CN1938009A - 包含用齐墩果提取物和/或紫罗烯聚合物稳定的维生素和/或其衍生物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有用齐墩果和/或紫罗烯聚合物稳定的维生素如L-抗坏血酸及其衍生物的组合物。特别地,本发明涉及含有高浓度维生素,例如L-抗坏血酸的稳定组合物,其有利地用于医药和化妆品领域,例如用于皮肤、粘膜(mucous)和浆膜的化妆品和皮肤病学治疗。
Description
本发明涉及含有用齐墩果提取物和/或紫罗烯聚合物稳定的维生素和/或其衍生物的组合物。特别地,本发明涉及具有高维生素浓度,如抗坏血酸,优选L-抗坏血酸,和/或其衍生物的稳定组合物,其有利地应用于医学和化妆品领域,例如用于对皮肤和粘膜的美容或皮肤病学治疗。
L-抗坏血酸,即维生素C广泛应用于医药领域尤其是营养学领域,该物质对人生物体中很重要。事实上,这种维生素的缺乏会在人体中诱发称为“坏血病”的疾病。由于维生素C是胶原质的基础,在最近十年来,引起药用化妆品领域的极大兴趣。此外,维生素C作为营养食品的抗菌剂和抗氧化添加剂,或作为药用制剂如化妆品的净化消毒剂的应用已为人们所熟知。
然而,即使当抗坏血酸完全溶解,其在血清溶液中仍然存在快速自然分解的趋势。L-抗坏血酸易溶于水,但在水溶液中快速氧化,因此在该天然溶剂中其无法以足够的浓度稳定存在。另一方面,L-抗坏血酸在水溶液中的溶解度非常有限。水溶液中L-抗坏血酸的不稳定性可归咎于其α-酮结构、与水的相互作用、溶解了维生素的溶液中不可避免地透入的氧气、暴露于光线带来的影响以及时间。
多年来已提出了许多不同的制备出在相当长的时间内保持稳定的维生素C(L-抗坏血酸)溶液的方法。特别地,国际专利申请WO98/23152记载了各种维生素C的制备和作用方法,其中的维生素C有右旋形式(抗坏血酸棕榈酸酯)和左旋形式(LLA),其中后者被认为是细胞激活新陈代谢所需的形式。特别地,描述了将维生素溶于溶剂中使维生素C稳定的方法,所述溶剂例如聚乙二醇、乙氧基二甘醇、丙二醇、丁二醇、碳酸异丙烯酯、甘油、癸酸或辛酸甘油酯、烷基乳酸酯、烷基己二酸酯、异山梨醇及其混合物。然而,已知的方法没有提供具有足够的细胞内渗透性的L-抗坏血酸组合物。
由上述看来,明显需要能够稳定维生素,尤其是维生素C,解决现有组合物的缺点的新替代方法和组合物。
本发明的申请人已发现制药学、皮肤病学和化妆品配方中经常单独使用的一些化合物,例如齐墩果、紫罗烯聚合物,其有时与聚合醚、四硼酸盐或硫代硫酸盐共同存在,能使L-抗坏血酸在含水组合物中稳定。上述化合物可制备更高浓度L-抗坏血酸的稳定组合物,并使该组合物效力更高,增强细胞内、细胞核内的、线粒体内的渗透性并优化生物利用度接近细胞内的饱和剂量。此外,L-抗坏血酸和齐墩果和/或紫罗烯聚合物提取物的联合使用在组合物的各化合物之间形成协同作用,能够增强各组分的功效。
齐墩果的水提取物至今很少被用于化妆品局部治疗。该物质是强抗氧化剂和杀微生物药,并且,此外,在一些特殊物质中,oleouropeina发挥重要的抗肿瘤作用(Eur J.Cancer,2000,Carcinogens.2000)。齐墩果的水提取物中所含物质的功效用于天然药物和用于治疗一些皮肤和肠内的疾患(Int JAntimicrob Agents,2002)。所述物质有时也被于影响免疫***的调节作用,也用于过敏的情况。
目前紫罗烯聚合物在分子生物学中被用作载体。事实上,通过膜蛋白它能促进DNA和蛋白质的通过(Bioconjug Chem 2002,J Control Release.2002)。因此这些物质被用于基因治疗,除此之外,以某些特殊的形式用作杀菌剂。已清楚证明紫罗烯聚合物没有细胞毒性(Macromolecules,1972)。这些物质可用作载体并可替代目前在化妆品或制药领域使用的脂质体、微质体(nanosome)或其他载体的应用。目前,紫罗烯聚合物从未与齐墩果或抗坏血酸联合使用过。
紫罗烯聚合物是一大类化合物,也包括具有通式I的化合物:
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]′2Z- (I)
其中x和y为整数,Z为卤素。这些聚合物通过N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2与Z-(CH2)y-Z反应制得(Macromolecules,1972),例如将1,4-二氯丁烷与四甲基乙二胺(tetramethylethylendiamine)反应得到紫罗烯聚合物。
其他的紫罗烯聚合物举例如下:将1,4-二氯丁烷与聚(氧乙烯(二甲基亚氨基)-乙烯(二甲基亚氨基)二卤化乙烯)、聚(2-羟乙烯-二甲基亚氨基-2-羟丙烯-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物、聚[{烷基-(3-氨基丙基)亚氨基}亚丙基二卤化物]、聚-[(二烷基亚氨基)乙烯卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)乙烯卤化物]反应获得。
齐墩果和L-抗坏血酸(LAA)对皮肤和所有的细胞组织具有重要的生物学功能:
-它们具有抗氧化作用,对抗由该细胞新陈代谢、烟、暴露于紫外线以及其他污染产生的“氧自由”基,并且它们可对抗细胞老化;
-由于能增强免疫***因此具有抗炎作用;
-加强对外界和细胞内伤害性刺激的细胞反应;
-在免疫应答的调节方面发挥显著作用;
-在细胞生长异常出现肿瘤开始的变化、发育异常的变化和/或组织萎缩存在的身体部位,通过重要的抗氧化作用进行干涉;
-刺激人体皮肤中成纤维细胞合成胶原,尤其是LAA对人体器官连接***的内稳态具有显著的干涉作用。此外,L-抗坏血酸可增强蛋白质和胶原的合成,具有抗皱功能,并能与高铁离子螯合,预防由于过度日晒导致的皮肤损伤(J InvestDermatol.1997,Radial Res.2003)。
L-抗坏血酸、齐墩果和紫罗烯聚合物在治疗和预防癌症中起重要作用,这归因于齐墩果中包含的某些物质,例如橄榄苷和羟基酪醇,或紫罗烯聚合物的特殊作用,当与维生素C联合使用时,使维生素具有直接的细胞内、线粒体内和citoplastic作用(Cancer Immunol Immunother,2003;Radiat Res,2003)。
齐墩果产生重要的抗色素过多作用,由于其含有的一个苯环的组分,当局部用时对酪氨酸酶具有抑制作用。此外,包含橄榄苷、酪醇(tyrosole)和羟基酪醇的橄榄的水提取物,能增强维生素C的效力,使其能显著抵抗降解作用。事实上,齐墩果中包含的橄榄苷中的苯酚基团为取代基,与维生素C中的hydroxil基团反应,脱水成键,具有相同的阻止L-抗坏血酸降解和氧化的作用(图1)。维生素C的溶液有可能发生氧化,并可逆地从L-抗坏血酸还原至L-抗坏血酸脱水物,因此橄榄苷的苯酚基团产生两个氢原子使L-抗坏血酸脱水物被恢复为L-抗坏血酸。强还原性物质的存在可阻止氧化,进而防止维生素C的降解,使其具有强稳定性。
术语“紫锥花属”表示北美洲当地植物的不同种类。紫锥花属来自菊科,按照目前对紫锥花属的分类,其分为九个类型和两个变种。然而,只有E.purpurea,E.angustifolia和E.pallida用于治疗。
许多药理学研究已证明,从紫锥花属的药用植物的地上部和根部获得的不同制剂具有刺激免疫***活性、增强自然杀伤细胞的功能和外周血液中单核细胞的细胞毒性抗体依赖性的能力。产生所述药学活性的化学组分是:主要多糖(异木聚糖和鼠李-阿拉白糖基-半乳聚糖)、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物(松果菊苷(echinacoside),紫锥花属)、萜烯、类黄酮(来自叶子)、芦丁、丁香烯。紫锥花属的其它药学活性为抗病毒、抗细菌、抗真菌、抗炎、愈合活性。
因此本发明的一个特别的目的是组合物,其包含一种或多种维生素和/或其衍生物,以及齐墩果提取物,优选水提取物,和/或其一种或多种组分,例如橄榄苷、酪醇和羟基酪醇,和/或一种或多种紫罗烯聚合物,以及药学和化妆品学可接受的一种或多种载体和/或辅料。
包含抗坏血酸和/或其衍生物,以及齐墩果提取物,优选水提取物,和/或其一种或多种组分,例如橄榄苷、酪醇和羟基酪醇,和/或一种或多种紫罗烯聚合物,以及药学和化妆品学可接受的一种或多种载体和/或辅料的组合物是特别有利的。
根据本发明,抗坏血酸的衍生物可以是抗坏血酸与脂肪酸的酯,例如,抗坏血酸棕榈酸酯及其盐。
其他的维生素,不论是水溶性还是脂溶性的维生素,根据本发明可用于该组合物的维生素选自维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、D、E、K。
本发明的组合物可进一步包含Echinea purpurea提取物,angustifolia或pallida和/或一种或多种其中包含的活性成分,例如,异木聚糖和鼠李-***糖基-半乳聚糖、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物例如,松果菊苷(echinacoside),紫锥花属、萜烯、类黄酮例如芦丁、丁香烯。事实上,紫锥花属的提取物或其活性成分,除了具有药学活性外,还可稳定维生素,尤其是维生素C。
此外,组合物还可包含一种或多种化合物,其选自聚合醚,例如乙烯聚合物或环氧丙烷、一元醇、多元醇,例如etoxydiglycole,例如Transcutol,也称为APV,四硼酸盐或硫代硫酸盐。
事实上,这些化合物可用作使维生素稳定的辅剂,然而在齐墩果提取物和/或紫罗烯聚合物存在下使用。
根据本发明一个具体的实施方式,组合物还可包含一种或多种化合物,选自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸和无机磷酸盐。这些化合物表示发生质子梯度(proton gradient)的细胞能量源。
上述组合物还可包含一种或多种物质,包括胶原,尤其是I型胶原、纤维蛋白胶、纤维蛋白和其衍生物和硬脑膜。抗坏血酸或其衍生物与上述一种或多种物质联合使用时,尤其有利于治疗伤口。事实上,这些组分是嗜中性粒细胞、成纤维细胞和/或内皮细胞的局部趋化剂。上述组合可用于采用本发明组合物进行处理医疗装置,例如纱布、绷带、石膏、硅棒(silicon bars),或将该组合物以乳剂、凝胶、粉剂、糊剂、分散剂、溶液剂的形式应用。可用本发明组合物治疗的伤口包括皮肤创伤、烧伤、溃疡、手术ferrite以及慢性和急性的皮肤和粘膜(mucous)损伤。所有相关组分能加速伤口的恢复,减少感觉缺失的瘢痕,例如瘢痕瘤、肥大性瘢痕的形成,促进I型胶原的产生,调节细胞和细胞外基质再生过程。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种用于作填充剂的化合物,其选自透明质酸和/或其衍生物,例如其酯、交联或酰胺(amidic)衍生物,例如凝胶形式,羟甲基纤维素,麦芽糊精,例如可注射形式。此外,本发明化合物可包含一种或多种氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸(tyroxine)、色氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、脯氨酸。
本发明组合物的pH值在2.0至6.0的范围内,优选为浆液、凝胶、乳剂和乳膏形式。
如上所述,所述组合物也可用于制备纱布、绷带、石膏、硅棒,例如将本发明组合物嵌入上述医疗用具。因此,本发明的一个具体的实施方式为包含本发明的组合物的医疗用具。
可使用的紫罗烯聚合物符合下列通式(I):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-]′2Z- (I)
其中x和y为整数,Z为卤素,优选Br或Cl。例如,将1,4-二氯丁烷与四亚甲基二胺(tetramethylendiamine)反应可得到一种所述聚合物。
其他可使用的紫罗烯聚合物举例如下:使1,4-二氯丁烷与聚(氧乙烯(二甲基亚氨基)-乙烯(二甲基亚氨基)二卤化乙烯)、聚(2-羟乙烯-二甲基亚氨基-2-羟丙烯-二甲基亚胺基亚甲基)二卤化物、聚[{烷基-(3-氨丙基)亚氨基}亚丙基二卤化物]、聚-[(二烷基-亚氨基)乙烯卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)乙烯卤化物]反应。
本发明组合物包含浓度为0.1%至35%的抗坏血酸或其衍生物,优选10%至25%,更优选12%至20%。维生素A(反式和顺式维生素A酸)的浓度可为0.001%至10%,优选1.5%至3.2%。齐墩果提取物和/或其一种或多种组分,例如橄榄苷,酪醇或羟基酪醇的浓度可为0.1%至95%,优选5%至50%,更优选15%至30%。聚合醚可存在的浓度5%至50%,一元醇和/或多元醇的浓度为5%至50%,硫代硫酸盐的浓度为0%至5%,优选0.01%至3%。
紫锥花属提取物和/或其一种或多种活性成分在组合物中的浓度可为0.001%至10%,并且化合物三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、无机磷酸盐中的一种或多种化合物的浓度可为0.001%至35%。
上述的百分比为组分相对于组合物重量的百分比。
特别地,硫代硫酸盐可为钾盐和/或钠盐和/或铵盐。
因此,该组合物包含高浓度的维生素,优选L-抗坏血酸,与其他组分联合使用使其稳定,增强它们的效力,细胞内、核内、线粒体内的渗透性,抗氧化能力,水合能力,以及使用时愉悦感。
本发明的一个具体实施例可为:20%水,优选双蒸馏水,20%L-抗坏血酸,2.66%的通式(I)的紫罗烯聚合物,其中x=3且y=3,0.3%硫代硫酸钾,15%齐墩果水提取物,42%丙二醇和1,2丁二醇的50∶50混合物。
其它实施例为:20%水,优选双蒸馏水,20%L-抗坏血酸,2.66%符合通式(I)的紫罗烯聚合物,其中x=3且y=3,0.3%硫代硫酸钾,22%齐墩果水提取物,15%聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物(polioxyethylene/polioxypropylenepolymer),20%丙二醇和1,2丁二醇的50∶50混合物。
本发明组合物的另一个具体实施例为:14.2%L-抗坏血酸,26.8%齐墩果水提取物,44%etoxyglycol,0.06%枸橼酸,14.2%纯化水。
本发明的组合物可包含杀菌添加剂、杀菌剂和具有核内、线粒体和细胞质作用的DNA校正剂(correctors)如,橄榄苷、酪醇和羟基酪醇,细胞内生物化学激动反应的酶和催化剂。关于紫罗烯聚合物在医药领域中的应用,药理学和临床试验的相关数据已在国际范围的杂志上广泛公开。
齐墩果,例如其水提取物,和紫罗烯聚合物,除了具有消毒和杀菌功能,同时还对溶液中的维生素,尤其L-抗坏血酸具有强稳定作用。这些化合物还能进一步提高穿透膜蛋白的渗透性。
本发明的一个具体的实施方式涉及包含维生素A和E,和一种或多种紫罗烯聚合物,以及一种或多种药学上或化妆品学上可接受的辅料和/或载体的组合物。该组合物特别适合处理皮肤、粘膜(mucous)和浆膜。它可以促进胶原的生物合成,修复细胞损伤,稳定药学、皮肤病学和化妆品领域所用的物质并增强其作用,增强复合物的完全渗透。该组合物可从细胞外间隙渗透至细胞内部,发挥其细胞质内作用,并且作用于蛋白质的生物合成,同时,作用于细胞核稳定DNA,增强对伤害性刺激的抵抗,且如果DNA已受损,可促进其快速修复。
维生素A(反式和顺式维生素A酸)在组合物中的浓度可为0.01%至5%。维生素E(α生育酚),例如其醋酸酯形式,浓度也可为0.01%至5%。紫罗烯聚合物的浓度可为0.001%至10%,优选1.5%至3.2%。
上述组合物可进一步包含一种或多种化合物,选自cogic acid,壬二酸、植酸(fitic acid)、羟乙酸、乳酸、富马酸、酒石酸、L-天门冬氨酸、L-抗坏血酸、植酸、熊果苷。上述化合物的浓度可为1.5%至20%。
特别地,该组合物可进一步包含一种或多种软化剂,例如十六烷基酯、甘油,助流剂如硬脂醇、cheryl醇,乳化剂如十六醇、甘油、月桂基硫酸钠,防腐剂如尼泊金甲酯,表面活性剂如Quaternium/15,杀真菌剂例如尼泊金丙酯。
合成的十六烷基酯在化学组成及性质上与来源于天然鲸蜡的蜡无论如何都不可区分。这些酯类包括含有14至18个碳原子脂肪酸与醇的酯的混合物,它们在作为软化剂含在制剂中。十六烷基酯在制剂中的浓度可为0.1%至10%,优选5%至9%。硬脂醇的浓度可为0.1%至15%,优选5%至12%,cheryl醇为5%至12%,十六醇为0.1%至6%,优选2%至6%,甘油为0.1%至18%,优选2%至12%,十二烷基硫酸钠为0.1%至1.5%,优选0.5%至1.0%。
十六烷基酯、硬脂醇、cheryl醇和甘油形成吸水基质乳膏,增强施用于皮肤上的正效果,而通过加入尼泊金甲酯0.1%至0.4%,优选0.05%至0.3%,尼泊金丙酯0.01%至0.1%,优选0.02%至0.05%,表面活性剂Quaternium/150.01%至0.15%,优选0.05%至0.12%,进一步增强组合物的防腐作用。去离子水或蒸馏水在本发明制剂中作为惰性载体起稀释作用,同时有湿润的效果。
根据本发明的具体实施方式,组合物包含:紫罗烯聚合物0.01%至10%重量,cogic acid 1%至10%重量,壬二酸1%至30%重量,乙醇酸和/或乳酸1.5%至15%重量,反式-顺式维生素A酸0.01%至5%重量,维生素E醋酸酯0.5%至5%重量,包含至少一种选自十六烷基酯、十六醇、甘油的软化剂或湿润剂,一种选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯的防腐剂以及作为乳化剂的十二烷基硫酸钠的吸水基质乳膏,最后加水至100%重量百分比。
优选地,上述组合物为乳膏形式。本发明的另一个目的为根据本发明的组合物用于美容治疗的用途,例如治疗皱纹或皮肤斑点。
本发明组合物可进一步有利地用于医药领域,用于人类和兽医学领域的治疗。
特别地,本发明的一个目的是本发明的组合物在制备治疗光化性角化病、伤口、溃疡、糖尿病表皮溃疡、口腔粘膜(mucous)损伤、银屑病,预防和治疗皮肤一般性肿瘤,以及急性和慢性皮肤损伤的药物中的用途。
本发明组合物可与波长为520nm至670nm,尤其是650nm的脉冲光激光技术,联合用于人体,尤其用于皮肤,通过AndrèJagendorf定律测定质子梯度。
此外,本发明还涉及紫罗烯聚合物和/或齐墩果提取物用于稳定维生素或其水溶性或脂溶性衍生物的组合物的用途,例如水溶液或乳剂形式的组合物,尤其包含一种或多种选自维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、D、E、K、C的维生素或其衍生物的组合物。
本发明组合物可用本领域技术人员已知的技术制备。
下面将根据优选的实施例,特别参考附图和实施例,出于非限制性目的地描述本发明,其中:
图1表示L-抗坏血酸与橄榄苷,齐墩果或紫罗烯聚合物中的一种成分相互反应的示意图;
图2表示实施例5中案例1的结果;
图3表示实施例5中案例2的结果;
图4表示实施例5中案例9(肘部牛皮癣)的结果;
图5表示实施例5中案例9(腿部牛皮癣)的结果;
图6表示实施例5中案例9(耳后区***状牛皮癣)的结果;
实施例1:本发明组合物与对比制剂的稳定性研究
下列浓度为重量%:
20%L-抗坏血酸
20%双蒸馏水
2.66%符合通式(I)的紫罗烯聚合物(其中x=3且y=3)
0.3%硫代硫酸钾
15%SYNPERONIC P94(聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物)
22%齐墩果水提取物
20%丙二醇和1,2丁二醇的50∶50混合物。
在该制剂中,能稳定L-抗坏血酸的活性组合物包括下列化合物:齐墩果水提取物、紫罗烯聚合物、乙二醇和丁二醇的聚合物和共聚物、包含由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合形成的聚合物和硫代硫酸盐。
该溶液涉及药学、皮肤病学、化妆品领域,以及医学外科和兽医领域,并涉及生物组织的伤口和溃疡,更尤其是皮肤的治疗。
在后者的情况下,例如,马胶原,或其他种类的胶原,可依照本发明,以及依照本领域已知的方法注入(impregnated)同样的溶液中。
制备以下对比溶液(重量百分比)
20%双蒸馏水
20%L-抗坏血酸
50%含50%polioli的溶液。
对比试验
本发明组合物
0个月后 25个月后
轻微黄色 颜色未改变
0%分解 5-9.8%分解
对比制剂的组合物
0个月后 25个月后
白色 深棕色
0%分解 98%分解
实施例2:
本发明组合物与对比制剂的稳定性研究
下列浓度为重量%:
20%L-抗坏血酸
20%双蒸馏水
2.66%符合通式(I)的紫罗烯聚合物(其中x=3且y=3)
0.3%硫代硫酸钾
15%SYNPERONIC P94(聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物)
42%含有50%丙二醇和1,2丁二醇的混合物
在该制剂中,能稳定L-抗坏血酸的活性组合物包括下列化合物:紫罗烯聚合物、由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚合形成的聚合物和硫代硫酸盐。
该溶液涉及药学、皮肤病学、化妆品领域,以及医学外科和兽医领域,并涉及生物组织,更尤其是皮肤病症的伤口和溃疡的治疗。
在后者的情况下,例如,马胶原,或其他种类的胶原,可依照本发明,以及依照本领域已知的方法注入(impregnated)同样的溶液中。
制备以下对比溶液(重量百分比)
20%双蒸馏水
20%L-抗坏血酸
50%含50%polioli的溶液。
对比试验
本发明组合物
0个月后 25个月后
轻微黄色 轻微黄色
0%分解 9.5%分解
对比制剂组合物
0个月后 25个月后
白色 深棕色
0%分解 98%分解
实施例3:
用齐墩果提取物和紫罗烯聚合物稳定的含有14.2%L-抗坏血酸的组
合物
L-抗坏血酸 | 14.2% |
紫罗烯聚合物POLIBREN | 0.34% |
齐墩果水提取物 | 26.5% |
Etoxydiglycol | 44.0% |
枸橼酸 | 0.06% |
纯化水 | 14.2% |
轻微黄色的组合物在25个月后未发生改变。
实施例4:
用齐墩果提取物和紫罗烯聚合物稳定的含有14.2%L-抗坏血酸的组
合物
L-抗坏血酸 | 14.2% |
齐墩果水提取物 | 26.8% |
Etoxydiglycol | 44.0% |
枸橼酸 | 0.06% |
纯化水 | 14.2% |
轻微黄色的组合物在25个月后未发生改变。
实施例5:
施用实施例3和/或4的组合物的结果的临床研究
现已进行本发明组合物的不同临床应用,所述组合物基于用齐墩果的水提取物稳定的LAA和包含维生素E,A和其衍生物的乳膏,用齐墩果(olea)混合,包含cogic或壬二酸。实际上,该临床研究针对50名患有各种皮肤变化的病人,例如:褥疮、糖尿病溃疡、从发育不良至光化性角化病(癌前)的各种皮肤肿瘤、热灼伤和化学灼伤、表皮老化、外科瘢痕和其他类型的瘢痕、各种痤疮、表皮萎缩、表皮脱水、银屑病和其他皮肤病学的病变,并得到令人感兴趣的结果;因此,下面列举了从50个接受治疗的案例随机挑选的一些案例。
示例性案例n°1:74岁患者的头皮basocell癌复发。该病人接受手术治疗,切除肿瘤,该区域用一层转座多重瓣(transposition multiple flaps)覆盖。在不能精确知道肿瘤达到的边缘的地方(seats),因此将未覆盖的区域暴露于含氰的鞘的骨中,植入马胶原。然后,每天用药物处理接受治疗的部分,该药物用14.2%LAA与齐墩果和/或紫罗烯混合的浆液形式。由于患有癌前如光化性角化病、肿瘤损伤和表皮区域萎缩,该给药方案也在包括整个头皮的区域施用。两周后,发现在表面手术伤口至胶原的边缘产生显著的上皮再形成,无疑,其充当细胞结构的桥梁,其从边缘,开始再形成整个表面。从治疗起3周内该伤口愈合完成。用基于稳定的LAA和维生素A及其衍生物的乳膏用齐墩果(olea)混合后得到的组合物进行治疗,使患有光化性角化病和上皮瘤的表面完全恢复。经过三个月治疗后的表皮可被视为正常(图2)。
示例性案例n°2:42岁的患有不代偿的糖尿病(值为340mg/dl)患者的左脚的第一个脚趾患有糖尿病溃疡,并且感觉异常。每天用混合齐墩果和/或紫罗烯的LAA以及含脂肪纱布治疗。七天后,上皮完全再生,并且恢复了敏感度(图3)。
示例性案例n°3:该案例涉及混合齐墩果和/或紫罗烯的维生素C(LAA)与混合有齐墩果和/紫罗烯的维生素A和E的乳膏化妆品用途的应用。一名26岁患者,脖子上患有太阳斑及“lentigo solaris”。本发明的浆液和乳膏一起使用,该乳膏含有作为活性成分的物质例如维生素A、C和E的衍生物,其与齐墩果(olea)混合。美白作用大部分得自于维生素C的浆液,部分得自于含有用齐墩果稳定的cogic acid或壬二酸的乳膏。从治疗开始8周后,患者很高兴,因为lentigosolaris完全消失,皮肤柔软,湿润并且颜色一致。
示例性案例n°4:该案例涉及与齐墩果混合的维生素C与包含与齐墩果混合的维生素A、C和其衍生物、维生素E和cogic和/或壬二酸的乳膏的化妆品用途的应用。48岁的患者,脸部患有红斑痤疮和teleangectasys,由于以前使用维生素A酸治疗。该患者用包含与齐墩果混合上述活性成分、水杨酸和malaleucaalternifolia以及维生素C的浆液形成的乳膏治疗。持续治疗4周后,对患者用20%TCA实施化学脱皮术,它能化学腐蚀至表皮基底层,到达某些地方IRD(直接网状真皮)。患者用乳膏和基于与齐墩果和/或紫罗烯混合的AA、芦荟、维生素C、A、E的上皮再生物质进行家庭疗法。新皮肤的剥落期开始时,维生素C被分散在新皮肤上。患者在不超过7天的时间内达到完全的上皮再生,获得令人惊叹的效果。剥落后,患者将以非常低剂量的乳膏为基础进行治疗以维持效果。值得一提的是,剥落后,皮肤不会发红。
示例性案例n°5:一位20岁的患者患有油性皮肤、色素过多和多毛症。在改变激素即***的基础上,用乳膏、收敛剂和稳定在浆液中的维生素C进行治疗。两个月治疗过后,肤色均匀,并减少油脂分泌及毛孔大小。
示例性案例n°6:一位72岁患者患有皱纹和显著老化。用本发明组合物治疗3个月,治疗中用20%TCA进行化学脱皮术。用于恢复肤色和皮肤张力的物质明显改善皱纹并变白。
示例性案例n°7:一位44岁的患者患有皮肤色斑、光老化。光化性角化病且失去皮肤弹性。用本发明乳膏一天两次进行治疗。每两天进行控制,根据患者对用本发明的乳膏和浆液治疗的结果调整剂量。每天治疗8周后使患者的色斑完全消失,并用20%TCA化学脱皮术剥落至基底膜水平。
示例性案例n°8:一位45岁患者经受对足部肉瘤的治疗,出现
gran dorsale的游离缘。治疗后病人接受放射肿瘤学疗法,在放射疗法中导致营养障碍型溃疡。患者用本发明的浆液一天两次处理照射过的部分,7天后,不仅溃疡已完全表皮再生,而且发现接受治疗的部分产生重要的抗炎作用。
示例性案例n°9:一位48岁患者患有斑点状牛皮癣20年,试过许多不同的治疗但没有积极效果。用本发明组合物治疗3个月后达到治愈,集中在头部和关节水平上的牛皮癣损伤消失了(附图4-6)。
上述案例是从50个经受治疗的案例中随机挑选出来的。与紫罗烯聚合物和/或齐墩果混合的LAA,不仅包括浆液的形式还包括乳膏的形式,包含维生素C、维生素A和其衍生物、维生素E、抗坏血酸和壬二酸、熊果苷和植酸,都与紫罗烯聚合物和/或齐墩果混合。尤其是,齐墩果和/或紫罗烯当混合时,具有协同作用,并作用于下列情况:
-预防和治疗斑点(对暴露于阳光射线,和炎症后的色素沉着,PIH具有预防作用);
-治疗和预防皮肤肿瘤、衰老性着色斑、lentigo solaris等等;
-治疗光化性角化病;
-治疗外利伤口,因为整体参与愈合过程;
-恢复皮肤功能和内环境稳定;
-恢复并刺激正常的细胞水合作用;
-恢复正常皮肤的弹性以及与胶原作用相关的功能;
-治疗褥疮、糖尿病皮肤溃疡等等;
-治疗口腔粘膜(mucous)损伤;
-表皮和粘膜(mucous)的上皮再形成过程;
-治疗痤疮;
-治疗烧伤溃疡;
-与胶原联合治疗手术伤口,其中胶原对与紫罗烯聚合物混合的维生素C刺激的上皮再生过程起支撑作用。
-治疗肠道手术的手术事故,当希望预防瘢痕系带的产生时,因为所述物质为胶原合成调节剂;
-在可能应用包含与紫罗烯聚合物混合的维生素C、A、E等等的物质的情况下治疗皮肤疾病;
-治疗瘢痕和组织梗塞以及心脏梗塞的急性后果,因为该物质是愈合的重要介质;
-治疗口腔粘膜(mucous)损伤,包括aphtas和疱疹;
-治疗皮肤疱疹。
本发明组合物对神经***起作用,刺激上皮组织的神经的修复,其中含维生素C的复合物对胶原的生成起关键作用。
已证实,维生素C和齐墩果都有预防皮肤肿瘤的作用,并尤其能保护DNA不受UVB的伤害(Cancer Immunol Immunother.2003Nov.;52-Eur.J.Cancer.2000Jun;36(10):1235/47)。
此外,已发现齐墩果、维生素C(LAA)、紫罗烯和维生素A和衍生物用紫罗烯和/或齐墩果混合的混合物能抑制和降低仅使用维生素A及其衍生物产生的副作用,例如新血管生成、表皮teleangectasys确实诱导的unaesthetism。所述对脉管膜的保护作用归因于维生素C-紫罗烯聚合物或维生素C和齐墩果的混合物的作用,这在临床上已被发现,病人具有很好的血管化作用、水合作用,并与出现telengactasys无关。
考虑到LAA-齐墩果和/或紫罗烯混合物对血管的保护作用,后者与与紫罗烯和/或齐墩果混合的tretinoine联合治疗酒渣鼻,可达到其最大疗效,该病症具有丰富的血管组分。
还需要注意的是LAA-齐墩果和/或紫罗烯聚合物的混合物能加速脱皮术后剥落皮肤的愈合过程。
实施例6: 包含紫罗烯、维生素A和维生素E的本发明组合物下列浓度为重量%:
紫罗烯聚合物 | 2.1 |
顺式维生素A酸(维生素A) | 0.08 |
维生素E醋酸酯 | 0.5 |
Cogic acid | 4.2 |
十六烷基酯 | 8.4 |
十六醇 | 4.0 |
甘油 | 10 |
尼泊金甲酯 | 0.2 |
尼泊金丙酯 | 0.02 |
阳离子表面活性剂quaternium/15 | 0.1 |
十二烷基硫酸钠 | 2.5 |
去离子水 | 加至100% |
实施例7: 包含紫罗烯、维生素A和维生素E的本发明组合物下列浓度为重量%:
紫罗烯聚合物 | 2.1 |
顺式维生素A酸(维生素A) | 0.05 |
维生素E醋酸酯 | 0.5 |
Cogic acid | 4.2 |
壬二酸 | 20 |
乙醇酸 | 2.1 |
十六烷基酯 | 8.4 |
甘油 | 10 |
尼泊金甲酯 | 0.2 |
尼泊金丙酯 | 0.02 |
阳离子表面活性剂quaternium/15 | 0.1 |
十二烷基硫酸钠 | 2.5 |
去离子水 | 加至100% |
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Claims (82)
1、组合物包含一种或多种维生素和/或其衍生物,以及齐墩果提取物,优选其水提取物,和/或一种或多种其组分,例如橄榄苷、酪醇和羟基酪醇,和/或紫罗烯聚合物,以及一种或多种药学或化妆品学上可接受的辅料和/或载体。
2、如权利要求1所述的组合物,其中所述维生素和/或其衍生物为抗坏血酸和/或其衍生物。
3、如权利要求2所述的组合物,其中所述抗坏血酸为L-抗坏血酸。
4、如权利要求2所述的组合物,其中抗坏血酸的衍生物是抗坏血酸和脂肪酸或其盐形成的酯。
5、如权利要求4所述的组合物,其中抗坏血酸与脂肪酸形成的酯为抗坏血酸棕榈酸酯。
6、如权利要求1所述的组合物,其中维生素选自维生素A、E、D、K、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12。
7、前述任一项权利要求所述的组合物,其中齐墩果提取物为水提取物。
8、如权利要求1所述的组合物,进一步包含Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida和/或Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida中含的一种或多种活性成分。
9、如权利要求8所述的组合物,其中所述的Echinea purpurea提取物、angustifolia或pallida中含的一种或多种活性成分选自异木聚糖(heteroxylanes)、鼠李-***糖基-半乳聚糖、糖蛋白、菊苣酸、烷基酰胺、咖啡酸衍生物、类黄酮化合物、丁香烯。
10、如权利要求9所述的组合物,其中咖啡酸衍生物为松果菊苷或紫锥花。
11、如权利要求9所述的组合物,其中类黄酮化合物为芦丁。
12、前述任一项权利要求所述的组合物,进一步包含一种或多种化合物,其选自聚合醚、一元醇、多元醇、四硼酸盐或硫酸盐。
13、如权利要求12所述的组合物,其中聚合醚为乙烯聚合物或环氧丙烷。
14、如权利要求12所述的组合物,其中多元醇为etoxydiglycol。
15、前述任一项权利要求所述的组合物,进一步包含一种或多种化合物,其选自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、无机磷酸盐。
16、前述任一项权利要求所述的组合物,进一步包含一种或多种物质,其选自胶原、纤维蛋白胶、纤维蛋白和其衍生物、硬脑膜。
17、如权利要求15所述的组合物,其中胶原为I型胶原。
18、前述任一项权利要求所述的组合物,进一步包含一种或多种化合物,其选自透明质酸或其衍生物、羟甲基纤维素、麦芽糊精、氨基酸。
19、前述任一项权利要求所述的组合物,其形式为浆液、凝胶、乳剂、乳膏、医疗用具。
20、如权利要求19所述的组合物,其中医疗用具为纱布、绷带、石膏、硅棒。
21、如权利要求1所述的组合物,其中紫罗烯聚合物具有通式(I):
[-N(CH3)2-(CH2)x-N(CH3)2-(CH2)y-].2Z- (I)
其中x和y为整数,Z为卤素。
22、如权利要求21所述的组合物,其中Z为Br或Cl。
23、如权利要求21所述的组合物,其中紫罗烯聚合物由1,4-二氯丁烷与四亚甲二胺(tetra-methylen-diamine)反应得到。
24、如权利要求1所述的组合物,其中紫罗烯聚合物选自由1,4-二氯丁烷与聚(氧乙烯(二甲基亚氨基)-乙烯(二甲基亚氨基)二卤化乙烯)、聚(2-羟乙烯-二甲基亚氨基2-羟丙烯-二甲基亚氨基亚甲基)二卤化物、聚[{烷基-(3-氨基丙基)亚氨基}环丙烷二卤化物]、聚-[(二烷基-亚氨基)乙烯卤化物]或与聚-[(羟基-二烷基-亚氨基)乙烯卤化物]反应得到那些。
25、前述任一项权利要求所述的组合物,其中抗坏血酸或其衍生物的浓度为0.1%至35%。
26、如权利要求25所述的组合物,其中抗坏血酸或其衍生物的浓度为10%至25%。
27、如权利要求25所述的组合物,其中抗坏血酸或其衍生物的浓度为12%至20%。
28、前述任一项权利要求所述的组合物,其中维生素A的浓度为0.01%至5%。
29、前述任一项权利要求所述的组合物,其中维生素E的浓度为0.01%至5%。
30、前述任一项权利要求所述的组合物,其中紫罗烯聚合物的浓度为0.001%至10%。
31、如权利要求30所述的组合物,其紫罗烯聚合物的浓度为1.5%至3.2%。
32、前述任一项权利要求所述的组合物,其中齐墩果提取物的浓度为0.1%至95%。
33、前述任一项权利要求所述的组合物,其中齐墩果提取物的浓度为5%至50%。
34、前述任一项权利要求所述的组合物,其中齐墩果提取物的浓度为15%至30%。
35、前述任一项权利要求所述的组合物,其中聚合醚的浓度为5%至50%。
36、前述任一项权利要求所述的组合物,其中一元醇和/或多元醇的浓度为5%至50%。
37、前述任一项权利要求所述的组合物,其中硫代硫酸盐的浓度为0%至5%,优选0.01%至3%。
38、前述任一项权利要求所述的组合物,其中Echinacea purpurea和/或其一种或多种活性成分的浓度为0.001%至10%。
39、前述任一项权利要求所述的组合物,其中,选自三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、磷酸烯醇丙酮酸、磷酸肌酸、无机磷酸盐的一种或多种化合物的浓度为0.001%至35%。
40、前述任一项权利要求所述的组合物,其中硫代硫酸盐以钾盐和/或钠盐和/或铵盐的形式提供。
41、前述任一项权利要求所述的组合物,包含20%水,优选双蒸馏水,20%L-抗坏血酸,2.66%式(I)的紫罗烯聚合物,其中x=3且y=3,0.3%硫代硫酸钾,15%齐墩果水提取物,42%丙二醇和1,2丁二醇的50∶50混合物。
42、前述任一项权利要求所述的组合物,包含20%水,优选双蒸馏水,20%L-抗坏血酸,2.66%式(I)的紫罗烯聚合物,其中x=3且y=3,0.3%硫代硫酸钾,22%齐墩果水提取物,15%聚氧乙烯/聚氧丙烯聚合物,20%丙二醇和1,2丁二醇的50∶50混合物。
43、前述任一项权利要求所述的组合物,包含14.2%L-抗坏血酸,26.8%齐墩果水提取物,44%etoxyglycol,0.06%枸橼酸,14.2%纯化水。
44、前述任一项权利要求所述的组合物,其pH值为2.0至6.0。
45、包含如权利要求1-44定义的细合物的医疗用具。
46、如权利要求1所述的组合物,包含维生素A和E,以及一种或多种紫罗烯聚合物,以及一种或多种药学上或化妆品学上可接受的载体和/或辅料。
47、如权利要求46所述的组合物,其中维生素A的浓度为0.01%至5%。
48、如权利要求46所述的组合物,其中维生素E的浓度为0.01%至5%。
49、如权利要求46所述的组合物,其中紫罗烯聚合物的浓度为0.001%至10%。
50、如权利要求49所述的组合物,其中紫罗烯聚合物的浓度为1.5%至3.2%。
51、如权利要求46-50中任一项所述的组合物,进一步包含一种或多种化合物,其选自cogic acid、壬二酸、植酸、羟乙酸、乳酸、富马酸、酒石酸、L-天门冬氨酸、L-抗坏血酸、植酸、熊果苷。
52、如权利要求51所述的组合物,其中所述一种或多种组分的浓度为1.5%至10%。
53、如权利要求46-52中任一项所述的组合物,进一步包含一种或多种软化剂、流动剂、乳化剂、防腐剂、表面活性剂、杀真菌剂。
54、如权利要求53所述的组合物,其中软化剂为浓度为0.1%至10%的十六烷基酯。
55、如权利要求54所述的组合物,其中十六烷基酯的浓度为5%至9%。
56、如权利要求53所述的组合物,其中流动剂选自浓度为0.1%至15%的硬脂醇、浓度为5%至12%的cheryl醇。
57、如权利要求56所述的组合物,其中硬脂醇的浓度为5%至12%。
58、如权利要求53所述的组合物,其中乳化剂选自浓度为0.1%至6%的十六醇、浓度为0.1%至18%的甘油、浓度为0.1%至1.5%的十二烷基硫酸钠。
59、如权利要求58所述的组合物,其中十六醇的浓度为2%至5%。
60、如权利要求58所述的组合物,其中甘油的浓度为2%至12%。
61、如权利要求58所述的组合物,其中十二烷基硫酸钠的浓度为0.5%至1.0%。
62、如权利要求53所述的组合物,其中防腐剂为浓度为0.1%至0.4%的尼泊金甲酯。
63、如权利要求62所述的组合物,其中尼泊金甲酯的浓度为0.05%至0.3%。
64、如权利要求53所述的组合物,其中表面活性剂的浓度为0.01%至0.15%。
65、如权利要求64所述的组合物,其中表面活性剂的浓度为0.05%至0.12%。
66、如权利要求53所述的组合物,其中杀真菌剂为浓度为0.01%至0.1%的尼泊金丙酯。
67、如权利要求66所述的组合物,其中尼泊金丙酯的浓度为0.02%至0.05%。
68、如权利要求46-67中任一项所述的组合物,包含紫罗烯聚合物0.01%至10%重量,cogic酸1%至10%重量,壬二酸1%至30%重量,乙醇酸和/或乳酸1.5%至15%重量,反式-顺式维生素A酸0.01%至5%重量,维生素E醋酸酯0.5%至5%重量,含至少一种选自十六烷基酯、十六醇、甘油的软化剂或湿润剂,选自尼泊金甲酯、尼泊金丙酯的防腐剂以及作为乳化剂的十二烷基硫酸钠的吸水基质乳膏,最后加水至100%重量。
69、如权利要求1-68中任一项所述用在医药领域中的组合物。
70、如权利要求1-68中任一项所述的组合物在化妆品治疗中的用途。
71、如权利要求70所述的用途,用于治疗皱纹。
72、如权利要求70所述的用途,用于治疗皮肤斑点。
73、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗光化性角化病的药物中的用途。
74、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗伤口的药物中的用途。
75、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗溃疡的药物中的用途。
76、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗糖尿病表皮溃疡,以及急性和慢性皮肤损伤的药物中的用途。
77、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗口腔粘膜(mucous)损伤的药物中的用途。
78、如权利要求1-68所述的组合物在制备预防和治疗皮肤肿瘤的药物中的用途。
79、如权利要求1-68所述的组合物在制备治疗银屑病的药物中的用途。
80、紫罗烯聚合物和/或齐墩果用于稳定含有维生素的组合物中的用途。
81、如权利要求80所述的用途,其中组合物为水溶液或乳剂。
82、如权利要求80所述的用途,其中维生素选自维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、C、D、E、K组成的组。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070328 |