CN1939409B - 一种银黄软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种银黄软胶囊及其制备方法。较好的对传统银黄制剂进行了改进。本发明软胶囊内容物中的活性成份主要由从金银花中提取的挥发油和绿原酸、从黄芩中提取的黄芩苷组成。本发明提供的软胶囊崩解时间短、溶出迅速；剂量准确、生物利用度高、治疗效果好；口感好、易服用、易吸收；稳定性好便于存放和储存。

Description

一种银黄软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药软胶囊及其制备方法，尤其涉及一种由金银花、黄芩活性成分为主的银黄软胶囊及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

银黄制剂由金银花提取物和黄芩提取物组成，主要成分为绿原酸及黄芩苷。具有清热、解毒、利咽之功效，用于急性扁桃体炎、上呼吸道感染及风热犯肺而致发热、咳嗽、咽痛等症。目前，银黄制剂已有片剂、注射剂、冲剂、口服液等剂型在临床上广泛应用。

银***剂由于崩解缓慢，吸收不充分，疗效得不到发挥；银黄注射剂使用不方便，有效成分在溶液条件下易氧化降解，质量较难控制，疗效与安全性无法保证；银黄冲剂服用不便；口服液不易携带运输，且有效成分活性不易保持。而且文献报道，金银花的挥发油成分也具有清热解毒的作用，但以上所有制剂在制备过程中都不能够保留金银花的挥发油成分。

申请号为03116421.8，名称为“银黄软胶囊制剂及其制备方法”的发明申请中，试图对金银花的挥发油成分进行保留，但该申请提供的银黄软胶囊及其制备方法，不能对其中的绿原酸、金银花挥发油等有效成分的生理剂量进行控制，因此该方法提供的软胶囊，其疗效得不到发挥。

目前，广大患者迫切需要一种剂量准确稳定、崩解时间短、溶出迅速、生物利用度高、易服用、易吸收、存放和储存简便的银黄软胶囊剂型。

发明内容

本发明的目的是是克服现有技术之缺陷，提供一种剂量准确稳定、崩解时间短、溶出迅速、生物利用度高、易服用、易吸收、存放和储存简便的银黄软胶囊及其制备方法。

本发明由药液(内容物)和(软质)囊壳组成，药液(内容物)中的活性成份主要由从金银花中提取的挥发油和绿原酸、从黄芩中提取的黄芩苷组成。

由于中药分布地点及其生长环境等诸多因素的影响，导致同一种药同一活性成分因该中药的分布地点及其生长环境不同而含量不同，故单纯使用中药浸膏，不能控制药用活性成分的生理剂量，使药品质量不稳定，药效得不到发挥。

本发明将挥发油、绿原酸、黄芩苷定量的组合，解决了单纯用金银花或黄芩浸膏，不能控制活性成分生理剂量的弊端。从而在根本上解决了银黄软胶囊的质量问题，提高了疗效，给银黄制剂的临床疗效提供了定量的标准。

本发明根据药用活性成分的性质对内容物药用基质的组成及用量以及主药于基质的配比进行了研究，发现药用基质为棕榈油30-60、氢化棕榈油15-45、卵磷脂10-30、蜂蜡5-15、大豆油140-250，且主药与药用基质按重量单位计配比约为1∶2时，软胶囊内容物流动性好，主药分散均匀，性质稳定。

本发明软质囊壳材料选自明胶、甘油、蒸馏水、尼泊金乙酯、三氧化二铁、微晶纤维素、抗氧剂。抗氧剂选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或几种组合。由于软质囊壳中含有较多甘油，在存放时间长或温度较高的情况下可发生吸附现象，本发明通过大量的探索性试验，发现将微晶纤维素在囊壳中的用量控制在0.1-1重量份之间时，能够很好的解决软胶囊吸附问题，使软胶囊的保存条件不至于苛刻；本发明较好地解决了吸附问题。

本发明在研究过程中，发现软胶囊壳的含水量会影响崩解时限。其原因是软胶囊膜的氧穿透能力直接与囊膜含水量呈正比，故水分能够加速明胶的氧化，使囊壁老化加快，导致崩解时间延长。本发明的技术方案有效地解决了囊壳老化的问题。将抗氧剂在囊壳中的用量控制在1-5重量份之间时，能够有效的解决囊壳老化问题，使软胶囊保存时间增长。

本发明不仅能控制软胶囊对水分的吸附，减少软胶囊中水分的增加，延缓软胶囊中明胶的氧化，而且还能防止软胶囊内容物与明胶发生反应，从而使本发明所述的银黄软胶囊具有普通软胶囊不具备的性质稳定，储存时间长，崩解时间短，溶出迅速等显著性特点。

本发明研究人员对从制备银黄软胶囊所需的活性成分到银黄软胶囊成型工艺过程的每个步骤、环节、工艺控制点，包括温度、压力、时间、PH值、配比等，进行了大量的研究对比，使本发明的技术方案从制备原料到制剂成型的工艺过程大为简化，进而使工艺时间缩短，收率提高，成本降低。

本发明的具体技术方案如下：

一种银黄软胶囊，由药液和囊壳组成，药液由活性成份和药用基质组成，药液的活性成分主要为绿原酸、金银花挥发油和黄芩苷；且它们在药液中所占重量份分别为：绿原酸占20-60份、金银花挥发油占20-40份、黄芩苷占60-100份。

药液中活性成份与药用基质的重量份之比最好为1∶2；药液中的药用基质最好由下述成份组成：棕榈油、氢化棕榈油、卵磷脂、蜂蜡和大豆油；它们在药液中所占重量份最好为：棕榈油30-60份、氢化棕榈油15-45份、卵磷脂10-30份、蜂蜡5-15份、大豆油140-250份。

银黄软胶囊的囊壳最好由如下重量份的成份组成：明胶80-120份、甘油40-50份、蒸馏水100-120份、尼泊金乙酯0.1-0.3份、三氧化二铁2-4份、微晶纤维素0.1-1份、抗氧剂1-5份。抗氧剂最好选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或几种组合。

本发明提供的银黄软胶囊，按下述制备方法制备：

(一)从金银花中提取活性成份绿原酸、金银花挥发油的制备方法：

a.将金银花干燥，粉碎过20目筛，投入萃取釜中萃取，萃取温度为40℃，压力30MPa，解析温度为50℃，压力为6MPa，平均流量为120kg/h，萃取1-3h，得金银花挥发油，备用；

b.取上述金银花药渣，第一次采用95％乙醇、后两次采用50％的乙醇水溶液，固液比均为1∶12，调节溶液的PH为3，50℃左右提取3次，合并提取液；

c.将提取液浓缩至无醇味，4℃冷藏、静置至沉淀完全充分；

d.将冷藏的提取液抽滤得上清液，并将该上清液缓慢加入到装有酸、碱、醇处理好的聚酰胺树脂玻璃柱中，至流出液变浑浊；

e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脱；各乙醇水溶液最好用盐酸调节pH值为4.0；

f.HPLC检测合并绿原酸含量大于30％的洗脱液，浓缩后置于0℃下析晶，抽滤；

g.上述晶体溶于适量水中，加于SephadexLH-20柱柱顶，层析条件为洗脱剂50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自动馏分收集器收集；所用洗脱剂50％的丙酮水溶液pH值最好为4.0。

h.合并绿原酸洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得绿原酸纯品。

(二)从黄岑中提取活性成份黄芩苷的制备方法：

a.将黄芩于60℃下持续干燥，粉碎机粉碎过30目筛；

b.第一次以8倍水量煎煮30分钟，后两次以7倍水量煎煮30分钟，合并提取液；

c.过滤，用盐酸调PH值2.0左右；

d.溶液煎煮至接近沸腾后在80℃下保温放置30分钟使沉淀完全，弃去上清液，沉淀于60℃真空干燥；

e.沉淀用40重量倍的甲醇加热回流溶解，重结晶，得淡黄色细针晶黄芩苷。

(三)囊壳的制备及软胶囊的包合方法为：

a.按配比取囊壳各原料成份，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质。取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂卵磷脂加入到分散介质棕榈油和大豆油中，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入氢化棕榈油、蜂蜡充分混合，备用；

c.按配比将主药与上述药用基质混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物药液装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。

本发明根据所用活性成分对软胶囊进行了改进，解决了软胶囊壳含水量影响崩解时限的问题及药物在流通过程中因存放时间长或温度过高而发生吸附的问题。本发明软胶囊剂型的药液都独立的被保存在囊壳内，避免和防止了在使用过程中因密封条件不好或保存不当所造成有效成分的分解、氧化和流失，有效地保障了产品的质量，使产品的效能得到理想发挥。本发明还具有以下优点：1、软胶囊崩解时间短、溶出迅速；2、生物利用度高、稳定性好；3、剂量准确；4、易吸收；5、存放和储存简便；6、掩盖主药的苦味，易于服用。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例：

一、提取活性成分金银花挥发油、绿原酸的实施例：

a.将金银花10kg干燥，粉碎过20目筛，投入萃取釜中萃取，萃取温度为40℃，压力30MPa；解析温度为50℃，压力为6MPa，平均流量为120kg/h，萃取1-3h，得金银花挥发油8.6kg，备用；

b.取上述金银花药渣，第一次采用95％乙醇、后两次采用50％的乙醇水溶液，固液重量比均为1∶12，调节溶液的PH约为3，50℃左右提取3次，合并提取液；

c.将提取液浓缩至无醇味，4℃冷藏、静置4 小时；

d.将冷藏的提取液抽滤得上清液，并将该上清液缓慢加入到装有酸、碱、醇处理好的聚酰胺树脂玻璃柱中，至流出液变浑浊；

e.依次用盐酸调节pH至4.0左右的水、1 0％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脱；

f.HPLC检测绿原酸含量，合并绿原酸含量大于30％的洗脱液，浓缩后置于0℃下析晶，抽滤；

g.上述晶体溶于适量水中，加于SephadexLH-20柱柱顶，层析条件为洗脱剂50％的丙酮水溶液(pH-4)、流速0.5mL/min，自动馏分收集器收集；

h.合并绿原酸洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得绿原酸纯品326g。

二、提取活性成分黄芩苷的实施例：

a.将黄芩10kg于60℃下持续干燥，粉碎机粉碎过30目筛；

b.第一次以10重量倍的水量煎煮30分钟，后两次以8重量倍的水量煎煮30分钟，合并煎煮液；

c.过滤，用盐酸调PH值2.0左右；

d.溶液煎煮至接近沸腾后在80℃下保温放置30分钟使沉淀完全，弃去上清液，沉淀于60℃真空干燥；

f.沉淀用40重量倍的甲醇加热回流溶解，重结晶，可得淡黄色细针晶黄芩苷产品568g。

三、制备银黄软胶囊的实施例：

实施例1  制备以绿原酸计40mg的银黄软胶囊1000粒所含组分如下：

1、囊壳

明胶                 100g

甘油                 45g

蒸馏水               110g

尼泊金乙酯           0.20g

三氧化二铁           3.0g

微晶纤维素           0.5g

焦亚硫酸钠           2.5g

2、药液(内容物)

原辅料名称           用量

绿原酸               40g

挥发油               30g

黄芩苷            80g

棕榈油            40g

氢化棕榈油        35g

卵磷脂            18g

蜂蜡              7g

大豆油            200g

实施例2  制备以绿原酸计60mg的银黄软胶囊1000粒所含组分如下：

1、囊壳

明胶              120g

甘油              50g

蒸馏水            120g

尼泊金乙酯        0.30g

三氧化二铁        4.0g

微晶纤维素        1.0g

维生素E           5.0g

2、药液(内容物)

原辅料名称        用量

绿原酸            60g

挥发油            40g

黄芩苷            100g

棕榈油            60g

氢化棕榈油        45g

卵磷脂            30g

蜂蜡              15g

大豆油            250g

实施例3  制备以绿原酸计50mg的银黄软胶囊1000粒所含组分如下：

1、囊壳

明胶             110g

甘油             47g

蒸馏水           115g

尼泊金乙酯        0.25g

三氧化二铁        3.5g

微晶纤维素        0.7g

甘氨酸            4.0g

2、内容物

原辅料名称        用量

绿原酸            50g

挥发油            35g

黄芩苷            90g

棕榈油            50g

氢化棕榈油        45g

卵磷脂            25g

蜂蜡              8g

大豆油            222g

实施例4  制备以绿原酸计20mg的银黄软胶囊1000粒所含组分如下：

1、囊壳

明胶              80g

甘油              40g

蒸馏水            100g

尼泊金乙酯        0.10g

三氧化二铁        2.0g

微晶纤维素        0.10g

维生素E           1.0g

2、内容物

原辅料名称        用量

绿原酸            20g

挥发油            20g

黄芩苷            60g

棕榈油            30g

氢化棕榈油        15g

卵磷脂            10g

蜂蜡              5g

大豆油            140g

实施例5  制备以绿原酸计30mg的银黄软胶囊1000粒所含组分如下：

1、囊壳

明胶              90g

甘油              42g

蒸馏水            105g

尼泊金乙酯        0.15g

三氧化二铁        2.5g

微晶纤维素        0.2g

天然胡萝卜素      1.5g

2、内容物

原辅料名称        用量

绿原酸            30g

挥发油            25g

黄芩苷            70g

棕榈油            35g

氢化棕榈油        20g

卵磷脂            12g

蜂蜡              8g

大豆油            175g

实施例1至5的银黄软胶囊的制备方法，按如下步骤进行：

a.按配比取囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质。取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂卵磷脂加入分散介质棕榈油和大豆油中，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂氢化棕榈油、助悬剂蜂蜡充分混合，备用；

c.按配比将主药与上述药用基质混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。

对本发明所述的软胶囊进行崩解时限对比性试验，结果如下：

随机选取三批优选实施例的中试样品，每批60粒，随机分组并编号为样品组，取银黄普通软胶囊60粒，随机分组并编号为对照组，将样品组与对照组一一对应，在温度30±2℃，相对湿度65％±5％条件下放置一个月后，照崩解时限检查法(中国药典2005版二部附录X A)依法检查，结果见下表。

由上述结果可见，本发明所述的软胶囊不仅可满足中国药典的要求，而且比普通软胶囊崩解时间大大缩短。

显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种银黄软胶囊，由药液和囊壳组成，药液由活性成份和药用基质组成，其特征在于：

所述活性成份与药用基质的重量份之比为1∶2；

所述活性成分为绿原酸、金银花挥发油和黄芩苷，且它们在药液中所占重量份分别为绿原酸占20-60份、金银花挥发油占20-40份、黄芩苷占60-100份；

所述药用基质的组成为棕榈油30-60份、氢化棕榈油15-45份、卵磷脂10-30份、蜂蜡5-15份、大豆油140-250份；

所述囊壳的组成为明胶80-120份、甘油40-50份、蒸馏水100-120份、尼泊金乙酯0.1-0.3份、三氧化二铁2-4份、微晶纤维素0.1-1份、抗氧剂1-5份。

2.根据权利要求1所述的银黄软胶囊，其征在于所述的抗氧剂选自甘氨酸、焦亚硫酸钠、维生素E、天然胡萝卜素中的一种或几种组合。

3.根据权利要求1或2所述的银黄软胶囊的制备方法，其特征在于提取金银花挥发油、绿原酸的方法包括如下步骤：

a.将金银花干燥，粉碎过20目筛，投入萃取釜中萃取，萃取温度为40℃，压力为30MPa；解析温度为50℃，压力为6MPa，平均流量为120kg/h，萃取1-3h，得金银花挥发油，备用；

b.取上述金银花药渣，第一次采用95％乙醇、后两次采用50％的乙醇水溶液提取，药渣与乙醇水溶液的重量比均为1∶12，调节溶液的pH为3，在50℃提取3次，合并提取液；

c.将提取液浓缩至无醇味，4℃冷藏过夜，使之充分沉淀；

d.将冷藏的提取液抽滤得上清液，并将该上清液缓慢加入到装有酸、碱、醇处理好的聚酰胺树脂玻璃柱中，至流出液变浑浊；

e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脱；

f.合并绿原酸含量大于30％的洗脱液，浓缩后置于0℃下析晶，抽滤；

g.上述晶体溶于适量水中，加于SephadexLH-20柱柱顶，层析条件为洗脱剂50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自动馏分收集器收集；

h.合并绿原酸洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得绿原酸纯品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤e、g中所用的洗脱剂pH值均为4.0。

5.根据权利要求1或2所述的银黄软胶囊的制备方法，其特征在于提取黄芩苷的方法包括如下步骤：

a.将黄芩于60℃下持续干燥，粉碎机粉碎过30目筛；

b.第一次以8重量倍的水量煎煮30分钟，后两次以7重量倍的水量煎煮30分钟，合并煎煮液；

c.过滤，用盐酸调pH值2.0；

d.将上述溶液煎煮至接近沸腾后在80℃下保温放置30分钟使沉淀完全，弃去上清液，沉淀于60℃真空干燥；

e.沉淀用40重量倍的甲醇加热回流溶解，重结晶，得黄芩苷。

6.根据权利要求1或2所述的银黄软胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a.按配比取囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质；取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂卵磷脂加入分散介质棕榈油和大豆油中，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂氢化棕榈油、助悬剂蜂蜡充分混合，备用；

c.按配比将主药与上述药用基质混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。

7.根据权利要求1或2所述的银黄软胶囊的制备方法，其特征在于：

提取金银花挥发油和绿原酸的方法为：

a.将金银花干燥，粉碎过20目筛，投入萃取釜中萃取，萃取温度为40℃，压力为30MPa；解析温度为50℃，压力为6MPa，平均流量为120kg/h，萃取1-3h，得金银花挥发油，备用；

b.取上述金银花药渣，第一次采用95％乙醇、后两次采用50％的乙醇水溶液，药渣与乙醇水溶液重量比均为1∶12，调节溶液的pH为3，50℃提取3次，合并提取液；

c.将提取液浓缩至无醇味，4℃冷藏过夜，使之充分沉淀；

d.将冷藏的提取液抽滤得上清液，并将该上清液缓慢加入到装有酸、碱、醇处理好的聚酰胺树脂玻璃柱中，至流出液变浑浊；

e.依次用水、10％、20％、30％、40％和50％乙醇水溶液梯度洗脱；洗脱剂乙醇水溶液的pH为4.0；

f.合并绿原酸含量大于30％的洗脱液，浓缩后置于0℃下析晶，抽滤；

g.上述晶体溶于适量水中，加于SephadexLH-20柱柱顶，层析条件为洗脱剂50％的丙酮水溶液、流速0.5mL/min，自动馏分收集器收集；洗脱剂50％的丙酮水溶液的pH为4.0；

h.合并绿原酸洗脱液，减压浓缩，冷冻干燥得绿原酸纯品；

提取黄芩苷的方法为：

a.将黄芩于60℃下持续干燥，粉碎机粉碎过30目筛；

b.第一次以8重量倍的水量煎煮30分钟，后两次以7重量倍的水量煎煮30分钟，合并煎煮液；

c.过滤，用盐酸调pH值2.0；

d.溶液煎煮至接近沸腾后在80℃下保温放置30分钟使沉淀完全，弃去上清液，沉淀于60℃真空干燥；

e.沉淀用40重量倍的甲醇加热回流溶解，重结晶，得黄芩苷；

囊壳的制备及软胶囊的包合方法为：

a.按配比取囊壳各原料，在化胶缸中加热，混匀，真空去泡，过60目筛，滤去杂质，取样测定水分及粘度，检验合格后在60-70℃下保温备用；

b.按上述配比取乳化剂卵磷脂加入分散介质棕榈油和大豆油中，置于夹层罐中，于水浴60℃加热，使乳化剂与分散介质熔融混匀，再按配比加入崩解剂氢化棕榈油、助悬剂蜂蜡充分混合，备用；

c.按配比将主药与上述药用基质混合均匀后，过胶体磨2遍，研细备用；

d.根据主药含量确定内容物装量；

e.以压制法制软胶囊；

f.制得的软胶囊置转动干燥器内定型干燥，以95％酒精洗去软胶囊表面油质，再将软胶囊置烘房内干燥；

g.将干燥后的软胶囊检验、包装。