WO2016002767A1 - 外用組成物 - Google Patents

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雅俊 羽賀
景子 小山田
瑠美 松下
裕也 林
中島　京子
裕子 香田
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ロート製薬株式会社
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    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Definitions

  • the first invention relates to a composition for external use.
  • Skin aging appears as a change in surface morphology such as wrinkles, tarmi, dullness, and spots. These changes are caused by a decrease in the ability of epidermal cells to proliferate with age, thinning of the epidermis, thickening of the stratum corneum, a decrease in collagen fibers in the dermis, and the like.
  • Collagen is a major protein constituting the connective tissue of animals and occupies nearly 30% of the total protein of the human body. Since the main function of collagen is in the formation of a skeletal structure of living tissue, it is widely distributed in skin, cartilage tissue, cornea, heart, liver, etc. as the main component constituting the skeletal structure of animal tissue form. Collagen acts specifically on cell adhesion, cell differentiation and proliferation, and also has a role as a regulator of cell function. Collagen loss is caused by corneal disorders such as corneal ulcers, arthritis ( It may cause various diseases such as osteoarthritis and osteoarthritis), joint disorders such as rheumatism, and inflammatory diseases.
  • corneal disorders such as corneal ulcers, arthritis ( It may cause various diseases such as osteoarthritis and osteoarthritis), joint disorders such as rheumatism, and inflammatory diseases.
  • collagen fibers form a network-like bundle to maintain the tissue morphology.
  • Collagen fibers become thick and linear fiber bundles when they mature and proliferate and crosslink formation proceeds, giving moderate elasticity in young skin.
  • collagen fibers in the dermal extracellular matrix are remarkably reduced, and the inherent elasticity is lost.
  • wrinkles and tarmi are formed on the skin.
  • Changes in the structure of collagen fiber bundles in hairless mice due to photoaging have been examined in detail (see Non-Patent Document 1).
  • Collagen fiber bundles are formed so that wrinkles are formed in hairless mice irradiated with UVB and coincide with the formation of wrinkles. It has been shown that the structure collapses and skin elasticity decreases. It is also known that collagen is excellent in water retention function.
  • Non-Patent Document 2 for example, cosmetics containing hyaluronic acid and the collagen, moisturizing action and film forming action Herbal medicine extracts and cosmetics containing chemically synthesized substances are used. Attempts have also been made to promote the production of hyaluronic acid and collagen by improving the metabolism of the skin itself.
  • components that promote collagen production include, for example, retinoic acid (see Non-patent Document 3), three amino acids composed of glycine, proline, and alanine (see Patent Document 1), licorice, Sohakuhi, aloe, sugina, goldfish , Plant extracts such as acorn, mussel, and gentian (see Patent Document 2), TGF- ⁇ , ascorbic acids, collagen degradation products (see Patent Document 3), and the like are known. Furthermore, specific peptides having a specific amino acid sequence can be obtained by using low molecular weight betaine in combination with ascorbic acids (see Patent Document 4) or by using ⁇ -tocopheryl retinoate in combination (see Patent Document 5). It has also been reported that when used in combination (see Patent Document 6), the collagen synthesis promoting action is enhanced.
  • retinoic acid see Non-patent Document 3
  • three amino acids composed of glycine, proline, and alanine see Patent Document 1
  • licorice Sohakuh
  • Patent Document 7 describes a gelling agent composed of a specific lipid peptide, but there is no specific description of a composition for external use using this gelling agent. There is no description or suggestion that the peptide has an effect of promoting collagen production.
  • the first invention of the present invention has an excellent collagen production promoting effect, and has a new composition for external use for anti-aging that can suppress / prevent / improve wrinkles, tarmi and the like accompanying aging
  • An object is to provide a composition.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond. M is 0 or 1.
  • the external composition for anti-aging containing the pharmaceutically acceptable salt (henceforth "(A) component").
  • (A) component the pharmaceutically acceptable salt
  • ⁇ 2> The composition for external use according to ⁇ 1>, further comprising vitamin C.
  • ⁇ 3> The composition for external use according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, for suppressing, improving or preventing skin wrinkles or talmi.
  • ⁇ 4> The composition for external use according to ⁇ 1> or ⁇ 2> for suppressing, improving or preventing a decrease in skin elasticity and elasticity.
  • composition for external use according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, for promoting collagen production.
  • ⁇ 6> (A) Formula (1) below (Wherein R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond. M is 0 or 1.) Or the collagen production promotion method using the pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition for external use of the first aspect of the present invention has an excellent collagen production promoting effect, and can suppress / prevent / improve wrinkles, tarmi and the like accompanying aging. Moreover, the composition for external use of 1st this invention is excellent also in cell growth promotion ability, and can suppress the aging by the deterioration of skin effectively by activating a cell. Thus, the composition for external use of the first aspect of the present invention is an anti-aging composition for anti-aging that has an unprecedented new structure that is excellent in collagen production promotion effect and cell activation effect. Moreover, since (A) component also has an effect
  • the externally applied composition of the first aspect of the present invention can be applied to cosmetics, quasi-drugs and / or pharmaceuticals as an anti-aging external composition having a collagen production promoting effect and a cell activating effect. Can be widely used.
  • FIG. 1-1 is a diagram showing a collagen production promoting effect of an external composition which is one embodiment of the first present invention.
  • FIG. 1-2 is a diagram showing a cell growth promoting effect of an external composition which is one embodiment of the first present invention.
  • FIG. 2-1 is a graph showing the anti-acne bacterium effect of an externally applied composition which is one embodiment of the second present invention.
  • FIG. 2-2 is a graph showing the anti-S. Aureus effect of the composition for external use which is one embodiment of the second present invention.
  • FIG. 2-3 is a graph showing the anti-mutans effect of an externally applied composition which is one embodiment of the second present invention.
  • FIG. 2-4 is a diagram showing the anti-E.
  • FIG. 2-5 is a graph showing the anti-Pseudomonas aeruginosa effect of the composition for external use which is one embodiment of the second present invention.
  • FIG. 2-6 is a graph showing the anti-malassezia effect of the externally applied composition which is one of the embodiments of the second present invention.
  • FIG. 2-7 is a diagram showing the anti-candida effect of the externally applied composition which is one of the embodiments of the second present invention. It is a figure which shows the result of the percutaneous absorption test of ascorbic acid about the composition for external use of Example 3-1 and Comparative Example 3-1 in the Example of 3rd this invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of a percutaneous absorption test for ascorbic acid for external compositions of Example 3-7 and Comparative Examples 3-7 to 3-9 in the Example of the third invention.
  • FIG. 10 is a diagram showing the results of a percutaneous absorption test of ascorbic acid for the compositions for external use of Examples 3-8 to 3-11 and Comparative Examples 3-10 and 3-11 in the Example of the third invention.
  • FIG. 14 is a diagram showing the results of a percutaneous absorption test of VC ethyl for compositions for external use of Example 3-12 and Comparative Examples 3-12 to 3-14 in the Example of the third invention. It is a figure which shows the result of the percutaneous absorption test of terbinafine hydrochloride about the composition for external use of Example 3-13 and Comparative Examples 3-15 and 3-16 in the Example of 3rd this invention. It is a figure which shows the result of the percutaneous absorption test of minoxidil about the external composition of Example 3-14 in the Example of 3rd this invention, and Comparative Example 3-17.
  • FIG. 10 is a graph showing the ⁇ E * ab increase rate of the compositions of Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3 after being stored at 40 ° C. in Examples of the fourth invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the ⁇ E * ab increase rate of the compositions of Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3 after storage at 50 ° C. in Examples of the fourth invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the ⁇ E * ab increase rate of the compositions of Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3 after storage at 60 ° C. in Examples of the fourth invention.
  • FIG. 10 is a graph showing the ⁇ E * ab increase rate of the compositions of Examples 4-6 to 4-9 and Comparative Examples 4-6 to 4-9 after being stored at various temperatures in Examples of the fourth invention. It is a figure which shows (DELTA) E * ab increase rate of the composition of Example 4-10 and Comparative Example 4-10 after storage at various temperatures in the Example of the 4th present invention. It is a figure which shows (DELTA) E * ab increase rate of the composition of Comparative Examples 4-3 and 4-11 after storage at 60 degreeC in the Example of the 4th present invention.
  • composition for external use of 1st this invention contains the lipid peptide represented by following formula (1), or its pharmacologically acceptable salt ((A) component).
  • (A) component the external composition of the 1st this invention can be made into a gel-like form while showing a collagen production promotion effect and a cell activation effect.
  • the composition for external use of the first aspect of the present invention it is possible to suppress, improve and prevent a decrease in the elasticity and elasticity of the skin, and to suppress, prevent and improve wrinkles, talmi and spine lines.
  • the skin can be kept smooth by the collagen production promoting effect and the like, and the texture and plumpness of the skin can be maintained and improved.
  • composition for external use of the 1st this invention may contain various arbitrary components in order to improve the effect of a solvent and 1st this invention other than (A) component.
  • (A) component, a solvent, and arbitrary components are demonstrated.
  • the “collagen production promoting effect” refers to an effect of increasing the amount of collagen produced when an external composition is allowed to act on cells or skin, compared to the case where the external composition is not allowed to act. means.
  • the “cell activation effect” means an effect of further promoting cell proliferation when an external composition is allowed to act on cells as compared to the case where the external composition is not allowed to act.
  • fibroblasts particularly skin fibroblasts are used as the cells.
  • Component (A) is a lipid peptide represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, consisting of a lipid-soluble long-chain lipid moiety (alkylcarbonyl group) and a peptide. It consists of parts. Furthermore, the peptide moiety is composed of histidine or glycine-histidine.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond.
  • m is 0 or 1.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond from the viewpoint of the collagen production promoting effect and cell activation effect of the externally applied composition of the first invention. It is preferably a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms, more preferably a linear saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms.
  • R 1 examples include a nonyl group, a decanyl group (capryl group), an undecanyl group, a dodecanyl group (lauryl group), a tridecanyl group, a tetradecanyl group (myristyl group), a pentadecanyl group, a hexadecanyl group (palmityl group), and a heptadecanyl group.
  • Octadecanyl group (stearyl group), nonadecanyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group, nanodecenyl group and the like.
  • tetradecanyl group myristyl group
  • hexadecanyl group palmityl group
  • octadecanyl group stearyl group
  • N-nonoyl histidine when m is 0, N-nonoyl histidine, N-decanoyl histidine, N-undecanoyl histidine, N-lauryl histidine, N-tridecanoyl histidine, N-myristoyl histidine, N-pentadecanoyl histidine, N-palmitoyl histidine, N-heptadecanoyl histidine, N-stearoyl histidine, N-nonadecanoyl histidine, N-icosanoyl histidine Etc.
  • N-nonyloylglycinyl histidine N-decanoyl glycinyl histidine, N-undecanoyl glycinyl histidine, N-lauroyl glycinyl histidine, N-tridecanoyl glycinyl histidine, N -Myristoyl glycinyl histidine, N-pentadecanoyl glycinyl histidine, N-palmitoyl glycinyl histidine, N-heptadecanoyl glycinyl histidine, N-stearoyl glycinyl histidine, N-nonadecanoyl glycinyl histidine, N- Examples include icosanoyl glycinyl histidine.
  • the histidine moiety in the component (A) either L or R optically active histidine can be used. Since the composition for external use of the first aspect of the present invention is suitably used for cosmetics, medicines, quasi drugs, etc., it is particularly preferable to use a lipid peptide having L-form histidine present in the living body.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the lipid peptide represented by the above formula (1) include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt and calcium salt as salts corresponding to the carboxyl group of histidine.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt and calcium salt
  • examples of the salt corresponding to the imidazole group of histidine include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, and organic acid salts such as acetate, carbonate, citrate, and succinate.
  • the lipid peptide which is the component (A) and the pharmaceutically acceptable salt thereof described above can be produced by methods known to those skilled in the art. For example, by the peptide solid phase synthesis method, amino acids constituting the lipid peptide are linked, and the N-terminal of the amino acid at the terminal position when viewed from the solid phase is reacted with the fatty acid serving as the lipid portion, and if necessary, the salt It can manufacture by setting it as the form of this. Moreover, (A) component can be manufactured by starting from a fatty acid by a liquid phase method, connecting an amino acid to this, and making it into the salt form as needed.
  • the component (A) may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the component (A) in the entire external composition of the first invention (in 100% by weight) is usually 0.0001 to 5% by weight from the viewpoint of collagen production promoting effect, cell activation effect and the like. It is preferably 0.0005 to 3% by weight, more preferably 0.001 to 1.5% by weight.
  • composition for external use of 1st this invention contains water, alcohol, a hydrophilic organic solvent, a fatty acid, higher fatty acid ester, glyceride or a hydrophobic organic solvent, or these miscible mixed solvents.
  • component (A) is added to these solvents at a specific ratio, gelation occurs, and an external composition having an appropriate viscosity and good skin compatibility can be obtained.
  • the solvent preferably functions as a base or carrier in the composition for external use.
  • Aqueous solvents such as water, liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (plasty base, etc.), ozokerite, ⁇ -olefin oligomer, light fluid Hydrocarbons such as paraffin; methyl polysiloxanes such as polymethylsilsesquioxane, cross-linked methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane, cyclic silicone, alkyl-modified silicone, cross-linked alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether Modified silicone, polyglycerin modified silicone such as lauryl dimethicone polyglycerin-3 cross polymer, crosslinked polyether modified silicone, crosslinked alkyl polyether modified silicone, silicone / alkyl chain co-modified polyether Silicone oil, silicone oil such as silicone / alkyl chain co-modified polyglycerin modified silicone, polyether modified branched silicone
  • the amount of the composition can be appropriately selected in consideration of the feeling of use on the skin and the effect of the first aspect of the invention. For example, 0.001 to 99.5% by weight, preferably 0.01 to 90% by weight, more preferably 0.1 to 60% by weight, and most preferably 1 to 20% by weight, based on the entire composition. is there.
  • the composition for external use of the first aspect of the present invention preferably further contains vitamins in addition to the component (A) for the purpose of improving the effects of the first aspect of the present invention.
  • a vitamin may be used individually by 1 type, respectively, and 2 or more types may be used in arbitrary combinations.
  • a bactericidal agent, a polyhydric alcohol, a glycol ether, a thickener, and the like may be used as optional components as long as the effects of the first invention are not impaired.
  • the compound specifically illustrated as each component overlaps, it should just be contained as any component.
  • vitamins examples include retinol derivatives such as retinol, retinol acetate, and retinol palmitate, retinal, retinoic acid, methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, d- ⁇ -tocopheryl retinoate, ⁇ -tococolic acid.
  • Vitamin A such as ferryl retinoate and ⁇ -tocopheryl retinoate; provitamin A such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, cryptoxanthin, echinone; ⁇ -tocopherol , ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol succinate, dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate, ⁇ -tocopherol, tocopherol nicotinate, etc .; riboflavin, flavin mononucleoti Vitamin B2s such as flavin adenine dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyrate, riboflavin 5′-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinate; nicotinic acids such as methyl nico
  • Vitamin B1 of vitamin B6 such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5′-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, deoxya Vitamin B12 such as nosylcobalamin; folic acid such as folic acid, pteroylglutamic acid; pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (panthenol), D-pantethein, D-panthetin, coenzyme A, pantothenyl ethyl ether Pantothenic acids such as biotins, biotins such as biotin and biotin, and the like, and vitamin-like agents such as carnitine, ferulic acid, ⁇ -lipoic acid, orotic acid, and ⁇ -oryzanol.
  • folic acid such as folic acid,
  • Vitamin Cs such as ascorbyl), ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate, and glucoside ascorbate are preferred, and L-ascorbic acid is more preferred.
  • vitamin C a part of the vitamin C derivative is converted into vitamin C by an enzyme in the living body and acts. For example, it is considered that ascorbic acid glucoside is decomposed into ascorbic acid and glucose in vivo, and ascorbic acid acts to enhance the collagen production promoting effect.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use on the skin, the collagen production promoting effect, and the cell activation effect, but with respect to the entire externally applied composition of the first invention, For example, it is 0.0001 to 30% by weight, preferably 0.0005 to 25% by weight, and more preferably 0.001 to 20% by weight.
  • the composition for external use of the first aspect of the present invention can contain 1,2-alkanediol as a fungicide.
  • the 1,2-alkanediol used in the first present invention includes the following formula (2): R 2 —CH (OH) —CH 2 —OH (2) 1,2-alkanediol represented by the formula:
  • R 2 is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms. This alkyl group may be linear or branched.
  • Examples of the 1,2-alkanediol contained in the external composition of the first present invention include, for example, 1,2-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-heptanediol. 1,2-octanediol, 1,2-decanediol and the like. Of these, 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol are preferred, and 1,2-octanediol is more preferred.
  • the content of 1,2-alkanediol in the entire composition for external use of the first invention is preferably 0.01 to 15% by weight from the viewpoint of antibacterial properties. It is more preferably 1 to 10% by weight.
  • composition for external use of the first aspect of the present invention can contain a quaternary ammonium salt type fungicide as a fungicide.
  • a quaternary ammonium salt type fungicide used in the first present invention the following formula (3);
  • R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 5 is a group represented by the following formula (4).
  • R 6 is an alkyl group or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X ⁇ is a chloride ion or a bromide ion.
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 3 to 60.
  • R 7 is preferably a methyl group, and n is preferably an integer of 9 to 41.
  • R 5 in the formula (3) is a polyoxypropylene group which is a polymer of 9 to 41 units of oxypropylene.
  • polyoxypropylene chloride (9) methyldiethylammonium chloride, polyoxypropylene chloride (25) methyldiethylammonium chloride, polyoxypropylene chloride (40) methyldiethylammonium chloride and the like are preferable.
  • cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like can also be mentioned as preferable examples.
  • cetylpyridinium chloride cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride are preferred from the viewpoint of antibacterial properties and safety.
  • the composition for external use of the first present invention can use a slightly water-soluble active fungicide as a fungicide.
  • the slightly water-soluble active fungicide means a substance having a disinfecting / antibacterial ability, which has a solubility in water at 25 ° C. of less than 1% by weight (w / v).
  • This sparingly water-soluble active disinfectant is roughly classified into phenolic substances and alcoholic substances.
  • phenolic substances include triclosan, triclocarbanilide, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, isopropyl methyl phenol, and the like.
  • alcohol-based substances include dodecyl alcohol and decyl alcohol.
  • the slightly water-soluble active fungicide may be composed of a single substance, may be composed of a mixture of a plurality of phenolic substances, or may be composed of a mixture of a plurality of alcoholic substances. It may be configured such that a phenolic substance and an alcoholic substance are mixed.
  • composition for external use of the first aspect of the present invention can be used without limitation as a disinfectant used as a disinfectant for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals.
  • a disinfectant used as a disinfectant for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals.
  • decalinium chloride chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, alkyldiaminoethylglycine hydrochloride, cetylpyridinium chloride, sodium benzoate, chlorobutanol, salicylic acid, gluconic acid, thymol, hexachlorophene, berberine, terbinafine hydrochloride, lysozyme chloride, Salicylic acid, salicylate, sulfur or sulfur compounds, hinokitiol, triclosan, trichlorocarbanilide, halocarban, chlorophenesine, sorbic acid, potassium sorbate, sodium dehydroacetate, methyl parahydroxybenzoate, eth
  • methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, decalinium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, chloride Cetylpyridinium and thymol are preferred.
  • the content of the other bactericide in the external composition of the first invention is a concentration of 0.0001 to 1% by weight in the entire external composition of the first invention (in 100% by weight). .
  • the composition for external use of 1st this invention can contain a polyhydric alcohol.
  • a polyhydric alcohol used in the external composition of the first present invention, those used for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without limitation.
  • glycols ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, isopropylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, pentylene glycol, etc.
  • glycerin diglycerin, triglycerin, polyglycerin Sorbitol, alkanediol (propanediol, 3-methyl-1,3-butanediol, pentanediol, etc.) and the like.
  • propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, pentylene glycol, glycerin, diglycerin, sorbitol, alkanediol (propanediol, pentanediol, Hexanediol) and the like, and dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, and pentylene glycol are more preferable.
  • These polyhydric alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the polyhydric alcohol in the external composition of the first invention is preferably 0.01% by weight or more in the whole external composition of the first invention (in 100% by weight), preferably 0.1% by weight.
  • the above is more preferable, and 0.5% by weight or more is even more preferable.
  • 97 weight% or less is preferable in the whole composition for external use of 1st this invention (in 100 weight%), 50 weight% or less is more preferable, and 30 weight% or less is still more preferable. If it is the said range, in addition to the effect of 1st this invention, a moisturizing power and a favorable usability
  • glycol ether used in the external composition of the first aspect of the present invention, those used in cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without limitation.
  • ethylene glycol based glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, and ethylene glycol monopropyl ether
  • diethylene glycol based glycols such as diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and diethylene glycol monopropyl ether Ethers
  • propylene glycol-based glycol ethers such as propylene glycol monoethyl ether and propylene glycol monopropyl ether
  • dipropylene glycol-based glycol ethers such as dipropylene glycol monoethyl ether and dipropylene glycol monopropyl ether Is mentioned.
  • ethylene glycol and diethylene glycol glycol ethers are preferred, ethylene glycol monomethyl ether and diethylene glycol monoethyl ether are more preferred, and diethylene glycol monoethyl ether is particularly preferred.
  • These polyhydric alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the glycol ether in the external composition of the first invention is preferably 0.01% by weight or more, preferably 0.1% by weight or more in the entire external composition of the first invention (100% by weight). Is more preferable, and 0.5% by weight or more is more preferable. Moreover, 97 weight% or less is preferable in the whole external composition (100 weight%) of 1st this invention, 75 weight% or less is more preferable, and 50 weight% or less is further more preferable. If it is the said range, in addition to the effect of 1st this invention, a moisturizing power and a favorable usability
  • use_condition can be provided to an external composition.
  • the composition for external use of the 1st this invention can contain a thickener further. Thereby, it can be set as the external composition which is familiar with skin and excellent in a usability
  • thickeners those used as thickeners for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without limitation.
  • agar gellan gum, guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, dextran, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, sodium alginate, propylene alginate Glycol ester, dextran, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl methyl ether, carboxyvinyl polymer, acrylic acid alkyl methacrylate copolymer, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, bentonite, dextrin fatty acid ester, pectin, (A Hydroxyethyl silylate / acryloyldimethyltaurine Na) copolymer, dimethyldist
  • the content of the thickener in the external composition of the first invention is preferably 0.0001 to 20% by weight in the whole external composition of the first invention (in 100% by weight), and 0.001 to 10 wt% is more preferable, and 0.05 to 5 wt% is more preferable. If content of a thickener is the said range, it can be set as the composition for external use which is familiar with skin and excellent in a usability
  • the composition for external use according to the first aspect of the present invention in addition to the above-mentioned components, has other useful functions, so that it can prevent and / or repair UV-ray scattering components, UV-absorbing components, and DNA damage.
  • Various components such as whitening ingredients, whitening ingredients, anti-inflammatory ingredients, cell activating ingredients, astringent ingredients, antioxidant ingredients, anti-aging ingredients, moisturizing ingredients, keratin softening ingredients, blood circulation promoting ingredients, sebum adsorbing ingredients, and hair restoration ingredients. You may mix
  • components are not particularly limited as long as they can be used in the fields of pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like, and arbitrary components can be appropriately selected and used. Moreover, what corresponds to the following several components shall be added as a component of arbitrary efficacy among them.
  • the ultraviolet scattering component examples include inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide, iron oxide, cerium oxide, zirconium oxide, titanium silicate, zinc silicate, anhydrous silicic acid, cerium silicate, hydrous silicic acid, and the like. These inorganic compounds are coated with inorganic powders such as hydrous silicic acid, aluminum hydroxide, mica and talc, or are compounded with resin powders such as polyamide, polyethylene, polyester, polystyrene and nylon, as well as silicone oils and fatty acids. The thing etc. which processed with aluminum salt etc. are mentioned. Of these, inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc, and silicone oil are preferable.
  • inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.001 to 35% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.1 to 25% by weight.
  • Examples of the ultraviolet absorbing component include 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, 2,4,6-tris [4- (2- Ethylhexyloxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine, dimethoxybenzylideneoxoimidazolidinepropionate 2-ethylhexyl, 2,4-bis-[ ⁇ 4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy ⁇ -phenyl] And -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.01 to 20% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.1 to 15% by weight.
  • the whitening component examples include hydroquinone, placenta, arbutin, kojic acid, ellagic acid, phytic acid, tranexamic acid, 4-n-butylresorcinol, chamomile extract, vitamin A or a derivative thereof, pantothenic acid or a derivative thereof, and the like. And the like. Furthermore, a plant component having a whitening effect may be used as a whitening component.
  • plant components include Iris (Iris), Almond, Aloe, Ginkgo, Oolong Tea, Ages, Ogon, Ouren, Hypericum, Adriatic, Seaweed, Cuckoo, Gardenia, kujin, chlorella, goby wheat, rice, rice haiga, oryzanol, rice bran, saishin, salamander, perilla, peonies, senkyu, sakuhakuhi, soybeans, natto, tea, touki, daikinsen, garlic, hamamelis, safflower, safflower, buttonpi, yokui Toki, Amethyst, Acaciatic, Acebiwalabi, Inakiki, Enoki, Oyster (Diospyros kaki), Cattle, Black Bean, Gentian, Genzin, Salsa, Sweet Bean Shark, Juju, Sage, Zenko, Daikon, Azalea, Kushihagi, cytosine, quassia,
  • Iris (Iris), Aloe, Ginkgo, Oolong tea, Ages, Ogon, Oulen, Hypericum, Olysam, Seaweed, Cuckoo, Gardenia, Kujin, Gobaishi, Wheat, Rice, Rice bran, Saishin, Salamander, Perilla, Peonies, Senkyu , Sakuhakuhi, Tea, Toki, Toki-Senka, Hamelis, Safflower, Buttonpi, Yokuinin, Amethyst, Asenyaku, Enoki, Oyster (Diospyros kaki), Cattle, Black Bean, Gentian, Salsa, Soyagen, Juju, Sage, Zenko, Daikon, It is a component derived from Tsukuhashigi, Toshin, Nigaki, Parsley, Holly, Hop, Clove, Licorice, Grapefruit, and Toki, more preferably Iris (Iris), Aloe, Ginkgo, Ages, O
  • the form of the plant components is not particularly limited, but can usually be used in the form of plant extracts (plant extracts), essential oils and the like.
  • the inside of () described in the said plant component is the scientific name of the plant, an alias, or a crude drug name.
  • the whitening component described above is added to the external composition of the first invention, the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. 0.0003 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the amount used is 0.00001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 15% by weight, more preferably 0. 001 to 10% by weight.
  • anti-inflammatory component examples include allantoin, calamine, tranexamic acid, glycyrrhizic acid or a derivative thereof or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a derivative thereof or a salt thereof, zinc oxide, guaiazulene, tocopherol acetate, pyridoxine hydrochloride, menthol, camphor , Turpentine oil, indomethacin, salicylic acid or a derivative thereof.
  • glycyrrhizic acid or a derivative thereof or a salt thereof for example, dipotassium glycyrrhizinate), glycyrrhetinic acid or a derivative thereof or a salt thereof, or zinc oxide.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. For example, 0.0003 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the cell activation component examples include amino acids such as ⁇ -aminobutyric acid and ⁇ -aminocaproic acid: ⁇ -hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid: tannin, flavonoids, saponins, allantoin, and photosensitizer 301. It is done.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.0003 to 10 with respect to the whole external composition of the first invention of the present invention. % By weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
  • astringent component examples include metal salts such as alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, zinc sulfate, and potassium aluminum sulfate; organic acids such as tannic acid, citric acid, lactic acid, and succinic acid. it can.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.0003 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. Preferably, it is 0.01 to 5% by weight.
  • antioxidant component examples include butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, sodium hydrogensulfite, sodium pyrosulfite, flavonoid, glutathione, glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, superoxide dismutase, thioredoxin, taurine, thiotaurine, Examples include hypotaurine, L-cysteine hydrochloride, astaxanthin and the like.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but it is, for example, 0.00001 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight.
  • the anti-aging component examples include pangamic acid, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, and mevalonolactone.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. For example, 0.0003 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the moisturizing component examples include amino acids such as alanine, serine, leucine, isoleucine, threonine, glycine, trimethylglycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, and theanine; polyhydric alcohols such as glycerin; sugar alcohols such as sorbitol Phospholipids such as lecithin and hydrogenated lecithin; NMF-derived components such as lactic acid, sodium pyrrolidonecarboxylate, and urea; plant-derived components such as lavender oil and red ginseng extract.
  • the amount of use can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. It is preferably 0.5 to 5% by weight.
  • keratin soft component examples include lanolin, urea, phytic acid, lactic acid, lactate, glycolic acid, salicylic acid, malic acid, citric acid and the like.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.0001 to 50 with respect to the entire external composition of the first invention.
  • % By weight, preferably 0.001 to 50% by weight, more preferably 0.05 to 25% by weight.
  • Examples of the blood circulation promoting component include plants (e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shitake, hawthorn, cherries, Senkyu, assembly, thyme, clove, chimpi, spruce, spruce, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yokuinin, rosemary, rosehip, chimpi, spruce, spruce, peach, apricot , Walnuts, corn); tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, hesperidin.
  • plants e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, du
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but it is, for example, 0.00001 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight.
  • the amount used is 0.00001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 15% by weight, and more preferably 0, in terms of an extract such as an extract, based on the total composition for external use. 0.001 to 10% by weight.
  • the sebum adsorbing component examples include talc, mica, hydroxyapatite, zinc oxide, aluminum silicate and the like. Of these, mica, hydroxyapatite, and zinc oxide are preferable, and mica is particularly preferable.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.001 to 35 wt.% With respect to the entire external composition of the first invention. %, Preferably 0.1 to 25% by weight.
  • hair-restoring ingredients include procyanidins, dipotassium glycyrrhizinate, capronium chloride, cephalanthin, menthol, hinokitiol, L-hydroxyproline, acetylhydroxyproline, fucoidan, capsicum tincture, cephalanthin, swellthianin, symphonginicin, flavonosteroid, minoxidil, FGF- 10, Enmiso extract (extract), assembly extract (extract), beetle extract (extract), amachazuru extract (extract), hypericum extract (extract), gentian extract (extract), sage extract (extract) , Peppermint extract (extract), hop extract (extract), yokuinin extract (extract), bamboo leaf extract (extract), ginger extract (extract), carrot extract (extract), Daiju extract (extract), moutan bark extract (extract), and the like Ji
  • the composition for external use according to the first aspect of the present invention appropriately contains components usually used in the field of pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc., depending on the use or dosage form. May be.
  • the ingredients that can be blended are not particularly limited.
  • additives such as surfactants, preservatives, pH adjusters, chelating agents, stabilizers, irritation reducing agents, colorants, dispersants, and fragrances may be blended. Can do.
  • these components can be mix
  • these usage-amounts can be suitably determined in the range which does not impair the effect of 1st this invention from a conventionally well-known range.
  • surfactant examples include sorbitan esters such as sorbitan stearate, PEG sorbitan stearate, sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate and sorbitan monolaurate; POE-sorbitan monooleate; polyoxyethylene cured castor Oil (HCO-10); glycerin fatty acid esters such as glycerin monooleate, glycerin monostearate, and glycerin monomyristate; glycerin alkyl ethers such as monoisostearyl glyceryl ether and monomyristyl glyceryl ether; stearic acid polyglyceride, isostearin Polyglyceryl-10, diglyceryl monostearate, decaglyceryl decastearate, decaglyceryl decaisostearate, and diglyceride Various nonionic surfactants such as polyglycerin fatty acid esters such as se,
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid.
  • examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.
  • pH adjuster examples include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.).
  • the chelating agent examples include ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid), ethylenediaminetetraacetic acid salt (sodium salt (sodium edetate: Japanese Pharmacopoeia, EDTA-2Na, etc.), potassium salt, etc.), phytic acid, gluconic acid, polyphosphorus An acid, metaphosphoric acid, etc. are mentioned. Of these, sodium edetate is preferable.
  • the stabilizer examples include magnesium sulfate, sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • irritation reducing agent examples include licorice extract, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate and the like.
  • Examples of the colorant include inorganic pigments and natural pigments.
  • dispersant examples include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.
  • the composition for external use of the first aspect of the present invention is usually required to have a liquidity of pH 2.0 to 9.0, but is preferably from the viewpoint of low irritation to skin and mucous membranes and good feeling on use of the skin.
  • the pH is 3.0 to 8.5, more preferably pH 3.5 to 8.0.
  • the property of the external composition of the first aspect of the present invention is not particularly limited, and may be liquid, fluid, or semi-solid.
  • the preparation form include liquids, suspensions, emulsions, creams, emulsions, ointments, gels, liniments, lotions, and sheets obtained by impregnating a nonwoven fabric with a chemical. .
  • emulsions, creams, emulsions, ointments, gels, and lotions are preferred, and creams, emulsions, ointments, and gels are particularly preferred.
  • a well-known container can be used without a restriction
  • the material of the container is not particularly limited.
  • the container can be provided by filling a container made of a material such as polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyarylate, polycarbonate, polyethylene, or polypropylene, or glass.
  • a container made of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, or polyarylate is particularly preferable.
  • the manufacturing method in particular of the composition for external use of 1st this invention is not restrict
  • the composition for external use according to the first aspect of the present invention has an excellent collagen production promoting effect and cell activation effect, and can suppress, improve, and prevent wrinkles, tarmi and the like associated with aging, and has a new structure that has never been achieved before. It is a composition for external use. Moreover, the composition for external use of 1st this invention can suppress, improve, and prevent the fall of the elasticity and elasticity of skin. Furthermore, since the component (A) also has an action as a gelling agent, the composition for external use of the first present invention can be in an appropriate form as necessary.
  • the external composition of the first present invention is an anti-aging external composition, an external composition for promoting collagen production and cell utilization, and an external composition for anti-wrinkle and tarmi. It can be suitably used in cosmetics, quasi drugs and pharmaceutical fields.
  • the collagen production promoter of 1st this invention contains the lipid peptide represented by said Formula (1), or its pharmacologically acceptable salt ((A) component).
  • the collagen production promoter of the first aspect of the present invention is a composition for external use for collagen production, which is arbitrarily blended with ingredients usually used in cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, etc., as long as the collagen production promotion effect is not impaired. Can be used as The collagen production promoter of the first invention can also be used effectively as a composition for preventing or treating joint disorders, a composition for preventing or treating inflammatory diseases, and the like.
  • the description of the component (A) contained in the collagen production promoter of the first present invention can be applied to the description of the component (A) in the external composition of the first present invention.
  • the collagen production promoter of 1st this invention can be manufactured by mix
  • the collagen production promoter of the first aspect of the present invention can suppress / prevent / improve wrinkles, tarmi and the like associated with aging, and can be applied to cosmetics, quasi-drugs and pharmaceuticals for aging care, as well as joint disorders and inflammation. It can be used widely and suitably for pharmaceuticals for the prevention or treatment of sexually transmitted diseases.
  • the cell activator of 1st this invention contains the lipid peptide represented by said Formula (1), or its pharmacologically acceptable salt ((A) component).
  • the cell activator of the first aspect of the present invention can be arbitrarily combined with components usually used in cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, and the like as long as the effects of the first aspect of the present invention are not impaired.
  • the description of the component (A) contained in the cell activator of the first present invention can be applied to the description of the component (A) in the external composition of the first present invention.
  • the cell activator of 1st this invention can be manufactured by mix
  • the cell activator of the first aspect of the present invention can suppress / prevent / improve wrinkles, tarmi and the like associated with aging, and can be suitably used widely in cosmetics, quasi drugs and pharmaceuticals for aging care.
  • the cosmetic of the first aspect of the present invention has a collagen production promoting effect and a cell activation effect. Therefore, it can be widely and suitably used as a cosmetic for suppressing / preventing / improving wrinkles, tarmi and the like accompanying aging and a cosmetic for aging care.
  • the quasi-drug / pharmaceutical product of the first invention includes the collagen production promoter or cell activator of the first invention. Therefore, the quasi-drug / pharmaceutical of the first aspect of the present invention is excellent in collagen production promoting effect or cell activation effect, and can be suitably used as an external preparation. It can also be used effectively as a medicament for preventing or treating joint disorders, a medicament for preventing or treating inflammatory diseases, and the like.
  • the first aspect of the present invention also includes a method for promoting collagen production using the component (A) which is excellent in the collagen production promoting effect.
  • collagen production in cells constituting the skin can be promoted by using a composition for external use, cosmetics and pharmaceuticals containing the component (A). Thereby, suppression, prevention, and improvement of wrinkles, tarmi, etc. accompanying aging can be realized.
  • compositions for external use According to the formulations shown in Tables 1-1 and 1-2 below, compositions for external use (test preparations) for Examples and Comparative Examples were prepared by a conventional method. The unit of numerical values in each table is weight (%) unless otherwise specified. Each external composition was subjected to the following tests and evaluated.
  • Collagen production tests were conducted according to the following method using the compositions for external use of Comparative Examples and Examples prepared according to the formulations shown in Table 1-1 below.
  • Each external composition was subjected to a collagen production test as follows.
  • Human normal skin-derived fibroblasts (NHDF) were cultured in 48-well culture plates. More specifically, the cells were seeded at a density of 1.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured at 37 ° C. in an environment of 5% carbon dioxide gas and 95% air for 2 days.
  • As a culture solution 400 ⁇ l each of a medium containing 10% by weight of fetal bovine serum (FBS) in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) was used.
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the medium was replaced with a culture medium to which a small amount of FBS was added, that is, a DMEM medium containing 0.5% FBS, and further cultured for 6 hours. Thereafter, the culture solution was removed, and the test samples shown in Table 1-1 below were replaced with 400 ⁇ l of 0.5% FBS-containing DMEM medium dissolved at the respective concentrations and cultured. On the other hand, 400 ⁇ l of 0.5% FBS-containing DMEM medium to which no test sample was added was used as a control.
  • the culture solution After culturing for 3 days, the culture solution is collected, and the concentration of type I collagen secreted in the culture solution is determined by enzyme-linked immunoassay (Anti-Human Procollagen type I-C-peptide EIA Kit; manufactured by Takara Bio Inc.). The quantitative value was calculated as the amount of collagen per cell. Based on this quantitative result, the amount of collagen in each test culture solution (external composition) was calculated with the amount of type I collagen in the control culture solution as 100%. The results are shown in Table 1-1 and FIG. 1-1.
  • compositions for external use of Examples had an effect of promoting collagen production. From this, it is thought that the composition for external use of an Example has an anti-wrinkle effect.
  • a skin fibroblast proliferation promotion test was performed according to the following method.
  • Human normal skin-derived fibroblasts (NHDF; CRL-2089) were cultured in 96-well culture plates. More specifically, the cells were seeded at a density of 1.0 ⁇ 10 4 cells / well and cultured at 37 ° C. in an environment of 5% carbon dioxide gas and 95% air for 24 hours.
  • a culture solution a medium containing 10% by weight of fetal bovine serum (FBS) in Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) was used in an amount of 100 ⁇ l per well.
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle Medium
  • the culture solution was removed, and the test samples shown in the following table were replaced with 100 ⁇ l of serum-free medium dissolved at each concentration and cultured. Moreover, what added 100 microliters of serum-free culture media which do not add a test sample was used as control. After further culturing for 24 hours, the number of viable cells in each well was measured by the NR (Neutral Red) method. Based on the measurement results, the percentage of the number of living cells in each test sample addition group when the number of living cells in the control was 100% was defined as the cell growth rate (%). The results are shown in Table 1-2 and FIG. 1-2.
  • compositions for external use of the examples had a skin fibroblast proliferation promoting effect (cell activation effect).
  • the second aspect of the present invention relates to an external composition, an ophthalmic composition, an antibacterial agent, and an antibacterial method.
  • antibacterial agents and preservatives are widely used to prevent product contamination and alteration caused by microorganisms and to ensure the storage stability of products (patent documents) 2-1).
  • antibacterial agents and antiseptics are also used in cosmetics and pharmaceuticals having antibacterial effects such as anti-acne and antifungal.
  • benzoic acid for example, in the field of cosmetics, benzoic acid, salicylic acid, sorbic acid, dehydroacetic acid, and salts thereof, paraoxybenzoic acid esters, parachlorometacresol, etc.
  • benzoic acid sodium benzoate, chloride Benzalkonium, benzethonium chloride, cresol, chlorobutanol, thymol and the like are used as antibacterial agents and preservatives.
  • many of these substances are generally highly irritating and some are toxic.
  • allergens that cause allergies to the skin or the whole body.
  • Patent Document 2-2 describes a gelling agent comprising a specific lipid peptide, but there is no specific description of a composition for external use using this gelling agent. There is no description or suggestion that this lipid peptide has an antibacterial effect.
  • Patent Literature [Patent Document 2-1] JP 2005-170854 A [Patent Document 2-2] International Publication No. 2010/013555
  • the second present invention provides an antibacterial and hypoallergenic composition for external use, an antibacterial agent used therefor, and an antibacterial using such a new type of antibacterial component.
  • the object is to provide a method, an ophthalmic composition comprising such a new type of ingredient.
  • composition for external use according to ⁇ 1> which is for antibacterial activity against fungi.
  • composition for external use according to ⁇ 1> wherein the composition is for antibacterial against causative bacteria of body odor.
  • ⁇ 5> The composition for external use according to ⁇ 1>, which is used for antibacterial or sterilization in the oral cavity.
  • composition for external use according to ⁇ 5> for suppressing, improving or preventing at least one selected from the group consisting of caries and periodontal disease.
  • ⁇ 7> The composition for external use according to ⁇ 1>, for suppressing, improving or preventing atopic dermatitis.
  • ⁇ 8> The composition for external use according to ⁇ 1>, which is for ophthalmology.
  • composition for external use according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>, further comprising an antibacterial component other than the component (A2).
  • A2 Formula (2-1) (In the formula, R is a hydrogen atom or a group represented by —C (O) R 1. R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or a fatty acid having one unsaturated bond. M is 0 or 1), or an antibacterial agent comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A2 Formula (2-1) (In the formula, R is a hydrogen atom or a group represented by —C (O) R 1.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or a fatty acid having one unsaturated bond.
  • An antibacterial method characterized by using a compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an antibacterial component.
  • A2 Formula (2-1) below (In the formula, R is a hydrogen atom or a group represented by —C (O) R 1.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or a fatty acid having one unsaturated bond.
  • An ophthalmic composition comprising a compound represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition for external use of the second aspect of the present invention contains the component (A2) and does not use a conventional antibacterial agent or preservative or reduces its blending amount, sufficient antibacterial properties are obtained.
  • the composition for external use of the second aspect of the present invention has such characteristics, skin diseases (acne, scalp eczema, eczema on the back, atopic dermatitis, etc.), oral diseases (cavities, periodontal diseases, gum inflammation, etc.) ), And can be widely used as cosmetics, quasi-drugs and / or pharmaceuticals having antibacterial and antiseptic effects on bacteria, fungi and the like involved in body odor.
  • composition for external use of the second present invention contains a compound represented by the following formula (2-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (component (A2)).
  • component (A2) a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the composition for external use of 2nd this invention is excellent in antibacterial property by containing (A2) component.
  • the composition for external use of 2nd this invention may contain various arbitrary components in order to improve the effect of 2nd this invention other than (A2) component.
  • (A2) component, a solvent, and arbitrary components are demonstrated.
  • antibacterial refers to the growth of pathogenic bacteria, not only against bacteria such as acne, mutans, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, and Pseudomonas aeruginosa, but also fungi such as candida and malassezia. It means the property of inhibiting and / or reducing the number of bacteria. For example, in the antibacterial evaluation, the increase in the number of bacteria after a certain time is prevented and / or the number of bacteria is reduced as compared with the control. It refers to the characteristics to be made.
  • Component (A2) is a compound represented by the following formula (2-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and includes a peptide moiety. Furthermore, the peptide moiety is composed of histidine or glycinyl histidine.
  • R is a hydrogen atom or a group represented by —C (O) R 1 .
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 9 to 19 carbon atoms or an aliphatic group having one unsaturated bond.
  • m is 0 or 1.
  • the compound represented by the formula (2-1) is histidine or glycinyl histidine.
  • R 1 is a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms or one unsaturated group from the viewpoint of the antibacterial effect of the externally applied composition of the second invention.
  • An aliphatic group having a bond is preferable, a saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms is more preferable, and a linear saturated aliphatic group having 11 to 17 carbon atoms is further preferable.
  • R 1 examples include a nonyl group, a decanyl group (capryl group), an undecanyl group, a dodecanyl group (lauryl group), a tridecanyl group, a tetradecanyl group (myristyl group), a pentadecanyl group, a hexadecanyl group (palmityl group), and a heptadecanyl group.
  • Octadecanyl group (stearyl group), nonadecanyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group, tridecenyl group, tetradecenyl group, pentadecenyl group, hexadecenyl group, heptadecenyl group, octadecenyl group, nanodecenyl group and the like.
  • a tetradecanyl group (myristyl group), a hexadecanyl group (palmityl group), and an octadecanyl group (stearyl group) are preferable from the viewpoint of the antibacterial effect of the externally applied composition of the second invention.
  • the preferred component (A2) in the composition for external use of the second aspect of the present invention includes N-nonyloyl histidine, N-decanoyl histidine, N-undecanoyl histidine, N-lauryl histidine, when m is 0, N-tridecanoyl histidine, N-myristoyl histidine, N-pentadecanoyl histidine, N-palmitoyl histidine, N-heptadecanoyl histidine, N-stearoyl histidine, N-nonadecanoyl histidine, N-icosanoyl histidine Etc.
  • the histidine moiety in the component (A2) either L or R optically active histidine can be used. Since the composition for external use of the second aspect of the present invention is suitably used for cosmetics, medicines, quasi drugs, etc., it is particularly preferable to use a compound having an L-form histidine present in the living body.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the above formula (2-1) include alkali metals such as lithium salt, sodium salt, potassium salt and calcium salt as salts corresponding to the carboxyl group of histidine.
  • Examples of the salt corresponding to the imidazole group of histidine include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate and phosphate, and organic acid salts such as acetate, carbonate, citrate and succinate.
  • the component (A2) described above can be produced by methods known to those skilled in the art. For example, by the peptide solid phase synthesis method, necessary amino acids are linked, and the N-terminal of the amino acid at the terminal position when viewed from the solid phase is reacted with the fatty acid serving as the lipid portion, and if necessary, the salt form Can be manufactured.
  • the component (A2) can be produced by starting from a fatty acid by a liquid phase method, linking an amino acid to the fatty acid, and forming a salt form if necessary.
  • the component (A2) may be used alone or in any combination of two or more.
  • the content of the component (A2) in the entire composition for external use of the second invention (in 100% by weight) is usually 0.0001 to 5% by weight from the viewpoint of antibacterial properties and the like. It is preferably 3% by weight, more preferably 0.001 to 1.5% by weight.
  • composition for external use of 2nd this invention contains water, alcohol, a hydrophilic organic solvent, a fatty acid, higher fatty acid ester, glyceride or a hydrophobic organic solvent, or these miscible mixed solvents.
  • component (A2) is added to these solvents at a specific ratio, gelation occurs and an externally-appropriate composition having an appropriate viscosity can be obtained.
  • the solvent preferably functions as a base or carrier in the composition for external use.
  • Aqueous solvents such as water, liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (plasty base, etc.), ozokerite, ⁇ -olefin oligomer, light liquid paraffin Hydrocarbons such as: methylpolysiloxanes such as polymethylsilsesquioxane, cross-linked methylpolysiloxane, highly polymerized methylpolysiloxane, cyclic silicone, alkyl-modified silicone, cross-linked alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified Silicone, polyglycerin-modified silicone such as lauryl dimethicone polyglycerin-3 crosspolymer, cross-linked polyether-modified silicone, cross-linked alkyl polyether-modified silicone, silicone / alkyl chain co-modified polyether Silicone oils such as silicone, silicone-alkyl chain co-modified polygly
  • the amount of the composition can be appropriately selected in consideration of the feeling of use on the skin and the effect of the second aspect of the invention. For example, 0.001 to 99.99% by weight, preferably 0.01 to 99.9% by weight, more preferably 0.1 to 30% by weight, and most preferably 1 to 20% by weight, based on the entire composition. %.
  • composition for external use of the second aspect of the present invention comprises vitamins, 1,2-alkanediol, bactericides, polyhydric alcohols, glycol ethers in addition to the component (A2) for the purpose of improving the effects of the second aspect of the present invention.
  • component (A2) for the purpose of improving the effects of the second aspect of the present invention.
  • Each of these compounds may be used alone or in any combination of two or more.
  • other components may be used as long as the effects of the second invention are not impaired.
  • the compound specifically illustrated as each component overlaps it should just be contained as any component.
  • vitamins examples include retinol derivatives such as retinol, retinol acetate, and retinol palmitate, retinal, retinoic acid, methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, d- ⁇ -tocopheryl retinoate, ⁇ -tococolic acid.
  • Vitamin A such as ferryl retinoate and ⁇ -tocopheryl retinoate; provitamin A such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, cryptoxanthin, echinone; ⁇ -tocopherol , ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol succinate, dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate, ⁇ -tocopherol, tocopherol nicotinate, etc .; riboflavin, flavin mononucleoti Vitamin B2s such as flavin adenine dinucleotide, riboflavin butyrate, riboflavin tetrabutyrate, riboflavin 5′-phosphate sodium, riboflavin tetranicotinate; nicotinic acids such as methyl nico
  • Vitamin B1 of vitamin B6 such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5′-pyridoxal phosphate, pyridoxamine hydrochloride, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, deoxya Vitamin B12 such as nosylcobalamin; folic acid such as folic acid, pteroylglutamic acid; pantothenic acid, calcium pantothenate, pantothenyl alcohol (panthenol), D-pantethein, D-panthetin, coenzyme A, pantothenyl ethyl ether Pantothenic acids such as biotins, biotins such as biotin and biotin, and the like, and vitamin-like agents such as carnitine, ferulic acid, ⁇ -lipoic acid, orotic acid, and ⁇ -oryzanol.
  • folic acid such as folic acid,
  • vitamin Cs are preferred from the viewpoint that the antibacterial effect of the externally applied composition of the second present invention is high.
  • a part of vitamin C derivative is converted into vitamin C by an enzyme and acts in vivo.
  • ascorbic acid glucoside is considered to be decomposed into ascorbic acid and glucose in vivo, and ascorbic acid has an antibacterial effect.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use, but for example 0.001 to 30% by weight, preferably 0%, based on the whole composition for external use of the second invention. .1 to 25% by weight, more preferably 0.5 to 20% by weight.
  • the 1,2-alkanediol used in the second present invention includes the following formula (2-2): R 2 —CH (OH) —CH 2 —OH (2-2) 1,2-alkanediol represented by the formula:
  • R 2 is an alkyl group having 2 to 8 carbon atoms. This alkyl group may be linear or branched.
  • 1,2-alkanediol contained in the composition for external use of the second present invention include, for example, 1,2-butanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol, 1,2-heptanediol. 1,2-octanediol, 1,2-decanediol and the like. Of these, 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol are preferred, and 1,2-octanediol is more preferred.
  • the content of 1,2-alkanediol in the entire composition for external use of the second invention is preferably 0.01 to 15% by weight from the viewpoint of stabilizing antibacterial properties. More preferably, the content is 0.1 to 10% by weight.
  • the composition for external use of 2nd this invention can improve the antibacterial property by further including antibacterial agents other than (A2) component as antibacterial components other than (A2) component.
  • the bactericidal agent is not particularly limited. For example, as a quaternary ammonium salt type bactericidal agent, the following formula (2-3);
  • the quaternary ammonium salt represented by these can be used.
  • R 3 and R 4 are each independently an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 5 is a group represented by the following formula (2-4).
  • R 6 is an alkyl group or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • X ⁇ is a chloride ion or a bromide ion.
  • R 7 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • n is an integer of 3 to 60.
  • R 7 is preferably a methyl group, and n is preferably an integer of 9 to 41.
  • the quaternary ammonium salt type fungicide contained in the composition for external use of the second aspect of the present invention is a polyoxypropylene in which R 5 in the formula (2-3) is a polymer of 9 to 41 units of oxypropylene.
  • R 5 in the formula (2-3) is a polymer of 9 to 41 units of oxypropylene.
  • Preferred are, for example, polyoxypropylene chloride (9) methyldiethylammonium chloride, polyoxypropylene chloride (25) methyldiethylammonium chloride, polyoxypropylene chloride (40) methyldiethylammonium chloride and the like.
  • cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, benzethonium chloride and the like can also be mentioned as preferable examples.
  • cetylpyridinium chloride cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, and benzethonium chloride are preferred from the viewpoint of antibacterial properties and safety.
  • composition for external use of the second aspect of the present invention has an excellent antibacterial property by including the component (A2), it is sufficient to add a small amount of the quaternary ammonium salt type bactericide as needed. There is no limit. It is used at a concentration of 0.001 wt% to 0.5 wt% in the entire composition for external use of the second invention (in 100 wt%).
  • the composition for external use of the second aspect of the present invention can contain a slightly water-soluble active fungicide as a fungicide as an antibacterial component other than the component (A2).
  • the slightly water-soluble active fungicide means a substance having a disinfecting / antibacterial ability, which has a solubility in water at 25 ° C. of less than 1% by weight (w / v). This sparingly water-soluble active disinfectant is roughly classified into phenolic substances and alcoholic substances.
  • phenolic substances include triclosan, triclocarbanilide, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, isopropyl methyl phenol, and the like.
  • alcohol-based substances include dodecyl alcohol and decyl alcohol.
  • the slightly water-soluble active fungicide may be composed of a single substance, may be composed of a mixture of a plurality of phenolic substances, or may be composed of a mixture of a plurality of alcoholic substances. It may be configured such that a phenolic substance and an alcoholic substance are mixed.
  • composition for external use of 2nd this invention has the antibacterial property excellent in containing (A2) component, it is sufficient to add a slightly water-soluble active disinfectant as needed. It is used at a concentration of 0.001 to 0.5% by weight in the whole composition for external use of the invention (in 100% by weight).
  • germicides those used as germicides for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without limitation.
  • methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, decalinium chloride, chlorhexidine hydrochloride, chlorhexidine gluconate, Cetylpyridinium chloride and thymol are preferred.
  • the composition for external use of the second aspect of the present invention has an excellent antibacterial property by including the component (A2), it is sufficient to add a small amount of a bactericidal agent as needed, and the composition for external application of the second aspect of the present invention. Used in the whole product (in 100% by weight) at a concentration of 0.0001 to 1% by weight.
  • the composition for external use of the 2nd this invention can further contain a polyhydric alcohol.
  • a polyhydric alcohol used for the composition for external use of 2nd this invention what is used as a polyhydric alcohol of cosmetics, a quasi-drug, or a pharmaceutical can be used without a restriction
  • glycols ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol, isopropylene glycol, dipropylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene glycol, 1,3-butylene glycol, pentylene glycol, etc.
  • glycerin diglycerin, triglycerin, polyglycerin Sorbitol, alkanediol (propanediol, 3-methyl-1,3-butanediol, pentanediol, etc.) and the like.
  • propylene glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, pentylene glycol, glycerin, diglycerin, sorbitol, alkanediol (propanediol, pentanediol, Hexanediol) and the like, and dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, and pentylene glycol are more preferable.
  • These polyhydric alcohols can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the polyhydric alcohol is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, and more preferably 0.5% by weight in the entire external composition (100% by weight) of the second invention.
  • the above is even more preferable.
  • 99.9 weight% or less is preferable in the whole composition for external use of 2nd this invention (in 100 weight%), 75 weight% or less is more preferable, and 50 weight% or less is still more preferable. If it is the said range, in addition to the effect of 2nd this invention, a moisturizing force and a favorable usability
  • use_condition can be provided to an external composition.
  • glycol ether used in the composition for external use of the second present invention, those used as glycol ethers for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without any limitation.
  • ethylene glycol based glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, and ethylene glycol monopropyl ether
  • diethylene glycol based glycols such as diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and diethylene glycol monopropyl ether Ethers
  • propylene glycol-based glycol ethers such as propylene glycol monoethyl ether and propylene glycol monopropyl ether
  • dipropylene glycol-based glycol ethers such as dipropylene glycol monoethyl ether and dipropylene glycol monopropyl ether Is mentioned.
  • glycol and diethylene glycol glycol ethers are preferred, ethylene glycol monomethyl ether and diethylene glycol monoethyl ether are more preferred, and diethylene glycol monoethyl ether is particularly preferred.
  • These glycol ethers can be used alone or in combination of two or more.
  • the content of glycol ether is preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more, and more preferably 0.5% by weight or more in the entire external composition (100% by weight) of the second invention. Is even more preferred. Moreover, 97 weight% or less is preferable in the whole external composition (100 weight%) of 2nd this invention, 50 weight% or less is more preferable, and 30 weight% or less is still more preferable. If it is the said range, in addition to the effect of 2nd this invention, a moisturizing force and a favorable usability
  • the composition for external use of 2nd this invention can contain a thickener further. Thereby, it can be set as the external composition which is familiar with skin and excellent in a usability
  • thickeners those used as thickeners for cosmetics, quasi drugs or pharmaceuticals can be used without limitation.
  • agar gellan gum, guar gum, locust bean gum, carrageenan, xanthan gum, dextran, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, sodium alginate, propylene alginate Glycol ester, dextran, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl methyl ether, carboxyvinyl polymer, acrylic acid alkyl methacrylate copolymer, sodium polyacrylate, polyethylene glycol, bentonite, dextrin fatty acid ester, pectin, (A Hydroxyethyl silylate / acryloyldimethyltaurine Na) copolymer, dimethyldist
  • the content of the thickening agent is preferably 0.0001 to 20% by weight, more preferably 0.001 to 10% by weight, based on the entire composition for external use of the second invention (100% by weight). More preferred is ⁇ 5% by weight. If content of a thickener is the said range, it can be set as the composition for external use which is familiar with skin and excellent in a usability
  • the composition for external use of the second aspect of the present invention has other useful actions, so that it has an ultraviolet scattering component, an ultraviolet absorbing component, a DNA damage prevention and / or repair action.
  • Ingredients, whitening ingredients, anti-inflammatory ingredients, cell activation ingredients, astringent ingredients, antioxidant ingredients, anti-aging ingredients, moisturizing ingredients, keratin softening ingredients, blood circulation promoting ingredients, sebum adsorbing ingredients, hair growth ingredients, antihistamine ingredients, anti-inflammatory analgesics You may mix
  • components are not particularly limited as long as they can be used in the fields of pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like, and arbitrary components can be appropriately selected and used. Moreover, what corresponds to the following several components shall be added as a component of arbitrary efficacy among them.
  • the ultraviolet scattering component examples include inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide, iron oxide, cerium oxide, zirconium oxide, titanium silicate, zinc silicate, anhydrous silicic acid, cerium silicate, hydrous silicic acid, and the like. These inorganic compounds are coated with inorganic powders such as hydrous silicic acid, aluminum hydroxide, mica and talc, or are compounded with resin powders such as polyamide, polyethylene, polyester, polystyrene and nylon, as well as silicone oils and fatty acids. The thing etc. which processed with aluminum salt etc. are mentioned. Of these, inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc, and silicone oil are preferable.
  • inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.001 to 35% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.1 to 25% by weight.
  • Examples of the ultraviolet absorbing component include 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, 2,4,6-tris [4- (2- Ethylhexyloxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine, dimethoxybenzylideneoxoimidazolidinepropionate 2-ethylhexyl, 2,4-bis-[ ⁇ 4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy ⁇ -phenyl] And -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.01 to 20% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.1 to 15% by weight.
  • the whitening component examples include hydroquinone, placenta, arbutin, kojic acid, ellagic acid, phytic acid, tranexamic acid, 4-n-butylresorcinol, chamomile extract, vitamin A or a derivative thereof, pantothenic acid or a derivative thereof, and the like. And the like. Furthermore, a plant component having a whitening effect may be used as a whitening component.
  • plant components include Iris (Iris), Almond, Aloe, Ginkgo, Oolong Tea, Ages, Ogon, Ouren, Hypericum, Adriatic, Seaweed, Cuckoo, Gardenia, kujin, chlorella, goby wheat, rice, rice haiga, oryzanol, rice bran, saishin, salamander, perilla, peonies, senkyu, sakuhakuhi, soybeans, natto, tea, touki, daikinsen, garlic, hamamelis, safflower, safflower, buttonpi, yokui Toki, Amethyst, Acaciatic, Acebiwalabi, Inakiki, Enoki, Oyster (Diospyros kaki), Cattle, Black Bean, Gentian, Genzin, Salsa, Sweet Bean Shark, Juju, Sage, Zenko, Daikon, Azalea, Kushihagi, cytosine, quassia,
  • Iris (Iris), Aloe, Ginkgo, Oolong tea, Ages, Ogon, Oulen, Hypericum, Olysam, Seaweed, Cuckoo, Gardenia, Kujin, Gobaishi, Wheat, Rice, Rice bran, Saishin, Salamander, Perilla, Peonies, Senkyu , Sakuhakuhi, Tea, Toki, Toki-Senka, Hamelis, Safflower, Buttonpi, Yokuinin, Amethyst, Asenyaku, Enoki, Oyster (Diospyros kaki), Cattle, Black Bean, Gentian, Salsa, Soyagen, Juju, Sage, Zenko, Daikon, It is a component derived from Tsukuhashigi, Toshin, Nigaki, Parsley, Holly, Hop, Clove, Licorice, Grapefruit, and Toki, more preferably Iris (Iris), Aloe, Ginkgo, Ages, O
  • the form of the plant components is not particularly limited, but can be usually used in the form of a plant extract (plant extract), an essential oil or the like.
  • the inside of () shown in the said plant component is the scientific name of the plant, an alias, or a crude drug name.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. 0.0003 to 10% by weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the amount used is 0.00001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 15% by weight, more preferably 0. 001 to 10% by weight.
  • anti-inflammatory component examples include allantoin, calamine, tranexamic acid, glycyrrhizic acid or a derivative thereof or a salt thereof, glycyrrhetinic acid or a derivative thereof or a salt thereof, zinc oxide, guaiazulene, tocopherol acetate, pyridoxine hydrochloride, menthol, camphor , Turpentine oil, indomethacin, salicylic acid or a derivative thereof.
  • glycyrrhizic acid or a derivative thereof or a salt thereof for example, dipotassium glycyrrhizinate), glycyrrhetinic acid or a derivative thereof or a salt thereof, or zinc oxide.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.0003 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the cell activation component examples include amino acids such as ⁇ -aminobutyric acid and ⁇ -aminocaproic acid: ⁇ -hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid: tannin, flavonoids, saponins, allantoin, and photosensitizer 301. It is done.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. % By weight, preferably 0.01 to 5% by weight.
  • astringent component examples include metal salts such as alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, zinc sulfate, and potassium aluminum sulfate; organic acids such as tannic acid, citric acid, lactic acid, and succinic acid. it can.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but it is, for example, 0.0003 to 10% by weight based on the whole external composition of the second invention. Preferably, it is 0.01 to 5% by weight.
  • antioxidant component examples include butylhydroxyanisole, dibutylhydroxytoluene, sodium hydrogensulfite, sodium pyrosulfite, flavonoid, glutathione, glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, superoxide dismutase, thioredoxin, taurine, thiotaurine, Examples include hypotaurine, L-cysteine hydrochloride, astaxanthin and the like.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but it is, for example, 0.00001 to 10% by weight based on the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight.
  • the anti-aging component examples include pangamic acid, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N-methyl-L-serine, and mevalonolactone.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. For example, 0.0003 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.01 to 5% by weight.
  • the moisturizing component examples include amino acids such as alanine, serine, leucine, isoleucine, threonine, glycine, trimethylglycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, and theanine; polyhydric alcohols such as glycerin; sugar alcohols such as sorbitol Phospholipids such as lecithin and hydrogenated lecithin; NMF-derived components such as lactic acid, sodium pyrrolidonecarboxylate, and urea; plant-derived components such as lavender oil and red ginseng extract.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.1 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. It is preferably 0.5 to 5% by weight.
  • keratin soft component examples include lanolin, urea, phytic acid, lactic acid, lactate, glycolic acid, salicylic acid, malic acid, citric acid and the like.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin, but for example 0.0001 to 50 with respect to the entire external composition of the second invention.
  • % By weight, preferably 0.001 to 50% by weight, more preferably 0.05 to 25% by weight.
  • Examples of the blood circulation promoting component include plants (e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shitake, hawthorn, cherries, Senkyu, assembly, thyme, clove, chimpi, spruce, spruce, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yokuinin, rosemary, rosehip, chimpi, spruce, spruce, peach, apricot , Walnuts, corn); tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, hesperidin.
  • plants e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, du
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. For example, 0.00001 to 10% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.0001 to 5% by weight, more preferably 0.001 to 5% by weight.
  • the amount used is 0.00001 to 20% by weight, preferably 0.0001 to 15% by weight, and more preferably 0, in terms of an extract such as an extract, based on the total composition for external use. 0.001 to 10% by weight.
  • the sebum adsorbing component examples include talc, mica, hydroxyapatite, zinc oxide, aluminum silicate and the like. Of these, mica, hydroxyapatite, and zinc oxide are preferable, and mica is particularly preferable.
  • the amount used can be appropriately selected in consideration of the feeling of use and effects on the skin. For example, 0.001 to 35% by weight with respect to the entire external composition of the second invention. %, Preferably 0.1 to 25% by weight.
  • hair-restoring ingredients include procyanidins, dipotassium glycyrrhizinate, capronium chloride, cephalanthin, menthol, hinokitiol, L-hydroxyproline, acetylhydroxyproline, fucoidan, capsicum tincture, cephalanthin, swellthianin, symphonginicin, flavonosteroid, minoxidil, FGF- 10, Enmiso extract (extract), assembly extract (extract), beetle extract (extract), amachazuru extract (extract), hypericum extract (extract), gentian extract (extract), sage extract (extract) , Peppermint extract (extract), hop extract (extract), yokuinin extract (extract), bamboo leaf extract (extract), ginger extract (extract), carrot extract (extract), Daiju extract (extract), moutan bark extract (extract), and the like Ji
  • antihistamine component examples include ethanolamine compounds such as diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride and dimenhydrinate; propylamine compounds such as chlorpheniramine maleate; phenothiazine compounds such as promethazine hydrochloride; piperazine compounds such as hydroxyzine;
  • piperidine compounds such as cyproheptadine hydrochloride, epinastine hydrochloride, loratadine, and fexofenadine hydrochloride are exemplified.
  • pharmaceutically acceptable salts of the respective compounds can also be used.
  • diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate are preferable.
  • anti-inflammatory analgesic component examples include indomethacin; felbinac; ibuprofen; ibuprofen piconol; bufexamac; flufenamic acid butyl; bendazac; piroxicam; ketoprofen and the like.
  • antipruritic component examples include crotamiton; chlorpheniramine; chlorpheniramine maleate; diphenhydramine; diphenhydramine hydrochloride; diphenhydramine salicylate; vanillylamide nonylate; mequitazine; camphor; thymol; eugenol; polyoxyethylene lauryl ether;
  • Examples of the local anesthetic component include lidocaine, lidocaine hydrochloride, dibucaine, dibucaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, eucalyptus oil, eugenol, chlorobutanol and the like.
  • compositions for external use of the second aspect of the present invention in addition to the above components, components usually used in the fields of pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics and the like are appropriately blended according to the use or dosage form. May be.
  • the ingredients that can be blended are not particularly limited.
  • additives such as surfactants, preservatives, pH adjusters, chelating agents, stabilizers, irritation reducing agents, colorants, dispersants, and fragrances may be blended. Can do.
  • these components can be mix
  • these usage-amounts can be suitably determined in the range which does not impair the effect of 2nd this invention from a conventionally well-known range.
  • surfactant examples include sorbitan esters such as sorbitan stearate, PEG sorbitan stearate, sorbitan monooleate, sorbitan monoisostearate and sorbitan monolaurate; POE-sorbitan monooleate; polyoxyethylene cured castor Oil (HCO-10); glycerin fatty acid esters such as glycerin monooleate, glycerin monostearate, and glycerin monomyristate; glycerin alkyl ethers such as monoisostearyl glyceryl ether and monomyristyl glyceryl ether; stearic acid polyglyceride, isostearin Polyglyceryl-10, diglyceryl monostearate, decaglyceryl decastearate, decaglyceryl decaisostearate, and diglyceride Various nonionic surfactants such as polyglycerol fatty acid esters such as sorb
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid.
  • examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.
  • pH adjuster examples include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.).
  • the chelating agent examples include ethylenediaminetetraacetic acid (edetic acid), ethylenediaminetetraacetic acid salt (sodium salt (sodium edetate: Japanese Pharmacopoeia, EDTA-2Na, etc.), potassium salt, etc.), phytic acid, gluconic acid, polyphosphorus An acid, metaphosphoric acid, etc. are mentioned. Of these, sodium edetate is preferable.
  • the stabilizer examples include magnesium sulfate, sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • irritation reducing agent examples include licorice extract, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate and the like.
  • Examples of the colorant include inorganic pigments and natural pigments.
  • dispersant examples include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.
  • the composition for external use of the second aspect of the present invention is usually sufficient if it has a liquidity of pH 2.0 to 9.0, preferably from the viewpoint of low irritation to the skin and mucous membranes and good feeling on use of the skin.
  • the pH is 3.0 to 8.5, more preferably pH 3.5 to 8.0.
  • composition for external use of the second aspect of the present invention is not particularly limited, and may be liquid, fluid, or semi-solid.
  • preparation form include liquids, suspensions, emulsions, creams, emulsions, ointments, gels, liniments, lotions, and sheets obtained by impregnating a nonwoven fabric with a chemical. .
  • emulsions, creams, emulsions, ointments, gels, and lotions are preferred, and creams, emulsions, ointments, and gels are particularly preferred.
  • a well-known container can be used without a restriction
  • the material of the container is not particularly limited.
  • the container can be provided by filling a container made of a material such as polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyarylate, polycarbonate, polyethylene, or polypropylene, or glass.
  • a container made of polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, or polyarylate is particularly preferable.
  • the manufacturing method of the composition for external use of the second aspect of the present invention is not particularly limited, and can be manufactured by appropriately selecting the component (A2), the optional components described above, and other components and mixing them in a solvent. For example, in order to obtain a gel-like composition, it is necessary to heat the mixture once to 60 ° C. to 95 ° C. and then leave it at room temperature or the like.
  • composition for external use of the second aspect of the present invention contains the component (A2) and does not use a conventional bactericide or preservative or reduces the blending amount thereof, sufficient antibacterial properties are obtained.
  • the composition for external use of 2nd this invention has such a characteristic, it can be used suitably in cosmetics, a quasi-drug, and the pharmaceutical field
  • Antibacterial composition for external use specifically for anti-acne treatment (anti-acne), treatment for atopic dermatitis, treatment for dental caries and periodontal disease, treatment for scalp eczema, suppression of body odor
  • it can be suitably used as an ophthalmic external composition such as an eye ointment, especially as an antibacterial ophthalmic composition against Pseudomonas aeruginosa and the like.
  • the antibacterial agent of the second aspect of the present invention contains the compound represented by the formula (2-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (component (A2)).
  • the antibacterial agent of the second aspect of the present invention can be arbitrarily blended with ingredients usually used in cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, etc., as long as the antibacterial effect is not impaired and for the purpose of improving the antibacterial effect. .
  • the component described as an arbitrary component of the external composition of the above-mentioned 2nd this invention is mentioned, for example.
  • the antibacterial agent of the second present invention can be produced by blending the component (A2) and other components according to a conventional method.
  • the antibacterial agent of the second aspect of the present invention has an effect on various bacteria. Particularly, such as acne bacteria, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, and mutans bacteria that can cause dental cavity and periodontal disease in the oral cavity.
  • the antibacterial effect against bacteria and fungi such as Malassezia and Candida is remarkable.
  • the second aspect of the present invention includes an antibacterial method using the component (A2) having excellent antibacterial properties. For example, by blending the component (A2) into an external composition, cosmetic, or medicine, it is possible to effectively suppress the growth of bacteria in the external composition, cosmetic, or medicine. Further, by applying an external composition containing the component (A2) to the skin, the antibacterial effect can be exerted on the skin, and for example, it can be suitably used for acne care and the like. Furthermore, according to the antibacterial method of the second aspect of the present invention, antibacterial treatment can be performed on various things in the living environment by various forms of products containing the component (A2), so that the living environment is kept clean. be able to.
  • the quasi-drug / pharmaceutical product of the second invention includes the external composition of the second invention and the antibacterial agent of the second invention. Therefore, the quasi-drug of the second aspect of the present invention has an excellent antibacterial effect, and is particularly suitable for symptoms and diseases related to Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acne, Candida, Malassezia, and Mutans. An excellent effect is shown.
  • Symptoms and diseases related to Staphylococcus aureus include, for example, dermatitis such as atopic dermatitis, various body odors such as axillary odor (crab odor), head odor (head odor), blepharitis, tears Examples include diseases in the ophthalmic region such as cystitis, stye, conjunctivitis, keratitis, and corneal ulcer.
  • the quasi-drug / pharmaceutical product of the second aspect of the present invention is an atopic dermatitis preventive agent or an atopic dermatitis amelioration for preventing the onset of dermatitis such as atopic dermatitis or alleviating / ameliorating symptoms. It can be suitably used as an agent.
  • the quasi-drug / pharmaceutical of the second invention can be suitably used as various body odor generation inhibitors and for treatment or prevention of various diseases in the ophthalmic field.
  • the (A) component for example, Palmitoyl Dipeptide-18 (INCI name)
  • the quasi-drug / pharmaceutical product of the second present invention is not an antibiotic, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, which is a multidrug-resistant bacterium, is used. Application is also possible.
  • Examples of symptoms and diseases related to Pseudomonas aeruginosa include Pseudomonas aeruginosa corneal ulcer and Pseudomonas aeruginosa keratitis.
  • the quasi-drug / pharmaceutical of the second invention can be suitably used for the treatment or prevention of these Pseudomonas aeruginosa diseases.
  • the component (A2) for example, Palmitoyl Dipeptide-18 (INCI name) contained in the quasi-drug / pharmaceutical product of the second invention is not an antibiotic and can be applied to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. is there.
  • Acne and the like are mentioned as symptoms and diseases related to acne.
  • Acne is not particularly limited, for example, acne on dry skin in the face, neck, back, etc., acne that tends to repeat, acne with inflammation in the hair follicle, microcomedones (corn plug generation, Early acne clogging), pimples (adult acne), white acne (white papules), black acne (open comedones), red acne with inflammation (red papules), yellow acne (purulent acne), adolescence, etc.
  • the quasi-drug / pharmaceutical of the second aspect of the present invention can be suitably used for the treatment or prevention of these acne.
  • Candida examples include candidiasis.
  • Candidiasis is not particularly limited, for example, cutaneous candidiasis, vaginal candidiasis, vulvar candidiasis, male genital candidiasis, oral candidiasis, candidal interdigital erosion, candidal nail nail Examples include inflammation, esophageal / intestinal candidiasis, and the like.
  • the quasi-drug / pharmaceutical of the second invention can be suitably used for the treatment or prevention of these candidiasis.
  • Examples of symptoms and diseases related to Malassezia include eczema on the back, scalp eczema, malassezia folliculitis, seborrheic dermatitis, folding screen, dandruff and the like.
  • the quasi-drug / pharmaceutical product of the second aspect of the present invention can be suitably used for the treatment or prevention of eczema on the back, scalp eczema, malassezia folliculitis, seborrheic dermatitis, folding screen and the like. Further, it is also suitably used as a dandruff preventive or ameliorating agent for preventing the occurrence of dandruff or relieving / improving the symptoms of dandruff.
  • Examples of symptoms and diseases related to mutans include dental caries, periodontal disease, gingivitis, and alveolar pyorrhea. It can be suitably used for the treatment or prevention of symptoms and diseases.
  • the cosmetic of the second aspect of the present invention has an antibacterial effect because it contains the component (A2) represented by the above formula (2-1), and in particular, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Acne, Candida, Malassezia Excellent antibacterial effect against bacteria and mutans.
  • cosmetics for suppressing the generation of body odor which have an excellent antibacterial effect against Staphylococcus aureus, which is a causative bacterium of body odor, and the like, and anti-acne makeup having a therapeutic effect and a preventive effect on various acne as described above It can be widely used for water, milky lotion, beauty serum and the like.
  • the ophthalmic composition of the second aspect of the present invention contains the component (A2) represented by the formula (2-1). Since the component (A2) also has an action as a gelling agent, the ophthalmic composition of the second aspect of the present invention is suitably used as a medicine, a quasi-drug, and the like. Moreover, the ophthalmic composition of the second aspect of the present invention is suitably used as a medicine, quasi-drug, etc. that are particularly excellent in antibacterial properties.
  • eye drops including eye drops and eye drops
  • eye wash including eye wash and eye wash
  • eye ointments contact lens mounting liquid
  • contact lens care agents cleaning liquid, preservative liquid, It can be used as a disinfectant, a multi-purpose solution, etc.
  • the eye drops and eye wash include eye drops and eye wash that can be used while wearing a contact lens.
  • the contact lenses include all types of contact lenses such as hard contact lenses (including oxygen permeable hard contact lenses) and soft contact lenses.
  • the dosage for use as an ophthalmic medicine varies depending on the use of the composition, and may be used at a dosage generally employed for each use.
  • the (A2) component, solvent, optional component, and properties of the ophthalmic composition of the second invention included in the ophthalmic composition of the second invention are those that can be used for the ophthalmic composition.
  • the description in 2 of the composition for external use of this invention of 2 can be applied.
  • the description of the method for producing an external composition of the second aspect of the present invention can be applied to those that can be used for the ophthalmic composition.
  • compositions Compositions (test preparations) of Examples and Comparative Examples were prepared by a conventional method according to the formulation described in Table 2-1 below. The unit of numerical values in each table is weight (%) unless otherwise specified. For each composition, the following tests were conducted and evaluated.
  • sample names in the table indicate the following.
  • Pal-GH Palmitoyl Dipeptide-18 (INCI name)
  • GH dipeptide of glycine and histidine
  • IPMP isopropylmethylphenol MP: methylparaben 1,3-BG or BG: 1,3-butylene glycol
  • compositions of Examples 2-1 and 2-2 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-1 and 2-3 containing existing fungicides. It showed excellent antibacterial activity against acne bacteria.
  • the sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a direct inoculation method to bacteria. More specifically, S. aureus was precultured on SCDLP agar medium (Soybean-Casein Digest Agar with Lecithin & Polysorbate 80 agar medium) at 33 ° C. for 24 hours in a sample sample solution. Inoculate to 3.7 ⁇ 10 6 CFU / mL, incubate at 33 ° C., dilute the inoculated sample after a certain time, measure the number of viable bacteria by agar plate surface smearing method, antibacterial effect (0.5 hours, 1 hour, 4 hours, 24 hours). The results are shown in Table 2-3 below and FIG. 2-2.
  • Example 2-1 and 2-3 were compared with Comparative Examples 2-1 to 24 that contained an existing fungicide 24 hours after the inoculation of the fungus. Compared with the 2-3 composition, it showed better antibacterial activity against S. aureus.
  • the mutans bacterium (scientific name: Streptococcus mutans) is a kind of gram-positive and facultative anaerobic streptococci. It is also present in the human oral cavity and is one of the causative bacteria for caries (cavities).
  • the sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a direct inoculation method against mutans bacteria. More specifically, mutans bacteria (S. mutans, ATCC 25175) precultured at 33 ° C.
  • compositions of Examples 2-1 and 2-3 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-1 to 2-3 containing existing fungicides.
  • the antibacterial activity against mutans bacteria was demonstrated in a shorter time.
  • E. coli Antiseptic sterilization test
  • the sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a diffusion method (perforated plate method). More specifically, Escherichia coli ATCC 8739 was pre-cultured in an SCD (Soybean-Casein Digest) slant medium at 33 ° C. for 24 hours to prepare a bacterial solution. The bacterial solution is diffused into MH agar medium (Mueller-Hinton agar medium) inoculated with about 10 6 CFU / mL, and a hole with a diameter of 8 mm is made in the agar medium with a sterilized punch cutter (TOYOBO: biopsy punch 8 mm, stainless steel).
  • MH agar medium Meleller-Hinton agar medium
  • TOYOBO sterilized punch cutter
  • compositions of Examples 2-1 and 2-2 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-1 to 2-3 containing the existing fungicide. It showed excellent antiseptic sterilizing power against E. coli.
  • ⁇ Bactericidal test (Pseudomonas aeruginosa)> The sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a diffusion method (perforated plate method). More specifically, Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) was pre-cultured on an SCD (Soybean-Casein Digest) slant medium at 33 ° C. for 24 hours to prepare a bacterial solution.
  • SCD Soybean-Casein Digest
  • MH agar medium Meleller-Hinton agar medium
  • TOYOBO sterilized perforation cutter
  • the agar medium was opened, and 100 uL of the sample solution was inoculated into the hole and cultured at 33 ° C. for 48 hours. After incubation, the diameter of the blocking circle that appeared around the hole was measured. The results are shown in Table 2-6 below and FIG. 2-5.
  • compositions of Examples 2-1 and 2-2 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-1 and 2-3 containing existing fungicides. And showed excellent bactericidal activity against Pseudomonas aeruginosa.
  • ⁇ Sterilization test (Malassezia)> The sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a direct inoculation method to bacteria. More specifically, a malassezia solution obtained by pre-culturing malassezia (M. furfur ATCC 46266) in Ptyrosporum medium at 33 ° C. for 5 days is inoculated to a sample sample solution so as to be about 1.6 ⁇ 10 6 CFU / mL, The sample inoculated after a certain period of time was diluted and the number of viable bacteria was measured by the agar plate surface smearing method to confirm the antibacterial effect (0.5 hours, 1 hour, 4 hours, 24 hours). The results are shown in Table 2-7 below and FIG. 2-6.
  • compositions of Examples 2-1 and 2-3 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-1 to 2-3 containing existing fungicides.
  • the antibacterial activity against Malassezia was shown in a shorter time.
  • ⁇ Sterilization test (candida)> The sample sample solution was evaluated for the antibacterial effect using a diffusion method (perforated plate method). More specifically, Candida albicans ATCC 10231 was pre-cultured in an SD medium at 24 ° C. for 48 hours to prepare a bacterial solution. Diffusion of the bacterial solution into MH agar medium (Mueller-Hinton agar medium) inoculated with about 10 6 CFU / mL, and a hole with a diameter of 8 mm was made in the agar medium with a sterilized perforation cutter (TOYOBO: biopsy punch 8 mm, stainless steel) The sample solution was inoculated into the well with 100 uL and cultured at 33 ° C. for 48 hours. After incubation, the diameter of the blocking circle that appeared around the hole was measured. The results are shown in Table 2-8 below and FIG. 2-7.
  • compositions of Examples 2-1 and 2-2 were compared with the compositions of Comparative Examples 2-2 and 2-3 containing existing fungicides. And showed excellent bactericidal activity against Candida.
  • the compositions of Examples showed excellent antibacterial activity against various bacteria. Therefore, the compositions of the examples are antibacterial external compositions such as skin diseases (acne, scalp eczema, back eczema, atopic dermatitis, etc.), oral diseases (cavities, periodontal diseases, gum inflammation, etc.) They can also be widely used as cosmetics, quasi-drugs and / or pharmaceuticals having antibacterial effects and antiseptic sterilization effects on bacteria, fungi and the like involved in the generation of body odor. Moreover, since it is also excellent in antibacterial activity against Pseudomonas aeruginosa, it can be suitably used as an ophthalmic composition.
  • the third aspect of the present invention relates to a composition for external use, a cosmetic, a composition for promoting percutaneous absorption, a method for enhancing the transdermal absorbability of an active ingredient in a composition for external use, a transdermal drug and an ophthalmic composition.
  • the active ingredient may be hydrophilic or lipophilic, large or small in molecular size.
  • the skin to which the composition is applied functions as a living body barrier from the outside, and generally, a hydrophilic substance or a substance having a large molecular size hardly penetrates the skin. Due to these properties, the skin prevents various harmful substances (bacteria, etc.) from entering the living body, but this also functions as a barrier against active ingredients such as the above-mentioned drugs and absorbs them into the living body. May be disturbed.
  • the chemical structure of the ingredient is modified to increase its lipophilicity, or a third ingredient other than the active ingredient called a transdermal absorption enhancer is used in combination. Or physical methods such as iontophoresis are employed.
  • Patent Document 3-1 discloses a cosmetic containing a low molecular lipid peptide represented by the following formula.
  • cosmetics containing indomethacin, l-menthol and palmitoylglycylhistidine trifluoroacetate, and external preparations containing indomethacin, camphor and palmitoylglycylhistidine are prepared. ing.
  • this document does not disclose or suggest any use of the low molecular weight lipid peptide for enhancing the transdermal absorbability of the active ingredient.
  • Patent Literature [Patent Document 3-1] WO2011 / 052613
  • the third object of the present invention is to provide an external composition and the like excellent in transdermal absorbability of an active ingredient.
  • the gist of the third present invention is as follows.
  • composition for external use comprising a polyhydric alcohol and / or glycol ethers, Composition for external use whose content of said (A) component in this external composition is 0.05 weight% or more:
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • composition for external use according to ⁇ 1> further comprising (C) an active ingredient.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an i-propyl group, an i-butyl group, or a sec-butyl group.
  • the active ingredient (C) is an antibacterial ingredient, anti-inflammatory ingredient, anti-inflammatory analgesic ingredient, antipruritic ingredient, vitamins, local anesthetic ingredient, moisturizing ingredient, whitening ingredient, antioxidant ingredient, anti-aging ingredient, keratin softening ingredient, At least selected from the group consisting of a cell activation component, a blood circulation promoting component, a component having an action of preventing and / or repairing DNA damage, an ultraviolet absorbing component, an ultraviolet scattering component, an astringent component, a hair growth component, an antihistamine component and an antiseptic component
  • the composition for external use as described in ⁇ 2> or ⁇ 3> which is a kind.
  • composition for external use according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, further comprising (D) terpenes.
  • ⁇ 7> The external composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>, wherein the content of the component (B) in the external composition is 0.0001 to 75% by weight.
  • R 1 represents an aliphatic group having 13 to 17 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an i-propyl group
  • R 3 represents 4-aminobutyl.
  • composition for promoting percutaneous absorption comprising polyhydric alcohol and / or glycol ethers, The composition for promoting percutaneous absorption, wherein the content of the component (A) in the composition for promoting percutaneous absorption is 0.05% by weight or more:
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • lipid peptide represented by the following formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • B a polyhydric alcohol and / or glycol ether.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • Eye drops comprising a pharmaceutical ingredient, (A) a lipid peptide represented by the following formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) a polyhydric alcohol and / or glycol ether.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • the external composition of the third aspect of the present invention comprises (A) a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (B) a polyhydric alcohol and / or glycol ether. Including.
  • A a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • B a polyhydric alcohol and / or glycol ether.
  • the lipid peptide used in the third aspect of the present invention is a compound composed of a lipid portion of R 1 CO represented by the following formula (i) and a peptide portion on the right side in the formula (i). .
  • This compound has high biocompatibility and safety, and when applied, it stretches on the surface of the skin and hair, and is familiar to the skin and hair, and there is no stickiness and no kinking after application.
  • a dosage form such as liquid or sol which has been improved, it has been developed as a gelling agent capable of providing a cosmetic without dripping at the time of application.
  • the present inventors have examined the present compound, and it has been found that the present compound has a function of enhancing the transdermal absorbability of various active ingredients such as drugs by synergistic action with polyhydric alcohol and / or glycol ethers. It was found.
  • the compound acts as a gelling agent.
  • the transdermal absorbability of the active ingredient generally decreases when gelled, the above functions exceed the prediction of those skilled in the art.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferably an aliphatic group having 13 to 17 carbon atoms.
  • Examples of the lipid moiety composed of R 1 and the adjacent carbonyl group include a decoyl group, a dodecoyl group, an undecoyl group, a lauroyl group, a dodecylcarbonyl group, a myristoyl group, a tetradecylcarbonyl group, a palmitoyl group, a margaroyl group, and oleoyl.
  • Group elidoyl group, linoleoyl group, stearoyl group, baccenoyl group, octadecylcarbonyl group, arachidonoyl group, icosanoyl group, behenoyl group, elcoyl group, docosylcarbonyl group, lignocelloyl group, nerbonoyl group, etc., preferably Examples include myristoyl group, tetradecylcarbonyl group, palmitoyl group, margaroyl group, oleoyl group, eridoyl group, linoleoyl group, stearoyl group, and vaccenoyl group.
  • a palmitoyl group is particularly preferable as R 1 CO from the viewpoint of the ease of production of lipid peptides and the effect of promoting transdermal absorption of active ingredients.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or an alkyl group having 3 to 7 carbon atoms that may have a branched chain having 1 to 3 carbon atoms, It represents a phenylmethyl group, a phenylethyl group, or a — (CH 2 ) n —X group, and at least one of R 2 or R 3 represents a — (CH 2 ) n —X group.
  • the number of carbon atoms includes the number of branched carbon atoms that the alkyl group may have.
  • n is an integer of 1 to 4
  • X is an amino group, a guanidino group, a carbamoyl group, or a 5-membered cyclic group that may have 1 to 3 nitrogen atoms.
  • it represents a 6-membered ring group or a condensed ring group composed of a 5-membered ring and a 6-membered ring.
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a C 3 to C 7 carbon atom which may have a branched chain having 1 to 3 carbon atoms. Represents an alkyl group.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group, More preferred is a hydrogen atom, methyl group, i-propyl group, i-butyl group or sec-butyl group, even more preferred is a hydrogen atom, methyl group or i-propyl group, and most preferred is hydrogen. Is an atom.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a methyl group, or a — (CH 2 ) n —X group, n represents an integer of 1 to 4, and X represents an amino acid.
  • R 3 is preferably a — (CH 2 ) n —X group, and X is preferably an amino group, guanidino group, carbamoyl group, pyrrole group, imidazole group, pyrazole group or indole group.
  • the — (CH 2 ) n —X group is preferably an aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, 3- A carbamoylpropyl group, a 2-guanidinoethyl group, a 3-guanidinopropyl group, a pyrrolemethyl group, a 4-imidazolemethyl group, a pyrazolemethyl group or a 3-indolemethyl group, more preferably a 4-aminobutyl group, a carbamoylmethyl group A carbamoylethyl group, a 3-carbamoylpropyl group, a 4-imidazolemethyl group or a 3-indolemethyl group, more preferably a 4-aminobutyl group, a 4-aminobutyl group, a carbamoylmethyl group A carbamoyleth
  • the number m of repeating units derived from amino acids constituting the peptide structure is an integer of 1 to 3.
  • m is 2 or more, a plurality of R 2 are independent of each other.
  • m is preferably 1 from the viewpoint of promoting the transdermal absorbability of the active ingredient.
  • the compound useful in the third present invention as the lipid peptide described above is a compound formed from the following lipid part and peptide part.
  • the abbreviations of amino acids are asparagine (Asn), alanine (Ala), glutamine (Gln), glycine (Gly), valine (Val), histidine (His), lysine (Lys), and leucine (Leu).
  • Myristoyl-Gly-His Myristoyl-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Asn Gly-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Gln, Myristoyl-Aln His, Myristoyl-Ala-Lys, Myristoyl-Ala-Asn, Myristoyl-Ala-Gln, Myristoyl-Ala-Gln, Myristoyl-Ala-His, Myristoy
  • myristoyl-Gly-His myristoyl-Gly-His, myristoyl-Gly-Gly-His, myristoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-His, palmitoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-Gly -Gly-His, stearoyl-Gly-His, stearoyl-Gly-Gly-His, stearoyl-Gly-Gly-Gly-His. Of these, palmitoyl-Gly-His is most preferred.
  • the composition for external use of the third aspect of the present invention contains the lipid peptide described above and / or a pharmaceutically acceptable salt (A) thereof.
  • the salt include a salt corresponding to the carboxyl group of the lipid peptide. as a lithium salt, sodium salt, potassium salt, alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as calcium salts, when a group having a nitrogen atom and a group having R 3 is for example an imidazole structure, a corresponding Examples of the salt include inorganic acid salts and organic acid salts such as hydrochloride, acetate, sulfate, carbonate, phosphate, citrate, and succinate.
  • lipid peptide and pharmaceutically acceptable salt thereof The method for producing the component (A) described above (lipid peptide and pharmaceutically acceptable salt thereof) is known. For example, by peptide solid phase synthesis, N-amino acids from the C-terminus of amino acids that constitute the lipid peptide are prepared. Amino acids are linked in the direction of the terminal, and the N-terminal of the amino acid at the terminal position when viewed from the solid phase is reacted with a fatty acid (eg, myristic acid, palmitic acid, stearic acid) as a lipid part, and It can manufacture by making it into the form of a salt as needed.
  • a fatty acid eg, myristic acid, palmitic acid, stearic acid
  • the amino acids are linked in the direction from the N-terminus to the C-terminus of the amino acids, and if necessary, in the form of a salt
  • Lipid peptides and pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared.
  • the external composition of the third aspect of the present invention contains the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt (A) described above, and the content thereof is in the total external composition (100% by weight). 0.05% by weight or more.
  • the content of the component (A) is preferably 0.05 to 10% by weight from the same viewpoint, and more preferably from the viewpoint of achieving good gelation of the composition for external use by the component (A). Is 0.1 to 8% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight.
  • the component (A) may be used alone or in combination of two or more.
  • composition for external use of the third aspect of the present invention contains (B) a polyhydric alcohol and / or glycol ether, and conventionally known components corresponding to these can be used in the third aspect of the present invention without any particular limitation. .
  • polyhydric alcohol for example, a polyhydric alcohol having 2 to 6 carbon atoms and 2 to 4 hydroxyl groups can be used.
  • examples include trihydric alcohols such as glycerin and trimethylolpropane; and tetrahydric alcohols such as diglycerin, pentaerythritol, and 1,2,6
  • 1,3-butylene glycol, 1,2-pentanediol, dipropylene glycol, propylene glycol, and glycerin are used from the viewpoint of promoting the transdermal absorbability of the active ingredient (C) in combination with the component (A).
  • 1,3-butylene glycol, 1,2-pentanediol, dipropylene glycol and propylene glycol are more preferable.
  • glycol ethers examples include diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoisobutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol.
  • Monoethyl ether triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether Dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether and the like.
  • diethylene glycol monomethyl ether diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol)
  • diethylene glycol monopropyl ether diethylene glycol monobutyl ether
  • diethylene glycol monoisobutyl are preferred.
  • Ether diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether , Dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether.
  • diethylene glycol monomethyl ether diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), diethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, Propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether, More preferred is diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol).
  • the polyhydric alcohols and / or glycol ethers (B) described above are ethoxydiglycol, 1,3-butyleneglycol, propyleneglycol, dipropylene from the viewpoint of synergistic action on transdermal absorbability with the component (A). More preferred is at least one selected from the group consisting of glycol and glycerin, and particularly preferred is ethoxydiglycol.
  • the content of the component (B) in the external composition of the third invention is usually 0.0001 to 75% in the entire external composition (100% by weight) from the viewpoint of exhibiting the effect of the third invention.
  • % Preferably 0.001 to 60% by weight, more preferably 5 to 50% by weight.
  • composition for external use of the third aspect of the present invention contains a polyhydric alcohol and / or glycol ethers (B) and a predetermined amount of a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A) as described above. And if necessary, it contains terpenes (D) described later, and the combined use of these components can greatly enhance the transdermal absorbability of various active ingredients (C).
  • the composition for external use of the third aspect of the present invention generally contains various active ingredients (C), and the active ingredient (C) is applied to the skin and will be applied to the skin in the future.
  • CBD active ingredients
  • the content of the third composition of the present invention for external use varies depending on the dose of each component, the number of times of application of the composition for external use per day, etc., but should be appropriately set by those skilled in the art based on conventionally known matters. Can do.
  • Examples of the active ingredient (C) include antibacterial ingredients, anti-inflammatory ingredients, anti-inflammatory analgesic ingredients, antipruritic ingredients, vitamins, local anesthetic ingredients, moisturizing ingredients, whitening ingredients, antioxidant ingredients, anti-aging ingredients, keratin softening ingredients, Examples thereof include a cell activation component, a blood circulation promoting component, a component having a DNA damage preventing and / or repairing action, an ultraviolet absorbing component, an ultraviolet scattering component, an astringent component, a hair growth component, an antihistamine component, and an antiseptic component.
  • antibacterial component examples include terbinafine and its salt, butenafine and its salt, sulconazole nitrate, luliconazole, miconazole, amorolfine hydrochloride, clotrimazole, ketoconazole, bifonazole, neticoconate hydrochloride, lanonaconazole, riranaphthate, efinaconazole, chlorhexidine chloride, Benzalkonium, Acrinol, Ethanol, Benzethonium chloride, Cresol, Gluconic acid and its derivatives, Popidone iodine, Potassium iodide, Iodine, Isopropylmethylphenol, Triclosan, Triclosan, Photosensitizer 101, Photosensitizer 201, Paraben, Phenoxyethanol, And alkyldiaminoglycine hydrochloride and the like.
  • terbinafine and its salts terbinafine and its salts, butenafine and its salts, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, gluconic acid and its derivatives, isopropylmethylphenol, triclocarban, triclosan, photosensitizer 101, photosensitizer 201, paraben, phenoxyethanol And terbinafine and its salts, butenafine and its salts, benzalkonium chloride, gluconic acid and its derivatives, benzethonium chloride, and isopropylmethylphenol.
  • anti-inflammatory component examples include a component derived from a plant (for example, Comfrey); allantoin, calamine, glycyrrhizic acid or a derivative thereof, glycyrrhetinic acid or a derivative thereof, zinc oxide, guaiazulene, pyridoxine hydrochloride, and turpentine oil. It is done.
  • Comfrey leaf extract, allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, and stearyl glycyrrhetinate are preferable.
  • anti-inflammatory analgesic component examples include indomethacin; felbinac; ibuprofen; ibuprofen piconol; bufexamac; flufenamic acid butyl; bendazac; piroxicam; ketoprofen and the like.
  • antipruritic ingredient examples include crotamiton; chlorpheniramine; chlorpheniramine maleate; diphenhydramine; diphenhydramine hydrochloride; diphenhydramine salicylate; vanillylamide nonylate; mequitazine; thymol; eugenol; polyoxyethylene lauryl ether;
  • vitamins examples include retinol, retinol derivatives (retinol acetate, retinol palmitate, etc.), retinal, retinoic acid, methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, d- ⁇ -tocopheryl retinoate, ⁇ - Vitamin A such as tocopheryl retinoate and ⁇ -tocopheryl retinoate; provitamins A such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, cryptoxanthin, and echinone; Vitamin Es such as ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol succinate, dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate, ⁇ -tocopherol, and tocopherol nicotinate; Vitamin B2 such
  • the vitamins include ascorbyl stearate, L-ascorbyl dipalmitate, ascorbyl tetraisopalmitate (ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate), ascorbic acid, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, Examples include vitamin Cs such as magnesium ascorbate phosphate and glucoside ascorbate.
  • Vitamin Ds such as methyl hesperidin, ergocalciferol, and cholecalciferol
  • Vitamin Ks such as phylloquinone and farnoquinone
  • Vitamins B1 such as phosphate, thiamine monophosphate, thiamine diphosphate, thiamine diphosphate hydrochloride, thiamine triphosphate, and thiamine triphosphate monophosphate
  • Vitamin B6s such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5′-pyridoxal phosphate, and
  • vitamin C such as ascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate, and ascorbyl tetraisopalmitate (ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate) is preferable.
  • Examples of the local anesthetic component include lidocaine, lidocaine hydrochloride, dibucaine, dibucaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, eucalyptus oil, eugenol, chlorobutanol and the like.
  • the moisturizing component examples include components derived from plants (for example, lavender, rhododendron, chigaya); amino acids such as alanine, serine, leucine, isoleucine, threonine, glycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, and theanine, and the like Derivatives; Proteins such as collagen, gelatin, and elastin, peptides, or hydrolysates thereof; sugar alcohols such as sorbitol; phospholipids such as lecithin and hydrogenated lecithin; hyaluronic acid, sodium hyaluronate, acetyl hyaluron Mucopolysaccharides such as acids, sodium acetyl hyaluronate, heparin, and chondroitin; NMF-derived components such as lactic acid, sodium pyrrolidonecarboxylate, and urea; polyglutamic acid; MPC polymers (e
  • the whitening component examples include arbutin, hydroquinone, kojic acid, ellagic acid, phytic acid, 4-n-butylresorcinol, chamomile extract, ascorbic acid or a derivative thereof (for example, ascorbic acid alkyl ether), vitamin E or a derivative thereof, Pantothenic acid or its derivatives, tranexamic acid, and plant components having a whitening effect (for example, plant extracts such as grapefruit extract, hamamelis extract, iris root extract and aloe extract; seaweed-derived components such as brown algae extract and caraft comb extract; essential oil) Is mentioned.
  • arbutin, hydroquinone, kojic acid, and tranexamic acid are preferable.
  • antioxidant component examples include components derived from plants (eg, grapes, ginseng, and comfrey); astaxanthin, proanthocyanidins, tocopherols and derivatives thereof, ascorbic acid and derivatives thereof, hesperidin, glucosyl hesperidin, ergothioneine Sodium bisulfite, erythorbic acid and salts thereof, flavonoids, glutathione, glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, superoxide dismutase, thioredoxin, taurine, thiotaurine, and hypotaurine.
  • plants eg, grapes, ginseng, and comfrey
  • astaxanthin proanthocyanidins
  • tocopherols and derivatives thereof ascorbic acid and derivatives thereof
  • hesperidin glucosyl hesperidin
  • ergothioneine Sodium bisulfite erythorbic
  • grape seed extract grape leaf extract, ginseng extract, comfrey leaf extract, astaxanthin, proanthocyanidins, tocopherol and derivatives thereof (particularly ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol), ascorbic acid and derivatives thereof (particularly, Ascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate, and ascorbyl tetraisopalmitate (ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate)), hesperidin, glucosyl hesperidin, and ergothioneine are preferred.
  • anti-aging component examples include hydrolyzed soy protein, retinoid (retinol and its derivatives, retinoic acid, retinal, etc.), pangamic acid, kinetin, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N- Examples include methyl-L-serine and mevalonolactone.
  • artemia extract, hydrolyzed soy protein, retinol, retinol acetate, and retinol palmitate are preferable.
  • keratin soft component examples include lanolin, urea, phytic acid, lactic acid, lactate, glycolic acid, salicylic acid, malic acid, citric acid and the like.
  • lactic acid, sodium lactate, glycolic acid, and phytic acid are preferable.
  • the cell activation component examples include components derived from plants (for example, bilberry); amino acids such as ⁇ -aminobutyric acid and ⁇ -aminoproic acid; retinol and derivatives thereof, thiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, and pantothene. Vitamins such as acids; ⁇ -hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid; tannins, flavonoids, saponins, allantoin, and photosensitizer 301. Among these, bilberry leaf extract, retinol, retinol acetate, and retinol palmitate are preferable.
  • Examples of the blood circulation promoting component include plants (e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shitake, hawthorn, cherries, Senkyu, assembly, thyme, clove, chimpi, spruce, spruce, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yokuinin, rosemary, rosehip, chimpi, spruce, spruce, peach, apricot , Walnuts, corn); tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, hesperidin.
  • plants e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, du
  • ginseng extract tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, and hesperidin are preferable.
  • Examples of the component having an action of preventing and / or repairing DNA damage include, for example, a component derived from an animal (for example, Artemia); a component derived from a plant (for example, cat's claw); and DNA, DNA salt, RNA, And nucleic acid components such as RNA salts.
  • a component derived from an animal for example, Artemia
  • a component derived from a plant for example, cat's claw
  • DNA, DNA salt, RNA, And nucleic acid components such as RNA salts.
  • artemia extract and DNA-Na are preferable.
  • Examples of the ultraviolet absorbing component include 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, 2,4,6-tris [4- (2- Ethylhexyloxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine, dimethoxybenzylideneoxoimidazolidinepropionate 2-ethylhexyl, 2,4-bis-[ ⁇ 4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy ⁇ -phenyl] And -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine.
  • 2-ethylhexyl paramethoxycinnamate 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, and 2,4,6-tris [4- (2-ethylhexyloxycarbonyl) Anilino] -1,3,5-triazine is preferred.
  • the ultraviolet scattering component examples include inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide, iron oxide, cerium oxide, zirconium oxide, titanium silicate, zinc silicate, anhydrous silicic acid, cerium silicate, hydrous silicic acid, and the like. These inorganic compounds are coated with inorganic powders such as hydrous silicic acid, aluminum hydroxide, mica and talc, or are compounded with resin powders such as polyamide, polyethylene, polyester, polystyrene and nylon, as well as silicone oils and fatty acids. The thing etc. which processed with aluminum salt etc. are mentioned. Of these, inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc, and silicone oil are preferable.
  • inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc
  • astringent component examples include metal salts such as alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, zinc sulfate, and potassium aluminum sulfate; organic acids such as tannic acid, citric acid, lactic acid, and succinic acid. it can.
  • alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, potassium aluminum sulfate, and tannic acid are preferable.
  • hair-restoring ingredients include procyanidins, dipotassium glycyrrhizinate, capronium chloride, cephalanthin, hinokitiol, L-hydroxyproline, acetylhydroxyproline, fucoidan, capsicum tincture, cephalanthin, sultianin, symphonginicin, flavonosteroid, minoxidil, FGF-10, Cranberry extract (extract), assembly extract (extract), beetroot extract (extract), flax extract (extract), hypericum extract (extract), gentian extract (extract), sage extract (extract), peppermint Extract (Extract), Hop extract (Extract), Yokuinin extract (Extract), Leaf extract (Extract), Ginger extract (Extract), Carrot extract (Extract), Bodaiju extract Objects (extract), moutan bark extract (extract), and the like Jiyu extract (extract).
  • antihistamine component examples include ethanolamine compounds such as diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride and dimenhydrinate; propylamine compounds such as chlorpheniramine maleate; phenothiazine compounds such as promethazine hydrochloride; piperazine compounds such as hydroxyzine;
  • piperidine compounds such as cyproheptadine hydrochloride, epinastine hydrochloride, loratadine, and fexofenadine hydrochloride are exemplified.
  • pharmaceutically acceptable salts of the respective compounds can also be used.
  • diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate are preferable.
  • antiseptic component examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, benzyl paraoxybenzoate,
  • examples include methyl paraoxybenzoate and phenoxyethanol. Among these, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol are preferable.
  • the active ingredient (C) described above may be used singly or in combination of two or more in the third composition for external use of the present invention.
  • the third aspect of the present invention is to enhance the transdermal absorbability of the active ingredient (C) by the synergistic action of the component (A) and the component (B) described above.
  • (D) terpenes are added to the product, the transdermal absorbability is further enhanced.
  • Examples of the terpenes (D) include camphor, menthol, borneol, eugenol, cineol, thymol, bisabolol, ⁇ -pinene, linalool, menthone, linalyl acetate, hinokitiol, limonene, geraniol (geraniol), nerol, citral, citronellol, mint.
  • Monoterpenes such as myrcene, terpineol, carvone, yonon, camphor (camphor), borneol, ferrandrene; Sesquiterpenes such as elemental, casinol, kazinene, farnesol, nerolidol, humulene (clove), santonin; Diterpenes such as phytol, abietic acid, taxol; Sesterterpenes such as geranyl farnesol, which are mainly detected in lower plants such as fungi and lichens, and lower animals such as insects and sponges; Examples include triterpenes such as lupine, oleanane, ursan, boswellic acid, limonin, ursolic acid, squalene, hopane, and betulinic acid; and tetraterpenes such as carotenoids (carotenoids) and lycopene.
  • Monoterpenes such as my
  • camphor or menthol is preferable, and menthol is more preferable.
  • These monoterpenes can be used as natural products or synthetic products, and may be d-form, l-form or dl-form. These monoterpenes are eucalyptus oil, mint oil, clove oil, cinnamon oil, peppermint oil, mint oil, tea tree oil, chamomile oil, rosemary oil, lemon oil, orange oil, thyme oil, sage oil, clove. You may mix
  • the terpenes (D) described above may be used singly or in combination of two or more.
  • the content of the component in the composition for external use is usually 0.01 to 10% by weight, and the synergistic effect of promoting the transdermal absorbability of the active ingredient (C) with (A) and (B). From this viewpoint, the content is preferably 0.1 to 5% by weight.
  • composition for external use of the third aspect of the present invention comprises an essential component and the active ingredient (C) described above, a base or carrier usually used in pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics, and as necessary.
  • the composition can be externally mixed in the form of a pharmaceutical, quasi-drug, or cosmetic preparation by mixing with the additives described later according to a conventional method.
  • the base or carrier examples include liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (such as plastibase), ozokerite, ⁇ -olefin oligomer, light liquid paraffin and other hydrocarbons; methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane, cyclic Silicone, alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, polyglycerin Silicone oils such as modified branched silicone, acrylic silicone, phenyl-modified silicone, and silicone resin; fats and oils such as coconut oil, olive oil, rice bran oil, and shea butter; Waxes such as oil, beeswax, candelilla wax, lanolin; higher alcohols such as cetanol, ceto
  • the polyhydric alcohol may also serve as a base or carrier.
  • the base or carrier is preferably a hydrocarbon, fat, ester, silicone oil, wax, and ester oil, silicone oil. Is more preferable.
  • glyceryl tri-2-ethylhexanoate, dimethicone, cyclomethicone, polyether-modified silicone, and polyglycerin-modified silicone are more preferable.
  • bases or carriers described above can be used singly or in combination of two or more, and the amount used thereof is appropriately selected from a range known to those skilled in the art.
  • compositions for external use of the pharmaceutical preparation are not particularly limited, and examples thereof include ointments, solutions, suspensions, emulsifiers (emulsions and creams), gels, liniments, lotions, aerosols, tapes, and poultices. Is mentioned. These preparations can be manufactured according to the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • the form of the external composition of the quasi-drug or cosmetic preparation is not particularly limited.
  • These preparations can be manufactured according to a conventional method.
  • additives that are added to pharmaceuticals, quasi-drugs, or cosmetics within a range not impairing the effects of the third aspect of the present invention, for example, a percutaneous absorption enhancer , Stabilizers, antioxidants, colorants, pearlescent agents, dispersants, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, irritation reducers, and the like can be added.
  • additives can be used singly or in combination of two or more. Further, the following additives that correspond to a plurality of components exhibit the action as the corresponding plurality of components, but may not have a plurality of actions in a predetermined case.
  • transdermal absorption enhancer examples include amino compounds such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, methyl decyl sulfoxide, diisopropanolamine; Azacycloalkane-2-one derivatives such as 1-dodecylazacycloheptan-2-one; Organic acid esters such as isopropyl myristate, octyldodecyl myristate, isopropyl palmitate, cetyl palmitate, diisopropyl adipate, propylene glycol monocaprylate, propylene glycol dicaprate; C6-20 fatty acids such as oleic acid, stearic acid, palmitic acid; Fatty acid ethers; Alkylpyrrolidones such as 2-hydroxyethylpyrrolidone; Hydrophilic polyethers such as polyethylene glycol and polypropylene glycol; Aliphatic alcohols such as cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl
  • the stabilizer examples include magnesium sulfate, sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • antioxidants examples include dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, ascorbic acid, erythorbic acid, and L-cysteine hydrochloride.
  • Examples of the colorant include inorganic pigments and natural pigments.
  • pearl luster imparting agent examples include ethylene glycol distearate, ethylene glycol monostearate, and triethylene glycol distearate.
  • dispersant examples include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.
  • Examples of the chelating agent include EDTA / disodium salt and EDTA / calcium disodium salt.
  • pH adjuster examples include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.).
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid.
  • examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.
  • thickener examples include cellulose-based thickeners such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, guar gum, pectin, pullulan, gelatin, locust bean Gum, carrageenan, agar, gellan gum, xanthan gum, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, bentonite, alginic acid, propylene glycol alginate, macrogol, sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid, Sodium hyaluronate, (acrylic Hydroxyethyl / acryloyldimethyltaurinato Na) copolymer, and the like (ammonium acryloyldimethyltaurate
  • irritation reducing agent examples include licorice extract, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate and the like.
  • the composition for external use of the third aspect of the present invention is composed of the above-described components, and is used as a predetermined preparation if necessary.
  • the composition contains a polyhydric alcohol and / or glycol ethers (B) and a predetermined amount of a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A).
  • A lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • C) is particularly excellent in promoting transdermal absorption. Specifically, when an absorption test using a Franz cell and a Strat-M TM membrane in Examples described later is performed, the percutaneous absorption of the active ingredient (C) compared to the case where the (A) ingredient is not blended. The amount increases. In addition, as shown in the examples described later, the percutaneous absorption promoting action is not shown with a normal known gelling agent.
  • composition for external use of the third aspect of the present invention is applied to the skin.
  • the skin means a tissue covering the surface of the animal body, such as the skin of the body, mucous membrane (for example, nasal mucosa or oral mucosa) and scalp Means.
  • mucous membrane for example, nasal mucosa or oral mucosa
  • scalp Means for example, nasal mucosa or oral mucosa
  • gums are also included in the skin.
  • examples of the method applied to the skin include a method of applying, spraying, and sticking as a tape. The same applies to the cosmetics and the like of the following third present invention.
  • composition for external use of the third aspect of the present invention is not particularly limited, and in addition to the essential components, the active ingredient (C) and the terpenes (D) and various kinds necessary for producing a normal composition for external use.
  • Ingredients (the above-mentioned base or carrier, additive, etc.) can be appropriately selected and blended, and can be produced by conventional methods.
  • the form of the third composition for external use of the present invention produced is as described above.
  • composition for external use of the 3rd this invention contains as an active ingredient the ingredients mix
  • cosmetics such as vitamins, a moisturizing ingredient, and a whitening ingredient, for example, it can be used suitably as cosmetics.
  • the percutaneous absorbability of the active ingredient (C) is enhanced, the function of the cosmetic material having the functionality by adding the active ingredient (C) is further enhanced. Can do.
  • the cosmetic preparation form of the third aspect of the present invention among those listed as the preparation form of the external composition of the third aspect of the present invention, in addition to those corresponding to the cosmetic preparation form, adopted as the cosmetic preparation form Various conventionally known ones can be employed without particular limitation.
  • the third composition for external use of the present invention contains a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt (A) thereof and a polyhydric alcohol and / or glycol ether (B).
  • the transdermal absorbability of the active ingredient (C) can be increased. Therefore, the composition can be used as a novel composition for promoting percutaneous absorption for enhancing the transdermal absorbability of various active ingredients (C).
  • the third aspect of the present invention relating to the combined use of the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt (A) thereof and a polyhydric alcohol and / or glycol ether (B) comprises the active ingredient (C) and Effectiveness in an external composition by blending a predetermined lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A) with a conventional external composition containing a polyhydric alcohol and / or glycol ether (B) It can also be regarded as a method for enhancing the transdermal absorbability of component (C).
  • lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt (A) thereof is blended”, but this component, polyhydric alcohol and / or glycol ether (B) and active ingredient (
  • the blending method (order and conditions) such as C) is not particularly limited.
  • the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt (A), polyhydric alcohol and / or glycol ethers (B) and active ingredient (C) coexist in the composition for external use. If you do.
  • these three components (and other components as necessary) may be blended (mixed) at the same time, or these components may be blended sequentially in any order.
  • composition for eye drops The ophthalmic composition of the third aspect of the present invention comprises a pharmaceutical ingredient, the polyhydric alcohol and / or glycol ether (B) described above, the lipid peptide represented by the above formula (i) and / or its pharmacy. And the salt (A) that is acceptable, the content of the component (A) is 0.05% by weight or more.
  • the eye drop composition of the third aspect of the present invention contains a polyhydric alcohol and / or glycol ether (B) and a predetermined amount of a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A).
  • B polyhydric alcohol and / or glycol ether
  • A a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the medicinal component is not particularly limited as long as it is applied to eye drops or may be applied to eye drops in the future. Specific examples thereof include those corresponding to pharmaceutical ingredients among those listed as active ingredients in the externally applied composition of the third invention. That is, antibacterial components, anti-inflammatory components, vitamins, local anesthetic components, antiallergic agents, cell activation components, blood circulation promoting components, antihistamine components and antiseptic components.
  • the transdermal drug of the third aspect of the present invention comprises a pharmaceutical ingredient, a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (A), and the polyvalent number described above. It contains alcohol and / or glycol ethers (B), and the content of the component (A) is 0.05% by weight or more.
  • the pharmaceutical ingredient is not particularly limited as long as it is applied to the skin or may be applied to the skin in the future. Specific examples thereof include those corresponding to pharmaceutical ingredients among those listed as active ingredients in the externally applied composition of the third invention. That is, antibacterial component, anti-inflammatory component, anti-inflammatory analgesic component, antipruritic component, vitamins, local anesthetic component, moisturizing component, antioxidant component, cell activation component, blood circulation promoting component, DNA damage prevention and / or repair action As well as astringent ingredients, hair-growth ingredients, antihistamine ingredients and antiseptic ingredients.
  • transdermal drug of the third aspect of the present invention those conventionally employed as the pharmaceutical dosage form for transdermal administration can be employed in the third aspect of the present invention without any particular limitation.
  • Specific examples thereof include solid preparations for external use, powders for external use, liniments, lotions, sprays, aerosols, pump sprays, ointments, creams, gels, as described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules. A tape agent and a cataplasm are mentioned. These preparations can be manufactured according to the method described in the 16th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations.
  • Example 3-1 and Comparative example 3-1 Each composition for external use was prepared by a conventional method according to the composition shown in Table 3-1.
  • a Franz cell PermeGear, stationary type with jacket—flat jacket—clear—9 mm, 5 mL, permeation area 0.64 square centimeters
  • a stir bar 5 mL
  • purified water is injected into the Franz cell.
  • a Strat-M TM membrane manufactured by Merck Millipore
  • a test sample composition for external use
  • aluminum foil prevented changes due to evaporation of the sample.
  • the thermostat was set to 37 ° C., and the thermostat and Franz cell were connected in series with a silicon tube so that the reservoir solution was kept at a constant temperature.
  • Each Franz cell was set in a stirrer, stirring was started at 400 rpm, and the test was started.
  • 200 uL of the reservoir solution was collected after a fixed time from the start of stirring (30 minutes, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours), and the VC content in the reservoir solution was measured by HPLC.
  • Ascorbic acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • the results of the above transdermal absorption test are shown in Figure 3-1.
  • the third composition for external use of the present invention (Example 3-1) in which a polyhydric alcohol and / or glycol ether and a predetermined amount of lipid peptide are used in combination is a comparative example containing no lipid peptide.
  • the amount of ascorbic acid (active ingredient) absorbed percutaneously is very large, and it can be seen that there is a statistically significant difference at each point.
  • Examples 3-2 to 3-7 and Comparative Examples 3-2 to 3-9 In the same manner as in Example 3-1 and Comparative Example 3-1, compositions shown in Tables 3-2 and 3-3 below were prepared.
  • the third composition for external use of the present invention in which a polyhydric alcohol and / or glycol ether and a predetermined amount of lipid peptide are used in combination is a composition for external use of a comparative example containing no lipid peptide. It can be seen that the amount of ascorbic acid (active ingredient) percutaneously absorbed is statistically significantly higher than the product.
  • Example 3-4 (FIG. 3-4) has a composition in which l-menthol (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added to Example 3-7 (FIG. 3-7). It can be seen that the amount of ascorbic acid absorbed is greatly increased by the addition.
  • Examples 3-8 to 3-11 and Comparative Examples 3-10 and 3-11 In the same manner as in Example 3-1 and Comparative Example 3-1, compositions shown in Table 3-4 below were prepared.
  • FIG. 3-8 shows that the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof is not blended (Comparative Example 3-10) or the content is 0.01% by weight (Comparative Example 3-11). ) Does not promote percutaneous absorption of ascorbic acid, and it is understood that percutaneous absorption is promoted when the content is 0.1% by weight or more (Examples 3-8 to 3-11).
  • Example 3-12 and Comparative Examples 3-12 to 3-14 In the same manner as in Example 3-1 and Comparative Example 3-1, compositions shown in Table 3-5 below were prepared.
  • the percutaneous absorption amount of VC ethyl is statistically determined by combining a predetermined amount of lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a polyhydric alcohol and / or glycol ether. It can be seen that it can be significantly increased.
  • Example 3-13 and Comparative Examples 3-15 and 3-16 In the same manner as in Example 3-1 and Comparative Example 3-1, compositions shown in Table 3-6 below were prepared.
  • terbinafine hydrochloride ⁇ Percutaneous absorption test of terbinafine hydrochloride>
  • the obtained composition for external use had percutaneous absorption (starting stirring of Franz cell) of terbinafine hydrochloride (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). The amount after 8 hours) was determined.
  • Detection of terbinafine hydrochloride by HPLC was performed at a wavelength of 282 nm using an ultraviolet absorptiometer, and the content rate was calculated from a calibration curve.
  • the amount of terbinafine hydrochloride percutaneously absorbed can be statistically determined by combining a predetermined amount of lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof with a polyhydric alcohol and / or glycol ether. It can be seen that it can be significantly increased.
  • Example 3-14 and Comparative Example 3-17 In the same manner as in Example 3-1 and Comparative Example 3-1, compositions shown in Table 3-7 below were prepared.
  • the fourth aspect of the present invention relates to a skin external composition, a cosmetic, and a method for suppressing discoloration of the skin external composition.
  • antioxidants typified by vitamin C (ascorbic acid) are components that can extend the expiration date of the composition by antioxidant action, such as removal of active oxygen generated by ultraviolet rays, etc. Since it has a useful effect on the skin, it has been widely used in conventional cosmetics.
  • antioxidants having useful actions other than the antioxidant action such as vitamin C having a collagen production promoting action.
  • antioxidants discolor over time.
  • vitamin C is discolored by being decomposed by heat or light. This discoloration is particularly problematic when trying to formulate it in large quantities to increase the effectiveness of the antioxidant.
  • the ascorbic acid is dissolved in a raw material other than glycerin, the ascorbic acid becomes unstable, and the amount of the ascorbic acid cannot be increased. 1).
  • Patent Document 4-2 discloses that vitamin C can be stably solubilized by blending vitamin C with a low molecular weight betaine and glycol ethers such as ethoxydiglycol. Are listed. However, solubilization and discoloration are completely different issues.
  • Patent Document 4-3 discloses a cosmetic containing a low molecular lipid peptide represented by the following formula.
  • cosmetics containing ascorbic acid 2-glucoside, glycerin and palmitoylglycylhistidine (free form) are prepared.
  • ascorbic acid 2-glucoside is a substance different from an antioxidant that discolors with time
  • the low molecular lipid peptide is used as an antioxidant that colors with time, such as vitamin C.
  • Patent Literature Japanese Patent Laid-Open No. 2006-111554
  • Patent Document 4-2 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-225865
  • Patent Document 4-3 WO 2011/052613
  • the fourth aspect of the present invention provides a composition for external use on skin in which discoloration derived from an antioxidant that changes color over time (hereinafter also referred to as a time-varying antioxidant) is sufficiently suppressed.
  • the purpose is to provide.
  • the fourth aspect of the present invention has an object to provide a composition for external use of skin, in which discoloration derived therefrom is sufficiently suppressed while a large amount of a time-varying antioxidant is blended.
  • the fourth aspect of the present invention is to provide a composition for external use of skin, in which discoloration derived from a time-varying antioxidant is sufficiently suppressed while the blending amount of glycol ethers or the like is reduced.
  • the gist of the fourth invention is as follows.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, an i-propyl group, an i-butyl group, or a sec-butyl group.
  • R 1 represents an aliphatic group having 13 to 17 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or an i-propyl group
  • R 3 represents 4-aminobutyl.
  • ⁇ 4> The external composition for skin according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, wherein the antioxidant that changes color over time is water-soluble or oil-soluble.
  • ⁇ 5> The external composition for skin according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 4>, wherein the content of the antioxidant that changes color with time in the external composition for skin is 3 to 30% by weight.
  • ⁇ 6> The external composition for skin according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 5>, wherein the content of the polyhydric alcohol and / or glycol ether in the external composition for skin is 5 to 90% by weight.
  • the polyhydric alcohol and / or glycol ether is at least one selected from the group consisting of ethoxydiglycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol, propylene glycol, and glycerin. 6> The composition for external use in skin.
  • ⁇ 8> Any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the antioxidant that changes color with time is at least one selected from the group consisting of vitamin C, hydroquinone, arbutin, astaxanthin, dibutylhydroxytoluene, and coenzyme Q10.
  • the composition for external application to skin is at least one selected from the group consisting of vitamin C, hydroquinone, arbutin, astaxanthin, dibutylhydroxytoluene, and coenzyme Q10.
  • a cosmetic comprising the external composition for skin according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 8>.
  • composition for external use containing an antioxidant that changes color over time, a lipid peptide represented by the following formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a polyhydric alcohol and / or glycol:
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • the composition for external use of the skin of the fourth aspect of the present invention comprises a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a polyhydric alcohol and / or glycol ether, An antioxidant that changes color.
  • a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof a polyhydric alcohol and / or glycol ether, An antioxidant that changes color.
  • the lipid peptide used in the fourth aspect of the present invention is a compound composed of a lipid portion of R 1 CO represented by the following formula (i) and a peptide portion on the right side in the formula (i). .
  • This compound has high biocompatibility and safety, and when applied, it stretches on the surface of the skin and hair, and is familiar to the skin and hair, and there is no stickiness and no kinking after application.
  • a dosage form such as liquid or sol which has been improved, it has been developed as a gelling agent capable of providing a cosmetic without dripping at the time of application.
  • the present inventors have examined the present compound and found that the present compound has a function of suppressing discoloration derived from a time-varying antioxidant due to a synergistic action with a polyhydric alcohol or a glycol ether. It was.
  • R 1 represents an aliphatic group having 9 to 23 carbon atoms, and preferably an aliphatic group having 13 to 17 carbon atoms.
  • Examples of the lipid moiety composed of R 1 and the adjacent carbonyl group include a decoyl group, a dodecoyl group, an undecoyl group, a lauroyl group, a dodecylcarbonyl group, a myristoyl group, a tetradecylcarbonyl group, a palmitoyl group, a margaroyl group, and oleoyl.
  • Group elidoyl group, linoleoyl group, stearoyl group, baccenoyl group, octadecylcarbonyl group, arachidonoyl group, icosanoyl group, behenoyl group, elcoyl group, docosylcarbonyl group, lignocelloyl group, nerbonoyl group, etc., preferably Examples include myristoyl group, tetradecylcarbonyl group, palmitoyl group, margaroyl group, oleoyl group, eridoyl group, linoleoyl group, stearoyl group, and vaccenoyl group.
  • a palmitoyl group is particularly preferable as R 1 CO from the viewpoint of the ease of production of lipid peptides and the effect of suppressing discoloration derived from a time-varying antioxidant.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or an alkyl group having 3 to 7 carbon atoms that may have a branched chain having 1 to 3 carbon atoms, It represents a phenylmethyl group, a phenylethyl group, or a — (CH 2 ) n —X group, and at least one of R 2 or R 3 represents a — (CH 2 ) n —X group.
  • the number of carbon atoms includes the number of branched carbon atoms that the alkyl group may have.
  • n is an integer of 1 to 4
  • X is an amino group, a guanidino group, a carbamoyl group, or a 5-membered cyclic group that may have 1 to 3 nitrogen atoms.
  • it represents a 6-membered ring group or a condensed ring group composed of a 5-membered ring and a 6-membered ring.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or the number of carbon atoms that can have a branched chain having 1 to 3 carbon atoms. Represents 3 to 7 alkyl groups;
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group or tert-butyl group, More preferred is a hydrogen atom, methyl group, i-propyl group, i-butyl group or sec-butyl group, even more preferred is a hydrogen atom, methyl group or i-propyl group, and most preferred is hydrogen. Is an atom.
  • R 3 preferably represents a hydrogen atom, a methyl group, or a — (CH 2 ) n —X group, and n represents an integer of 1 to 4.
  • X represents an amino group, a guanidino group, a carbamoyl group, or a 5-membered ring group or a 6-membered ring group which can have 1 to 3 nitrogen atoms, or a condensed ring group composed of a 5-membered ring and a 6-membered ring.
  • R 3 is preferably a — (CH 2 ) n —X group, and X is preferably an amino group, guanidino group, carbamoyl group, pyrrole group, imidazole group, pyrazole group or indole group.
  • the — (CH 2 ) n —X group is preferably an aminomethyl group, 2-aminoethyl group, 3-aminopropyl group, 4-aminobutyl group, carbamoylmethyl group, 2-carbamoylethyl group, 3- A carbamoylpropyl group, a 2-guanidinoethyl group, a 3-guanidinopropyl group, a pyrrolemethyl group, a 4-imidazolemethyl group, a pyrazolemethyl group or a 3-indolemethyl group, more preferably a 4-aminobutyl group, a carbamoylmethyl group A carbamoylethyl group, a 3-carbamoylpropyl group, a 4-imidazolemethyl group or a 3-indolemethyl group, more preferably a 4-aminobutyl group, a 4-aminobutyl group, a carbamoylmethyl group A carbamoyleth
  • the number m of repeating units derived from amino acids constituting the peptide structure is an integer of 1 to 3.
  • m is 2 or more, a plurality of R 2 are independent of each other.
  • m is preferably 1 from the viewpoint of the effect of suppressing discoloration derived from the time-varying antioxidant.
  • the compound useful in the fourth aspect of the present invention as the lipid peptide described above is a compound formed from the following lipid part and peptide part.
  • the abbreviations of amino acids are asparagine (Asn), alanine (Ala), glutamine (Gln), glycine (Gly), valine (Val), histidine (His), lysine (Lys), and leucine (Leu).
  • Myristoyl-Gly-His Myristoyl-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Asn Gly-Gly-Gln, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-His, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Lys, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Asn, Myristoyl-Gly-Gly-Gly-Gln, Myristoyl-Aln His, Myristoyl-Ala-Lys, Myristoyl-Ala-Asn, Myristoyl-Ala-Gln, Myristoyl-Ala-Gln, Myristoyl-Ala-His, Myristoy
  • myristoyl-Gly-His myristoyl-Gly-His, myristoyl-Gly-Gly-His, myristoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-His, palmitoyl-Gly-Gly-His, palmitoyl-Gly-Gly -Gly-His, stearoyl-Gly-His, stearoyl-Gly-Gly-His, stearoyl-Gly-Gly-Gly-His. Of these, palmitoyl-Gly-His is most preferred.
  • the composition for external use of the skin of the fourth aspect of the present invention contains the lipid peptide described above and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the salt for example, as a salt corresponding to the carboxyl group of the lipid peptide, lithium salts, sodium salts, potassium salts, alkali metal salts and alkaline earth metal salts such as calcium salts, when a group having a nitrogen atom and a group having R 3 is for example an imidazole structure, as a salt corresponding thereto And inorganic acid salts and organic acid salts such as hydrochloride, acetate, sulfate, carbonate, phosphate, citrate and succinate.
  • lipid peptide and pharmaceutically acceptable salt thereof The production method of the lipid peptide and the pharmaceutically acceptable salt thereof described above is known.
  • amino acids are formed in the direction from the C-terminal to the N-terminal of the amino acids constituting the lipid peptide.
  • a fatty acid eg, myristic acid, palmitic acid, stearic acid
  • the amino acids are linked in the direction from the N-terminus to the C-terminus of the amino acids, and if necessary, in the form of a salt
  • Lipid peptides and pharmaceutically acceptable salts thereof can be prepared.
  • the skin external composition of the fourth aspect of the present invention contains the lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, and the content thereof is based on the whole skin external composition (100% by weight),
  • the amount is usually 0.0001 to 10% by weight, and preferably 0.001 to 8% by weight, more preferably 0.01 to 5% by weight, from the viewpoint of the effect of suppressing discoloration derived from the time-varying antioxidant. And most preferably 0.5 to 5% by weight.
  • the content of the lipid peptide and its pharmaceutically acceptable salt is 0.5 to 5% by weight, the discoloration suppressing effect is remarkable, and the gelation state by the component is very good. Become.
  • the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof may be used singly or in combination of two or more.
  • composition for external use of the skin of the 4th this invention contains a polyhydric alcohol and / or glycol ether,
  • the conventionally well-known component applicable to these can be used in the 4th this invention without a restriction
  • the present inventors have found that in addition to the glycol ethers, the polyhydric alcohol is a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It has been found that discoloration derived from a time-varying antioxidant can be sufficiently suppressed by the combined use with.
  • polyhydric alcohol for example, a polyhydric alcohol having 2 to 6 carbon atoms and 2 to 4 hydroxyl groups can be used.
  • examples include trihydric alcohols such as glycerin and trimethylolpropane; and tetrahydric alcohols such as diglycerin, pentaerythritol, and 1,2,6
  • 1,3-butylene glycol and 1,2-pentane are used from the viewpoint of the effect of suppressing discoloration derived from a time-varying antioxidant by the combined use with a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Diol, dipropylene glycol, propylene glycol and glycerin are preferable, and 1,3-butylene glycol, 1,2-pentanediol, dipropylene glycol and propylene glycol are more preferable.
  • glycol ethers examples include diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoisobutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol.
  • Monoethyl ether triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether Dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether and the like.
  • diethylene glycol monomethyl ether diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiethyl ether) are preferred from the viewpoint of suppressing the discoloration derived from the time-varying antioxidant due to the combined use with lipid peptides and / or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • glycol monopropyl ether diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoisobutyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol Monomethyl ether, propylene glycol Monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether.
  • diethylene glycol monomethyl ether diethylene glycol monoethyl ether (ethoxydiglycol), diethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, triethylene glycol monobutyl ether, tetraethylene glycol monobutyl ether, propylene glycol monomethyl ether, Propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, dipropylene glycol monopropyl ether, and more preferably diethylene glycol monoethyl ether (ethoxy diglycol).
  • polyhydric alcohols and / or glycol ethers described above are ethoxydiglycol from the viewpoint of the effect of suppressing discoloration derived from a time-varying antioxidant due to the combined use with a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • 1,3-butylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol and glycerin are more preferable, and ethoxydiglycol is particularly preferable.
  • the content of the polyhydric alcohol and / or glycol ether described above in the composition for external use of the skin of the fourth invention is not particularly limited, but the content is usually the skin of the invention of the fourth invention.
  • the total is 4% by weight or more, preferably 5% by weight or more, more preferably 10% by weight or more, and further preferably 20% by weight or more.
  • the total content in the whole external composition for skin (100% by weight) of the fourth invention is usually 90% by weight or less, preferably 85% by weight or less, more preferably 80% by weight or less. .
  • the combination of polyhydric alcohol and / or glycol ether and lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof is used to reduce the former coloration antioxidant even if the former compounding amount is reduced. Discoloration derived from the agent can be sufficiently suppressed.
  • the blending amount of glycol ethers that may impair the feeling of use of the external composition for skin can be kept low when blended in a large amount.
  • the content of glycol ethers in the external composition for skin (100% by weight) of the fourth invention is preferably 60% by weight or less, more preferably 55% by weight or less. Even more preferably, it can be 50 wt% or less. If it is such a range, the favorable use feeling of the composition for external skin can be ensured, suppressing the discoloration derived from a time-dependent discoloration antioxidant.
  • the lower limit of content of glycol ethers is the same as the above.
  • the external composition for skin of the fourth aspect of the present invention contains an antioxidant that changes color with time (time-changed antioxidant), and is excellent in antioxidant properties.
  • This time-discoloring antioxidant is a component that changes color due to deterioration due to heat or light.
  • the predetermined lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof described above and many of them are used. The discoloration is sufficiently suppressed by the combined use with a monohydric alcohol and / or glycol ethers.
  • the time-varying antioxidant is not particularly limited as long as it is an antioxidant that changes color due to deterioration due to some cause as described above.
  • “discoloration” means that the color changes, and includes fading. Moreover, such a discoloration appears as a change in the color of the appearance of the entire skin external composition, and can be confirmed with the naked eye, and can also be confirmed as a predetermined parameter change as in the examples described later.
  • the time-varying antioxidant may be water-soluble or oil-soluble.
  • water-soluble color-changing antioxidants include vitamin C (ascorbic acid), hydroquinone and arbutin.
  • oil-soluble time-varying antioxidants include astaxanthin, dibutylhydroxytoluene, and coenzyme Q10. Among these, water-soluble ones are low in toxicity, and water-soluble time-varying antioxidants are preferable.
  • the content of the time-varying antioxidant in the composition for external use of the fourth aspect of the present invention is not particularly limited, but is a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a polyhydric alcohol and / or glycol. Since the effect of suppressing discoloration by the combined use with ethers is very high, in the fourth aspect of the present invention, a large amount of a time-varying antioxidant may be blended to obtain a high concentration blended external composition for skin. it can.
  • the content of the time-varying antioxidant in the fourth composition for external use of the skin (100% by weight) of the present invention is usually 0.1% by weight or more, preferably 3% by weight or more. 5% by weight or more is more preferable, and 10% by weight or more is even more preferable.
  • the total content (100% by weight) of the external composition for skin of the fourth invention is preferably 30% by weight or less, more preferably 25% by weight or less, and even more preferably 20% by weight or less. .
  • time-varying antioxidant derivatives do not change over time.
  • the time-varying antioxidant may be formulated as such a derivative and generated from the derivative.
  • the derivative liberates a time-varying anti-oxidant, for example, after a certain period, or is converted into it.
  • the discoloration is Sufficiently suppressed.
  • composition for external use of the skin of 4th this invention contains the lipid peptide demonstrated above, and / or its pharmacologically acceptable salt, a polyhydric alcohol and / or glycol ether, and a time-varying antioxidant.
  • antibacterial ingredients include anti-inflammatory ingredients, anti-inflammatory analgesic ingredients, antipruritic ingredients, vitamins, local anesthetic ingredients, moisturizing ingredients, whitening ingredients, antioxidant ingredients other than time-varying antioxidants, anti-aging ingredients depending on various purposes , Keratin softening component, cell activation component, blood circulation promoting component, component having preventive and / or repairing action of DNA damage, UV absorbing component, UV scattering component, cleaning component, astringent component, hair growth component, antihistamine component, antiseptic
  • Other components such as components may be included within a range not impairing the effects of the fourth invention.
  • these are a time-varying antioxidant and also show various actions as other components.
  • these other components may be used individually by 1 type, or may be used in combination of 2 or more type, and the compounding quantity is suitably selected from the range well-known to those skilled in the art.
  • carrier mentioned later show the effect
  • action as all applicable components may not be show
  • antibacterial component examples include terbinafine and its salt, butenafine and its salt, sulconazole nitrate, luliconazole, miconazole, amorolfine hydrochloride, clotrimazole, ketoconazole, bifonazole, neticoconate hydrochloride, lanonaconazole, riranaphthate, efinaconazole, chlorhexidine chloride, Benzalkonium, Acrinol, Ethanol, Benzethonium chloride, Cresol, Gluconic acid and its derivatives, Popidone iodine, Potassium iodide, Iodine, Isopropylmethylphenol, Triclosan, Triclosan, Photosensitizer 101, Photosensitizer 201, Paraben, Phenoxyethanol, And alkyldiaminoglycine hydrochloride and the like.
  • terbinafine and its salts terbinafine and its salts, butenafine and its salts, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, gluconic acid and its derivatives, isopropylmethylphenol, triclocarban, triclosan, photosensitizer 101, photosensitizer 201, paraben, phenoxyethanol And terbinafine and its salts, butenafine and its salts, benzalkonium chloride, gluconic acid and its derivatives, benzethonium chloride, and isopropylmethylphenol.
  • anti-inflammatory component examples include a component derived from a plant (for example, Comfrey); allantoin, calamine, glycyrrhizic acid or a derivative thereof, glycyrrhetinic acid or a derivative thereof, zinc oxide, guaiazulene, pyridoxine hydrochloride, and turpentine oil. It is done.
  • Comfrey leaf extract, allantoin, dipotassium glycyrrhizinate, and stearyl glycyrrhetinate are preferable.
  • anti-inflammatory analgesic component examples include indomethacin; felbinac; ibuprofen; ibuprofen piconol; bufexamac; flufenamic acid butyl; bendazac; piroxicam; ketoprofen and the like.
  • antipruritic component examples include crotamiton; chlorpheniramine; chlorpheniramine maleate; diphenhydramine; diphenhydramine hydrochloride; diphenhydramine salicylate; vanillylamide nonylate; mequitazine; camphor; thymol; eugenol; polyoxyethylene lauryl ether;
  • vitamins examples include retinol, retinol derivatives (retinol acetate, retinol palmitate, etc.), retinal, retinoic acid, methyl retinoic acid, ethyl retinoic acid, retinol retinoic acid, d- ⁇ -tocopheryl retinoate, ⁇ - Vitamin A such as tocopheryl retinoate and ⁇ -tocopheryl retinoate; provitamins A such as ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene, zeaxanthin, cryptoxanthin, and echinone; Vitamin Es such as ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, dl- ⁇ -tocopherol succinate, dl- ⁇ -tocopherol calcium succinate, ⁇ -tocopherol, and tocopherol nicotinate; Vitamin B2 such
  • vitamins ascorbyl stearate, L-ascorbyl dipalmitate, ascorbyl tetraisopalmitate (ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate), sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, sodium ascorbate phosphate, phosphorus ascorbate
  • vitamin Cs such as acid ester magnesium and ascorbic acid glucoside.
  • Vitamin Ds such as methyl hesperidin, ergocalciferol, and cholecalciferol
  • Vitamin Ks such as phylloquinone and farnoquinone
  • Vitamins B1 such as phosphate, thiamine monophosphate, thiamine diphosphate, thiamine diphosphate hydrochloride, thiamine triphosphate, and thiamine triphosphate monophosphate
  • Vitamin B6s such as pyridoxine hydrochloride, pyridoxine acetate, pyridoxal hydrochloride, 5′-pyridoxal phosphate, and
  • vitamin C such as sodium ascorbate phosphate, magnesium ascorbate phosphate, and ascorbyl tetraisopalmitate (ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate) are preferable.
  • Examples of the local anesthetic component include lidocaine, lidocaine hydrochloride, dibucaine, dibucaine hydrochloride, ethyl aminobenzoate, eucalyptus oil, eugenol, chlorobutanol and the like.
  • the moisturizing component examples include components derived from plants (for example, lavender, rhododendron, chigaya); amino acids such as alanine, serine, leucine, isoleucine, threonine, glycine, proline, hydroxyproline, glucosamine, and theanine, and the like Derivatives; Proteins such as collagen, gelatin, and elastin, peptides, or hydrolysates thereof; sugar alcohols such as sorbitol; phospholipids such as lecithin and hydrogenated lecithin; hyaluronic acid, sodium hyaluronate, acetyl hyaluron Mucopolysaccharides such as acids, sodium acetyl hyaluronate, heparin, and chondroitin; NMF-derived components such as lactic acid, sodium pyrrolidonecarboxylate, and urea; polyglutamic acid; MPC polymers (e
  • Examples of the whitening component include arbutin, hydroquinone, kojic acid, ellagic acid, phytic acid, 4-n-butylresorcinol, chamomile extract, ascorbic acid or a derivative thereof, vitamin E or a derivative thereof, pantothenic acid or a derivative thereof, tranexam
  • Examples include acids and plant components having a whitening effect (for example, plant extracts such as grapefruit extract, hamamelis extract, Iris root extract and aloe extract; seaweed-derived components such as brown algae extract and caraft comb extract; essential oil).
  • arbutin, hydroquinone, kojic acid, and tranexamic acid are preferable.
  • antioxidant components other than the time-varying antioxidant include components derived from plants (eg, grapes, ginseng, and comfrey); proanthocyanidins, tocopherols and derivatives thereof, ascorbic acid derivatives, hesperidin, glucosyl
  • examples include hesperidin, ergothioneine, sodium bisulfite, erythorbic acid and salts thereof, flavonoids, glutathione, glutathione peroxidase, glutathione-S-transferase, catalase, superoxide dismutase, thioredoxin, taurine, thiotaurine, and hypotaurine.
  • grape seed extract grape leaf extract, ginseng extract, comfrey leaf extract, proanthocyanidins, tocopherol and its derivatives (particularly ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol), ascorbic acid derivatives (particularly ascorbic acid phosphate)
  • grape seed extract grape leaf extract, ginseng extract, comfrey leaf extract, proanthocyanidins
  • tocopherol and its derivatives particularly ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol
  • ascorbic acid derivatives particularly ascorbic acid phosphate
  • hesperidin glucosyl hesperidin
  • ergothioneine are preferred.
  • anti-aging component examples include hydrolyzed soy protein, retinoid (retinol and its derivatives, retinoic acid, retinal, etc.), pangamic acid, kinetin, ursolic acid, turmeric extract, sphingosine derivative, silicon, silicic acid, N- Examples include methyl-L-serine and mevalonolactone.
  • artemia extract, hydrolyzed soy protein, retinol, retinol acetate, and retinol palmitate are preferable.
  • keratin soft component examples include lanolin, urea, phytic acid, lactic acid, lactate, glycolic acid, salicylic acid, malic acid, citric acid and the like.
  • lactic acid, sodium lactate, glycolic acid, and phytic acid are preferable.
  • the cell activation component examples include components derived from plants (for example, bilberry); amino acids such as ⁇ -aminobutyric acid and ⁇ -aminoproic acid; retinol and derivatives thereof, thiamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, and pantothene. Vitamins such as acids; ⁇ -hydroxy acids such as glycolic acid and lactic acid; tannins, flavonoids, saponins, allantoin, and photosensitizer 301. Among these, bilberry leaf extract, retinol, retinol acetate, and retinol palmitate are preferable.
  • Examples of the blood circulation promoting component include plants (e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, dutch oak, chamomile, roman chamomile, carrot, gentian, burdock, rice, hawthorn, shitake, hawthorn, cherries, Senkyu, assembly, thyme, clove, chimpi, spruce, spruce, spruce, carrot, garlic, butcher bloom, grapes, buttons, maronier, melissa, yuzu, yokuinin, rosemary, rosehip, chimpi, spruce, spruce, peach, apricot , Walnuts, corn); tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, hesperidin.
  • plants e.g., ginseng, ashitaba, arnica, ginkgo, fennel, entomop, du
  • ginseng extract tocopherol nicotinate, glucosyl hesperidin, and hesperidin are preferable.
  • Examples of the component having an action of preventing and / or repairing DNA damage include, for example, a component derived from an animal (for example, Artemia); a component derived from a plant (for example, cat's claw); and DNA, DNA salt, RNA, And nucleic acid components such as RNA salts.
  • a component derived from an animal for example, Artemia
  • a component derived from a plant for example, cat's claw
  • DNA, DNA salt, RNA, And nucleic acid components such as RNA salts.
  • artemia extract and DNA-Na are preferable.
  • Examples of the ultraviolet absorbing component include 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate, 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, 2,4,6-tris [4- (2- Ethylhexyloxycarbonyl) anilino] -1,3,5-triazine, dimethoxybenzylideneoxoimidazolidinepropionate 2-ethylhexyl, 2,4-bis-[ ⁇ 4- (2-ethylhexyloxy) -2-hydroxy ⁇ -phenyl] And -6- (4-methoxyphenyl) -1,3,5-triazine.
  • 2-methoxyhexyl paramethoxycinnamate 2- [4- (diethylamino) -2-hydroxybenzoyl] benzoic acid hexyl ester, and 2,4,6-tris [4- (2-ethylhexyloxycarbonyl) Anilino] -1,3,5-triazine is preferred.
  • the ultraviolet scattering component examples include inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide, iron oxide, cerium oxide, zirconium oxide, titanium silicate, zinc silicate, anhydrous silicic acid, cerium silicate, hydrous silicic acid, and the like. These inorganic compounds are coated with inorganic powders such as hydrous silicic acid, aluminum hydroxide, mica and talc, or are compounded with resin powders such as polyamide, polyethylene, polyester, polystyrene and nylon, as well as silicone oils and fatty acids. The thing etc. which processed with aluminum salt etc. are mentioned. Of these, inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc, and silicone oil are preferable.
  • inorganic compounds such as zinc oxide, titanium oxide and iron oxide, and those inorganic compounds coated with inorganic powder such as aluminum hydroxide, hydrous silicic acid, mica and talc
  • the cleaning component examples include polyoxyalkylene alkyl (or alkenyl) ether sulfate, alkyl (or alkenyl) sulfate, higher fatty acid salt, ether carboxylate, amide ether carboxylate, alkyl phosphate ester salt, N Anionic surfactants such as acyl amino acid salts, polyoxyalkylene fatty acid amide ether sulfates, acylated isethionates, and acylated taurates; Nonionic surfactants such as amine oxides, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, alkyl saccharides, polyoxyalkylene alkyl ethers, fatty acid alkanolamides, and polyoxyalkylene hydrogenated castor oil; Cationic surfactants such as mono- or di-long-chain alkyl quaternary ammonium salts having a linear or branched long-chain alkyl group, to which an alkylene
  • anionic surfactants include higher fatty acid salts (particularly salts of higher fatty acids such as palmitic acid, lauric acid, myristic acid, and stearic acid), and N-acyl amino acid salts (particularly sodium N-lauroyl aspartate, water).
  • Potassium oxide / N-coconut oil fatty acid acyl potassium glutamate, coconut oil fatty acid acyl glycine sodium, and myristoyl glutamic acid are preferred.
  • nonionic surfactants fatty acid alkanolamides (particularly, coconut oil fatty acid diethanolamide and coconut oil fatty acid monoethanolamide) and amine oxides (particularly, coconut oil alkyldimethylamine oxide and lauryldimethylamine oxide) are preferred.
  • Amphoteric surfactants include imidazolinium betaines (particularly 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethyl imidazolium betaine, and N-coconut oil fatty acyl-N-carboxymethoxyethyl-N-carboxymethylethylenediamine Sodium) is preferred.
  • astringent component examples include metal salts such as alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, zinc sulfate, and potassium aluminum sulfate; organic acids such as tannic acid, citric acid, lactic acid, and succinic acid. it can.
  • alum, chlorohydroxyaluminum, aluminum chloride, allantoin aluminum salt, potassium aluminum sulfate, and tannic acid are preferable.
  • hair-restoring ingredients include procyanidins, dipotassium glycyrrhizinate, capronium chloride, cephalanthin, menthol, hinokitiol, L-hydroxyproline, acetylhydroxyproline, fucoidan, capsicum tincture, cephalanthin, swellthianin, symphonginicin, flavonosteroid, minoxidil, FGF- 10, Enmiso extract (extract), assembly extract (extract), beetle extract (extract), amachazuru extract (extract), hypericum extract (extract), gentian extract (extract), sage extract (extract) , Peppermint extract (extract), hop extract (extract), yokuinin extract (extract), bamboo leaf extract (extract), ginger extract (extract), carrot extract (extract), Daiju extract (extract), moutan bark extract (extract), and the like Ji
  • antihistamine component examples include ethanolamine compounds such as diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride and dimenhydrinate; propylamine compounds such as chlorpheniramine maleate; phenothiazine compounds such as promethazine hydrochloride; piperazine compounds such as hydroxyzine;
  • piperidine compounds such as cyproheptadine hydrochloride, epinastine hydrochloride, loratadine, and fexofenadine hydrochloride are exemplified.
  • pharmaceutically acceptable salts of the respective compounds can also be used.
  • diphenhydramine, diphenhydramine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate are preferable.
  • antiseptic component examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, benzyl paraoxybenzoate,
  • examples include methyl paraoxybenzoate and phenoxyethanol. Among these, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol are preferable.
  • composition for external use of the skin of the fourth aspect of the present invention comprises a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof described above, a polyhydric alcohol and / or glycol ether, a time-varying antioxidant, and Correspondingly, other components described above, bases, carriers, additives and the like described later are included.
  • the lipid peptide and / or pharmaceutically acceptable salt thereof is an excellent gelling agent, and can give a predetermined viscosity to the external composition for skin of the fourth invention by blending this component. Thereby, dripping at the time of application
  • composition for external use of the skin of the fourth aspect of the present invention comprises the essential components and the other components described above, a base or carrier usually used in pharmaceuticals, quasi drugs, or cosmetics, and as necessary. It can mix with an additive mentioned later in accordance with a conventional method, and can be set as the external composition for skin of the formulation form of a pharmaceutical, a quasi-drug, or cosmetics.
  • the base or carrier examples include liquid paraffin, squalane, petrolatum, gelled hydrocarbon (such as plastibase), ozokerite, ⁇ -olefin oligomer, light liquid paraffin and other hydrocarbons; methyl polysiloxane, highly polymerized methyl polysiloxane, cyclic Silicone, alkyl-modified silicone, amino-modified silicone, polyether-modified silicone, polyglycerin-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyether-modified silicone, silicone-alkyl chain co-modified polyglycerin-modified silicone, polyether-modified branched silicone, polyglycerin Silicone oils such as modified branched silicone, acrylic silicone, phenyl-modified silicone, and silicone resin; fats and oils such as coconut oil, olive oil, rice bran oil, and shea butter; Waxes such as oil, beeswax, candelilla wax, lanolin; higher alcohols such as cetanol, ceto
  • the composition for external use of the skin of the fourth aspect of the present invention contains a polyhydric alcohol
  • the polyhydric alcohol may also serve as a base or carrier.
  • the base or carrier is preferably a higher alcohol, hydrocarbon, oil, ester, silicone oil, wax, Alcohol, ester oil, and silicone oil are more preferable.
  • the base or carrier is preferably a higher alcohol, hydrocarbon, oil, ester, silicone oil, wax, Alcohol, ester oil, and silicone oil are more preferable.
  • cetanol, cetostearyl alcohol, stearyl alcohol, behenyl alcohol, glyceryl tri-2-ethylhexanoate, dimethicone, cyclomethicone, polyether-modified silicone, and polyglycerin-modified silicone are more preferable.
  • composition for external skin of the fourth aspect of the invention contains water
  • its content in the composition for external skin (100% by weight) of the fourth aspect of the invention is preferably 3% by weight or more, and more preferably 5% by weight or more. More preferred is 10% by weight or more.
  • the total content (100% by weight) of the external composition for skin of the fourth invention is preferably 50% by weight or less, more preferably 40% by weight or less, and even more preferably 20% by weight or less. .
  • bases or carriers described above can be used singly or in combination of two or more, and the amount used thereof is appropriately selected from a range known to those skilled in the art.
  • compositions for external use in skin of a pharmaceutical preparation is not particularly limited.
  • compositions for external use on the skin of a quasi-drug or a cosmetic preparation is not particularly limited.
  • These preparations can be manufactured according to a conventional method.
  • additives that are added to pharmaceuticals, quasi-drugs, or cosmetics within a range that does not impair the effects of the fourth aspect of the present invention, for example, surfactants, Antioxidants other than stabilizers, time-varying antioxidants, colorants, pearlescent agents, dispersants, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, irritation reducing agents, and the like can be added.
  • surfactants for example, surfactants, Antioxidants other than stabilizers, time-varying antioxidants, colorants, pearlescent agents, dispersants, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, irritation reducing agents, and the like
  • surfactants for example, surfactants, Antioxidants other than stabilizers, time-varying antioxidants, colorants, pearlescent agents, dispersants, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners, irritation reducing agents, and the like
  • time-varying antioxidants for example, surfactants, Antioxidants other than stabilizers, time-varying
  • additives can be used singly or in combination of two or more. Further, the following additives that correspond to a plurality of components exhibit the action as the corresponding plurality of components, but may not have a plurality of actions in a predetermined case.
  • surfactant examples include amines such as stearylamine and oleylamine; silicones such as polyoxyethylene / methylpolysiloxane copolymer, lauryl PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone, and PEG-9 polydimethylsiloxyethyl dimethicone. And surface active agents.
  • the stabilizer examples include magnesium sulfate, sodium polyacrylate, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole and the like.
  • antioxidant other than the time-varying antioxidant examples include butylhydroxyanisole, sorbic acid, sodium sulfite, erythorbic acid, L-cysteine hydrochloride and the like.
  • Examples of the colorant include inorganic pigments and natural pigments.
  • pearl luster imparting agent examples include ethylene glycol distearate, ethylene glycol monostearate, and triethylene glycol distearate.
  • dispersant examples include sodium pyrophosphate, sodium hexametaphosphate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl vinyl ether / maleic anhydride crosslinked copolymer, and organic acid.
  • Examples of the chelating agent include EDTA / disodium salt and EDTA / calcium disodium salt.
  • pH adjuster examples include inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.), organic acids (lactic acid, sodium lactate, citric acid, sodium citrate, succinic acid, sodium succinate, etc.), inorganic bases (potassium hydroxide, water, etc.). Sodium oxide), organic bases (triethanolamine, diisopropanolamine, triisopropanolamine, etc.).
  • preservative examples include benzoic acid, sodium benzoate, dehydroacetic acid, sodium dehydroacetate, isobutyl paraoxybenzoate, isopropyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and paraoxybenzoic acid.
  • examples include benzyl, methyl paraoxybenzoate, and phenoxyethanol.
  • thickener examples include cellulose-based thickeners such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, guar gum, pectin, pullulan, gelatin, locust bean Gum, carrageenan, agar, gellan gum, xanthan gum, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, alkyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol, bentonite, alginic acid, propylene glycol alginate, macrogol, sodium chondroitin sulfate, hyaluronic acid, Sodium hyaluronate, (acrylic Hydroxyethyl / acryloyldimethyltaurinato Na) copolymer, and the like (ammonium acryloyldimethyltaurate
  • irritation reducing agent examples include licorice extract, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, sodium alginate and the like.
  • the method for preparing the composition for external use of the skin of the fourth invention is not particularly limited.
  • other components and various components necessary for producing a normal composition for external use of the skin can be selected and blended as appropriate, and can be produced by conventional methods.
  • the form of the manufactured composition for external use of the skin of the 4th this invention is as above-mentioned.
  • composition for external use of skin of 4th this invention combined use of the lipid peptide represented by the said Formula (i) and / or its pharmaceutically acceptable salt, and a polyhydric alcohol and / or glycol ethers.
  • a composition for external use containing an antioxidant that changes color over time, a lipid peptide represented by the above formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable product thereof. It can be regarded as a method for inhibiting discoloration of a composition for external use of skin, in which a salt to be added and a polyhydric alcohol and / or glycol ether are blended.
  • the lipid peptide represented by the formula (i) and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polyhydric alcohol and / or glycol ethers is used.
  • the blending method (order and conditions) of this component and the time-varying antioxidant are not particularly limited.
  • a time-varying antioxidant, a lipid peptide and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a polyhydric alcohol and / or glycol ethers coexist. Just do it.
  • these three components (and other components as necessary) may be blended (mixed) at the same time, or these components may be blended sequentially in any order.
  • composition for external use of the skin of 4th this invention contains the lipid peptide and / or its pharmaceutically acceptable salt which give predetermined
  • the discoloration by a time-dependent discoloration antioxidant is Since it is suppressed, the external appearance of the composition can be kept constant, and various cosmetic ingredients can be included, so that it can be suitably used as a cosmetic.
  • the preparation form of the cosmetic composition of the fourth aspect of the present invention among those listed as the preparation form of the external composition for skin of the fourth aspect of the present invention, in addition to those corresponding to the preparation form of the cosmetic composition, Various conventionally known ones that are employed can be employed without any particular limitation.
  • Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3 ⁇ Method for Preparing Compositions of Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3> As shown in Table 4-1 below, 0.5% of palmitoyl-Gly-His (hereinafter also referred to as Pal-GH) is included so that the final concentration of ascorbic acid (VC) is 3%, 10%, and 20%.
  • Pal-GH palmitoyl-Gly-His
  • Comparative Examples 4-1, 4-2, and 4-3 as shown in Table 4-2 below, the final concentrations of ascorbic acid were 3%, 10%, and 20%, and palmitoyl-Gly-His was included. No composition was prepared.
  • BG is 1,3-butylene glycol. same as below.
  • ⁇ E * ab 20 ml each of the compositions of Examples and Comparative Examples were filled into glass bottles, and initial ⁇ E * ab (0) was determined with a color difference meter (SPECTROPHOTOMETERCM-5 manufactured by Konica Minolta). At this time, purified water was used as a reference color.
  • ⁇ E * ab is represented by the following formula and serves as an index representing the degree of coloring of the composition of the example or the comparative example.
  • the L * value ( ⁇ L *) is a value related to lightness
  • the a * value ( ⁇ a *) is a value related to bidirectional between red and green
  • the b * value ( ⁇ b *) is related to bidirectional between yellow and blue. is there.
  • the compositions of the above Examples and Comparative Examples were stored (light-shielded) at 40 ° C., 50 ° C., and 60 ° C., respectively, taken out after 4 days, and ⁇ E * ab (4) was determined using the color difference meter.
  • the composition of the example containing the predetermined lipid peptide and the polyhydric alcohol and / or glycol ether has a higher concentration than the composition of the comparative example not containing the lipid peptide. It can be seen that various concentrations of vitamin C, including the above, can be stably contained without discoloration.
  • Example 4-4 and 4-5 and Comparative Examples 4-4 and 4-5 In the same manner as in Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3, compositions having the compositions described in Tables 4-3 and 4-4 below were prepared.
  • Examples 4-6 to 4-9 and Comparative Examples 4-6 to 4-9 In the same manner as in Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3, compositions having compositions described in Tables 4-5 and 4-6 below were prepared.
  • Fig. 4-6 The results are shown in Fig. 4-6. From FIG. 4-6, the composition of the example containing a predetermined lipid peptide and polyalcohols and / or glycol ethers of various concentrations is compared with the composition of the comparative example not containing the lipid peptide. It can be seen that vitamin C having a high concentration of 10% by weight can be stably contained without discoloration.
  • Example 4-10 and Comparative Example 4-10 In the same manner as in Examples 4-1 to 4-3 and Comparative Examples 4-1 to 4-3, compositions having the compositions shown in Table 4-7 below were prepared.
  • ascorbic acid glucoside is not an antioxidant that changes color over time, and no discoloration occurs even after storage at 60 ° C. for 4 days.

Abstract

　本発明は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる新しい構成の外用組成物を提供することなどを目的とする。　本発明は、（Ａ）下記式（１）； （式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、抗老化用の外用組成物などに関する。

Description

外用組成物
　以下、第１の本発明から第４の本発明について、順に説明する。
　第１の本発明は、外用組成物に関する。
　皮膚の老化は、シワ、タルミ、くすみ、しみ等の表面形態の変化として現れる。これらの変化は、加齢に伴う表皮細胞の増殖能の低下、表皮の薄化、角質層の肥厚化、真皮におけるコラーゲン繊維の減少等を原因として起こる。
　コラーゲンは、動物の結合組織を構成する主要蛋白質であり、特にヒトの体の総蛋白質の３０％近くを占める。コラーゲンの主たる機能は、生体組織の骨格構造の形成にあるので、動物の組織形態の骨格構造を構成する主成分として皮膚、軟骨組織、角膜、心臓、肝臓等に広く分布する。コラーゲンは、各種細胞の接着、細胞の分化や増殖に対して特異的に作用し、細胞機能の調節因子としての役割も持っているため、コラーゲンの減少は、角膜潰瘍等の角膜障害、関節炎（変形性関節炎、骨関節炎等）、リューマチ等の関節障害、炎症性疾患等の様々な疾患を引き起こすことがある。
　皮膚の真皮細胞外マトリックスでは、コラーゲン線維が網目状の束を形成することにより組織形態を維持している。コラーゲン線維は、成熟し増殖して架橋形成が進行すると太く直線的な線維束となり、若い皮膚での適度なハリを与えている。しかし老化した皮膚では、真皮細胞外マトリックスのコラーゲン線維が著しく減少し、本来の弾力性に富むハリが失われてしまう。その結果、皮膚にはシワやタルミが形成される。光老化によるヘアレスマウスのコラーゲン線維束構造の変化が詳細に検討され（非特許文献１参照）、ＵＶＢを照射したヘアレスマウスには、シワが形成され、シワの形成と一致するようにコラーゲン線維束構造が崩壊し皮膚弾力性が低下していくことが示されている。また、コラーゲンは水分保持機能に優れていることも知られている。
　前記皮膚の老化は、化粧品、医薬品等によりある程度抑制、改善させることが可能であり（非特許文献２参照）、例えば、ヒアルロン酸や前記コラーゲンを配合した化粧料、保湿作用や皮膜形成作用を有する生薬抽出物、化学合成物質を配合した化粧料等が用いられている。また、皮膚自体の代謝を向上させてヒアルロン酸、コラーゲンの産生を促進しようとする試みもなされている。
　このようなコラーゲン産生を促進する成分としては、例えば、レチノイン酸（非特許文献３参照）、グリシン、プロリン及びアラニンからなる３種アミノ酸（特許文献１参照）、カンゾウ、ソウハクヒ、アロエ、スギナ、キンギンカ、オウバク、ガイヨウ、ゲンチアナ等の植物抽出物（特許文献２参照）、ＴＧＦ－β、アスコルビン酸類、コラーゲン分解物（特許文献３参照）等が知られている。更にアスコルビン酸類に、低分子ベタインを併用することによって（特許文献４参照）、又はδ－トコフェリルレチノエートを併用することによって（特許文献５参照）、特定のアミノ酸配列を有する特定のペプチド類を併用することによって（特許文献６参照）、コラーゲン合成促進作用が増強されることも報告されている。
　また、特許文献７には、特定の脂質ペプチドからなるゲル化剤について記載されているが、このゲル化剤を用いた外用組成物については具体的な記載はなく、さらには、この特定の脂質ペプチドが、コラーゲン産生促進効果を有することについては、何らの記載も示唆もない。
特開平７－１９４３７５号公報 特開２００１－２０６８３５号公報 特開２０００－３０９５２１号公報 特開２００５－２３９６４５号公報 特開２００５－２６３７９４号公報 特開２００８－１６６１号公報 国際公開第２０１０／０１３５５５号
Ｆｒａｇｒａｎｃｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ、４、ｐ３６－３７、１９９８ 光井武夫編、新香粧品学、第２版、南山堂、２００１年、ｐ．４２－５０ Ｒ．　Ｍａｒｋｓら、　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、１２２、９１－９８、１９９０
　このような情況の中、第１の本発明は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる新しい構成の抗老化用の外用組成物を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するための発明、すなわち第１の本発明の要旨は、以下の通りである。
＜１＞（Ａ）下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（以下、「（Ａ）成分」ともいう）を含む、抗老化用の外用組成物。
＜２＞ビタミンＣ類をさらに含む、＜１＞記載の外用組成物。
＜３＞皮膚のシワ若しくはタルミを抑制、改善又は予防するための、＜１＞又は＜２＞記載の外用組成物。
＜４＞肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善又は予防するための、＜１＞又は＜２＞記載の外用組成物。
＜５＞コラーゲン産生促進のための、＜１＞～＜４＞のいずれか記載の外用組成物。＜６＞（Ａ）下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を用いる、コラーゲン産生促進方法。
　第１の本発明の外用組成物は、優れたコラーゲン産生促進効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができる。また、第１の本発明の外用組成物は、細胞増殖促進能にも優れ、細胞を賦活化させることにより、肌の衰えによる老化を有効に抑えることができる。このように、第１の本発明の外用組成物は、コラーゲン産生促成効果及び細胞賦活効果に優れる従来にない新しい構成の抗老化用の外用組成物である。また、（Ａ）成分はゲル化剤としての作用も有するため、第１の本発明の外用組成物は、必要に応じて適切な形態とすることができる。このような特性を有するため、第１の本発明の外用組成物は、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活化効果を有する抗老化用の外用組成物として、化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品に広く用いることができる。
図１－１は、第１の本発明の実施形態の一つである外用組成物のコラーゲン産生促進効果を示す図である。 図１－２は、第１の本発明の実施形態の一つである外用組成物の細胞増殖促進効果を示す図である。 図２－１は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗アクネ菌効果を示す図である。 図２－２は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗黄色ブドウ球菌効果を示す図である。 図２－３は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗ミュータンス菌効果を示す図である。 図２－４は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗大腸菌効果を示す図である。 図２－５は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗緑膿菌効果を示す図である。 図２－６は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗マラセチア菌効果を示す図である。 図２－７は、第２の本発明の実施形態の一つである外用組成物の抗カンジタ菌効果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－１及び比較例３－１の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－２及び比較例３－２の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－３及び比較例３－３の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－４及び比較例３－４の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－５及び比較例３－５の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－６及び比較例３－６の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－７並びに比較例３－７～３－９の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－８～３－１１並びに比較例３－１０及び３－１１の外用組成物についての、アスコルビン酸の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－１２並びに比較例３－１２～３－１４の外用組成物についての、ＶＣエチルの経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－１３並びに比較例３－１５及び３－１６の外用組成物についての、テルビナフィン塩酸塩の経皮吸収試験の結果を示す図である。 第３の本発明の実施例における実施例３－１４及び比較例３－１７の外用組成物についての、ミノキシジルの経皮吸収試験の結果を示す図である。 第４の本発明の実施例における、４０℃で保管後の実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、５０℃で保管後の実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、６０℃で保管後の実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、各種温度で保管後の実施例４－４及び比較例４－４の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、各種温度で保管後の実施例４－５及び比較例４－５の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、各種温度で保管後の実施例４－６～４－９及び比較例４－６～４－９の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、各種温度で保管後の実施例４－１０及び比較例４－１０の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。 第４の本発明の実施例における、６０℃で保管後の比較例４－３及び４－１１の組成物のΔE*ab増加率を示す図である。
　以下、第１の本発明について詳細に説明する。
＜外用組成物＞
　第１の本発明の外用組成物は、下記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。第１の本発明の外用組成物は、（Ａ）成分を含むことで、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を示すと共に、ゲル状の形態とすることができる。第１の本発明の外用組成物によると、肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善、予防することができ、シワ、タルミ、ほうれい線を抑制、予防、改善することができる。また、コラーゲン産生促進効果等により肌をなめらかに保つことができ、肌のキメ、ふっくら感を維持、改善することもできる。なお、第１の本発明の外用組成物は、（Ａ）成分以外に、溶媒や、第１の本発明の効果を向上させる目的で、各種任意成分を含んでいてもよい。以下、（Ａ）成分、溶媒及び任意成分について説明する。
　ここで、「コラーゲン産生促進効果」とは、外用組成物を細胞や皮膚に作用させた場合に、当該外用組成物を作用させない場合と比較して、コラーゲンの産生量を増加させる効果のことを意味する。また、「細胞賦活効果」とは、外用組成物を細胞に作用させた場合に、当該外用組成物を作用させない場合と比較して、細胞増殖をより促進させる効果のことを意味する。なお、特定の態様では、前記細胞としては、線維芽細胞、特に皮膚線維芽細胞を用いる。
［（Ａ）成分］
　（Ａ）成分は下記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩であり、脂溶性の高い長鎖を有する脂質からなる部分（アルキルカルボニル基）と、ペプチドからなる部分より構成される。さらにこのペプチドからなる部分はヒスチジン又はグリシン－ヒスチジンから構成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　前記式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。
　Ｒ１としては、第１の本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果の観点から、炭素数１１～１７の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合をもつ脂肪族基であることが好ましく、炭素数１１～１７の飽和脂肪族基であることがより好ましく、炭素数１１～１７の直鎖状飽和脂肪族基であることがさらに好ましい。
　Ｒ１としては、例えば、ノニル基、デカニル基（カプリル基）、ウンデカニル基、ドデカニル基（ラウリル基）、トリデカニル基、テトラデカニル基（ミリスチル基）、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、へプタデカニル基、オクタデカニル基（ステアリル基）、ノナデカニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ナノデセニル基等が挙げられる。
　これらのうち、第１の本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果の観点から、テトラデカニル基（ミリスチル基）、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、オクタデカニル基（ステアリル基）が好ましい。
　第１の本発明の外用組成物における好ましい（Ａ）成分としては、ｍが０の場合として、Ｎ－ノニオイルヒスチジン、Ｎ－デカノイルヒスチジン、Ｎ－ウンデカノイルヒスチジン、Ｎ－ラウリロイルヒスチジン、Ｎ－トリデカノイルヒスチジン、Ｎ－ミリストイルヒスチジン、Ｎ－ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ－パルミトイルヒスチジン、Ｎ－へプタデカノイルヒスチジン、Ｎ－ステアロイルヒスチジン、Ｎ－ノナデカノイルヒスチジン、Ｎ－イコサノイルヒスチジン等が挙げられる。
　また、ｍが１の場合として、Ｎ－ノニオイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－デカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ウンデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ラウリロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－トリデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ミリストイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ペンタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－パルミトイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－へプタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ステアロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ノナデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－イコサノイルグリシニルヒスチジン等が挙げられる。
　なお、（Ａ）成分におけるヒスチジン部分としては、Ｌ又はＲのいずれの光学活性ヒスチジンを用いることができる。第１の本発明の外用組成物は、化粧品、医薬、医薬部外品等に好適に用いられるため、生体内に存在するＬ体のヒスチジンを有する脂質ペプチドを用いることが特に好ましい。
　上記式（１）で表される脂質ペプチドの薬学的に許容される塩としては、例えば、ヒスチジンのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩が、ヒスチジンのイミダゾール基に対応する塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
　以上説明した（Ａ）成分である脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成するアミノ酸を連結し、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、（Ａ）成分を製造することができる。
　第１の本発明において（Ａ）成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。そして第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における（Ａ）成分の含有量は、コラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果等の観点から、通常０．０００１～５重量％であり、０．０００５～３重量％であることが好ましく、０．００１～１．５重量％であることがより好ましい。
[溶媒]
　第１の本発明の外用組成物は、水、アルコール、親水性有機溶媒、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶媒、或いは、これらの混和し得る混合溶媒を含む。これらの溶媒に（Ａ）成分が特定の割合で投入されると、ゲル化を起こし、適度な粘度を有する肌馴染みの良い外用組成物とすることができる。
　溶媒は、外用組成物において基剤又は担体としての機能するものが好ましく、水等の水系溶媒、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ポリメチルシルセスキオキサン等のメチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリルジメチコンポリグリセリン-３クロスポリマー等のポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ホホバ油のようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのようなアルコール等が挙げられる。これらのうち、水系溶媒が好ましく、水が特に好ましい。
　第１の本発明の外用組成物が水を含有する場合、その配合量は、皮膚への使用感や第１の本発明の効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～９９．５重量％、好ましくは０．０１～９０重量％、より好ましくは０．１～６０重量％であり、最も好ましくは１～２０重量％である。
［任意成分］
　第１の本発明の外用組成物は、第１の本発明の効果を向上させる目的で（Ａ）成分に加えて、ビタミン類をさらに含むことが好ましい。なお、ビタミン類は、それぞれ１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。また、これら以外にも、第１の本発明の効果を損なわない範囲で任意成分として、殺菌剤、多価アルコール、グリコールエーテル、増粘剤等を使用してもよい。なお、各成分として具体的に例示されている化合物が重複している場合には、いずれかの成分として含まれていればよい。
（ビタミン類）
　前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ－δ－トコフェリルレチノエート、α－トコフェリルレチノエート、β－トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β－カロチン、α－カロチン、γ－カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ－トコフェロール、α－トコフェロール、β－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム、δ－トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテテイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、オロット酸、γ－オリザノール等のビタミン様作用因子等が挙げられる。
　これらのうち、第１の本発明の外用組成物のコラーゲン産生促進効果を増強する効果が高いという観点から、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド等のビタミンＣ類が好ましく、Ｌ－アスコルビン酸がより好ましい。なお、ビタミンＣ類において、ビタミンＣ誘導体の一部は、生体内で酵素によりビタミンＣに変換されて作用する。例えば、アスコルビン酸グルコシドは、生体内でアスコルビン酸とグルコースに分解され、アスコルビン酸がコラーゲン産生促進効果を増強するように作用すると考えられる。
　ビタミン類を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感やコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１～３０重量％、好ましくは０．０００５～２５重量％、より好ましくは０．００１～２０重量％である。
（殺菌剤）
　第１の本発明の外用組成物は殺菌剤として１，２－アルカンジオールを含むことができる。第１の本発明に用いられる１，２－アルカンジオールとしては、下記式（２）；
 
Ｒ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨ　　　（２）
 
で表される１，２－アルカンジオールが挙げられる。
　前記式中、Ｒ２は、炭素数２～８のアルキル基である。このアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖を有していてもよい。
　第１の本発明の外用組成物に含まれる１，２－アルカンジオールとしては、例えば、１，２－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－ヘプタンジオール、１，２－オクタンジオール、１，２－デカンジオール等が挙げられる。これらのうち、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオールが好ましく、１，２－オクタンジオールがより好ましい。
　第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における１，２－アルカンジオールの含有量は、抗菌性の観点から、０．０１～１５重量％であることが好ましく、０．１～１０重量％であることがより好ましい。
　第１の本発明の外用組成物は殺菌剤として第４級アンモニウム塩型殺菌剤を含むことができる。第１の本発明に用いられる第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、下記式（３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表される第４級アンモニウム塩が挙げられる。
　前記式（３）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１～３のアルキル基である。Ｒ５は下記式（４）に示す基である。Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はアルケニル基である。Ｘ－は塩化物イオン又は臭化物イオンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　前記式（４）中、Ｒ７は、炭素数１～４のアルキル基である。ｎは、３～６０の整数である。
　前記Ｒ７としては、メチル基が好ましく、ｎとしては、９～４１の整数が好ましい。第１の本発明の外用組成物が含む第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、前記式（３）におけるＲ５が、オキシプロピレンの９単位～４１単位の重合体であるポリオキシプロピレン基であるもの、例えば、塩化ポリオキシプロピレン（９）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（２５）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（４０）メチルジエチルアンモニウム等が好ましい。これらの市販品としては、ＷｉｔｃｏＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製のＥｍｃｏｌ　ＣＣ－９，３６，４２及び旭電化工業（株）製のアデカコールＥＣ－ＣＣ－９，３６，４２等が挙げられる。さらに、これら以外に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等も好ましいものとして挙げることができる。
　これらのうち、抗菌性と安全性の観点から、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが好ましい。
　第１の本発明の外用組成物は殺菌剤として難水溶性活性殺菌剤を用いることができる。ここで、難水溶性活性殺菌剤とは、２５℃の水への溶解度が１重量％（ｗ／ｖ）未満である、殺菌・制菌能を有する物質のことをいう。この難水溶性活性殺菌剤は、フェノール系物質とアルコール系物質とに大別される。
　フェノール系物質としては、例えば、トリクロサン、トリクロカルバニリド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。アルコール系物質としては、例えば、ドデシルアルコール、デシルアルコール等が挙げられる。
　難水溶性活性殺菌剤は、単一物質で構成されていてもよく、また、複数のフェノール系物質が混合されて構成されていてもよく、或いは、複数のアルコール系物質が混合されて構成されていてもよく、さらに、フェノール系物質とアルコール系物質とが混合されて構成されていてもよい。
　第１の本発明の外用組成物は、その他の殺菌剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の殺菌剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、チモール、ヘキサクロロフェン、ベルベリン、テルビナフィン塩酸塩、塩化リゾチーム、サリチル酸、サリチル酸塩、イオウまたはイオウ化合物、ヒノキチオール、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、クロロフェネシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物等が挙げられる。
　これらその他の殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、チモールが好ましい。なお、第１の本発明の外用組成物におけるその他の殺菌剤の含有量は、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１～１重量％の濃度である。
（多価アルコール）
　第１の本発明の外用組成物は、多価アルコールを含むことができる。第１の本発明の外用組成物に用いられる多価アルコールとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品に使用されるものを制限なく使用できる。例えば、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコール等）、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、３－メチル－１，３－ブタンジオール、ペンタンジオール等）等が挙げられる。これらのうち、使用感等も考慮した製剤化の観点から、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール）等が好ましく、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコールがより好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　第１の本発明の外用組成物における多価アルコールの含有量は、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、第１の本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
（グリコールエーテル）
　第１の本発明の外用組成物は、グリコールエーテルをさらに含むことができる。第１の本発明の外用組成物に用いるグリコールエーテルとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品に使用されるものを制限なく使用できる。例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、及びエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなエチレングリコール系のグリコールエーテル；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びジエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなジエチレングリコール系のグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル、及びプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなプロピレングリコール系のグリコールエーテル；並びにジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなジプロピレングリコール系のグリコールエーテルなどが挙げられる。中でも、エチレングリコール系、及びジエチレングリコール系のグリコールエーテルが好ましく、エチレングリコールモノメチルエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルがより好ましく、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　第１の本発明の外用組成物におけるグリコールエーテルの含有量は、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらに好ましい。また、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、７５重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、第１の本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
（増粘剤）
　第１の本発明の外用組成物は、さらに増粘剤を含むことができる。これにより、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
　このような増粘剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の増粘剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、寒天、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウムメタクリル酸ベヘネス－25）クロスコポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／メタクリル酸ステアレス－25）クロスポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド等が挙げられる。これらのうち、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、及び（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。これらの増粘剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　第１の本発明の外用組成物における増粘剤の含有量は、第１の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１～２０重量％が好ましく、０．００１～１０重量％がより好ましく、０．０５～５重量％がさらに好ましい。増粘剤の含有量が上記範囲であれば、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
（その他の成分）
　第１の本発明の外用組成物には、任意成分として、上述の成分以外にも、他の有用な作用を付加するため、紫外線散乱成分、紫外線吸収成分、ＤＮＡ損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分、保湿成分、角質柔軟成分、血行促進成分、皮脂吸着成分、育毛成分の各種成分を、１種又は２種以上組み合わせて配合してもよい。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品分野等において使用され得るものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。
　前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコーン油で被覆したものが好ましい。
　紫外線散乱成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～３５重量％、好ましくは０．１～２５重量％である。
　前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－[４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６－トリス[４－（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]－１，３，５－トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、２，４－ビス－[{４－(２－エチルヘキシルオキシ)－２－ヒドロキシ}－フェニル]－６－(４－メトキシフェニル)－１，３，５－トリアジン等が挙げられる。
　紫外線吸収成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．１～１５重量％である。
　前記美白成分としては、例えば、ハイドロキノン；プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；トラネキサム酸；４－ｎ－ブチルレゾルシノール；カミツレエキス；ビタミンＡ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。更に、美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシコムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲンショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ等に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ及びトウキ由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ、グレープフルーツ及びヨクイニン由来成分が挙げられる。これらのうち、イリス（アイリス）由来成分であるイリス根エキス、海藻由来成分である、褐藻エキス、カラフトコンブエキス、及びアロエエキスがさらに好ましい。
　これらの植物成分を第１の本発明の外用組成物に用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油等の態様で使用することができる。なお、前記植物成分中に記載の（　）内は、その植物の学名、別名または生薬名である。第１の本発明の外用組成物に以上説明した美白成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。植物エキスを用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１～２０重量％、好ましくは０．０００１～１５重量％、より好ましくは０．００１～１０重量％である。
　前記抗炎症成分としては、例えば、アラントイン、カラミン、トラネキサム酸、グリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはグリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム等）、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、または酸化亜鉛である。抗炎症成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類：グリコール酸、乳酸等のα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号等が挙げられる。細胞賦活化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。
　収斂成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記抗酸化成分としては、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、Ｌ－システイン塩酸塩、アスタキサンチン等が挙げられる。抗酸化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１～１０重量％、好ましくは０．０００１～５重量％、より好ましくは０．００１～５重量％である。
　前記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。老化防止成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記保湿成分としては、例えば、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、トリメチルグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン等のアミノ酸及びその誘導体；グリセリン等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素等のＮＭＦ由来成分、ラベンダー油、アッケシソウエキス等の植物由来成分等が挙げられる。保湿成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．１～１０重量％、好ましくは０．５～５重量％である。
　前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。
　角質柔軟成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１～５０重量％、好ましくは０．００１～５０重量％、より好ましくは０．０５～２５重量％である。
　前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。
　血行促進成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１～１０重量％、好ましくは０．０００１～５重量％、より好ましくは０．００１～５重量％である。植物由来成分を用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１～２０重量％、好ましくは０．０００１～１５重量％、より好ましくは０．００１～１０重量％である。
　前記皮脂吸着成分としては、例えば、タルク、マイカ、ヒドロキシアパタイト、酸化亜鉛、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。なかでも、好ましくは、マイカ、ヒドロキシアパタイト、及び酸化亜鉛であり、特に好ましくはマイカである。皮脂吸着成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第１の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～３５重量％、好ましくは０．１～２５重量％である。
　前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ－ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ－１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。
　また第１の本発明の外用組成物には、前記各成分に加えてその用途あるいは剤形に応じて、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の分野に通常使用される成分を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激低減剤、着色剤、分散剤、香料等の添加剤を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。またこれらの使用量は、従来公知の範囲から第１の本発明の効果を損なわない範囲で、適宜決定することができる。
　前記界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ＰＥＧソルビタン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ－ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－１０）；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリグリセリド、イソステアリン酸ポリグリセリル-１０、ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤：あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸等の天然由来の界面活性剤等を例示することができる。
　前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
　前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。
　前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ－２Ｎａ等）、カリウム塩等）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸等が挙げられる。中でも、エデト酸ナトリウムが好ましい。
　前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
　前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
　前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
　前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
[ｐＨ]
　第１の本発明の外用組成物は、通常ｐＨ２．０～９．０の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０～８．５、より好ましくはｐＨ３．５～８．０である。
[性状・製剤]
　第１の本発明の外用組成物の性状は、特に限定されず、液体状、流動状、又は半固形状とすることができる。また製剤形態としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、不織布に薬液を含浸させたシート剤等の製剤とすることができる。中でも、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好適であり、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤が特に好適である。
　なお、第１の本発明の外用組成物を充填する容器としては、公知の形状の容器を制限なく使用できる。容器の素材も特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなプラスチック製やガラス製等の素材の容器に充填して提供されることもできる。容器としては、特にポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、又はポリアリレートを素材とする容器が好ましい。
＜外用組成物の製造方法＞
　第１の本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、（Ａ）成分、上述した任意成分、その他の成分を適宜選択し、溶媒中で混合することにより製造することができる。例えば、ゲル状の組成物にするためには、前記混合の際に、一旦６０℃～９５℃に加温し、その後室温等で放置する必要がある。
　第１の本発明の外用組成物は、優れたコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を有し、加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制、改善、予防することができる、従来にない新しい構成の外用組成物である。また、第１の本発明の外用組成物は、肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善、予防することができる。さらに、（Ａ）成分はゲル化剤としての作用も有するため、第１の本発明の外用組成物は、必要に応じて適切な形態とすることができる。このような特性を有するため、第１の本発明の外用組成物は、抗老化用の外用組成物、コラーゲン産生促進用・細胞賦活用の外用組成物、抗シワ・タルミ用の外用組成物として化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。
＜コラーゲン産生促進剤＞
　第１の本発明のコラーゲン産生促進剤は、前記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。第１の本発明のコラーゲン産生促進剤は、コラーゲン産生促進効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合し、コラーゲン産生用の外用組成物として使用することができる。また、第１の本発明のコラーゲン産生促進剤は、関節障害の予防又は治療用組成物、炎症性疾患の予防又は治療用組成物などとしても有効に使用することができる。第１の本発明のコラーゲン産生促進剤が含む（Ａ）成分についての説明は、第１の本発明の外用組成物における（Ａ）成分の説明を適用できる。また、第１の本発明のコラーゲン産生促進剤は、常法に従い、（Ａ）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。第１の本発明のコラーゲン産生促進剤は加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができ、エージングケア用の化粧品、医薬部外品や医薬品に、また、関節障害、炎症性疾患等の予防又は治療のための医薬に、広く好適に用いることができる。
＜細胞賦活剤＞
　第１の本発明の細胞賦活剤は、前記式（１）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩（（Ａ）成分）を含む。第１の本発明の細胞賦活剤は、第１の本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。第１の本発明の細胞賦活剤が含む（Ａ）成分についての説明は、第１の本発明の外用組成物における（Ａ）成分の説明を適用できる。また、第１の本発明の細胞賦活剤は、常法に従い、（Ａ）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。第１の本発明の細胞賦活剤は加齢に伴うシワ、タルミ等を抑制・予防・改善することができ、エージングケア用の化粧品、医薬部外品や医薬品に広く好適に用いることができる。
＜化粧品＞
　第１の本発明の化粧品はコラーゲン産生促進効果、細胞賦活効果を有する。そのため、加齢に伴うシワ、タルミ等の抑制・予防・改善用化粧品、エージングケア用の化粧品として広く好適に用いることができる。
＜医薬部外品・医薬品＞
　第１の本発明の医薬部外品・医薬品は、第１の本発明のコラーゲン産生促進剤又は細胞賦活剤を含む。そのため第１の本発明の医薬部外品・医薬品は、コラーゲン産生促進効果又は細胞賦活効果に優れ、外用製剤として、好適に用いることができる。また、関節障害の予防又は治療用の医薬、炎症性疾患の予防又は治療用の医薬などとしても有効に使用することができる。
＜コラーゲン産生促進方法＞
　第１の本発明には、コラーゲン産生促進効果に優れる（Ａ）成分を用いるコラーゲン産生促進方法も含まれる。例えば、（Ａ）成分配合した外用組成物、化粧品、医薬を用いることにより、皮膚を構成する細胞等におけるコラーゲン産生を促進することができる。それにより、加齢に伴うシワ、タルミ等の抑制・予防・改善を実現することができる。
［第１の本発明の実施例］
　以下に第１の本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、第１の本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［外用組成物の調製］
　下記の表１－１及び１－２に記載の処方に従い、常法にて、実施例及び比較例の外用組成物（試験製剤）を調製した。各表中の数値の単位は、特に断りがない限り重量（％）である。各外用組成物について、下記の試験を行い、評価した。
［試験例］
＜コラーゲン産生試験＞
　下記表１－１に記載の処方に従って調製した比較例及び実施例の各外用組成物を用い、下記の方法に従ってコラーゲン産生試験を行った。
　各外用組成物について以下のようにコラーゲン産生試験を行った。ヒト正常皮膚由来線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を、４８ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、１．０×１０４細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で２日間培養を行った。培養液としては、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）に牛胎仔血清（ＦＢＳ）を１０重量％の濃度で含有した培地を各ウェル４００μｌずつ使用した。次いで、少量のＦＢＳを添加した培養液すなわち０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換し、さらに６時間培養した。その後、培養液を除去し、下記の表１－１に示す被験サンプルをそれぞれの濃度で溶解した４００μｌの０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地に交換して培養した。一方、被験サンプルを添加しない０．５％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地を４００μｌ添加したものをコントロールとして用いた。３日間培養した後、培養液を採取し、培養液中に分泌されたタイプＩコラーゲン濃度を、酵素結合免疫測定法（Ａｎｔｉ－Ｈｕｍａｎ Ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ ｔｙｐｅＩ Ｃ－ｐｅｐｔｉｄｅ ＥＩＡ Ｋｉｔ；タカラバイオ株式会社製）で定量し、そして定量値を細胞１個当たりのコラーゲン量として計算した。この定量結果をもとに、コントロール培養液中のタイプＩコラーゲン量を100％として各被験培養液（外用組成物）中のコラーゲン量を算出した。結果を表１－１及び図１－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Ｐａｌ－ＧＨ　：　Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ－１８（ＩＮＣＩ名）
　表１－１及び図１－１に示す通り、実施例の外用組成物はコラーゲン産生促進効果を有していた。このことから、実施例の外用組成物は抗シワ効果があると考えられる。
＜皮膚線維芽細胞の増殖促進試験＞
　下記表１－２に記載の処方に従って調製した比較例及び実施例の各外用組成物を用い、下記の方法に従って皮膚線維芽細胞の増殖促進試験を行った。
　ヒト正常皮膚由来線維芽細胞（ＮＨＤＦ；ＣＲＬ－２０８９）を、９６ウェルカルチャープレート中で培養した。より詳細には、１．０×１０４細胞／ウェルの密度でプレートに播種し、３７℃で、５％炭酸ガスおよび９５％空気の環境下で２４時間培養を行った。培養液には、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）に牛胎仔血清（ＦＢＳ）を１０重量％の濃度で含有した培地を各ウェル１００μｌずつ使用した。その後、培養液を除去し、下記の表に示す被験サンプルをそれぞれの濃度で溶解した1００μｌの無血清培地に交換して培養した。また被験サンプルを添加しない無血清培地を１００μｌ添加したものをコントロールとして用いた。さらに２４時間培養した後、ＮＲ（Ｎｅｕｔｒａｌ　Ｒｅｄ）法にて各ウェル中の生細胞数を計測した。測定結果をもとに、コントロールにおける生細胞数を１００％としたときの、各被験サンプル添加群の生細胞数の百分率を細胞増殖率（％）とした。結果を表１－２及び図１－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Ｐａｌ－ＧＨ　：　Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ－１８（ＩＮＣＩ名）
　表１－２及び図１－２に示す通り、実施例の外用組成物は皮膚線維芽細胞の増殖促進効果（細胞賦活効果）を有していた。
　常法により、下記組成の皮膚外用剤（処方例１－１～１－１３）を調製した。
　処方例１－１：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
　処方例１－２：美白乳液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　処方例１－３：美白クリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　処方例１－４：スプレー化粧料
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
　処方例１－５：外皮用剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
　処方例１－６：日焼け止め
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　処方例１－７：美白乳液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　処方例１－８：美白クリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
　処方例１－９：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
　処方例１－１０：エイジングケアクリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
　処方例１－１１：エイジングケア美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　処方例１－１２：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　処方例１－１３：外用育毛剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
　以上で第１の本発明の説明を終了し、続いて、第２の本発明の説明を行う。
［第２の本発明］
　第２の本発明は、外用組成物、眼科用組成物、抗菌剤、及び抗菌方法に関する。
［背景技術］
　化粧品、医薬品等においては、微生物が原因となって発生する製品の汚染、変質等を防止し、製品の保存安定性を確保するために、抗菌剤や防腐剤が広く用いられている（特許文献２－１参照）。また、抗アクネ、抗真菌等の抗菌作用を有する化粧品、医薬品等においても、同様に抗菌剤や防腐剤が用いられる。例えば、化粧品の分野では、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、デヒドロ酢酸、及びこれらの塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、パラクロルメタクレゾール等が、また医薬品の分野では、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、クロロブタノール、チモール等が抗菌剤や防腐剤として用いられている。しかし、これらの物質の多くは一般に刺激性が高く、中には有毒なものも存在する。また、皮膚又は全身にアレルギーを引き起こすアレルゲンとなるものも存在する。
　そこで、このような従来の抗菌剤や防腐剤を配合しなくても、十分な抗菌力を備えた化粧品、医薬品等を調製する試みがなされている。例えば、アルコールを配合する方法、フェノキシエタノールを配合する方法、抗菌性のポリオールを用いる方法、抗菌性の動植物由来の成分や抽出物を用いる方法等が知られている。しかしながら、これらの方法では、十分な抗菌力を得ることができず、室温では使用途中で腐敗したり、カビが生える場合もある。
　また、特許文献２－２には、特定の脂質ペプチドからなるゲル化剤について記載されているが、このゲル化剤を用いた外用組成物については具体的な記載はなく、さらには、この特定の脂質ペプチドが、抗菌効果を有することについては、何らの記載も示唆もない。
［先行技術文献］
［特許文献］
　［特許文献２－１］　特開２００５－１７０８５４号公報
　［特許文献２－２］　国際公開第２０１０／０１３５５５号
［第２の本発明の概要］
［第２の本発明が解決しようとする課題］
　このような情況の中、第２の本発明は、十分な抗菌性を有し、低刺激性である外用組成物、これに用いられる抗菌剤、このような新しいタイプの抗菌成分を用いた抗菌方法、このような新しいタイプの成分を含む眼科用組成物を提供することを目的とする。
［第２の本発明の課題を解決するための手段］
　前記課題を解決するための発明、すなわち第２の本発明の要旨は、以下の通りである。
＜１＞（Ａ２）下記式（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（以下、「（Ａ２）成分」ともいう）を含む、抗菌用の外用組成物。
＜２＞アクネ菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜３＞真菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜４＞体臭の原因菌に対する抗菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜５＞口腔内の抗菌用又は殺菌用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜６＞う歯及び歯周病からなる群より選択される少なくとも１種を抑制、改善又は予防するための、＜５＞記載の外用組成物。
＜７＞アトピー性皮膚炎を抑制、改善又は予防するための、＜１＞記載の外用組成物。
＜８＞眼科用である、＜１＞記載の外用組成物。
＜９＞（Ａ２）成分以外の抗菌成分をさらに含む、＜１＞～＜８＞のいずれか記載の外用組成物。
＜１０＞（Ａ２）下記式（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌剤。
＜１１＞（Ａ２）下記式（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を抗菌成分として用いることを特徴とする、抗菌方法。
＜１２＞（Ａ２）下記式（２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、眼科用組成物。
［第２の本発明の効果］
　第２の本発明の外用組成物は、（Ａ２）成分を含むことで、従来の抗菌剤や防腐剤を使用しないか、又はその配合量を低減した場合であっても、十分な抗菌性を有する。第２の本発明の外用組成物はこのような特性を有するため、皮膚疾患（ニキビ、頭皮湿疹、背中の湿疹、アトピー性皮膚炎など）、口腔疾患（虫歯、歯周病、歯茎の炎症など）、体臭に関与する細菌・真菌等への抗菌効果や防腐殺菌効果を備える化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品としても広く用いることができる。
［第２の本発明を実施するための形態］
　以下、第２の本発明について詳細に説明する。
＜外用組成物＞
　第２の本発明の外用組成物は、下記式（２－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（（Ａ２）成分）を含む。第２の本発明の外用組成物は、（Ａ２）成分を含むことで、抗菌性に優れる。なお、第２の本発明の外用組成物は、（Ａ２）成分以外に、溶媒や、第２の本発明の効果を向上させる目的で、各種任意成分を含んでいてもよい。以下、（Ａ２）成分、溶媒及び任意成分について説明する。
　ここで、「抗菌性」とは、アクネ菌、ミュータンス菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌等の細菌だけでなく、カンジタ菌、マラセチア菌等の真菌に対して、特に病原菌の増殖を阻止、及び／又は菌数を減少させる特性のことを意味し、例えば、抗菌性評価において、コントロールと比較して、一定時間後の菌数の増加を阻止し、及び／又はその菌数を減少させる特性のことをいう。
［（Ａ２）成分］
　（Ａ２）成分は下記式（２－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ペプチドからなる部分を含む。さらにこのペプチドからなる部分はヒスチジン又はグリシニルヒスチジンから構成される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　前記式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。
　Ｒが水素原子の場合、式（２－１）で表される化合物はヒスチジン又はグリシニルヒスチジンとなる。
　Ｒが―Ｃ（Ｏ）Ｒ１である場合、Ｒ１としては、第２の本発明の外用組成物の抗菌効果の観点から、炭素数１１～１７の飽和脂肪族基又は１個の不飽和結合をもつ脂肪族基であることが好ましく、炭素数１１～１７の飽和脂肪族基であることがより好ましく、炭素数１１～１７の直鎖状飽和脂肪族基であることがさらに好ましい。
　Ｒ１としては、例えば、ノニル基、デカニル基（カプリル基）、ウンデカニル基、ドデカニル基（ラウリル基）、トリデカニル基、テトラデカニル基（ミリスチル基）、ペンタデカニル基、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、へプタデカニル基、オクタデカニル基（ステアリル基）、ノナデカニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基、トリデセニル基、テトラデセニル基、ペンタデセニル基、ヘキサデセニル基、ヘプタデセニル基、オクタデセニル基、ナノデセニル基等が挙げられる。
　これらのうち、第２の本発明の外用組成物の抗菌効果の観点から、テトラデカニル基（ミリスチル基）、ヘキサデカニル基（パルミチル基）、オクタデカニル基（ステアリル基）が好ましい。
　第２の本発明の外用組成物における好ましい（Ａ２）成分としては、ｍが０の場合として、Ｎ－ノニオイルヒスチジン、Ｎ－デカノイルヒスチジン、Ｎ－ウンデカノイルヒスチジン、Ｎ－ラウリロイルヒスチジン、Ｎ－トリデカノイルヒスチジン、Ｎ－ミリストイルヒスチジン、Ｎ－ペンタデカノイルヒスチジン、Ｎ－パルミトイルヒスチジン、Ｎ－へプタデカノイルヒスチジン、Ｎ－ステアロイルヒスチジン、Ｎ－ノナデカノイルヒスチジン、Ｎ－イコサノイルヒスチジン等が挙げられる。
　また、ｍが１の場合として、ジペプチドであるグリシニルヒスチジン、Ｎ－ノニオイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－デカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ウンデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ラウリロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－トリデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ミリストイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ペンタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－パルミトイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－へプタデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ステアロイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－ノナデカノイルグリシニルヒスチジン、Ｎ－イコサノイルグリシニルヒスチジン等が挙げられる。
　なお、（Ａ２）成分におけるヒスチジン部分としては、Ｌ又はＲのいずれの光学活性ヒスチジンを用いることができる。第２の本発明の外用組成物は、化粧品、医薬、医薬部外品等に好適に用いられるため、生体内に存在するＬ体のヒスチジンを有する化合物を用いることが特に好ましい。
　上記式（２－１）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、ヒスチジンのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩が、ヒスチジンのイミダゾール基に対応する塩として、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
　以上説明した（Ａ２）成分は、当業者に公知の方法により製造することができる。例えばペプチド固相合成法により、必要なアミノ酸を連結し、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、（Ａ２）成分を製造することができる。
　第２の本発明において（Ａ２）成分は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。そして第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における（Ａ２）成分の含有量は、抗菌性等の観点から、通常０．０００１～５重量％であり、０．０００５～３重量％であることが好ましく、０．００１～１．５重量％であることがより好ましい。
[溶媒]
　第２の本発明の外用組成物は、水、アルコール、親水性有機溶媒、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶媒、或いは、これらの混和し得る混合溶媒を含む。これらの溶媒に（Ａ２）成分が特定の割合で投入されると、ゲル化を起こし、適度な粘度を有する肌馴染みの良い外用組成物とすることができる。
　溶媒は、外用組成物において基剤又は担体として機能するものが好ましく、水等の水系溶媒、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；ポリメチルシルセスキオキサン等のメチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ラウリルジメチコンポリグリセリン-３クロスポリマー等のポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコールのような高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、パルミチン酸オクチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ホホバ油のようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのようなアルコール等が挙げられる。これらのうち、水系溶媒が好ましく、水が特に好ましい。
　第２の本発明の外用組成物が水を含有する場合、その配合量は、皮膚への使用感や第２の本発明の効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～９９．９９重量％、好ましくは０．０１～９９．９重量％、より好ましくは０．１～３０重量％であり、最も好ましくは１～２０重量％である。
［任意成分］
　第２の本発明の外用組成物は、第２の本発明の効果を向上させる目的で（Ａ２）成分に加えて、ビタミン類、１，２－アルカンジオール、殺菌剤、多価アルコール、グリコールエーテル、増粘剤からなる群より選択される少なくとも１種の成分をさらに含むことができる。なお、これらの化合物は、それぞれ１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。また、これら以外にも、第２の本発明の効果を損なわない範囲でその他の成分を使用してもよい。なお、各成分として具体的に例示されている化合物が重複している場合には、いずれかの成分として含まれていればよい。
（ビタミン類）
　前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のレチノール誘導体、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ－δ－トコフェリルレチノエート、α－トコフェリルレチノエート、β－トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；β－カロチン、α－カロチン、γ－カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類；δ－トコフェロール、α－トコフェロール、β－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム、δ－トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸メチル、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等のニコチン酸類；ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸等のビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類；ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテテイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオシチン等のビオチン類；そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、オロット酸、γ－オリザノール等のビタミン様作用因子等が挙げられる。
　これらのうち、第２の本発明の外用組成物の抗菌効果が高いという観点から、ビタミンＣ類が好ましい。なお、ビタミンＣ類のうち、ビタミンＣ誘導体の一部は、生体内で酵素によりビタミンＣに変換されて作用する。例えば、アスコルビン酸グルコシドは、生体内でアスコルビン酸とグルコースに分解され、アスコルビン酸が抗菌効果を奏すると考えられる。
　ビタミン類を配合する場合、その使用量は、使用感を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．００１～３０重量％、好ましくは０．１～２５重量％、より好ましくは０．５～２０重量％である。
（１，２－アルカンジオール）
　第２の本発明の外用組成物は１，２－アルカンジオールを含むことで、その抗菌性を安定化させることができる。第２の本発明に用いられる１，２－アルカンジオールとしては、下記式（２－２）；
 
Ｒ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨ　　　（２－２）
 
で表される１，２－アルカンジオールが挙げられる。
　前記式中、Ｒ２は、炭素数２～８のアルキル基である。このアルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖を有していてもよい。
　第２の本発明の外用組成物に含まれる１，２－アルカンジオールとしては、例えば、１，２－ブタンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－ヘプタンジオール、１，２－オクタンジオール、１，２－デカンジオール等が挙げられる。これらのうち、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオールが好ましく、１，２－オクタンジオールがより好ましい。
　第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）における１，２－アルカンジオールの含有量は、抗菌性の安定化の観点から、０．０１～１５重量％であることが好ましく、０．１～１０重量％であることがより好ましい。
（殺菌剤）
　第２の本発明の外用組成物は（Ａ２）成分以外の抗菌成分として、（Ａ２）成分以外の殺菌剤をさらに含むことで、その抗菌性を向上させることができる。殺菌剤は、特に限定されないが、例えば第４級アンモニウム塩型殺菌剤として、下記式（２－３）；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
で表される第４級アンモニウム塩を用いることができる。
　前記式（２－３）中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、炭素数１～３のアルキル基である。Ｒ５は下記式（２－４）に示す基である。Ｒ６は、炭素数１～４のアルキル基又はアルケニル基である。Ｘ－は塩化物イオン又は臭化物イオンである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　前記式（２－４）中、Ｒ７は、炭素数１～４のアルキル基である。ｎは、３～６０の整数である。
　前記Ｒ７としては、メチル基が好ましく、ｎとしては、９～４１の整数が好ましい。第２の本発明の外用組成物が含む第４級アンモニウム塩型殺菌剤としては、前記式（２－３）におけるＲ５が、オキシプロピレンの９単位～４１単位の重合体であるポリオキシプロピレン基であるもの、例えば、塩化ポリオキシプロピレン（９）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（２５）メチルジエチルアンモニウム、塩化ポリオキシプロピレン（４０）メチルジエチルアンモニウム等が好ましい。これらの市販品としては、ＷｉｔｃｏＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ社製のＥｍｃｏｌ　ＣＣ－９，３６，４２及び旭電化工業（株）製のアデカコールＥＣ－ＣＣ－９，３６，４２等が挙げられる。さらに、これら以外に、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等も好ましいものとして挙げることができる。
　これらの第４級アンモニウム塩型殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムが好ましい。
　なお、第２の本発明の外用組成物は（Ａ２）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、第４級アンモニウム塩型殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足りるが、特に制限はない。第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．００１重量％～０．５重量％の濃度で用いられる。
　第２の本発明の外用組成物は、（Ａ２）成分以外の抗菌成分としての殺菌剤として難水溶性活性殺菌剤を含むことができる。ここで、難水溶性活性殺菌剤とは、２５℃の水への溶解度が１重量％（ｗ／ｖ）未満である、殺菌・制菌能を有する物質のことをいう。この難水溶性活性殺菌剤は、フェノール系物質とアルコール系物質とに大別される。
　フェノール系物質としては、例えば、トリクロサン、トリクロカルバニリド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。アルコール系物質としては、例えば、ドデシルアルコール、デシルアルコール等が挙げられる。
　難水溶性活性殺菌剤は、単一物質で構成されていてもよく、また、複数のフェノール系物質が混合されて構成されていてもよく、或いは、複数のアルコール系物質が混合されて構成されていてもよく、さらに、フェノール系物質とアルコール系物質とが混合されて構成されていてもよい。
　なお、第２の本発明の外用組成物は（Ａ２）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、難水溶性活性殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足り、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．００１～０．５重量％の濃度で用いられる。
　その他の殺菌剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の殺菌剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、硝酸スルコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、塩酸アモロルフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、エフィナコナゾール、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、サリチル酸、グルコン酸、チモール、ヘキサクロロフェン、ベルベリン、テルビナフィン塩酸塩、ブテナフィン塩酸塩、塩化リゾチーム、サリチル酸、サリチル酸塩、イオウ又はイオウ化合物、ヒノキチオール、トリクロサン、トリクロロカルバニリド、ハロカルバン、クロロフェネシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物等が挙げられる。
　これらのその他の殺菌剤のうち、抗菌性と安全性の観点から、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、塩化デカリニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、チモールが好ましい。なお、第２の本発明の外用組成物は（Ａ２）成分を含むことで優れた抗菌性を有することから、殺菌剤は、必要に応じて少量加えれば足り、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１～１重量％の濃度で用いられる。
（多価アルコール）
　第２の本発明の外用組成物は、多価アルコールをさらに含むことができる。第２の本発明の外用組成物に用いられる多価アルコールとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品の多価アルコールとして使用されるものを制限なく使用できる。例えば、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、イソプロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコール等）、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン、ポリグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、３－メチル－１，３－ブタンジオール、ペンタンジオール等）等が挙げられる。これらのうち、使用感等も考慮した製剤化の観点から、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ソルビトール、アルカンジオール（プロパンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール）等が好ましく、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ペンチレングリコールがより好ましい。これらの多価アルコールは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
　多価アルコールの含有量は、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９９．９重量％以下が好ましく、７５重量％以下がより好ましく、５０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、第２の本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
（グリコールエーテル）
　第２の本発明の外用組成物は、グリコールエーテルをさらに含むことができる。第２の本発明の外用組成物に用いられるグリコールエーテルとしては、化粧品、医薬部外品又は医薬品のグリコールエーテルとして使用されるものを制限なく使用できる。例えば、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、及びエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなエチレングリコール系のグリコールエーテル；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びジエチレングリコールモノプロピルエーテルのようなジエチレングリコール系のグリコールエーテル；プロピレングリコールモノエチルエーテル、及びプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなプロピレングリコール系のグリコールエーテル；並びにジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなジプロピレングリコール系のグリコールエーテルなどが挙げられる。中でも、エチレングリコール系、及びジエチレングリコール系のグリコールエーテルが好ましく、エチレングリコールモノメチルエーテル、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルがより好ましく、ジエチレングリコールモノエチルエーテルが特に好ましい。これらのグリコールエーテルは１種を単独で、又は２種以上を組合せて使用できる。
　グリコールエーテルの含有量は、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０１重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましい。また、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、９７重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましい。上記範囲であれば、第２の本発明の効果に加え、外用組成物に保湿力と良好な使用感を付与できる。
（増粘剤）
　第２の本発明の外用組成物は、さらに増粘剤を含むことできる。これにより、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
　このような増粘剤として、化粧品、医薬部外品又は医薬品の増粘剤として使用されるものを制限なく使用できる。例えば、寒天、ジェランガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチン、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウムメタクリル酸ベヘネス－25）クロスコポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／メタクリル酸ステアレス－25）クロスポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド等が挙げられる。これらのうち、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、キサンタンガム、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、及び（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーがより好ましい。これらの増粘剤は、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　増粘剤の含有量は、第２の本発明の外用組成物全体中（１００重量％中）、０．０００１～２０重量％が好ましく、０．００１～１０重量％がより好ましく、０．０５～５重量％がさらに好ましい。増粘剤の含有量が上記範囲であれば、肌なじみがよく、使用感に優れる外用組成物とすることができる。
（その他の成分）
　第２の本発明の外用組成物には、任意成分として上述の成分以外にも、他の有用な作用を付加するため、紫外線散乱成分、紫外線吸収成分、ＤＮＡ損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、美白成分、抗炎症成分、細胞賦活化成分、収斂成分、抗酸化成分、老化防止成分、保湿成分、角質柔軟成分、血行促進成分、皮脂吸着成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、局所麻酔成分等の各種成分を、１種又は２種以上組み合わせて配合してもよい。これらの各成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品分野等において使用され得るものであれば特に制限されず、任意のものを適宜選択し使用することができる。また、以下の複数の成分に該当するものは、それらのうちの任意の効能の成分として添加できるものとする。
　前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコーン油で被覆したものが好ましい。
　紫外線散乱成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～３５重量％、好ましくは０．１～２５重量％である。
　前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－[４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６－トリス[４－（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]－１，３，５－トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、２，４－ビス－[{４－(２－エチルヘキシルオキシ)－２－ヒドロキシ}－フェニル]－６－(４－メトキシフェニル)－１，３，５－トリアジン等が挙げられる。
　紫外線吸収成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０１～２０重量％、好ましくは０．１～１５重量％である。
　前記美白成分としては、例えば、ハイドロキノン；プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；エラグ酸；フィチン酸；トラネキサム酸；４－ｎ－ブチルレゾルシノール；カミツレエキス；ビタミンＡ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類等が挙げられる。更に、美白作用を有する植物成分を美白成分として用いてもよく、かかる植物成分としては、イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、クロレラ、ゴバイシコムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、納豆、茶、トウキ、トウキンセンカ、ニンニク、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、アメジスト、アセンヤク、アセビワラビ、イヌマキ、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、ゲンジン、サルサ、サヤインゲンショクマ、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、マルバハギ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ等に由来する成分が挙げられる。好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、クチナシ、クジン、ゴバイシ、コムギ、コメ、コメヌカ、サイシン、サンショウ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、キササゲ、クロマメ、ゲンチアナ、サルサ、サヤインゲン、ジュウロウ、セージ、ゼンコ、ダイコン、ツツジ、ツクシハギ、トシン、ニガキ、パセリ、ヒイラギ、ホップ、チョウジ、カンゾウ、グレープフルーツ及びトウキ由来成分であり、より好ましくは、イリス（アイリス）、アロエ、イチョウ、エイジツ、オゴン、オウレン、オトギリソウ、クチナシ、クジン、コメ、コメヌカ、サイシン、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、アメジスト、アセンヤク、エノキ、カキ(Diospyros kaki)、セージ、ダイコン、ツツジ、パセリ、ホップ、カンゾウ、グレープフルーツ及びヨクイニン由来成分が挙げられる。これらのうち、イリス（アイリス）由来成分であるイリス根エキス、海藻由来成分である、褐藻エキス、カラフトコンブエキス、及びアロエエキスがさらに好ましい。
　これらの植物成分を第２の本発明の外用組成物に用いる場合、植物成分の形態は特に制限されないが、通常は植物エキス（植物抽出物）や精油等の態様で使用することができる。なお、前記植物成分中に記載の（　）内は、その植物の学名、別名又は生薬名である。第２の本発明の外用組成物に以上説明した美白成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。植物エキスを用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１～２０重量％、好ましくは０．０００１～１５重量％、より好ましくは０．００１～１０重量％である。
　前記抗炎症成分としては、例えば、アラントイン、カラミン、トラネキサム酸、グリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、酸化亜鉛、グアイアズレン、酢酸トコフェロール、塩酸ピリドキシン、メントール、カンフル、テレピン油、インドメタシン、サリチル酸又はその誘導体等が挙げられる。好ましくはグリチルリチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、グリチルリチン酸ジカリウム等）、グリチルレチン酸若しくはその誘導体又はそれらの塩、又は酸化亜鉛である。抗炎症成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記細胞賦活化成分としては、例えば、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸等のアミノ酸類：グリコール酸、乳酸等のα-ヒドロキシ酸類：タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号等が挙げられる。細胞賦活化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。
　収斂成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記抗酸化成分としては、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン-Ｓ-トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン、Ｌ－システイン塩酸塩、アスタキサンチン等が挙げられる。抗酸化成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１～１０重量％、好ましくは０．０００１～５重量％、より好ましくは０．００１～５重量％である。
　前記老化防止成分としては、例えば、パンガミン酸、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。老化防止成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．０００３～１０重量％、好ましくは０．０１～５重量％である。
　前記保湿成分としては、例えば、アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、トリメチルグリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、テアニン等のアミノ酸及びその誘導体；グリセリン等の多価アルコール；ソルビトール等の糖アルコール；レシチン、水素添加レシチン等のリン脂質；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、尿素等のＮＭＦ由来成分、ラベンダー油、アッケシソウエキス等の植物由来成分等が挙げられる。保湿成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．１～１０重量％、好ましくは０．５～５重量％である。
　前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。
　角質柔軟成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して、例えば０．０００１～５０重量％、好ましくは０．００１～５０重量％、より好ましくは０．０５～２５重量％である。
　前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。
　血行促進成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００００１～１０重量％、好ましくは０．０００１～５重量％、より好ましくは０．００１～５重量％である。植物由来成分を用いる場合の使用量は、エキス等の抽出物換算で、外用組成物の全体に対して、０．００００１～２０重量％、好ましくは０．０００１～１５重量％、より好ましくは０．００１～１０重量％である。
　前記皮脂吸着成分としては、例えば、タルク、マイカ、ヒドロキシアパタイト、酸化亜鉛、ケイ酸アルミニウム等が挙げられる。なかでも、好ましくは、マイカ、ヒドロキシアパタイト、及び酸化亜鉛であり、特に好ましくはマイカである。皮脂吸着成分を配合する場合、その使用量は、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択できるが、第２の本発明の外用組成物の全体に対して例えば０．００１～３５重量％、好ましくは０．１～２５重量％である。
　前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ－ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ－１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。
　前記抗ヒスタミン成分としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物；マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物；塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物；ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物；塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。
　前記消炎鎮痛成分としては、インドメタシン；フェルビナク；イブプロフェン；イブプロフェンピコノール；ブフェキサマク；フルフェナム酸ブチル；ベンダザック；ピロキシカム；ケトプロフェンなどが挙げられる。
　前記鎮痒成分としては、クロタミトン；クロルフェニラミン；マレイン酸クロルフェニラミン；ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；サリチル酸ジフェンヒドラミン；ノニル酸ワニリルアミド；メキタジン；カンフル；チモール；オイゲノール；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；シソエキスなどが挙げられる。
　前記局所麻酔成分としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、クロロブタノールなどが挙げられる。
　また第２の本発明の外用組成物には、前記各成分に加えてその用途あるいは剤形に応じて、医薬品、医薬部外品、又は化粧品等の分野に通常使用される成分を適宜配合してもよい。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、界面活性剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激低減剤、着色剤、分散剤、香料等の添加剤を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、又は２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。またこれらの使用量は、従来公知の範囲から第２の本発明の効果を損なわない範囲で、適宜決定することができる。
　前記界面活性剤としては、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸ＰＥＧソルビタン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート及びソルビタンモノラウレート等のソルビタンエステル；ＰＯＥ－ソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ－１０）；グリセリンモノオレエート、グリセリンモノステアレート、及びグリセリンモノミリステート等のグリセリン脂肪酸エステル；モノイソステアリルグリセリルエーテルやモノミリスチルグリセリルエーテル等のグリセリンアルキルエーテル；ステアリン酸ポリグリセリド、イソステアリン酸ポリグリセリル-１０、ジグリセリルモノステアレート、デカグリセリルデカステアレート、デカグリセリルデカイソステアレート、及びジグリセリルジイソステアレート等のポリグリセリン脂肪酸エステル等の各種非イオン界面活性剤：
あるいはレシチン、水素添加レシチン、サポニン、サーファクチンナトリウム、コレステロール、胆汁酸等の天然由来の界面活性剤等を例示することができる。
　前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
　前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。
　前記キレート剤としては、例えば、エチレンジアミン４酢酸（エデト酸）、エチレンジアミン４酢酸塩（ナトリウム塩（エデト酸ナトリウム：日本薬局方、ＥＤＴＡ－２Ｎａ等）、カリウム塩等）、フィチン酸、グルコン酸、ポリリン酸、メタリン酸等が挙げられる。中でも、エデト酸ナトリウムが好ましい。
　前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
　前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
　前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
　前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
[ｐＨ]
　第２の本発明の外用組成物は、通常ｐＨ２．０～９．０の液性を備えていればよいが、皮膚や粘膜に対する低刺激性、及び皮膚使用感のよさという観点から、好ましくはｐＨ３．０～８．５、より好ましくはｐＨ３．５～８．０である。
[性状・製剤]
　第２の本発明の外用組成物の性状は、特に限定されず、液体状、流動状、又は半固形状とすることができる。また製剤形態としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、不織布に薬液を含浸させたシート剤等の製剤とすることができる。中でも、乳剤、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好適であり、クリーム剤、乳液、軟膏剤、ゲル剤が特に好適である。
　なお、第２の本発明の外用組成物を充填する容器としては、公知の形状の容器を制限なく使用できる。容器の素材も特に限定されず、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなプラスチック製やガラス製等の素材の容器に充填して提供されることもできる。容器としては、特にポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、又はポリアリレートを素材とする容器が好ましい。
＜外用組成物の製造方法＞
　第２の本発明の外用組成物の製造方法は特に制限されず、（Ａ２）成分、上述した任意成分、その他の成分を適宜選択し、溶媒中で混合することにより製造することができる。例えば、ゲル状の組成物にするためには、前記混合の際に、一旦６０℃～９５℃に加温し、その後室温等で放置する必要がある。
　第２の本発明の外用組成物は、（Ａ２）成分を含むことで、従来の殺菌剤や防腐剤を使用しないか、又はその配合量を低減した場合であっても、十分な抗菌性を有する。第２の本発明の外用組成物はこのような特性を有するため、化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。また、抗菌用の外用組成物、具体的には抗アクネ用（抗ニキビ）、アトピー性皮膚炎等の治療用、口腔内のう歯や歯周病治療用、頭皮湿疹治療用、体臭発生抑制用等の外用組成物として化粧品、医薬部外品や医薬品分野において好適に用いることができる。また、眼軟膏薬等の眼科用の外用組成物として、特に緑膿菌等に対する抗菌用の眼科用外用組成物として好適に用いることができる。
＜抗菌剤＞
　第２の本発明の抗菌剤は、前記式（２－１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（（Ａ２）成分）を含む。第２の本発明の抗菌剤は、抗菌効果を損なわない範囲で、また抗菌効果を向上させる目的で、化粧品、医薬部外品又は医薬品等に通常用いられる成分を適宜任意に配合することができる。このように第２の本発明の抗菌剤に配合できる成分としては、例えば、上述の第２の本発明の外用組成物の任意成分として記載した成分が挙げられる。なお、第２の本発明の抗菌剤が含む（Ａ２）成分についての説明については、第２の本発明の外用組成物における（Ａ２）成分の説明を適用できる。また、第２の本発明の抗菌剤は、常法に従い、（Ａ２）成分及びその他の成分を配合することにより製造することができる。第２の本発明の抗菌剤は種々の細菌に対する効果を奏するが、特にアクネ菌、黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、口腔内のう歯・歯周病の原因となり得るミュータンス菌等の細菌及びマラセチア菌、カンジタ菌等の真菌等に対する抗菌効果が顕著である。
＜抗菌方法＞
　第２の本発明には、抗菌性に優れる（Ａ２）成分を用いる抗菌方法も含まれる。例えば、（Ａ２）成分を外用組成物、化粧品、医薬に配合することにより、それらの外用組成物、化粧品、医薬における細菌の繁殖を効果的に抑制することができる。また、（Ａ２）成分を含む外用組成物等を肌に塗布することで、肌に対して抗菌効果を発揮させることができ、例えばニキビケア等に好適に用いることができる。さらに、第２の本発明の抗菌方法によると、（Ａ２）成分を含む様々な形態の製品によって生活環境における様々なモノに対して抗菌処理をすることができるため、生活環境を清潔に保持することができる。
＜医薬部外品・医薬品＞
　第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、第２の本発明の外用組成物や第２の本発明の抗菌剤を含む。そのため第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、抗菌効果に優れ、特に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、アクネ菌、カンジタ菌、マラセチア菌、ミュータンス菌に関連する症状、疾患に対して優れた効果を示す。
　黄色ブドウ球菌に関連する症状、疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎、腋窩部の臭い（腋臭）、頭部の臭い（頭部臭）等の種々の体臭、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍等の眼科領域での疾患等が挙げられる。第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、アトピー性皮膚炎等の皮膚炎の発症を予防する、又は症状を緩和・改善するための、アトピー性皮膚炎予防剤又はアトピー性皮膚炎改善剤として好適に用いることができる。また、第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、種々の体臭発生抑制剤、前記眼科領域での種々の疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。なお、第２の本発明の医薬部外品・医薬品が含む（Ａ）成分（例えばＰａｌｍｉｔｏｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ－１８（ＩＮＣＩ名））は抗生物質ではないため、多剤耐性菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌への応用も可能である。
　緑膿菌に関連する症状、疾患としては、例えば、緑膿菌性角膜潰瘍、緑膿菌性角膜炎等が挙げられる。第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、これらの緑膿菌性疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。なお、第２の本発明の医薬部外品・医薬品が含む（Ａ２）成分（例えばＰａｌｍｉｔｏｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ－１８（ＩＮＣＩ名））は抗生物質ではないため、多剤耐性緑膿菌への応用も可能である。
　アクネ菌に関連する症状、疾患としては、ニキビ等が挙げられる。ニキビとしては、特に制限されるものではなく、例えば、顔部、首部や背中部等における、乾燥肌のニキビ、繰り返しがちなニキビ、毛包内における炎症を伴うニキビ、微小面皰（角栓発生、初期の角栓詰まり）、吹き出物（大人ニキビ）、白色ニキビ（白色丘疹）、黒ニキビ（開放面皰）、炎症を伴う赤色ニキビ（赤色丘疹）、黄色ニキビ（化膿ニキビ）、思春期などに見られやすい尋常性ざ瘡、膿疱を主体とする膿疱性ざ瘡、嚢腫を主体とする嚢腫性ざ瘡、尋常性ざ瘡の重症例である集簇性ざ瘡、電撃性ざ瘡等が挙げられ、第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、これらのニキビの治療用又は予防用として好適に用いることができる。
　カンジタ菌に関連する症状、疾患としては、カンジダ症等が挙げられる。カンジダ症としては、特に制限されるものではなく、例えば、皮膚カンジダ症、膣カンジダ症、外陰部カンジダ症、男性の性器カンジダ症、口腔カンジダ症、カンジダ性指間びらん症、カンジダ性爪囲爪炎、食道・腸管カンジダ症等が挙げられる。第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、これらのカンジタ症等の治療用又は予防用として好適に用いることができる。
　マラセチア菌に関連する症状、疾患としては、例えば、背中の湿疹、頭皮湿疹、マラセチア毛包炎、脂漏性皮膚炎、癜風、フケ等が挙げられる。第２の本発明の医薬部外品・医薬品は、これら背中の湿疹、頭皮湿疹、マラセチア毛包炎、脂漏性皮膚炎、癜風等の治療用又は予防用として好適に用いることができる。また、フケの発生を予防する又はフケの症状を緩和・改善するためのフケ予防剤又は改善剤としても好適に用いられる。
　ミュータンス菌に関連する症状、疾患としては、例えば、口腔内のう蝕、歯周病、歯肉炎、歯槽膿漏等が挙げられ、第２の本発明の医薬部外品・医薬品はこれらの症状及び疾患の治療用又は予防用として好適に用いることができる。
＜化粧品＞
　第２の本発明の化粧品は前記式（２－１）で表される（Ａ２）成分を含むため、抗菌効果に優れ、特に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、大腸菌、アクネ菌、カンジタ菌、マラセチア菌、ミュータンス菌に対して優れた抗菌効果を有する。そのため、化粧品分野で、体臭の原因菌である黄色ブドウ球菌等に対する抗菌効果に優れる体臭発生抑制用の化粧品等や、上述したような種々のニキビに対する治療効果、予防効果を有する抗アクネ用の化粧水、乳液、美容液等に広く用いることができる。
＜眼科用組成物＞
　第２の本発明の眼科用組成物は、前記式（２－１）で表される（Ａ２）成分を含む。（Ａ２）成分は、ゲル化剤としての作用も有するため、第２の本発明の眼科用組成物は、医薬、医薬部外品等として好適に用いられる。また、第２の本発明の眼科用組成物は、特に抗菌性に優れる医薬、医薬部外品等として好適に用いられる。具体的には、点眼剤（点眼薬、点眼液を含む）、洗眼剤（洗眼薬、洗眼液を含む）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用ケア用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）等として用いることができる。なお、点眼剤及び洗眼剤には、コンタクトレンズを装用したまま使用可能な点眼剤及び洗眼剤が含まれる。また、前記コンタクトレンズには、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズ等のあらゆるタイプのコンタクトレンズが包含される。また、眼科用の医薬として用いられる場合の用法用量は、組成物の用途により異なり、各用途について通常採用されている用法用量で使用すればよい。なお、第２の本発明の眼科用組成物が含む（Ａ２）成分、溶媒、任意成分、第２の本発明の眼科用組成物の性状等については、眼科用組成物に使用できるものは第２の本発明の外用組成物における説明を適用できる。また、第２の本発明の眼科用組成物の製造方法についても、眼科用組成物に使用できるものは第２の本発明の外用組成物の製造方法における説明を適用できる。
［第２の本発明の実施例］
　以下に第２の本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、第２の本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［組成物の調製］
　下記の表２－１に記載の処方に従い、常法にて、実施例及び比較例の組成物（試験製剤）を調製した。各表中の数値の単位は、特に断りがない限り重量（％）である。各組成物について、下記の試験を行い、評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　なお、本実施例において、表中の試料名は、以下を示している。
Ｐａｌ－ＧＨ　：　Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ－１８（ＩＮＣＩ名）
ＧＨ　：グリシンとヒスチジンのジペプチド
ＩＰＭＰ　：　イソプロピルメチルフェノール
ＭＰ　：　メチルパラベン
１、３－ＢＧ又はＢＧ：１、３－ブチレングリコール
［試験例］
＜抗菌試験（アクネ菌）＞
　サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。具体的には、アクネ菌（Ｐ．　Ａｃｎｅｓ）を変法ＧＡＭ寒天培地（Ｇｉｆｕ　ａｎａｅｒｏｂｉｃ　ｍｅｄｉｕｍ寒天培地）にて３６℃、７２時間嫌気前培養したアクネ菌液をサンプル試料液に約１．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３６℃嫌気条件で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した。（５分・３０分・６０分・９０分・２４０分）。結果を下記表２－２及び図２－１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　前記表２－２及び図２－１に示すように、実施例２－１及び２－２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－１及び２－３の組成物と比較して、アクネ菌に対する優れた抗菌力を示した。
＜抗菌試験（黄色ブドウ球菌）＞
　サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、黄色ブドウ球菌（Ｓ．　Ａｕｒｅｕｓ）をＳＣＤＬＰ寒天培地（Ｓｏｙｂｅａｎ－Ｃａｓｅｉｎ　Ｄｉｇｅｓｔ　Ａｇａｒ　ｗｉｔｈ　Ｌｅｃｉｔｈｉｎ　＆　Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ　８０寒天培地）にて３３℃２４時間前培養した黄色ブドウ球菌液をサンプル試料液に約３．７×１０６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３３℃で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表２－３及び図２－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
　前記表２－３及び図２－２に示すように、実施例２－１及び２－３の組成物は、菌の接種から２４時間後には、既存の殺菌剤を含む比較例２－１～２－３の組成物と比較して、黄色ブドウ球菌に対するより優れた抗菌力を示した。
＜抗菌試験（ミュータンス菌）＞
　ミュータンス菌（学名：Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ）は、グラム陽性で通性嫌気性の連鎖球菌の一種のことである。ヒトの口腔内にも存在し、う蝕（虫歯）の原因菌のひとつである。サンプル試料液の評価はミュータンス菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、ミュータンス菌（Ｓ．　ｍｕｔａｎｓ，　ＡＴＣＣ　２５１７５）をＢＨＩ培地（ｂｒａｉｎ　ｈｅａｒｔ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ培地）にて３３℃２４時間前培養したミュータンス菌液をサンプル試料液に約１．０×１０６　ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、３３℃で培養し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した。（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表２－４及び図２－３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
　前記表２－４及び図２－２に示すように、実施例２－１及び２－３の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－１～２－３の組成物と比較して、より短時間でミュータンス菌に対する優れた抗菌力を示した。
＜防腐殺菌試験（大腸菌）＞
　サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　ＡＴＣＣ　８７３９）をＳＣＤ　（Ｓｏｙｂｅａｎ－Ｃａｓｅｉｎ　Ｄｉｇｅｓｔ）斜面培地にて３３℃２４時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１０６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８　ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００　ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。結果を下記表２－５及び図２－４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
　前記表２－５及び図２－４に示すように、実施例２－１及び２－２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－１～２－３の組成物と比較して、大腸菌に対する優れた防腐殺菌力を示した。
＜殺菌試験（緑膿菌）＞
　サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ＡＴＣＣ　９０２７）をＳＣＤ（Ｓｏｙｂｅａｎ－Ｃａｓｅｉｎ　Ｄｉｇｅｓｔ）斜面培地にて３３℃２４時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１．０×１０６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。結果を下記表２－６及び図２－５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
　前記表２－６及び図２－５に示すように、実施例２－１及び２－２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－１、２－３の組成物と比較して、緑膿菌に対する優れた殺菌力を示した。
＜殺菌試験（マラセチア菌）＞
　サンプル試料液の評価は菌への直接接種法を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、マラセチア菌（Ｍ．　ｆｕｒｆｕｒ　ＡＴＣＣ　４６２６６）をＰｉｔｙｒｏｓｐｏｒｕｍ培地にて３３℃５日前培養したマラセチア菌液をサンプル試料液に約１．６×１０６ＣＦＵ／ｍＬになるように接種し、一定時間後に接種された試料を希釈し、寒天平板表面塗沫法により生菌数を測定して、抗菌効果を確認した（０．５時間・１時間・４時間・２４時間）。結果を下記表２－７及び図２－６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
　前記表２－７及び図２－６に示すように、実施例２－１及び２－３の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－１～２－３の組成物と比較して、より短時間でマラセチア菌に対する優れた抗菌力を示した。
＜殺菌試験（カンジタ菌）＞
　サンプル試料液の評価は、拡散法（穿孔平板法）を用いて、抗菌効果を評価した。より詳細には、カンジダ菌（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　ＡＴＣＣ　１０２３１）をＳＤ培地にて２４℃４８時間前培養し、菌液を作成した。菌液を約１０６ＣＦＵ／ｍＬ接種したＭＨ寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ寒天培地）に拡散し、滅菌済みの穿孔カッター（ＴＯＹＯＢＯ：バイオプシーパンチ８ｍｍ、ステンレス製）で直径８ｍｍの穴を寒天培地に開け、穴にサンプル溶液１００ｕＬ接種、３３℃４８時間培養した。培養後、穴の周囲に、出現した阻止円の直径を測定した。
結果を下記表２－８及び図２－７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
　前記表２－８及び図２－７に示すように、実施例２－１及び２－２の組成物は、既存の殺菌剤を含む比較例２－２及び２－３の組成物と比較して、カンジタ菌に対する優れた殺菌力を示した。
　以上のように、実施例の組成物は種々の細菌に対して優れた抗菌力を示した。従って、実施例の組成物は、抗菌用の外用組成物として、皮膚疾患（ニキビ、頭皮湿疹、背中の湿疹、アトピー性皮膚炎など）、口腔疾患（虫歯、歯周病、歯茎の炎症など）、体臭発生に関与する細菌・真菌等への抗菌効果や防腐殺菌効果を備える化粧品、医薬部外品及び／又は医薬品としても広く用いることができる。また、緑膿菌に対する抗菌力にも優れていることから、眼科用組成物としても好適に用いることができる。
　常法により、下記組成の皮膚外用剤（処方例２－１～２－１４）を調製した。
　処方例２－１：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
　処方例２－２：美白乳液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
　処方例２－３：美白クリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
　処方例２－４：スプレー化粧料
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
　処方例２－５：外皮用剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
　処方例２－６：日焼け止め
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　処方例２－７：美白乳液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　処方例２－８：美白クリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
　処方例２－９：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
　処方例２－１０：エイジングケアクリーム
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
　処方例２－１１：エイジングケア美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　処方例２－１２：美白美容液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　処方例２－１３：外用育毛剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　処方例２－１４：外用抗菌製剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　以上で第２の本発明の説明を終了し、続いて、第３の本発明の説明を行う。
［第３の本発明］
　第３の本発明は、外用組成物、化粧料、経皮吸収促進用組成物、外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法、経皮投与型医薬及び点眼用組成物に関する。
［背景技術］
　各種薬物等の有効成分を外用組成物に配合し、当該組成物に各種の機能を付与することが従来広く行われている。前記有効成分にはその構造により、親水性のものや親油性のもの、分子サイズの大きなものや小さなものがある。
　前記組成物が適用される皮膚は、外界からの生体バリアとして機能し、一般的に親水性のものや、分子サイズの大きなものは皮膚を透過しにくい。このような性質により、皮膚は各種の有害物質（細菌等）の生体への侵入を防いでいるが、これが前記の薬物等の有効成分に対してもバリアとして機能し、その生体内への吸収を妨げてしまうことがある。
　そこで、有効成分の皮膚からの生体内への吸収を高めるため、当該成分の化学構造を修飾してその親油性を高めたり、あるいは経皮吸収促進剤と呼ばれる有効成分以外の第三成分を併用したり、イオントフォレシスのような物理的な方法が採用されている。
　なお、特許文献３－１には、下記式で表される低分子脂質ペプチドを含む化粧料が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　当該文献の実施例では、インドメタシンと、ｌ－メントールと、パルミトイルグリシルヒスチジントリフルオロ酢酸塩とを配合した化粧料や、インドメタシンと、カンフルと、パルミトイルグリシルヒスチジンとを配合した外用剤が調製されている。しかしながら当該文献には、前記低分子脂質ペプチドを、有効成分の経皮吸収性を高めるために使用することについては、何ら開示も示唆もされていない。
［先行技術文献］
［特許文献］
　［特許文献３－１］　ＷＯ２０１１／０５２６１３号公報
［第３の本発明の概要］
［第３の本発明が解決しようとする課題］
　第３の本発明は、有効成分の経皮吸収性に優れた外用組成物等を提供することを課題とする。
［第３の本発明の課題を解決するための手段］
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、所定の脂質ペプチドとを併用することで、有効成分の経皮吸収性を高めることができることを見出し、第３の本発明を完成するに至った。
　すなわち第３の本発明の要旨は、以下の通りである。
　＜１＞（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、
　（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む外用組成物であって、
　該外用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、外用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
　＜２＞さらに（Ｃ）有効成分を含む、＜１＞に記載の外用組成物。
　＜３＞前記式（ｉ）中、Ｒ2が水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基を表す、＜１＞又は＜２＞に記載の外用組成物。
　＜４＞前記有効成分（Ｃ）が、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分及び防腐成分からなる群より選ばれる少なくとも一種である、＜２＞又は＜３＞に記載の外用組成物。
　＜５＞さらに（Ｄ）テルペン類を含む、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の外用組成物。
　＜６＞前記テルペン類（Ｄ）がメントールである、＜５＞に記載の外用組成物。
　＜７＞前記（Ｂ）成分の外用組成物中の含有量が０．０００１～７５重量％である、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の外用組成物。
　＜８＞前記式（ｉ）中、Ｒ1が炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基を表し、Ｒ2が水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基を表し、Ｒ3が４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基、又は３－メチルインドール基を表す、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の外用組成物。
　＜９＞＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の外用組成物を含む化粧料。
　＜１０＞（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、
　（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む経皮吸収促進用組成物であって、
　該経皮吸収促進用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、経皮吸収促進用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
　＜１１＞（Ｃ）有効成分と（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む外用組成物に、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を配合する、外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
　＜１２＞医薬成分と、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む経皮投与型医薬であって、
　該経皮投与型医薬における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、経皮投与型医薬：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
　＜１３＞医薬成分と、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む点眼用組成物であって、
　該点眼用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、点眼用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
［第３の本発明の効果］
　第３の本発明によれば、有効成分の経皮吸収性に優れた外用組成物等が提供される。
［第３の本発明を実施するための形態］
　以下、第３の本発明の外用組成物、化粧料、経皮吸収促進用組成物、外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法、経皮投与型医薬及び点眼用組成物について詳細に説明する。
　［外用組成物］
　第３の本発明の外用組成物は、（Ａ）上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む。以下、これらの必須成分及び前記組成物が含むことのできる成分等について説明する。
　＜（Ａ）脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩＞
　第３の本発明で使用される脂質ペプチドは、下記式（ｉ）で表される、Ｒ1ＣＯの脂質部分と、式（ｉ）においてそれより右側のペプチド部分とで構成された化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　本化合物は、生体適合性及び安全性が高く、塗布の際に肌、髪の表面での伸び、及び肌、髪へのなじみ、並びに塗布後にべたつきが無く及びよれが生じない等の使用感が改善され、さらに液状又はゾル等の剤型の場合には、塗布時に液だれのない化粧料等を提供し得るゲル化剤として開発されたものである。
　今般本発明者らが本化合物について検討したところ、本化合物が、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類との相乗作用により、薬物等の各種有効成分の経皮吸収性を高める機能を有することが見出された。第３の本発明においても前記化合物はゲル化剤として作用するが、ゲル化すると一般に有効成分の経皮吸収性は低下するので、前記の機能は当業者の予測を超えるものである。
　（Ｒ1について）
　前記式（ｉ）において、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基である。
　Ｒ1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部分としては、例えば、デコイル基、ドデコイル基、ウンデコイル基、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、イコサノイル基、ベヘノイル基、エルコイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、好ましくは、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、及びバクセノイル基等が挙げられる。
　これらの中でも脂質ペプチドの製造の容易性や有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、Ｒ1ＣＯとしてはパルミトイル基が特に好ましい。
　（Ｒ2及びＲ3について）
　上記式（ｉ）において、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表す。
　前記炭素原子数３乃至７のアルキル基において、その炭素原子数には、当該アルキル基が有し得る分枝鎖の炭素原子数が含まれる。
　また、前記－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基に関して、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表す。Ｒ2及びＲ3の複数が－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基である場合には、複数のｎは互いに独立であり、複数のＸも互いに独立である。
　有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、好ましくはＲ2は、水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基を表す。
　したがって、Ｒ2としては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基であり、より一層好ましくは水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基であり、最も好ましくは水素原子である。
　有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、好ましくはＲ3は水素原子、メチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表す。
　同様な観点から、Ｒ3は好ましくは－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基であり、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基である。したがって、－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基としては、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルプロピル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３－インドールメチル基であり、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、３－カルバモイルプロピル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基であり、さらにより好ましくは４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－メチルインドール基であり、より一層好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
　（ｍについて）
　前記式（ｉ）における、ぺプチド構造を構成するアミノ酸由来の単位の繰り返しの数ｍは１乃至３の整数である。ｍが２以上の場合には、複数存在するＲ2は互いに独立である。また、有効成分の経皮吸収性促進効果の観点から、ｍは好ましくは１である。
　（脂質ペプチド）
　以上説明した脂質ペプチドとして第３の本発明において有用な化合物は、以下の脂質部及びペプチド部から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称は、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）とする。
ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ；
パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ；
ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ。
　これらの中でも好ましいものとして、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが挙げられる。そしてこれらの中でも、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが最も好ましい。
　（脂質ペプチドの薬学的に許容される塩）
　第３の本発明の外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を含むが、当該塩としては、例えば、脂質ペプチドのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、Ｒ3が例えばイミダゾール構造を有する基などの窒素原子を有する基である場合に、それに対応する塩として、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の無機酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
　（脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法）
　以上説明した（Ａ）成分（脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩）の製造方法は公知であり、例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成することになるアミノ酸のＣ末端からＮ末端の方向にアミノ酸を連結していき、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸（例：ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸）とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。
　また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を反応させることで、アミノ酸のＮ末端からＣ末端の方向にアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩を製造することができる。
　（（Ａ）成分の含有量等）
　第３の本発明の外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を含むが、これらの含有量は、外用組成物全体（１００重量％）中、０．０５重量％以上である。（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％未満では、後述する、（Ａ）成分を添加することによる有効成分（Ｃ）の経皮吸収性促進効果が得られない。（Ａ）成分の含有量は、同様な観点から、好ましくは０．０５～１０重量％であり、また、（Ａ）成分による外用組成物の良好なゲル化を達成する観点からは、より好ましくは０．１～８重量％であり、更に好ましくは０．５～５重量％である。
　また、第３の本発明において（Ａ）成分は、１種単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　＜（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類＞
　第３の本発明の外用組成物は（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類を含有しており、これらに該当する従来公知の成分が特に制限なく第３の本発明において使用可能である。
　前記多価アルコールとしては、例えば、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコールを使用することができる。具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール（トリメチレングリコール）、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，４－ブタンジオール（テトラメチレングリコール）、２－ブテン－１，４－ジオール、１，５－ペンタンジオール（ペンタメチレングリコール）、１，２－ペンタンジオール、イソプレングリコール（イソペンチルジオール）、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、及びジプロピレングリコールなどの２価アルコール；
グリセリン、及びトリメチロールプロパンなどの３価アルコール；並びに
ジグリセリン、ペンタエリスリトール、及び１，２，６－ヘキサントリオールなどの４価アルコール等が挙げられる。
　これらの中でも、（Ａ）成分との併用による有効成分（Ｃ）の経皮吸収性促進効果の観点から、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンが好ましく、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、ジプロピレングリコール及びプロピレングリコールがより好ましい。
　前記グリコールエーテル類としては、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等が例示できる。
　これらの中でも、有効成分（Ｃ）の経皮吸収を促進する作用の観点から、好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルである。
　同様な観点から、より好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルであり、
更に好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）である。
　以上説明した多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）は、（Ａ）成分との経皮吸収性に関する相乗作用の点から、エトキシジグリコール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも一種であることがさらに好ましく、エトキシジグリコールであることが特に好ましい。
　第３の本発明の外用組成物における（Ｂ）成分の含有量は、第３の本発明の効果を発揮する観点から、外用組成物全体（１００重量％）中、通常０．０００１～７５重量％であり、好ましくは０．００１～６０重量％であり、さらに好ましくは５～５０量％である。
　＜（Ｃ）有効成分＞
　第３の本発明の外用組成物は、上記において説明したとおり多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）並びに所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を含有し、必要に応じて後述するテルペン類（Ｄ）を含有しており、これらの成分の併用により、各種有効成分（Ｃ）の経皮吸収性を大きく高めることができる。
　このため第３の本発明の外用組成物は一般に各種の有効成分（Ｃ）を含んでおり、当該有効成分（Ｃ）としては、皮膚に適用されるもの、将来皮膚に適用されるようになる可能性があるものが特に制限なく、第３の本発明において使用可能である。これらの第３の本発明の外用組成物における含有量は、それぞれの成分の用量や外用組成物の一日当たりの適用回数などにより変動するが、従来公知の事項に基づき当業者が適宜設定することができる。
　前記有効成分（Ｃ）の例としては、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、防腐成分が挙げられる。
　以下、これらの具体例を挙げるが、複数の成分に該当するものや、後述する基剤・担体や添加剤にも該当するものは、第３の本発明において、その該当する各種の成分としての作用を奏する。なお、各種成分として機能するだけの量が配合されていない場合など、該当する全ての成分としての作用を奏さない場合もある。
　前記抗菌成分としては、例えば、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、硝酸スルコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、塩酸アモロルフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、エフィナコナゾール、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられる。これらの中でも、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンが好ましく、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、並びにイソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
　前記抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分；アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン並びにテレピン油などが挙げられる。これらの中でも、コンフリー葉エキス、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、及びグリチルレチン酸ステアリルが好ましい。
　前記消炎鎮痛成分としては、インドメタシン；フェルビナク；イブプロフェン；イブプロフェンピコノール；ブフェキサマク；フルフェナム酸ブチル；ベンダザック；ピロキシカム；ケトプロフェンなどが挙げられる。
　前記鎮痒成分としては、クロタミトン；クロルフェニラミン；マレイン酸クロルフェニラミン；ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；サリチル酸ジフェンヒドラミン；ノニル酸ワニリルアミド；メキタジン；チモール；オイゲノール；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；シソエキスなどが挙げられる。
　前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、レチノール誘導体（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等）、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ－δ－トコフェリルレチノエート、α－トコフェリルレチノエート、及びβ－トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；
β－カロチン、α－カロチン、γ－カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、及びエキネノン等のプロビタミンＡ類；
α－トコフェロール、β－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム、δ－トコフェロール、及びニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；
ニコチン酸メチル、ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類などが挙げられる。
　さらに前記ビタミン類としては、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びアスコルビン酸グルコシドなどのビタミンＣ類などが挙げられる。
　さらに前記ビタミン類としては、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；
フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンＫ類；
ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；
塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；
シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；
葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；
パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテテイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；
ビオチン、及びビオシチン等のビオチン類；並びに
カルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、オロット酸、及びγ－オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
　以上挙げたビタミン類の中でも、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びテトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）などのビタミンＣ類が好ましい。
　前記局所麻酔成分としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、クロロブタノールなどが挙げられる。
　前記保湿成分としては、例えば、植物（例えば、ラベンダー、アッケシソウ、チガヤ）に由来する成分；アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、並びにテアニンのようなアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、ゼラチン、及びエラスチンのようなタンパク質、ペプチド、又はそれらの加水分解物；ソルビトールのような糖アルコール；レシチン、及び水素添加レシチンのようなリン脂質；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン、及びコンドロイチンのようなムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、及び尿素のようなＮＭＦ由来成分；ポリグルタミン酸；ＭＰＣポリマー（例えば、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）等）等のリン脂質極性基を有する高分子；ポリオキシプロピレンメチルグルコシド；トリメチルグリシン（ベタイン）；ヒドロキシエチルウレア；アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体；並びにソルビトールなどが挙げられる。
　これらの中でも、ラベンダー油、アッケシソウエキス、チガヤ根エキス、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、MPCポリマー、トリメチルグリシン（ベタイン）、ヒドロキシエチルウレア、アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、及びソルビトールが好ましい。
　前記美白成分としては、例えば、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、エラグ酸、フィチン酸、４－ｎ－ブチルレゾルシノール、カミツレエキス、アスコルビン酸又はその誘導体（例えばアスコルビン酸アルキルエーテル）、ビタミンＥ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、トラネキサム酸、及び美白作用を有する植物成分（例えば、グレープフルーツエキス、ハマメリスエキス、イリス根エキス及びアロエエキス等の植物エキス；褐藻エキス及びカラフトコンブエキス等の海藻由来成分；精油）が挙げられる。これらの中でも、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、及びトラネキサム酸が好ましい。
　前記抗酸化成分としては、例えば、植物（例えば、ブドウ、オタネニンジン、及びコンフリー等）に由来する成分；アスタキサンチン、プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体、アスコルビン酸及びその誘導体、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、並びにヒポタウリンなどが挙げられる。
　これらの中でも、ブドウ種子エキス、ブドウ葉エキス、オタネニンジンエキス、コンフリー葉エキス、アスタキサンチン、プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体（特に、δ－トコフェロール、及びα－トコフェロール）、アスコルビン酸及びその誘導体（特に、アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びテトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル））、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、並びにエルゴチオネインが好ましい。
　前記老化防止成分としては、例えば、加水分解大豆タンパク、レチノイド（レチノール及びその誘導体、レチノイン酸、及びレチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、並びにメバロノラクトン等が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、加水分解大豆タンパク、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
　前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。
　これらの中でも、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、及びフィチン酸が好ましい。
　前記細胞賦活化成分としては、例えば、植物（例えば、ビルベリー）に由来する成分；γ－アミノ酪酸、及びε－アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール及びその誘導体、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、及び乳酸などのα－ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号などが挙げられる。これらの中でも、ビルベリー葉エキス、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
　前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。
　これらの中でも、オタネニンジンエキス、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、及びヘスペリジンが好ましい。
　前記DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分としては、例えば、動物（例えば、アルテミア）に由来する成分；植物（例えば、キャッツクロー）に由来する成分；並びにDNA、DNA塩、RNA、及びRNA塩等の核酸成分が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、及びDNA-Naが好ましい。
　前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－[４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６－トリス[４－（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]－１，３，５－トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、２，４－ビス－[{４－(２－エチルヘキシルオキシ)－２－ヒドロキシ}－フェニル]－６－(４－メトキシフェニル)－１，３，５－トリアジン等が挙げられる。
　これらの中でも、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－[４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、及び２，４，６－トリス[４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]－１，３，５－トリアジンが好ましい。
　前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコーン油で被覆したものが好ましい。
　前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。
　これらの中でも、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、及びタンニン酸が好ましい。
　前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、ヒノキチオール、Ｌ－ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ－１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。
　前記抗ヒスタミン成分としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物；マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物；塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物；ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物；塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。
　前記防腐成分としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、及びフェノキシエタノールなどが挙げられる。これらの中でも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及びフェノキシエタノールが好ましい。
　以上説明した有効成分（Ｃ）は、第３の本発明の外用組成物において、１種単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　＜（Ｄ）テルペン類＞
　第３の本発明は、以上説明した（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の相乗作用により、有効成分（Ｃ）の経皮吸収性を高めるものであるが、さらに第３の本発明の外用組成物に、（Ｄ）テルペン類を配合すると、前記経皮吸収性がさらに高まる。
　前記テルペン類（Ｄ）としては、カンフル、メントール、ボルネオール、オイゲノール、シネオール、チモール、ビサボロール、α－ピネン、リナロール、メントン、酢酸リナリル、ヒノキチオール、リモネン、ゲラニオール（ゼラニオール）、ネロール、シトラール、シトロネロール、ミント、ミルセン、テレピネロール、カルボン、ヨノン、カンファー（樟脳）、ボルネオール、フェランドレン等のモノテルペン類；
エレメン、カジノール、カジネン、ファルネソール、ネロリドール、フムレン（クローブ）、サントニン等のセスキテルペン類；
フィトール、アビエチン酸、タキソール等のジテルペン類；
主に菌類、地衣類などの下等植物や昆虫、海綿などの下等動物から検出されるゲラニルファルネソール等のセスタテルペン類；
ルパン、オレアナン、ウルサン、ボスウェリン酸、リモニン、ウルソール酸、スクワレン、ホパン、ベツリン酸等のトリテルペン類；及び
カロチノイド（カロテノイド）、リコピン等のテトラテルペン類が挙げられる。
　これらのうち好ましくはカンフルまたはメントール、より好ましくはメントールである。これらのモノテルペン類は、天然品、合成品のいずれも利用することができ、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。また、これらモノテルペン類は、ユーカリ油、ハッカ油、チョウジ油、ケイヒ油、ペパーミント油、ミント油、ティーツリー油、カモミール油、ローズマリー油、レモン油、オレンジ油、タイム油、セージ油、クローブ油の精油として第３の本発明の外用組成物に配合してもよい。
　第３の本発明の外用組成物においては、以上説明したテルペン類（Ｄ）を１種単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、当該成分の前記外用組成物中における含有量は、通常０．０１～１０重量％であり、（Ａ）及び（Ｂ）との有効成分（Ｃ）に関する経皮吸収性促進効果の相乗作用の観点から、好ましくは０．１～５重量％である。
　＜外用組成物の製剤形態＞
　第３の本発明の外用組成物は、その必須成分及び上記で説明した有効成分（Ｃ）等を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の製剤形態の外用組成物とすることができる。
　前記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；水などが挙げられる。
　第３の本発明の外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。
　第３の本発明の外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。
　以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
　＜形態＞
　医薬品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
　医薬部外品又は化粧品製剤の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、美容液、乳液、クリーム、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム、リップクリーム、日焼け止めなどが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。
　＜添加剤＞
　第３の本発明の外用組成物には、第３の本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、経皮吸収促進剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。
　これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。さらに以下の添加剤で複数の成分に該当するものは、その該当する複数の成分としての作用を奏するが、所定の場合には複数の作用を奏さない場合もある。
　前記経皮吸収促進剤としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルフォルムアミド、メチルデシルスルホキシド、ジイソプロパノールアミン等のアミノ化合物；
１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オンなどのアザシクロアルカン－２－オン誘導体；
ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール等の有機酸エステル類；
オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の炭素数６～２０の脂肪酸；
脂肪酸エーテル；
２－ヒドロキシエチルピロリドン等のアルキルピロリドン類；
ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等の親水性ポリエーテル類；
セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール及びコレステロール等の高級アルコール、並びに、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール、などの脂肪族アルコール類；
サリチル酸類；ベンジルアルコール；スクワラン；ヒマシ油；
ポリオキシアルキレンアルキル（又はアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（又はアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、及びアシル化タウレート等のアニオン性界面活性剤、アミンオキサイド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルサッカライド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシアルキレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤、アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖又は分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノ又はジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等のカチオン性界面活性剤、並びに、カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、及びアミドベタイン等の両性界面活性剤などの界面活性剤；
レシチン；及びＡＺＯＮが挙げられる。
　前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
　前記酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ－システイン塩酸塩などが挙げられる。
　前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
　前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
　前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
　前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
　前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。
　前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
　前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、ジェランガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
　前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
　＜経皮適用＞
　第３の本発明の外用組成物は上述の各成分により構成され、必要に応じて所定の製剤とされて使用される。当該組成物は多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）並びに所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を含んでおり、これらの相乗作用により、有効成分（Ｃ）の経皮吸収促進作用に特に優れている。具体的には、後述する実施例におけるフランツセル及びStrat-MTM膜を使用した吸収試験を実施した場合において、（Ａ）成分を配合しない場合に比べて、有効成分（Ｃ）の経皮吸収量が増大する。また、後述する実施例にあるように、通常の公知のゲル化剤では経皮吸収促進作用は示されない。
　第３の本発明の外用組成物は皮膚に適用されるが、ここで皮膚とは、体の皮膚、粘膜（例えば鼻粘膜や口腔粘膜）や頭皮など、動物の体の表面を覆っている組織を意味する。さらに、第３の本発明においては歯茎も皮膚に含まれるものとする。
　また、皮膚に適用する方法としては、例えば、塗布する、スプレー噴霧する、テープ剤などとして貼付する、といった方法が挙げられる。以下の第３の本発明の化粧料等においても同様である。
　＜外用組成物の調製方法＞
　第３の本発明の外用組成物の調製方法は特に制限されず、必須成分のほか、有効成分（Ｃ）及びテルペン類（Ｄ）や、通常の、外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。製造された第３の本発明の外用組成物の形態は、上述の通りである。
　［化粧料］
　第３の本発明の外用組成物は有効成分として、例えばビタミン類、保湿成分や美白成分など、化粧料に配合される成分を含むものであるので、化粧料として好適に用いることができる。また、第３の本発明によれば、有効成分（Ｃ）の経皮吸収性が高められているので、有効成分（Ｃ）の配合によって機能性を持たせた化粧料の機能をさらに高めることができる。
　第３の本発明の化粧料の製剤形態としては、第３の本発明の外用組成物の製剤形態として挙げたもののうち、化粧料の製剤形態に該当するもののほか、化粧料の製剤形態として採用されている従来公知の各種のものを、特に制限なく採用することができる。
　［経皮吸収促進用組成物・外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法］
　第３の本発明の外用組成物は上述の通り、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）とを含有し、各種の有効成分（Ｃ）の経皮吸収性を高めることができる。従って前記組成物は、各種の有効成分（Ｃ）の経皮吸収性を高めるための新規な経皮吸収促進用組成物として使用することができる。
　また、前記脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）との併用にかかる第３の本発明は、有効成分（Ｃ）並びに多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）を含む従来の外用組成物に、所定の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を配合することによって、外用組成物における有効成分（Ｃ）の経皮吸収性を高める方法ととらえることもできる。
　なお、当該方法において、「脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を配合する」としたが、この成分や多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）並びに有効成分（Ｃ）などの配合方法（順序や条件）は、特に制限されるものではない。前記方法の実施の結果として、外用組成物において、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）並びに有効成分（Ｃ）が共存していればよい。例えば、これら３成分（及び必要に応じてその他の成分等）を同時に配合（混合）してもよいし、これらの成分を任意の順序で逐次配合してもよい。
　［点眼用組成物］
　第３の本発明の点眼用組成物は、医薬成分と、上記で説明した多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）と、上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）とを含み、前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である。
　点眼された医薬成分のうち眼内へ移行するもののほとんどが角膜を通して眼内に移行するとされているので、医薬成分の角膜透過性が点眼用組成物を開発する上で非常に重要である。第３の本発明の点眼用組成物は、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）並びに所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）を含んでおり、これらの相乗作用により、医薬成分の角膜透過を促進する。
　前記医薬成分としては、点眼剤に適用するもの、または将来点眼剤に適用するようになる可能性があるものである限り特に限定されない。その具体例としては、第３の本発明の外用組成物における有効成分として挙げたもののうち医薬成分に該当するものが挙げられる。すなわち、抗菌成分、抗炎症成分、ビタミン類、局所麻酔成分、抗アレルギー剤、細胞賦活化成分、血行促進成分、抗ヒスタミン成分及び防腐成分である。
　［経皮投与型医薬］
　第３の本発明の経皮投与型医薬は、医薬成分と、上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩（Ａ）と、上記で説明した多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類（Ｂ）とを含み、前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である。
　前記医薬成分としては、皮膚に適用するもの、または将来皮膚に適用するようになる可能性があるものである限り特に限定されない。その具体例としては、第３の本発明の外用組成物における有効成分として挙げたもののうち医薬成分に該当するものが挙げられる。すなわち、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、抗酸化成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、並びに収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分及び防腐成分である。
　第３の本発明の経皮投与型医薬の製剤形態としては、経皮投与する医薬の製剤形態として従来採用されているものを特に制限なく第３の本発明において採用することができる。その具体例としては、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の、外用固形剤、外用散剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、ポンプスプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、テープ剤、及びパップ剤が挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
［第３の本発明の実施例］
　以下、実施例により第３の本発明をより詳細に説明するが、第３の本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、数値の単位は特に言及しない限り重量％である。
　［実施例３－１及び比較例３－１］
　以下の表３－１の組成に従って、常法により各外用組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　＜アスコルビン酸（ビタミンＣ））の経皮吸収試験＞
　上記で調製した外用組成物についてのアスコルビン酸の経皮吸収性は、無限閉鎖系においてフランツセルを用いた経時的な測定をすることで確認した。
　より詳細には、フランツセル（PermeGear社、ジャケット付静置型－平面ジャケット－クリア－９ｍｍ，５ｍＬ，透過面積０．６４平方センチ）に、撹拌子を入れ、さらに精製水を５mL注入して、フランツセルとすり付きガラスドナーの間にStrat-MTM膜（メルクミリポア社製）を挟み、クリップで固定した。無限閉鎖系にするため、ガラスドナーに試験サンプル（外用組成物）を載せ、アルミホイルでサンプルの蒸発による変化を防いだ。
　恒温槽を37℃に設定し、シリコンチューブで恒温槽とフランツセル同士を直列に繋ぎ、リザーバー溶液が一定温度に保たれるようにした。各フランツセルを攪拌機にセットし、400rpmで攪拌を開始し、試験開始とした。攪拌開始時から一定時間後（30分、１時間、２時間、４時間、８時間）に200uLのリザーバー溶液を採取して、HPLCにてリザーバー溶液中のVC含有量を測定した。アスコルビン酸（和光純薬工業（株）製）のHPLCによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長270nmにて行い、検量線から含有率の計算を行った。
　以上の経皮吸収試験の結果を図３－１に示す。図３－１より、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と所定量の脂質ペプチドとを併用した第３の本発明の外用組成物（実施例３－１）は、脂質ペプチドを含有しない比較例３－１の外用組成物に比べて、アスコルビン酸（有効成分）の経皮吸収量が非常に多く、各ポイントにおいて、統計学的に有意差があることがわかる。
　［実施例３－２～３－７並びに比較例３－２～３－９］
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、下記表３－２及び３－３に記載の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
　＜アスコルビン酸の経皮吸収試験＞
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、得られた外用組成物について、アスコルビン酸の経皮吸収性（フランツセルを撹拌開始から８時間後の時点の量）を求めた。
　結果を図３－２～３－７に示す。図３－２～３－７より、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と所定量の脂質ペプチドとを併用した第３の本発明の外用組成物は、脂質ペプチドを含有しない比較例の外用組成物に比べて、アスコルビン酸（有効成分）の経皮吸収量が統計学的に有意に多いことがわかる。
　また、実施例３－４（図３－４）は実施例３－７（図３－７）においてｌ－メントール（和光純薬工業（株）製）を追加した組成であるが、当該成分の追加により、アスコルビン酸の吸収量が大きく上昇していることがわかる。
　さらに、比較例３－８（図３－７）より、所定量の脂質ペプチドを含有していても、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類をあわせて使用しなければ、アスコルビン酸の経皮吸収量は上昇しないことがわかる。
　［実施例３－８～３－１１並びに比較例３－１０及び３－１１］
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、下記表３－４に記載の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
　＜アスコルビン酸の経皮吸収試験＞
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、得られた外用組成物について、アスコルビン酸の経皮吸収性（フランツセルを撹拌開始から８時間後の時点の量）を求めた。
　結果を図３－８に示す。図３－８より、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩が配合されていない場合（比較例３－１０）やその含有量が０．０１重量％の場合（比較例３－１１）では、アスコルビン酸の経皮吸収は促進されず、含有量が０．１重量％以上の場合（実施例３－８～３－１１）には経皮吸収が促進されることがわかる。
　［実施例３－１２並びに比較例３－１２～３－１４］
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、下記表３－５に記載の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　＜３－Ｏ－エチルアスコルビン酸（VCエチル、東京化成工業（株）製）の経皮吸収試験＞
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、得られた外用組成物について、VCエチルの経皮吸収性（フランツセルを撹拌開始から８時間後の時点の量）を求めた。VCエチルのHPLCによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長245nmにて行い、検量線から含有率の計算を行った。
　結果を図３－９に示す。図３－９より、所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを組み合わせることで、ＶＣエチルの経皮吸収量も統計学的に有意に増加させることができることがわかる。
　また、図３－９における比較例３－１２及び３－１３の結果より、従来公知のゲル化剤であるジェランガム（ケルコゲルHM、DSP五協フード＆ケミカル（株）製）や寒天（イナカンテンCS-6、伊那食品工業（株）製）を使用したのでは、第３の本発明における脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を使用した場合の経皮吸収促進効果は得られないことがわかる。
　［実施例３－１３並びに比較例３－１５及び３－１６］
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、下記表３－６に記載の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
　＜テルビナフィン塩酸塩の経皮吸収試験＞
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、得られた外用組成物について、テルビナフィン塩酸塩（和光純薬工業(株)製）の経皮吸収性（フランツセルを撹拌開始から８時間後の時点の量）を求めた。テルビナフィン塩酸塩のHPLCによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長282nmにて行い、検量線から含有率の計算を行った。
　結果を図３－１０に示す。図３－１０より、所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを組み合わせることで、テルビナフィン塩酸塩の経皮吸収量も統計学的に有意に増加させることができることがわかる。
　また、図３－１０における比較例３－１５の結果より、従来公知のゲル化剤であるジェランガム（ケルコゲルHM、DSP五協フード＆ケミカル（株）製）を使用したのでは、第３の本発明における脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を使用した場合の経皮吸収促進効果は得られないことがわかる。
　［実施例３－１４及び比較例３－１７］
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、下記表３－７に記載の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
　＜ミノキシジルの経皮吸収試験＞
　実施例３－１及び比較例３－１の場合と同様にして、得られた外用組成物について、ミノキシジル（東京化成工業（株）製）の経皮吸収性（フランツセルを撹拌開始から８時間後の時点の量）を求めた。ミノキシジルのHPLCによる検出は紫外吸光光度計を用いて波長230nmにて行い、検量線から含有率の計算を行った。
　結果を図３－１１に示す。図３－１１より、所定量の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを組み合わせることで、ミノキシジルの経皮吸収量も統計学的に有意に増加させることができることがわかる。
　［処方例］
　以下、第３の本発明の外用組成物の処方例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　以上で第３の本発明の説明を終了し、続いて、第４の本発明の説明を行う。
［第４の本発明］
　第４の本発明は、皮膚外用組成物、化粧料及び皮膚外用組成物の変色抑制方法に関する。
［背景技術］
　各種化粧料等の皮膚外用組成物に様々な有効成分を配合することで、人の身体を清潔にし、美化し、魅力を増し、容貌を変え、又は皮膚若しくは毛髪を健やかに保つといった化粧料等の基本的な作用に加えて、当該組成物に各種の機能性を持たせることが可能である。
　各種の有効成分の中でもビタミンＣ（アスコルビン酸）に代表される抗酸化剤は、抗酸化作用により組成物の使用期限を延長することができる成分であり、紫外線により発生する活性酸素の除去等、皮膚に対して有用に作用することから、従来化粧品等に広く配合されている。また、例えばビタミンＣはコラーゲン産生促進作用を有するなど、抗酸化作用以外の有用な作用を有する抗酸化剤も存在する。
　ところが、抗酸化剤の中には、経時的に変色してしまうものがある。例えばビタミンＣは熱や光により分解するなどして変色してしまう。この変色は、抗酸化剤の効果を高めるためにそれを多量に配合しようとする場合に特に問題となる。
　前記のアスコルビン酸について、これをグリセリン以外の原料に溶解させたのでは、アスコルビン酸が不安定な状態となり、またその溶解量を上げることができないため化粧品において析出する場合がある（特許文献４－１参照）。
　以上説明した変色の問題や析出の問題は、いずれも化粧品のような外観が重視される製品では致命的な問題となる。
　前記のビタミンＣの安定性に関して、特許文献４－２には、ビタミンＣに、低分子ベタインと、エトキシジグリコールなどのグリコールエーテル類などを配合することで、ビタミンＣを安定に可溶化できることが記載されている。しかし、可溶化と変色とは全く別の問題である。
　なお、特許文献４－３には、下記式で表される低分子脂質ペプチドを含む化粧料が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　当該文献の実施例では、アスコルビン酸２－グルコシド、グリセリン及びパルミトイルグリシルヒスチジン（フリー体）を配合した化粧料が調製されている。しかしながら、まずアスコルビン酸２－グルコシドは経時的に変色する抗酸化剤とは異なる物質であり、また当該文献には、前記低分子脂質ペプチドを、ビタミンＣなどの経時的に着色する抗酸化剤に由来する変色を防止するために使用することについては、何ら開示も示唆もされていない。
［先行技術文献］
［特許文献］
　［特許文献４－１］　特開２００６－１１１５５４号公報
　［特許文献４－２］　特開２００５－２２５８６５号公報
　［特許文献４－３］　ＷＯ２０１１／０５２６１３号公報
［第４の本発明の概要］
［第４の本発明が解決しようとする課題］
　抗酸化剤の変色の問題に関して、本発明者らが検討したところ、ビタミンＣについては、多量のグリコールエーテル類を配合することによりある程度解消することがわかった。しかし、グリコールエーテル類が多量に配合されると、高い保湿力を有するため利用状況によってはべたつくなど、その使用感が損なわれる場合がある。
　一方、良好な使用感を確保するために、例えばグリコールエーテル類の配合量を減らして水などのその他の成分を増加させると、経時的に変色する抗酸化剤の変色の問題は解決できない。
　このような問題点に鑑み、第４の本発明は、経時的に変色する抗酸化剤（以下、経時変色抗酸化剤ともいう）に由来する変色が十分に抑制された皮膚外用組成物等を提供することを目的とする。
　望ましくは第４の本発明は、経時変色抗酸化剤を多量に配合していながらも、これに由来する変色が十分に抑制された皮膚外用組成物等を提供することを課題とする。
　更に望ましくは第４の本発明は、グリコールエーテル類などの配合量を減少させていながらも、経時変色抗酸化剤に由来する変色が十分に抑制された皮膚外用組成物等を提供することを目的とする。
［第４の本発明の課題を解決するための手段］
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、所定の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩とを併用することで、経時変色抗酸化剤に由来する変色を十分に抑制することができることを見出し、第４の本発明を完成するに至った。
　すなわち第４の本発明の要旨は、以下の通りである。
　＜１＞下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、経時的に変色する抗酸化剤とを含む皮膚外用組成物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
　＜２＞前記式（ｉ）中、Ｒ2が水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基を表す、＜１＞に記載の皮膚外用組成物。
　＜３＞前記式（ｉ）中、Ｒ1が炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基を表し、Ｒ2が水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基を表し、Ｒ3が４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基、又は３－メチルインドール基を表す、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用組成物。
　＜４＞前記経時的に変色する抗酸化剤が、水溶性又は油溶性である、＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
　＜５＞前記経時的に変色する抗酸化剤の皮膚外用組成物中における含有量が、３～３０重量％である、＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
　＜６＞前記多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類の皮膚外用組成物中における含有量が、５～９０重量％である、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
　＜７＞前記多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類が、エトキシジグリコール、ジプロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
　＜８＞前記経時的に変色する抗酸化剤が、ビタミンＣ、ハイドロキノン、アルブチン、アスタキサンチン、ジブチルヒドロキシトルエン及びコエンザイムＱ１０からなる群より選ばれる少なくとも一種である、＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
　＜９＞＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の皮膚外用組成物を含む化粧料。
　＜１０＞経時的に変色する抗酸化剤を含む皮膚外用組成物に、下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを配合する、皮膚外用組成物の変色抑制方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
［第４の本発明の効果］
　第４の本発明によれば、経時変色抗酸化剤に由来する変色が十分に抑制された皮膚外用組成物等が提供される。
［第４の本発明を実施するための形態］
　以下、第４の本発明の皮膚外用組成物及び化粧料について詳細に説明する。
　［皮膚外用組成物］
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、経時的に変色する抗酸化剤とを含む。以下、これらの必須成分及び前記組成物が含むことのできるその他の成分等について説明する。
　＜脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩＞
　第４の本発明で使用される脂質ペプチドは、下記式（ｉ）で表される、Ｒ1ＣＯの脂質部分と、式（ｉ）においてそれより右側のペプチド部分とで構成された化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　本化合物は、生体適合性及び安全性が高く、塗布の際に肌、髪の表面での伸び、及び肌、髪へのなじみ、並びに塗布後にべたつきが無く及びよれが生じない等の使用感が改善され、さらに液状又はゾル等の剤型の場合には、塗布時に液だれのない化粧料等を提供し得るゲル化剤として開発されたものである。
　今般本発明者らが本化合物について検討したところ、本化合物に、多価アルコールやグリコールエーテル類との相乗作用により、経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する機能があることが見出された。
　（Ｒ1について）
　前記式（ｉ）において、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基である。
　Ｒ1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部分としては、例えば、デコイル基、ドデコイル基、ウンデコイル基、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、イコサノイル基、ベヘノイル基、エルコイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、好ましくは、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、及びバクセノイル基等が挙げられる。
　これらの中でも脂質ペプチドの製造の容易性や経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する効果の観点から、Ｒ1ＣＯとしてはパルミトイル基が特に好ましい。
　（Ｒ2及びＲ3について）
　上記式（ｉ）において、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表す。
　前記炭素原子数３乃至７のアルキル基において、その炭素原子数には、当該アルキル基が有し得る分枝鎖の炭素原子数が含まれる。
　また、前記－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基に関して、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表す。Ｒ2及びＲ3の複数が－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基である場合には、複数のｎは互いに独立であり、複数のＸも互いに独立である。
　経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する効果の観点から、好ましくはＲ2は、水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基を表す。
　したがって、Ｒ2としては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基であり、より一層好ましくは水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基であり、最も好ましくは水素原子である。
　経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する効果の観点から、好ましくはＲ3は水素原子、メチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表す。
　同様な観点から、Ｒ3は好ましくは－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基であり、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基である。したがって、－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基としては、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルプロピル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、４－イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３－インドールメチル基であり、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、３－カルバモイルプロピル基、４－イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基であり、さらにより好ましくは４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基又は３－メチルインドール基であり、より一層好ましくは４－イミダゾールメチル基である。
　（ｍについて）
　前記式（ｉ）における、ぺプチド構造を構成するアミノ酸由来の単位の繰り返しの数ｍは１乃至３の整数である。ｍが２以上の場合には、複数存在するＲ2は互いに独立である。また、経時変色抗酸化剤由来の変色抑制効果の観点から、ｍは好ましくは１である。
　（脂質ペプチド）
　以上説明した脂質ペプチドとして第４の本発明において有用な化合物は、以下の脂質部及びペプチド部から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称は、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニン（Ａｌａ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、リジン（Ｌｙｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）とする。
ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ；
パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ；
ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ａｌａ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ。
　これらの中でも好ましいものとして、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが挙げられる。そしてこれらの中でも、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓが最も好ましい。
　（脂質ペプチドの薬学的に許容される塩）
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を含むが、当該塩としては、例えば、脂質ペプチドのカルボキシル基に対応する塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩が、Ｒ3が例えばイミダゾール構造を有する基などの窒素原子を有する基である場合に、それに対応する塩として、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩等の無機酸塩及び有機酸塩が挙げられる。
　（脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法）
　以上説明した脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の製造方法は公知であり、例えばペプチド固相合成法により、脂質ペプチドを構成することになるアミノ酸のＣ末端からＮ末端の方向にアミノ酸を連結していき、そして固相からみて末端の位置にあるアミノ酸のＮ末端と、脂質部分となる脂肪酸（例：ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸）とを反応させ、そして必要に応じて塩の形態とすることによって製造することができる。
　また、液相法により、脂肪酸からスタートして、これにアミノ酸を反応させることで、アミノ酸のＮ末端からＣ末端の方向にアミノ酸を連結していき、必要に応じて塩の形態とすることで、脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩を製造することができる。
　（脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の含有量等）
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を含むが、これらの含有量は、皮膚外用組成物全体（１００重量％）中、通常０．０００１～１０重量％であり、経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する効果の観点から、好ましくは０．００１～８重量％であり、更に好ましくは０．０１～５重量％であり、最も好ましくは、０．５～５重量％である。特に脂質ペプチド及びその薬学的に許容される塩の含有量が０．５～５重量％の場合には、変色抑制効果が顕著であり、また、当該成分によるゲル化の状態も非常に良好となる。
　また、第４の本発明において脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩は、１種単独で使用しても２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　＜多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物は多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類を含有しており、これらに該当する従来公知の成分が特に制限なく第４の本発明において使用可能である。
　本発明者らは上述した第４の本発明の課題を解決するために鋭意検討した結果、グリコールエーテル類に加えて多価アルコールが、上記の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩との併用により、経時変色抗酸化剤に由来する変色を十分に抑制することができることを見出した。
　前記多価アルコールとしては、例えば、炭素数２～６、水酸基数２～４の多価アルコールを使用することができる。具体的には、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール（トリメチレングリコール）、１，２－ブチレングリコール、１，３－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、１，４－ブタンジオール（テトラメチレングリコール）、２－ブテン－１，４－ジオール、１，５－ペンタンジオール（ペンタメチレングリコール）、１，２－ペンタンジオール、イソプレングリコール（イソペンチルジオール）、ヘキシレングリコール、ジエチレングリコール、及びジプロピレングリコールなどの２価アルコール；
グリセリン、及びトリメチロールプロパンなどの３価アルコール；並びに
ジグリセリン、ペンタエリスリトール、及び１，２，６－ヘキサントリオールなどの４価アルコール等が挙げられる。
　これらの中でも、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩との併用による経時変色抗酸化剤に由来する変色を抑制する効果の観点から、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンが好ましく、１，３－ブチレングリコール、１，２－ペンタンジオール、ジプロピレングリコール及びプロピレングリコールがより好ましい。
　前記グリコールエーテル類としては、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等が例示できる。
　これらの中でも、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩との併用による経時変色抗酸化剤由来の変色を抑制する作用の観点から、好ましくはジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルである。
　同様な観点から、より好ましくは、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノブチルエーテル、テトラエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルであり、更に好ましくはジエチレングリコールモノエチルエーテル（エトキシジグリコール）である。
　以上説明した多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類は、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩との併用による経時変色抗酸化剤由来の変色を抑制する効果の観点から、エトキシジグリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも一種であることがさらに好ましく、エトキシジグリコールであることが特に好ましい。
　以上説明した多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類の第４の本発明の皮膚外用組成物中における含有量は特に制限されるものではないが、前記含有量は通常、第４の本発明の皮膚外用組成物（１００重量％）中において、合計で、４重量％以上であり、５重量％以上が好ましく、１０重量％以上がより好ましく、２０重量％以上がさらに好ましい。また、第４の本発明の皮膚外用組成物全体（１００重量％）中における前記含有量は、合計で、通常９０重量％以下であり、８５重量％以下が好ましく、８０重量％以下がより好ましい。
　なお、第４の本発明では多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩との併用により、前者の配合量を少なくしても、経時変色抗酸化剤に由来する変色を十分に抑制することができる。
　そのため第４の本発明では、多量に配合すると皮膚外用組成物の使用感を損なう可能性のあるグリコールエーテル類の配合量を低く抑えることができる。具体的には、第４の本発明の皮膚外用組成物（１００重量％）中におけるグリコールエーテル類の含有量は、好ましくは６０重量％以下とすることができ、より好ましくは５５重量％以下とすることができ、さらにより好ましくは５０重量％以下とすることができる。このような範囲であれば、経時変色抗酸化剤由来の変色を抑制しつつ、皮膚外用組成物の良好な使用感を確保することができる。なお、グリコールエーテル類の含有量の下限値は、上記と同じである。
　＜経時的に変色する抗酸化剤＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物は経時的に変色する抗酸化剤（経時変色抗酸化剤）を含んでおり、抗酸化性に優れている。この経時変色抗酸化剤は熱や光による劣化などにより変色する成分であるが、第４の本発明においては、上記において説明した所定の脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類との併用により、前記変色が十分に抑制されている。
　経時変色抗酸化剤は、前記の通り何らかの原因による劣化などにより変色する抗酸化剤である限り、特に限定されるものではない。また、「変色」とは、色が変化することであり、退色を含む。また、このような変色は、皮膚外用組成物全体の外観の色の変化として現れ、肉眼で確認可能であるし、また後述する実施例のように、所定のパラメータ変化として確認することもできる。
　経時変色抗酸化剤は、水溶性であっても油溶性であってもよい。水溶性の経時変色抗酸化剤としては、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ハイドロキノン及びアルブチンが挙げられる。油溶性の経時変色抗酸化剤としては、アスタキサンチン、ジブチルヒドロキシトルエン及びコエンザイムＱ１０が挙げられる。これらの中でも、水溶性のものは毒性が低いことから、水溶性の経時変色抗酸化剤が好ましい。
　第４の本発明の皮膚外用組成物における経時変色抗酸化剤の含有量は特に制限されるものではないが、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類との併用による変色抑制効果は非常に高いため、第４の本発明においては経時変色抗酸化剤を多量に配合し、その機能を高めた高濃度配合の皮膚外用組成物とすることができる。
　具体的には、経時変色抗酸化剤の第４の本発明の皮膚外用組成物（１００重量％）中における含有量は、通常は０．１重量％以上であるが、３重量％以上が好ましく、５重量％以上がより好ましく、１０重量％以上がさらにより好ましい。また、第４の本発明の皮膚外用組成物全体（１００重量％）中における含有量は、合計で、３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。
　また、経時変色抗酸化剤の誘導体には、経時変色しないものがある。第４の本発明の皮膚外用組成物において、経時変色抗酸化剤は、そのような誘導体として配合され、当該誘導体から生じたものであってもよい。この場合、前記誘導体は一定の期間を経ることなどにより経時変色抗酸化剤を遊離したり、それに変換される。
　そして第４の本発明においては、
（１）その遊離や変換により生じた経時変色抗酸化剤が単独で、又は
（２）その遊離や変換により生じた経時変色抗酸化剤と、それとは別に配合されている経時変色抗酸化剤とが合計で、
皮膚外用組成物を経時的に、問題となる程度に変色させる量で存在するものとする。
　第４の本発明の皮膚外用組成物においては、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とが配合されているため、前記変色が十分に抑制される。
　＜その他の成分＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、経時変色抗酸化剤とを含み、その他、種々の目的に応じて、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、経時変色抗酸化剤以外の抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、洗浄成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分、防腐成分等のその他の成分を、第４の本発明の効果を損なわない範囲で含んでいてもよい。なお、その他の成分において経時変色抗酸化剤に該当する物質も挙げられているが、これらは経時変色抗酸化剤であるとともに、その他の成分としての各種の作用も示す。
　なお、これらのその他の成分は、１種単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよく、その配合量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。また、以下の複数の成分に該当するものや、後述する基剤・担体にも該当するものは、第４の本発明において、その該当する各種の成分としての作用を奏する。なお、各種成分として機能するだけの量が配合されていない場合など、該当する全ての成分としての作用を奏さない場合もある。
　前記抗菌成分としては、例えば、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、硝酸スルコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、塩酸アモロルフィン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、ビホナゾール、塩酸ネチコナゾール、ラノコナゾール、リラナフタート、エフィナコナゾール、クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられる。これらの中でも、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸及びその誘導体、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、並びに塩酸アルキルジアミノグリシンが好ましく、テルビナフィン及びその塩、ブテナフィン及びその塩、塩化ベンザルコニウム、グルコン酸及びその誘導体、塩化ベンゼトニウム、並びにイソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
　前記抗炎症成分としては、例えば、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分；アラントイン、カラミン、グリチルリチン酸又はその誘導体、グリチルレチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、グアイアズレン、塩酸ピリドキシン並びにテレピン油などが挙げられる。これらの中でも、コンフリー葉エキス、アラントイン、グリチルリチン酸ジカリウム、及びグリチルレチン酸ステアリルが好ましい。
　前記消炎鎮痛成分としては、インドメタシン；フェルビナク；イブプロフェン；イブプロフェンピコノール；ブフェキサマク；フルフェナム酸ブチル；ベンダザック；ピロキシカム；ケトプロフェンなどが挙げられる。
　前記鎮痒成分としては、クロタミトン；クロルフェニラミン；マレイン酸クロルフェニラミン；ジフェンヒドラミン；塩酸ジフェンヒドラミン；サリチル酸ジフェンヒドラミン；ノニル酸ワニリルアミド；メキタジン；カンフル；チモール；オイゲノール；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；シソエキスなどが挙げられる。
　前記ビタミン類としては、例えば、レチノール、レチノール誘導体（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等）、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ｄ－δ－トコフェリルレチノエート、α－トコフェリルレチノエート、及びβ－トコフェリルレチノエート等のビタミンＡ類；
β－カロチン、α－カロチン、γ－カロチン、δ－カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、及びエキネノン等のプロビタミンＡ類；
α－トコフェロール、β－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロール、コハク酸ｄｌ－α－トコフェロールカルシウム、δ－トコフェロール、及びニコチン酸トコフェロール等のビタミンＥ類；
リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’－リン酸エステルナトリウム、及びリボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；
ニコチン酸メチル、ニコチン酸、及びニコチン酸アミドなどのニコチン酸類などが挙げられる。
　さらに前記ビタミン類としては、ステアリン酸アスコルビル、ジパルミチン酸Ｌ－アスコルビル、テトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びアスコルビン酸グルコシドなどのビタミンＣ類などが挙げられる。
　さらに前記ビタミン類としては、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、及びコレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；
フィロキノン、及びファルノキノン等のビタミンＫ類；
ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、及びチアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；
塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’－リン酸ピリドキサール、及び塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；
シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、及びデオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；
葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；
パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ－パンテテイン、Ｄ－パンテチン、補酵素Ａ、及びパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；
ビオチン、及びビオシチン等のビオチン類；並びに
カルニチン、フェルラ酸、α－リポ酸、オロット酸、及びγ－オリザノール等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
　以上挙げたビタミン類の中でも、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びテトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル）などのビタミンＣ類が好ましい。
　前記局所麻酔成分としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、クロロブタノールなどが挙げられる。
　前記保湿成分としては、例えば、植物（例えば、ラベンダー、アッケシソウ、チガヤ）に由来する成分；アラニン、セリン、ロイシン、イソロイシン、スレオニン、グリシン、プロリン、ヒドロキシプロリン、グルコサミン、並びにテアニンのようなアミノ酸及びその誘導体；コラーゲン、ゼラチン、及びエラスチンのようなタンパク質、ペプチド、又はそれらの加水分解物；ソルビトールのような糖アルコール；レシチン、及び水素添加レシチンのようなリン脂質；ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン、及びコンドロイチンのようなムコ多糖；乳酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、及び尿素のようなＮＭＦ由来成分；ポリグルタミン酸；ＭＰＣポリマー（例えば、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）等）等のリン脂質極性基を有する高分子；ポリオキシプロピレンメチルグルコシド；トリメチルグリシン（ベタイン）；ヒドロキシエチルウレア；アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体；並びにソルビトールなどが挙げられる。
　これらの中でも、ラベンダー油、アッケシソウエキス、チガヤ根エキス、加水分解コラーゲン、加水分解エラスチン、MPCポリマー、トリメチルグリシン（ベタイン）、ヒドロキシエチルウレア、アクリル酸・アクリルアミド・塩化ジメチルジアリルアンモニウム共重合体、水素添加レシチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、アセチルヒアルロン酸、アセチルヒアルロン酸ナトリウム、及びソルビトールが好ましい。
　前記美白成分としては、例えば、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、エラグ酸、フィチン酸、４－ｎ－ブチルレゾルシノール、カミツレエキス、アスコルビン酸又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体、トラネキサム酸、及び美白作用を有する植物成分（例えば、グレープフルーツエキス、ハマメリスエキス、イリス根エキス及びアロエエキス等の植物エキス；褐藻エキス及びカラフトコンブエキス等の海藻由来成分；精油）が挙げられる。これらの中でも、アルブチン、ハイドロキノン、コウジ酸、及びトラネキサム酸が好ましい。
　前記経時変色抗酸化剤以外の抗酸化成分としては、例えば、植物（例えば、ブドウ、オタネニンジン、及びコンフリー等）に由来する成分；プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体、アスコルビン酸誘導体、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、エルゴチオネイン、亜硫酸水素ナトリウム、エリソルビン酸及びその塩、フラボノイド、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキサイドジスムターゼ、チオレドキシン、タウリン、チオタウリン、並びにヒポタウリンなどが挙げられる。
　これらの中でも、ブドウ種子エキス、ブドウ葉エキス、オタネニンジンエキス、コンフリー葉エキス、プロアントシアニジン、トコフェロール及びその誘導体（特に、δ－トコフェロール、及びα－トコフェロール）、アスコルビン酸誘導体（特に、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、及びテトライソパルミチン酸アスコルビル（テトラ２－ヘキシルデカン酸アスコルビル））、へスペリジン、グルコシルヘスペリジン、並びにエルゴチオネインが好ましい。
　前記老化防止成分としては、例えば、加水分解大豆タンパク、レチノイド（レチノール及びその誘導体、レチノイン酸、及びレチナール等）、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ－メチル－Ｌ－セリン、並びにメバロノラクトン等が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、加水分解大豆タンパク、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
　前記角質柔軟成分としては、例えば、ラノリン、尿素、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、グリコール酸、サリチル酸、リンゴ酸、クエン酸等が挙げられる。
　これらの中でも、乳酸、乳酸ナトリウム、グリコール酸、及びフィチン酸が好ましい。
　前記細胞賦活化成分としては、例えば、植物（例えば、ビルベリー）に由来する成分；γ－アミノ酪酸、及びε－アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール及びその誘導体、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、及びパントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、及び乳酸などのα－ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、並びに感光素301号などが挙げられる。これらの中でも、ビルベリー葉エキス、レチノール、酢酸レチノール、及びパルミチン酸レチノールが好ましい。
　前記血行促進成分としては、例えば、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、ヘスペリジンが挙げられる。
　これらの中でも、オタネニンジンエキス、ニコチン酸トコフェロール、グルコシルヘスペリジン、及びヘスペリジンが好ましい。
　前記DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分としては、例えば、動物（例えば、アルテミア）に由来する成分；植物（例えば、キャッツクロー）に由来する成分；並びにDNA、DNA塩、RNA、及びRNA塩等の核酸成分が挙げられる。これらの中でも、アルテミアエキス、及びDNA-Naが好ましい。
　前記紫外線吸収成分としては、例えば、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－[４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル]安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６－トリス[４－（２-エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ]－１，３，５－トリアジン、ジメトキシベンジリデンオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシル、２，４－ビス－[{４－(２－エチルヘキシルオキシ)－２－ヒドロキシ}－フェニル]－６－(４－メトキシフェニル)－１，３，５－トリアジン等が挙げられる。
　これらの中でも、パラメトキシケイ皮酸２－エチルヘキシル、２－［４－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、及び２，４，６－トリス［４－（２－エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］－１，３，５－トリアジンが好ましい。
　前記紫外線散乱成分としては、例えば、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄、酸化セリウム、酸化ジルコニウム、ケイ酸チタン、ケイ酸亜鉛、無水ケイ酸、ケイ酸セリウム、含水ケイ酸等の無機化合物や、それらの無機化合物を含水ケイ酸、水酸化アルミニウム、マイカやタルク等の無機粉体で被覆したり、ポリアミド、ポリエチレン、ポリエステル、ポリスチレン、ナイロン等の樹脂粉体に複合化したもの、さらにシリコーン油や脂肪酸アルミニウム塩等で処理したもの等が挙げられる。中でも、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化鉄等の無機化合物や、これらの無機化合物を水酸化アルミニウム、含水ケイ酸、マイカやタルク等の無機粉体やシリコーン油で被覆したものが好ましい。
　前記洗浄成分としては、例えば、ポリオキシアルキレンアルキル（又はアルケニル）エーテル硫酸塩、アルキル（又はアルケニル）硫酸塩、高級脂肪酸塩、エーテルカルボン酸塩、アミドエーテルカルボン酸塩、アルキルリン酸エステル塩、Ｎ－アシルアミノ酸塩、ポリオキシアルキレン脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アシル化イセチオン酸塩、及びアシル化タウレート等のアニオン性界面活性剤；
アミンオキサイド、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルサッカライド、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、脂肪酸アルカノールアミド、及びポリオキシアルキレン硬化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤；
アルキレンオキサイドが付加していてもよい、直鎖又は分岐鎖の長鎖アルキル基を有するモノ又はジ長鎖アルキル第４級アンモニウム塩等のカチオン性界面活性剤；並びに
カルボベタイン、スルホベタイン、イミダゾリニウムベタイン、及びアミドベタイン等の両性界面活性剤が挙げられる。
　これらの中でも、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤が好ましい。アニオン性界面活性剤では、高級脂肪酸塩（特に、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、及びステアリン酸等の高級脂肪酸の塩）、並びにＮ－アシルアミノ酸塩（特に、Ｎ－ラウロイルアスパラギン酸ナトリウム、水酸化カリウム／Ｎ－ヤシ油脂肪酸アシルグルタミン酸カリウム、ヤシ油脂肪酸アシルグリシンナトリウム、及びミリストイルグルタミン酸）が好ましい。非イオン性界面活性剤では、脂肪酸アルカノールアミド（特に、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、及びヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド）、アミンオキサイド（特に、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド、及びラウリルジメチルアミンオキシド）が好ましい。両性界面活性剤では、イミダゾリニウムベタイン（特に、２－アルキル－Ｎ－カルボキシメチル－Ｎ－ヒドロキシエチルイミダゾリウムベタイン、及びＮ－ヤシ油脂肪酸アシル－Ｎ－カルボキシメトキシエチル－Ｎ－カルボキシメチルエチレンジアミン二ナトリウム）が好ましい。
　前記収斂成分としては、例えば、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム等の金属塩；タンニン酸、クエン酸、乳酸、コハク酸等の有機酸を挙げることができる。
　これらの中でも、ミョウバン、クロロヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、アラントインアルミニウム塩、硫酸アルミニウムカリウム、及びタンニン酸が好ましい。
　前記育毛成分としては、プロシアニジン、グリチルリチン酸ジカリウム、塩化カプロニウム、セファランチン、メントール、ヒノキチオール、Ｌ－ヒドロキシプロリン、アセチルヒドロキシプロリン、フコイダン、トウガラシチンキ、セファランチン、スエルチアニン、シンホングギニシン、フラボノステロイド、ミノキシジル、ＦＧＦ－１０、エンメイソウ抽出物（エキス）、センブリ抽出物（エキス）、ミツイシコンブ抽出物（エキス）、アマチャズル抽出物（エキス）、オトギリソウ抽出物（エキス）、ゲンチアナ抽出物（エキス）、セージ抽出物（エキス）、ペパーミント抽出物（エキス）、ホップ抽出物（エキス）、ヨクイニン抽出物（エキス）、柿葉抽出物（エキス）、ジオウ抽出物（エキス）、ニンジン抽出物（エキス）、ボダイジュ抽出物（エキス）、ボタンピ抽出物（エキス）、ジユ抽出物（エキス）などが挙げられる。
　前記抗ヒスタミン成分としては、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナートなどのエタノールアミン系化合物；マレイン酸クロルフェニラミンなどのプロピルアミン系化合物；塩酸プロメタジンなどのフェノチアジン系化合物；ヒドロキシジンなどのピペラジン系化合物；塩酸シプロヘプタジンなどのピペリジン系化合物の他、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、および塩酸フェキソフェナジンなどが例示される。また、塩酸塩以外にも各化合物の薬学的に許容される塩を用いることもできる。これらの中でも、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンが好ましい。
　前記防腐成分としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、及びフェノキシエタノールなどが挙げられる。これらの中でも、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、及びフェノキシエタノールが好ましい。
　＜性状＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、以上説明した脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、経時変色抗酸化剤と、必要に応じて上述のその他の成分や、後述する基剤や担体、添加剤等を含む。
　前記脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩は優れたゲル化剤であり、本成分の配合により、第４の本発明の皮膚外用組成物に所定の粘性を付与することができる。これにより、当該組成物の塗布時の液だれを防止したり、また組成物の使用感を高めることができる。
　＜皮膚外用組成物の製剤形態＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、その必須成分及び上記で説明したその他の成分等を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて後述する添加剤と共に常法に従い混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の製剤形態の皮膚外用組成物とすることができる。
　前記基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α－オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンなどの炭化水素；メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンなどのシリコーン油；ヤシ油、オリーブ油、コメヌカ油、シアバターなどの油脂；ホホバ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、ラノリンなどのロウ類；セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、フィトステロール、コレステロールなどの高級アルコール；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２－エチルヘキサン酸ペンタエリスリットなどのエステル類；デキストリン、マルトデキストリンなどの多糖類；カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマーなどのビニル系高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；水などが挙げられる。
　第４の本発明の皮膚外用組成物が多価アルコールを含む場合、多価アルコールは基剤又は担体としての役割も果たす場合がある。
　第４の本発明の皮膚外用組成物が水以外の基剤又は担体を含む場合、当該基剤または担体としては、高級アルコール、炭化水素、油脂、エステル類、シリコーン油、ロウ類が好ましく、高級アルコール、エステル油、シリコーン油がより好ましい。これらの成分の中では、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、トリ２－エチルヘキサン酸グリセリル、ジメチコン、シクロメチコン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーンがさらに好ましい。
　第４の本発明の皮膚外用組成物が水を含む場合、第４の本発明の皮膚外用組成物（１００重量％）中におけるその含有量は、３重量％以上が好ましく、５重量％以上がより好ましく、１０重量％以上がさらにより好ましい。また、第４の本発明の皮膚外用組成物全体（１００重量％）中における含有量は、合計で、５０重量％以下が好ましく、４０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましい。
　以上説明した基剤又は担体は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、またそれらの使用量は当業者に公知の範囲から適宜選択される。
　＜形態＞
　医薬品製剤の皮膚外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、軟膏剤、液剤、懸濁剤、乳化剤（乳液及びクリーム）、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、エアゾール剤、テープ剤及びパップ剤などが挙げられる。これらの製剤は、第１６改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
　医薬部外品又は化粧品製剤の皮膚外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、美容液、乳液、クリーム、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリーム、リップクリーム、日焼け止めなどが挙げられる。これらの製剤は常法に従い製造することができる。
　＜添加剤＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物には、第４の本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、界面活性剤、安定化剤、経時変色抗酸化剤以外の酸化防止剤、着色剤、パール光沢付与剤、分散剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、保存剤、増粘剤、刺激低減剤等を添加することができる。なお、以下の添加剤において経時変色抗酸化剤に該当する物質も挙げられているが、それは経時変色抗酸化剤であるとともに、添加剤としての作用も示す。
　これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。さらに以下の添加剤で複数の成分に該当するものは、その該当する複数の成分としての作用を奏するが、所定の場合には複数の作用を奏さない場合もある。
　前記界面活性剤としては、例えば、ステアリルアミン、オレイルアミンなどのアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ－９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンなどのシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。
　前記安定化剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
　前記経時変色抗酸化剤以外の酸化防止剤としては、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、Ｌ－システイン塩酸塩などが挙げられる。
　前記着色剤としては、無機顔料、天然色素などが挙げられる。
　前記パール光沢付与剤としては、例えば、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、ジステアリン酸トリエチレングリコールなどが挙げられる。
　前記分散剤としては、例えば、ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸架橋コポリマー、有機酸等が挙げられる。
　前記キレート剤としては、例えば、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
　前記ｐＨ調整剤としては、例えば、無機酸（塩酸、硫酸等）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム等）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）等が挙げられる。
　前記保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
　前記増粘剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなどのセルロース系増粘剤、グアーガム、ペクチン、プルラン、ゼラチン、ローカストビーンガム、カラギーナン、寒天、ジェランガム、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、マクロゴール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。
　前記刺激低減剤としては、例えば、甘草エキス、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
　＜皮膚外用組成物の調製方法＞
　第４の本発明の皮膚外用組成物の調製方法は特に制限されず、必須成分のほか、その他の成分や、通常の、皮膚外用組成物を製造するのに必要な各種成分（上記基剤又は担体、添加剤等）を適宜選択、配合して、常法により製造することができる。製造された第４の本発明の皮膚外用組成物の形態は、上述の通りである。
　なお、第４の本発明の皮膚外用組成物においては、上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類との併用により、経時変色抗酸化剤に由来する変色が抑制されている。それゆえ第４の本発明は、別の観点からは、経時的に変色する抗酸化剤を含む皮膚外用組成物に、上記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを配合する、皮膚外用組成物の変色抑制方法ととらえることができる。
　なお、当該変色抑制方法において、「式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを配合する」としたが、この成分や経時変色抗酸化剤等の配合方法（順序や条件）は、特に制限されるものではない。前記変色抑制方法の実施の結果として、皮膚外用組成物において、経時変色抗酸化剤、脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩、並びに多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類が共存していればよい。例えば、これら３成分（及び必要に応じてその他の成分等）を同時に配合（混合）してもよいし、これらの成分を任意の順序で逐次配合してもよい。
　［化粧料］
　第４の本発明の皮膚外用組成物は、所定の粘度を付与して組成物の使用感を高める脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を含み、経時変色抗酸化剤による変色が抑制されているので、組成物の外観を一定に保つことができ、しかも各種の美容成分などを含むことができるので、化粧料として好適に用いることができる。
　第４の本発明の化粧料の製剤形態としては、第４の本発明の皮膚外用組成物の製剤形態として挙げたもののうち、化粧料の製剤形態に該当するもののほか、化粧料の製剤形態として採用されている従来公知の各種のものを、特に制限なく採用することができる。
［第４の本発明の実施例］
　以下、実施例により第４の本発明をより詳細に説明するが、第４の本発明はこれらにより限定されるものではない。なお、数値の単位は特に言及しない限り重量％である。
　［実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３］
　＜実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の組成物の調製方法＞
　下記表４－１に記載の通り、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ（以下、Ｐａｌ－ＧＨとも表記する）を0.5％含み、アスコルビン酸（ＶＣ）の最終濃度が3%、10%、20%となるように実施例４－１，４－２，４－３の組成物を調製した。
　また、比較例４－１、４－２、４－３として、下記表４－２に記載の通り、アスコルビン酸の最終濃度が３％、１０％、２０％となり、パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを含まない組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
＊ＢＧは１，３－ブチレングリコールである。以下同じ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
　実施例及び比較例の組成物をそれぞれ20mlずつガラス瓶に充填し、色差計（コニカミノルタ製SPECTROPHOTOMETERCM-5）にて初期のΔE*ab(0)を求めた。この時、基準色として精製水を用いた。ΔE*abは、下記式で表され、実施例または比較例の組成物の着色の度合いを表す指標になる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000097
　Ｌ*値（ΔＬ*）は明度に関する値であり、ａ*値（Δａ*）は赤緑間の双方向に関する値であり、b*値（Δｂ*）は黄青間の双方向に関する値である。上記の実施例および比較例の組成物を、それぞれ40℃、50℃、60℃で保管（遮光）し、４日後に取り出して上記の色差計でΔE*ab(4)を求めた。
　そして、前記の温度で４日間保管したことによるΔE*ab増加率を、以下の式で求めた。式中（D65）はD65光源を用いたことを示す。
　ΔE*ab（D65）増加率＝ΔE*ab（D65）(4)/ ΔE*ab（D65）(1)
　結果を図４－１～４－３に示す。ΔE*ab増加率は数値が低いほど着色の度合いが小さいことを表す。図４－１～４－３より、所定の脂質ペプチドと多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む実施例の組成物は、脂質ペプチドを含まない比較例の組成物に比べて、高濃度の場合を含む各種の濃度のビタミンＣを、変色することなく安定に含有することができることがわかる。
　［実施例４－４及び４－５並びに比較例４－４及び４－５］
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様に、下記表４－３及び４－４に記載の組成の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
＊ＰＧはプロピレングリコールである。以下同じ。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、得られた組成物について、50℃、60℃で保管（遮光）し、４日後に取り出したときの、４日間保管したことによるΔE*ab増加率を求めた。
　結果を図４－４及び４－５に示す。図４－４及び４－５より、所定の脂質ペプチドと多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む実施例の組成物は、脂質ペプチドを含まない比較例の組成物に比べて、２０重量％と高濃度のビタミンＣを、変色することなく安定に含有することができることがわかる。
　［実施例４－６～４－９および比較例４－６～４－９］
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、下記表４－５及び４－６に記載の組成の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、得られた組成物について、50℃、60℃で保管（遮光）し、４日後に取り出したときの、４日間保管したことによるΔE*ab増加率を求めた。
　結果を図４－６に示す。図４－６より、所定の脂質ペプチドと、様々な濃度配合の多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む実施例の組成物は、脂質ペプチドを含まない比較例の組成物に比べて、１０重量％と高濃度のビタミンＣを、変色することなく安定に含有することができることがわかる。
　［実施例４－１０および比較例４－１０］
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、下記表４－７に記載の組成の組成物を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、得られた組成物について、40℃、50℃で保管（遮光）し、４日後に取り出したときの、４日間保管したことによるΔE*ab増加率を求めた。
　結果を図４－７に示す。図４－７より、経時的に変色する抗酸化剤であるハイドロキノンについても、所定の脂質ペプチドと、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを組み合わせることで、変色を抑制することができることがわかる。また図４－７より、脂質ペプチドを含まない比較例の組成物では、ハイドロキノンの変色を抑制することはできないことがわかる。
　［比較例４－１１］
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、下記表４－８に記載の組成の組成物を調製した。なお、比較例４－３の組成物を再度調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　実施例４－１～４－３及び比較例４－１～４－３の場合と同様にして、得られた組成物について60℃で保管（遮光）し、４日後に取り出したときの、４日間保管したことによるΔE*ab増加率を求めた。
　結果を図４－８に示す。図４－８より、アスコルビン酸グルコシドは経時的に変色する抗酸化剤ではなく、60℃で４日間保管しても、変色は生じていないことがわかる。
　［処方例］
　以下、第４の本発明の皮膚外用組成物の処方例を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114

Claims (41)

  1. 　（Ａ）下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を含む、抗老化用の外用組成物。
  2. 　ビタミンＣ類をさらに含む、請求項１記載の外用組成物。
  3. 　皮膚のシワ若しくはタルミを抑制、改善又は予防するための、請求項１又は２記載の外用組成物。
  4. 　肌のハリ・弾力の低下を抑制、改善又は予防するための、請求項１又は２記載の外用組成物。
  5. 　コラーゲン産生促進のための、請求項１～４のいずれか１項記載の外用組成物。
  6. 　（Ａ）下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される脂質ペプチド又はその薬学的に許容される塩を用いる、コラーゲン産生促進方法。
  7. 　（Ａ２）下記式（２－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌用の外用組成物。
  8. 　アクネ菌に対する抗菌用である、請求項７記載の外用組成物。
  9. 　真菌に対する抗菌用である、請求項７記載の外用組成物。
  10. 　体臭の原因菌に対する抗菌用である、請求項７記載の外用組成物。
  11. 　口腔内の抗菌用又は殺菌用である、請求項７記載の外用組成物。
  12. 　う歯及び歯周病からなる群より選択される少なくとも１種を抑制、改善又は予防するための、請求項１１記載の外用組成物。
  13. 　アトピー性皮膚炎を抑制、改善又は予防するための、請求項７記載の外用組成物。
  14. 　眼科用である、請求項７記載の外用組成物。
  15. 　（Ａ２）成分以外の抗菌成分をさらに含む、請求項７から１４のいずれか１項記載の外用組成物。
  16. 　（Ａ２）下記式（２－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、抗菌剤。
  17. 　（Ａ２）下記式（２－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を抗菌成分として用いることを特徴とする、抗菌方法。
  18. 　（Ａ）下記式（２－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｒは、水素原子又は―Ｃ（Ｏ）Ｒ１で表される基である。Ｒ１は、炭素数９～１９の、飽和脂肪族基又は1個の不飽和結合を有する脂肪族基である。ｍは、０又は１である。）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、眼科用組成物。
  19. 　（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、
    　（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む外用組成物であって、
    　該外用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、外用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  20. 　さらに（Ｃ）有効成分を含む、請求項１９に記載の外用組成物。
  21. 　前記式（ｉ）中、Ｒ2が水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基を表す、請求項１９又は２０に記載の外用組成物。
  22. 　前記有効成分（Ｃ）が、抗菌成分、抗炎症成分、消炎鎮痛成分、鎮痒成分、ビタミン類、局所麻酔成分、保湿成分、美白成分、抗酸化成分、老化防止成分、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、血行促進成分、DNAの損傷の予防及び／又は修復作用を有する成分、紫外線吸収成分、紫外線散乱成分、収斂成分、育毛成分、抗ヒスタミン成分及び防腐成分からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項２０又は２１に記載の外用組成物。
  23. 　さらに（Ｄ）テルペン類を含む、請求項１９～２２のいずれかに記載の外用組成物。
  24. 　前記テルペン類（Ｄ）がメントールである、請求項２３に記載の外用組成物。
  25. 　前記（Ｂ）成分の外用組成物中の含有量が０．０００１～７５重量％である、請求項１９～２４のいずれかに記載の外用組成物。
  26. 　前記式（ｉ）中、Ｒ1が炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基を表し、Ｒ2が水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基を表し、Ｒ3が４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基、又は３－メチルインドール基を表す、請求項１９～２５のいずれかに記載の外用組成物。
  27. 　請求項１９～２６のいずれかに記載の外用組成物を含む化粧料。
  28. 　（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、
    　（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む経皮吸収促進用組成物であって、
    　該経皮吸収促進用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、経皮吸収促進用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  29. 　（Ｃ）有効成分と（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む外用組成物に、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩を配合する、外用組成物における有効成分の経皮吸収性を高める方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  30. 　医薬成分と、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む経皮投与型医薬であって、
    　該経皮投与型医薬における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、経皮投与型医薬：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  31. 　医薬成分と、（Ａ）下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、（Ｂ）多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを含む点眼用組成物であって、
    　該点眼用組成物における前記（Ａ）成分の含有量が０．０５重量％以上である、点眼用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  32. 　下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類と、経時的に変色する抗酸化剤とを含む皮膚外用組成物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
  33. 　前記式（ｉ）中、Ｒ2が水素原子、メチル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基を表す、請求項３２に記載の皮膚外用組成物。
  34. 　前記式（ｉ）中、Ｒ1が炭素原子数１３乃至１７の脂肪族基を表し、Ｒ2が水素原子、メチル基、又はｉ－プロピル基を表し、Ｒ3が４－アミノブチル基、４－イミダゾールメチル基、又は３－メチルインドール基を表す、請求項３２又は３３に記載の皮膚外用組成物。
  35. 　前記経時的に変色する抗酸化剤が、水溶性又は油溶性である、請求項３２～３４のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
  36. 　前記経時的に変色する抗酸化剤の皮膚外用組成物中における含有量が、３～３０重量％である、請求項３２～３５のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
  37. 　前記多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類の皮膚外用組成物中における含有量が、５～９０重量％である、請求項３２～３６のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
  38. 　前記多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類が、エトキシジグリコール、１，３－ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項３２～３７のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
  39. 　前記経時的に変色する抗酸化剤が、ビタミンＣ、ハイドロキノン、アルブチン、アスタキサンチン、ジブチルヒドロキシトルエン及びコエンザイムＱ１０からなる群より選ばれる少なくとも一種である、請求項３２～３８のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
  40. 　請求項３２～３９のいずれかに記載の皮膚外用組成物を含む化粧料。
  41. 　経時的に変色する抗酸化剤を含む皮膚外用組成物に、下記式（ｉ）で表される脂質ペプチド及び／又はその薬学的に許容される塩と、多価アルコール及び／又はグリコールエーテル類とを配合する、皮膚外用組成物の変色抑制方法：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    （式中、Ｒ1は炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数３乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、且つ、Ｒ2又はＲ3のうち少なくとも１つが－（ＣＨ2）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の整数であり、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環基若しくは６員環基又は５員環と６員環からなる縮合環基を表し、ｍは１乃至３の整数であり、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ2は互いに同一でも異なっていてもよい。）。
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