置信区间(见图3E)，而21名第一级亲属中有12人的胰岛素分泌率低于95％置信区间的下限(见图3F)。
当B细胞分泌应答用对照组的平均浓度的百分比值来表示时，第一级亲属的活性在空腹状态(胰岛素：75±8％，C肽：60±8％，胰岛素分泌率：63±8％)、高血糖条件(15/30分钟)(胰岛素：79±7％，C肽：55±8％，胰岛素分泌率：53±7％)，以及在外源性GIP存在下(75/30分钟)(胰岛素：77±7％，C肽：62±6％，胰岛素分泌率：65±6％)均下降。输入GIP后，这些数字是61±13％(胰岛素)、61±11％(C肽)、50±10％(胰岛素分泌率；未详细图示)。
与正常受试者(图4；p＝0.049)及2型糖尿病患者第一级亲属(p＝0.012)相比，2型糖尿病患者的基础胰岛素原浓度高很多。正常受试者和第一级亲属之间的差异却不明显(p＝0.16)。当胰岛素原以类胰岛素免疫反应性的相对比例来表示时，发现2型糖尿病患者(26±12％)的数值比第一级亲属(12±5％，p＝0.0067)或健康对照组(16±8％)高很多。
各组之间空腹状态的胰高血糖素浓度相差不大(见图5；p＝0.26)。高血糖诱导健康对照组和第一级亲属的胰高血糖素浓度下降，而2型糖尿病患者的胰高血糖素浓度无显著变化。输入外源性GIP，健康对照组和第一级亲属的胰高血糖素浓度继续下降，但2型糖尿病患者却保持不变(图5)。
HOMA分析(见表2)显示各组之间的B细胞分泌功能无显著差异(p＝0.27)。2型糖尿病患者的胰岛素阻抗性比健康对照组(p＝0.034)和第一级亲属(p＝0.022)都大。健康对照组和第一级亲属之间在这方面的差异不显著(p＝0.25)。
讨论
至少有一小组2型糖尿病患者第一级亲属中的GIP丧失其部分促胰岛素分泌作用(见图2和图3)。这与在2型糖尿病患者中公知的表型异常相似(7，24，25)。根据本研究，这种GIP促胰岛素分泌作用的下降先于任何与临床有关的葡萄糖耐受性失调，这是因为所有第一级亲属都有正常或(在一受试者中)口服葡萄糖耐量低减。
对外源性GIP施加的胰岛素分泌应答的分布表明约50％第一级亲属的应答正常，其中至少一半与2型糖尿病患者的应答非常相似，即对GIP的胰岛素分泌应答显著下降(见图3，右侧)。这个比例与最终本身转为糖尿病的2型糖尿病患者第一级亲属的百分比相近(22)。因此，本发明理解成输入GIP后促胰岛素应答的下降是转为2型糖尿病的诱因的早期标志。本发明还理解成输入GIP后促胰岛素应答的下降也先于2型糖尿病的其他代谢紊乱特征，如胰岛素阻抗性(32，33)、高胰岛素(34，35)以及B细胞分泌能力下降(15，18)，本研究的第一级亲属都没有出现以上这些因素。综上所述，本发明认为GIP促胰岛素作用下降是B细胞功能反常的早期标志，有可能会转为2型糖尿病。
现在还不知道在2型糖尿病患者和测试的第一级亲属中GIP促胰岛素作用下降的原因。它可能是一种特定缺损，例如，有关2型糖尿病患者体内在胰B细胞上GIP受体表达的水平(14)。一种可能性是GIP受体发生突变，导致与其配体、GIP的相互作用减弱，或由于mRNA转录、翻译或影响其生物活性的翻译后修饰而使GIP受体表达下降。然而，还未发现人体内的GIP受体编码(36)或启动区的多样性与2型糖尿病有关。GIP信号转导途径的其他组分不可能有缺损，这是因为即使是2型糖尿病患者，GLP-1仍然能很有效地增大胰岛素分泌应答(3，7，37，38)。尽管GIP和GLP-1的受体分子不同，而且各自不会与其他配体起交叉反应，但他们共享大部分细胞内信号转导组分(39-45)。这也表明GIP特异性而不是2型糖尿病患者(多数也指其第一级亲属)的B细胞功能的一般低减。
本发明还理解成本研究发现的GIP功能低减是B细胞功能下降的其中一个方面，一般来说，包括对葡萄糖、精氨酸，也可能对其他促分泌素的应答下降(34，46，47)。还发现不同的刺激使2型糖尿病患者第一级亲属的B细胞功能出现这种下降(18，20，48，49)。本研究发现，空腹状态和高血糖条件下测定B细胞分泌参数相对于健康对照组是下降的，这就支持了这种假设。本发明考虑的另一机理是GIP和葡萄糖在空腹状态和高血糖条件下可能会协同作用来刺激B细胞。Holz等人最近表明要使B细胞对葡萄糖作出应答，需要100pmol/l另一种肠促胰岛激素GLP-1(50)。他们把这种现象称为诱导”葡萄糖感受”(“glucose competence”)。不过，比较普遍的是用30-100pmol/l空腹浓度的GIP代替GLP-1，其中在空腹的人中测定的典型浓度约为2-10pmol/l(3，52-54)。但是，在基础态中用exendin[9-36酰胺]拮抗GLP-1效应会增加胰高血糖素，这表明在这些低空腹浓度下对胰岛的影响(55)。考虑到在灌注胰中两种肠促胰岛激素的剂量-应答关系几乎相同(56)，可假设也需要基础GIP来诱导”葡萄糖感受”。因此，高血糖作用下降(在注入条件下，见图2)对第一级亲属的胰岛素分泌的影响可看作是这些受试者的GIP活性降低的结果。
胰岛素阻抗性是2型糖尿病患者的另一种表型特性，在第一级亲属中也发现有这种阻抗性(16-21，49)。因为普遍认为必须同时具备分泌缺损和胰岛素敏感性下降才能解释2型糖尿病的所有方面，有趣的是，我们的第一级亲属不管怎样都会显示胰岛素阻抗性和胰岛素分泌低减的特征。用HOMA分析可能会有限制(60)，但就其而言，胰岛素阻抗性(由HOMA模型测定)并不是同一些显示外源性GIP促胰岛素作用下降的受试者的特征。故我们得出B细胞分泌功能下降以及B细胞功能异常与胰岛素阻抗性并不一定同时出现。
结论是，我们已经证明具有正常葡萄糖耐受性的2型糖尿病第一级亲属与健康对照组相比，GIP促胰岛素作用下降。在这些受体中这是新基因型异常，可通过基因测定。
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表1  参与输注GIP的高血糖注入实验的受试者和病人的特征
参数(单位) 健康对照受试者   2型糖尿病患者的第一级亲属 2型糖尿病患者   差异性(p值)a
  性别(女/男)   4/6   15/6   3/7   0.059
  年龄(岁)   49±17   49±12   52±9   0.83
  体质指数(kg/m2)   25.7±3.6   26.0±4.2*   28.6±5.1   0.23
  腰臀围比(cm/cm)   0.89±0.1   0.84±0.1   0.93±0.07   0.028
  第一级亲属受试者(2型糖尿病) 0/10* 21/21* 4/10 ＜0.0001
  父亲   -   8   2
  母亲   -   15   2
  兄弟姐妹   -   3   3
  糖化血红蛋白(HbA1C)(％)C   5.0±0.5*   5.1±0.3*   6.2±0.7   ＜0.0001
  口服葡萄糖耐受性
  空腹血糖(mg/dl)   94±7*   88±8*   117±15   ＜0.0001
  120分钟血糖(mg/dl)   101±16   112±15   n.e.b   0.81
  血压
  收缩压(mmHg)   128±9   130±18   131±14   0.93
  舒张压(mmHg)   81±4   80±9   77±5   0.36
  甘油三酯(mg/dl)   113±65   117±75   189±107   0.06
  高密度脂蛋白胆固醇(mg/dl) 80±26 71±24* 43±19 0.013
  低密度脂蛋白胆固醇(mg/dl) 140±30 120±35 146±25 0.7
  肌酸酐(mg/dl)   1.1±0.1*   1.0±0.1   1.0±0.1   0.017
  胆红素(mg/dl)   0.6±0.2   0.5±0.2   0.7±0.3   0.26
  清蛋白肌酸酐比值(mg/g)   10.0±9.0   8.1±6.2   41.4±78.1   0.078
  平均值±标准差(Mean±SD)a：ANVOA或χ2方差分析b：无测量c：正常范围：4.0-6.2％：与健康对照组差异显著(p＜0.05，Student′s t-检验)*：与2型糖尿病患者差异显著(p＜0.05，Student′s t-检验)
表2  参与输注GIP的高血糖注入实验的受试者和病人的胰岛素敏感性和B细胞功能(根据(28)评估体内稳态模型)
参数(单位) 健康对照受试者  2型糖尿病患者的第一级亲属 2型糖尿病患者   差异性(p值；ANOVA)
  B细胞功能(％)   67±23  49±23   60±48   0.27
  胰岛素阻抗性a   1.3±0.8*  1.0±0.5*   3.6±1.1   0.0002
  Mean±SD，由变异数分析(连续变数)计算p值：与健康对照组差异显著(p＜0.05，Student′s t检验)*：与2型糖尿病患者差异显著(p＜0.05，Student′s t检验)a：以健康对照组的倍数表示

Claims (18)

1.一种一个体是否易于演变成葡萄糖耐量低减(IGT)、空腹血糖异常(IFG)或2型糖尿病的判断方法，其特征在于：所述方法包括
(i)给至少一个体施加至少一多肽，其选自由肠抑胃肽(GIP)和生物活性GIP变异型或其任意组合组成的组；其中所述多肽可选择性地与一药学上可接受的载体或赋形剂配合使用；
(ii)评估所述个体对所述给药的应答；
(iii)将应答与一恒量比较；及
(iv)从比较来判断该个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述个体显示至少一种演变2型糖尿病的易感性症状，但该个体没有患上2型糖尿病。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述评估应答是胰岛素应答。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述评估应答是C肽应答。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述评估应答是葡萄糖应答。
6.一种一个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病的判断试剂盒，其特征在于：所述试剂盒包括至少一多肽，其选自由肠抑胃肽(GIP)和生物活性GIP变异型或其任意组合组成的组，其中所述多肽可选择性地与一药学上可接受的载体或赋形剂配合使用，以及至少一判断装置，其用于判断该个体是否易于演变成IGT、IFG或2型糖尿病。
7.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于：所述多肽是液体溶液或冻干的。
8.如权利要求6所述的试剂盒，其特征在于：所述多肽是GIP。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述易感性症状是所述个体是至少一个有2型糖尿病的个体的第一级亲属。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述易感性症状是所述个体的年龄为45岁或以上。
11.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述易感性症状是所述个体是肥胖的。
12.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述易感性症状是所述个体有IGT。
13.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述易感性症状是所述个体有IFG。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述个体显示至少一种演变成IGT的易感性症状，但该个体没有IGT。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述多肽是GIP。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法还包括在所述评估步骤前给所述个体施加至少一种营养素。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述营养素是葡萄糖。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述个体显示至少一种演变成IFG的易感性症状，但该个体没有IFG。
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