CN1927829A

CN1927829A - 氟化双季铵盐二胺及其制备方法

Info

Publication number: CN1927829A
Application number: CN 200610021959
Authority: CN
Inventors: 钟银屏; 罗建斌; 李洁华; 谭鸿; 谢兴益; 何成生; 樊翠蓉
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2006-09-28
Filing date: 2006-09-28
Publication date: 2007-03-14
Anticipated expiration: 2026-09-28
Also published as: CN100376550C

Abstract

本发明公开的氟化双季铵盐二胺，其结构通式如右式，其中R代表氢原子或烷基，R₁代表碳原子1～20的含氟烷基，n为1～6的整数。本发明还公开了制备上述氟化双季铵盐二胺的方法。由于本发明公开的氟化双季铵盐二胺结构中的两个伯胺基具有良好的反应活性，因而可以很容易地引入聚合物中，使合成的相应聚合物获得良好的，尤其是对革兰氏阴性细菌良好的杀菌作用。本发明所公开的制备方法是以现有的工业原料为基础，通过系列较简单的化学反应来制备的，因而原料来源容易，反应过程易于控制。

Description

氟化双季铵盐二胺及其制备方法

技术领域

本发明属于双季铵盐及其制备技术领域，具体涉及一种氟化双季铵盐二胺及其制备方法。

背景技术

自从Heidelberger(Jacobs WA，Heidelberger M.The quaternary salts ofhexamethylenetetramine I.Substituted benzyl halides and the hexamethylenetetrammoniumssalts derived therefrom.J.Biol Chem.1915；20：659-83；Jacobs WA，Heidelberger M.Thebactericidal properties of the quaternary salts of hexamethylenetetramine I.the problem ofthe chemotherapy of experimental bacterial infections.J Exp Med，1916；23：563-8)于1915年报道了季铵盐具有广谱的杀菌功能之后，水溶性季铵盐作为杀菌剂在各个行业中得到了广泛应用。尽管季铵盐(QAS)获得了广泛的应用，但也有研究发现有些细菌，特别是革兰氏阴性细菌对QAS具有抗药性(Sopery PR，Maxey RB.Toerance of bacteria forquaternary ammonium compounds.J Food Sci，1968；24：141-50；Davies J.Bacteria on therampage.Nature，1996；383：219-20.)。这是由于革兰氏阴性细菌(G-)独有的细胞膜结构造成的(Jones MV，Herd TM，Christie HJ.Resistance of P.aeruginosa to amphoteric andquaternary ammonium biocides.Microbios，1989；58：49～51)。

为了解决季铵盐对有些细菌，特别是革兰氏阴性细菌对其产生的抗药性问题，人们又进行了深入的研究。如有人在研究中发现双季铵盐的表面活性较单链季铵盐的表面活性好2～3个数量级(Fredric M.Menger，Jason S.Keiper，Gemini Surfactants，Angew.Chem.Int.Ed.2000，39：1906-1920)，于是人们开始考虑用双季铵盐解决G-细菌对季铵盐的不敏感，容易产生抗药性的问题，并得到了良好的效果(Menger FM，Keiper JS.Gemini surfactants.Angew Chem Int Et，2000；39：1906～20；Merger FM，Littau CA.GeminiSurfactants：Synthesis and properties.J Am Chem Soc，1991；113：1451-2.；Merger FM，Littau CA.Gemini Surfactants：a new class of self-assembling moleculars.J Am Chem Soc，1993；115：10083-90)。另外Lionel等人(Lionel M.，Frederic Guittard，Richard Levy，et al.Preparation and antimicrobial behaviour of Gemini fluorosurfactants，European Journal ofmedical chemistry，2003；38：519-523.)还发现，带有长链氟碳链的双季铵盐对细菌，特别是对革兰氏阴性细菌的杀灭效果比脂肪族碳氢链的双季铵盐好；碳氟链与氮原子之间的连接方式是其抗菌性能好坏的决定因素，其中，连接键以酯键和酰胺键为最好。但是，已合成出来的氟化双季铵盐因其分子结构上不具有反应活性的基团，不能引入到聚合物当中。

而目前具有反应活性的季铵盐均为单季铵盐结构(Goddard RJ，Cooper SL，Polyurethane cationomers with pendant trialkyammonium groups：effects of ion content，alkyl group，and neutralizing anion.J.Polym Sci，Phys Ed，1994；32：1557～71)。将这种单季铵盐引入聚合物存在的问题是：对革兰氏阴性细菌效果极差，而且，单季铵盐用量大，材料的吸水率增加，甚至溶于水中，所以不能作为本体材料使用(Jason A.Grapski，S.L.Cooper，Synthesis and characterization of non-leaching biocidal polyurethanes，Biomaterials，2000；21：273-281)。

发明内容

本发明的目的是克服已有的技术存在的缺陷，提供一种侧链含有氟化双季铵盐的二胺。

本发明的另一目的是提供一种制备上述侧链含有氟化双季铵盐的二胺的方法。

本发明提供的氟化双季铵盐二胺，其结构通式如下：

其中R代表氢原子或烷基，R₁代表碳原子1～20的含氟烷基，n为1～6的整数。

本发明提供的制备上述侧链含有氟化双季铵盐的二胺的方法，该方法是用如下结构的原料制备：

其中R代表氢原子或烷基，

CF₃CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂COCl

(III)

CF₃CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂COOH

(IV)

(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂NH₂

(V)

Br-CH₂CH₂NCO

(VI)

其制备的工艺步骤和条件如下：

1)先将原料II和I按摩尔比为1.0～1.3∶1溶解在溶剂中，然后加入以原料I的摩尔量计为1.2～1.8倍的复合缩合剂，并将温度降低至0℃及其以下后，再加入以原料I的摩尔量计为1.0～1.1倍的缩合剂，反应24～48h，提纯即获得侧链带有双羟基的叔丁氧基保护赖氨酸。

2)将侧链带有双羟基的叔丁氧基保护赖氨酸，加入无水溶剂中至溶解，然后加入以侧链带有双羟基的叔丁氧基保护赖氨酸摩尔量计为2.0～2.10倍的卤代异氰酸酯，和以反应物总重量为基准计为0.05～0.5％的催化剂，并在干燥氮气保护下，于60～80℃下反应4～10h，提纯即获得侧链带有双溴基的叔丁氧基保护赖氨酸；

3)先将原料V和IV按摩尔比为1.0～1.3∶1溶解在溶剂中，然后加入以原料IV的摩尔量计为1.2～1.8倍的复合缩合剂，并将温度降低至0℃及其以下后，再加入以原料IV的摩尔量计为1.0～1.1倍的缩合剂，反应24～48h，提纯即获得酰胺键连接的氟化叔胺，或先将以原料III的摩尔量计为1.0～1.5倍的原料V溶解在无水溶剂中，然后在温度-10～20℃下加入以原料III的摩尔量计为1.0～2.0倍的酸中和剂，再加入原料III反应5～8h，提纯即获得酰胺键连接的氟化叔胺；

4)先将侧链带有双溴基的叔丁氧基保护赖氨酸加入溶剂中至完全溶解，然后加入以侧链带有双溴基的叔丁氧基保护赖氨酸摩尔量计为2.5～3.0倍的酰胺键连接的氟化叔胺，在温度60～90℃下反应48～72h，提纯得到叔丁氧基保护的氟化双季铵盐二胺；

5)将叔丁氧基保护的氟化双季铵盐二胺加入溶剂中至溶解，然后在室温下，用与溶剂等体积的饱和氯化氢的乙酸乙酯酸解2～4小时，提纯得到氟化双季铵盐二胺。

上述方法中步骤1)和3)所用的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜中的至少一种；步骤2)所用的无水溶剂为无水四氢呋喃，无水N，N-二甲基甲酰胺，无水二甲基亚砜中的任一种；步骤3)所用的无水溶剂为无水四氢呋喃、无水1，4-二氧六环中的任一种；步骤4)所用的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇中的任一种；步骤5)所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一种。

上述方法中步骤1)和步骤3)所用的复合缩合剂为N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、1-羟基苯骈三氮唑中的任一种；步骤1)和步骤3)所用的缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺碳、N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐中的任一种。

上述方法中步骤2)所用的卤代异氰酸酯为2-溴乙基异氰酸酯，3-溴丙基异氰酸酯，3-氯丙基异氰酸酯中的任一种。

上述方法中步骤2)所用的催化剂为辛酸亚锡，二月桂酸二丁基锡中的任一种。

上述方法中步骤3)所用的酸中和剂为三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一种。

由于本发明提供的氟化双季铵盐二胺结构中的两个伯胺基具有良好的反应活性，连接键又是酰胺键，因而可以作为合成聚酰胺的原料，也可以作为合成聚氨酯时的扩链剂，很容易地引入聚合物中，既可使合成的相应聚合物获得良好的，尤其是对革兰氏阴性细菌良好的杀菌作用，又可以避免已有技术中单季铵盐引入聚合物后所存在的对革兰氏阴性细菌的不敏感，用量大造成的吸水率增加，甚至溶于水中，不能作为本体材料使用等问题。本发明所提供的制备上述具有高反应活性的氟化双季铵盐二胺的方法是以现有的工业原料为基础，通过系列较简单的化学反应来制备的，因而原料来源容易，反应过程易于控制。

附图说明

附图为测试最低抑菌浓度(MIC)的试管梯度稀释法示意图。

具体实施方式

下面给出实施例以对本发明进行具体描述，但值得指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。

合成实施例的氟化双季铵盐二胺的路线如下图所示：

实施例1：

合成路线如上图所示。

步骤1)：将α，ω-双羟基叔丁氧碳酸酯基赖氨酸4.85克(14mmol)，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇1.58克(15mmol)，溶于30ml N，N-二甲基乙酰胺和40ml四氢呋喃的混合溶剂中，再加入1-羟基苯骈三氮唑2.94克(21.78mmol)，用冰浴冷却到0℃，然后加入N，N’-二环己基碳二亚胺碳3克(14mmol)，反应24h，抽滤除去沉淀，加入100ml稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水、水洗涤五次，减压浓缩，硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到侧链带有双羟基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品4.06克(收率：67％)。

所得纯品的¹H-NMR(CD3Cl)δppm，1.27(m，2H)，1.43(m，23H)，1.80(m，2H)，3.12(m，2H)，3.70(m，3H)，3.89(m，2H)，4.01(s，2H)，4.67(s，1H)，5.49(s，1H)，6.58(s，1H)。MS，理论值：433，测定值，m/z(％)：434(100)。

步骤2)：取侧链带有双羟基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品4.33克(10mmol)溶于50ml无水四氢呋喃中，然后加入2-溴乙基异氰酸酯3.09克(20.6mmol)和为反应物总重量0.1％的辛酸亚锡，并在干燥氮气保护下，于60℃下反应4h后，减压浓缩，硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到侧链带有双溴基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品6.39克(收率：87％)。

所得纯品的¹H-NMR(CD3Cl)δppm，1.2～1.56(m，25H)，1.61(m，2H)，3.12(m，2H)，3.49(m，5H)，3.60(t，4H)，4.35(m，4H)，4.63(s，1H)，5.16(s，1H)，5.52～5.60(d，2H)，6.56(s，1H)。MS，理论值：733；测定值，m/z(％)：734.0(100)。

步骤3)：取二甲基丙二胺7克(65mmol)溶解于20ml无水四氢呋喃中，用冰盐水冷却到-10℃加入100ml三乙胺后，再将全氟辛酰氯23.6克(54mmol)慢慢加入，搅拌5h，加入饱和碳酸氢钠100ml，用***提取产物，然后用饱和食盐水和去离子水洗涤5次，减压浓缩得到酰胺键连接的氟化叔胺淡黄色透明液体7.47克(产率：85％)。

所得纯品的¹H-NMR(CD3Cl)δppm，1.70(m，2H，N-C-CH2-C)，2.24(s，6H，CH3-N-CH3)，2.51(t，2H，C-CH2-N)，3.47(m，2H，C-CH2-NH)，10.01(s，1H，NH-CO).MS，理论值：498；测定值，m/z(％)：499(100)。

步骤4)：取侧链带有双溴基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸4.0克(5.45mmol)溶于40ml四氢呋喃中，加入以酰胺键连接的氟化叔胺8.15克(16.35mmol)，在66℃下回流72h后，减压浓缩，用***沉淀3次，除去未反应的以酰胺键连接的氟化叔胺，用C18反相硅胶水-甲醇柱层析得到叔丁氧碳酸酯基保护的氟化双季铵盐二胺6.13克(收率73％)。

所得纯品的¹H-NMR(CD3Cl)δppm，1.20～1.40(m，25H)，1.95(m，6H)，3.05(m，2H)，3.20(s，16H)，3.50(m，4H)，3.67(m，11H)，4.19(m，4H)，4.45(s，1H)，4.85(s，1H)，8.17(s，2H)，9.82(s，1H)。MS，理论值：1729；测定值：784.8[(1730-2Br^-)/2]。

步骤5)：取叔丁氧碳酸酯基保护的氟化双季铵盐二胺4克，溶于30ml氯仿中，然后在室温下，加入30ml饱和了氯化氢的乙酸乙酯溶液酸解2h，减压浓缩后，溶于20ml甲醇中，用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH＝8～9，除去盐，减压浓缩，用C18反相硅胶，水-甲醇作为流动相进行柱层析得到氟化双季铵盐二胺3.00克(收率85％)。

所得纯品的¹H-NMR(DMSO)δppm，1.20～1.40(m，7H)，1.55(m，4H，)，1.95(m，4H)，2.75(m，2H)，3.08(s，20H)，3.3-3.50(bs，8H)，3.56(m，1H)，4.08～4.25(m，4H)，7.63(s，1H)，9.72(s，1H)。MS，理论值：1529；测定值：685[(1529-2Br^-)/2]。

实施例2：

合成路线如上图所示。

步骤1)：将α，ω-双羟基叔丁氧碳酸酯基赖氨酸4.85克(14mmol)，2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇1.58克(15mmol)，溶于30ml二甲基亚砜溶剂中，再加入N-羟基琥珀酰亚胺5.73克(16.8mmol)，用冰浴冷却到0℃，然后加入N，N′-二异丙基碳二亚胺1.85克(14.7mmol)，反应36h，抽滤除去沉淀，加入100ml稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水、水洗涤五次，减压浓缩，硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到侧链带有双羟基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品4.06克(收率：67％)。

步骤2)：取侧链带有双羟基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品4.33克(10mmol)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入2-溴乙基异氰酸酯3.03克(20.2mmol)和为反应物总重量0.2％的二月桂酸二丁基锡，并在干燥氮气保护下，于75℃下反应6h后，减压浓缩，硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)，得到侧链带有双溴基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸纯品6.39克(收率：87％)。

步骤3)：将二甲基丙二胺8克(74.3mmol)，全氟辛酸26.91克(65mmol)，溶于60ml四氢呋喃中。然后加入1-羟基苯骈三氮唑13.6克(96.6mmol)，并用冰浴冷却到0℃后，再加入N，N’-二环己基碳二亚胺碳13.8克(65mmol)，反应36h，抽滤除去沉淀物，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水、水洗涤五次，减压浓缩得到酰胺键连接的氟化叔胺淡黄色透明液体5.27克(产率：60％)。

所得纯品的¹H-NMR(CD3Cl)δppm，1.70(m，2H，N-C-CH2-C)，2.24(s，6H，CH3-N-CH3)，2.51(t，2H，C-CH2-N)，3.47(m，2H，C-CH2-NH)，10.01(s，1H，NH-CO)。MS，理论值：498；测定值，m/z(％)：499(100)。

步骤4)：取侧链带有双溴基叔丁氧碳酸酯基保护赖氨酸4.0克(5.45mmol)溶于40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加入以酰胺键连接的氟化叔胺6.79克(13.63mmol)，在80℃下反应48h后，减压浓缩，用***沉淀3次，除去未反应的以酰胺键连接的氟化叔胺，用C18反相硅胶水-甲醇柱层析得到叔丁氧碳酸酯基保护的氟化双季铵盐二胺5.44克(收率56％)。

步骤5)：取叔丁氧碳酸酯基保护的氟化双季铵盐二胺4克，溶于30ml甲醇中，然后在室温下，加入30ml饱和了氯化氢的乙酸乙酯溶液酸解4h，减压浓缩后，溶于20ml甲醇中，用饱和碳酸氢钠溶液中和至PH＝8～9，除去盐，减压浓缩，用C18反相硅胶，水-甲醇作为流动相进行柱层析得到氟化双季铵盐二胺3.00克(收率85％)。

以上¹H-NMR采用Varian Inova-400核磁共振仪测定；质谱采用HPH1100-LC/MAD，大气压化学电离(正离子模式)测定。

为了考察所合成的氟化双季铵盐二胺的抗菌性能，本发明对其进行了最低抑菌浓度(MIC)测试。测试中分别选用革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌(S.aureu)和革兰氏阴性细菌大肠杆菌(E.coli)作为实验菌株；选用一般的单季铵盐二醇(2，3-二羟基-丙基)-十二烷基-二甲基-溴化铵(该化合物参照R.J.Goddard(Goddard RJ，Cooper SL，Polyurethane cationomers with pendant trialkyammonium groups：effects of ion content，alkyl group，andneutralizing anion.J.Polym Sci，Phys Ed，1994；32：1557～71)公开的合成方法合成)作为对照样。将本发明制备的氟化双季铵盐二胺和对照样分别配置成500ppm的溶液，作为抗菌测试母液。

采用附图所示试管梯度稀释法对2种季铵盐进行稀释，其中A箭头所指的试管上部的数值为加入的配置溶液的毫升数，B箭头所指的试管下部的数值为加入的稀释剂水的毫升数，C箭头所指的试管外部的数值为稀释后溶液的浓度；然后取经培养了16～18h的细菌培养液，稀释200倍，加入到不同浓度的2种季铵盐的溶液内。每种浓度的季铵盐溶液都保留一管不加菌液作为对照；最后将其置于37℃的培养箱内培养16～18h检查结果。观察各个实验管中细菌的生长状况，与未加细菌的实验管对照。如果加入细菌的实验管仍为澄清，即表示细菌没有生长；如为浑浊，即表明细菌已经生长。以完全无细菌生长的最低浓度最为该扩链剂的最小抑菌浓度(MIC)。

MIC的测试结果见下表：

Compound	MIC(μmol/L)
Compound	MIC(μmol/L)		氟化双季铵盐二胺(EDF)单季铵盐二醇(DHPDA)	S.aureus3.913.91	E.coli15.63＞500

注：S.aureus为***；E.coli为革兰氏阴性细菌。

从表中测试结果可以看出，具有反应活性的双季铵盐对***的抗菌效果与单季铵盐相当，都有很好的抑菌活性。但是，对于革兰氏阴性细菌，EDF的抗菌效果较单季铵盐二醇好30倍。

Claims

1、一种氟化双季铵盐二胺，其结构通式如下：

2、一种制备权利要求1所述的氟化双季铵盐二胺的方法，该方法是用如下结构的原料制备：

其中R代表氢原子或烷基，

CF₃CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂COCl

(III)

CF₃CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂CF₂COOH

(IV)

(CH₃)₂NCH₂CH₂CH₂NH₂

(V)

Br-CH₂CH₂NCO

(VI)

其制备的工艺步骤和条件如下：

3、根据权利要求2所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤1)和3)所用的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜中的至少一种；步骤2)所用的无水溶剂为无水四氢呋喃，无水N，N-二甲基甲酰胺，无水二甲基亚砜中的任一种；步骤3)所用的无水溶剂为无水四氢呋喃、无水1，4-二氧六环中的任一种；步骤4)所用的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇中的任一种；步骤5)所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、三氯甲烷中的任一种。

4、根据权利要求2或3所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤1)和步骤3)所用的复合缩合剂为N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、1-羟基苯骈三氮唑中的任一种；步骤1)和步骤3)所用的缩合剂为N，N’-二环己基碳二亚胺碳、N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N’-二甲胺丙基碳二亚胺盐酸盐中的任一种。

5、根据权利要求2或3所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤2)所用的卤代异氰酸酯为2-溴乙基异氰酸酯，3-溴丙基异氰酸酯，3-氯丙基异氰酸酯中的任一种。

6、根据权利要求4所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤2)所用的卤代异氰酸酯为2-溴乙基异氰酸酯，3-溴丙基异氰酸酯，3-氯丙基异氰酸酯中的任一种。

7、根据权利要求2或3所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤2)所用的催化剂为辛酸亚锡，二月桂酸二丁基锡中的任一种。

8、根据权利要求6所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤2)所用的催化剂为辛酸亚锡，二月桂酸二丁基锡中的任一种。

9、根据权利要求2或3所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤3)所用的酸中和剂为三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一种。

10、根据权利要求8所述的制备氟化双季铵盐二胺的方法，其特征在于上述方法中步骤3)所用的酸中和剂为三乙胺，二甲基丙胺，二甲基丁胺中的任一种。