CN102731503B - 一种泰比培南的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的碳青霉烯化合物泰比培南(式2所示)的制备方法。所述方法包括以泰比培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。本发明方法采用单一溶剂—水作为反应溶媒，经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
Description
技术领域
本发明属于碳青霉烯抗生素领域，具体涉及一种改进的碳青霉烯化合物泰比培南的制备方法。
背景技术
碳青霉烯抗生素是20世纪70年代发展起来的一类广谱抗生素，其抗菌活性强，对需氧菌与厌氧菌均有良好抗菌作用，对β-内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染，且对静止状态细菌亦有杀灭作用。此外由于此类药物不良反应较少，应用时间较短，抗药性还没明显加强，因此有时被用作是对抗细菌的最后一道防线，在医院重症感染治疗中有着重要作用。
泰比培南匹伏酯，英文名为TebipenemPivoxil，化学名为(1R，5S，6S)-1-甲基-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[1-(1，3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基]硫代-1-碳青霉素-2-烯-3-羧酸特戊酸甲酯，结构式如式1所示：
泰比培南匹伏酯是第一个可口服用药的碳青霉烯类药物，抗菌活性同亚胺培南，尤其对肺炎链球菌等革兰阳性菌有很强活性。2009年8月首先由日本明治制果开发上市。作为碳青霉烯类抗生素的第一支口服制剂产品，临床用药的顺应性显著改善；该药具有较低的抑菌浓度，不易导致细菌耐药性的出现；副作用小，用药安全性高，可用于治疗儿童感染。
美国专利US5886172公开了泰比培南匹伏酯的制备方法。其中，氢化反应是以式3所示的泰比培南中间体为原料，采用磷酸盐缓冲液、锌粉催化剂、THF体系进行氢解，反应液过滤、洗涤、调节pH值、浓缩，再经大孔吸附树脂HP-40纯化，得到泰比培南2。反应路线如流程1所示：
该方法的缺点在于，首先催化剂锌粉难以回收，环境污染严重；其次采用磷酸盐缓冲液反应体系，需进行脱盐精制，效率低下，不利于大规模生产；再次，产品纯化采用树脂法，操作繁琐，收率低(仅64％)。
J.Antibiot.2006，59(4)：241-247，该文献介绍了泰比培南匹伏酯的全合成方法，包括由泰比培南中间体3经氢化反应制备泰比培南的方法。泰比培南中间体3在正丁醇和水的混合溶剂、10％钯碳催化剂、碳酸氢钠反应体系中进行氢解，反应完过滤、调节pH值、分相、结晶，得到泰比培南2。反应路线如流程2所示：
该方法反应溶媒中含有有机溶剂正丁醇，其可与催化剂中的钯络合，不易除去，在后处理过程中产品极易降解，我们按该文献方法操作，未能获得目标产物。
发明内容
为了克服现有技术中的上述缺陷，本发明的主要目的在于提供一种简单、经济、安全且易于工业化的改进的泰比培南的制备方法。
因此，本发明的提供了一种泰比培南的制备方法，所述方法包括以泰比培南中间体I为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应。反应路线如流程3所示：
其中：
Ra代表H或羟基保护基，优选地，羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
Rb代表羧基保护基，优选地，Rb为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选地被硝基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代，更优选地，Rb为对硝基苄基。
所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在。无机碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠，更优选为碳酸氢钠；有机碱优选为三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，更优选为2，6-二甲基吡啶。碱的用量为泰比培南中间体I的0.5～5摩尔当量，优选为2～4摩尔当量。
所述单一溶剂水是任何含较少杂质的水，其中杂质含量为小于10wt％，例如小于5wt％，例如小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％。所述杂质包括悬浮物质、可溶物质、不溶性物质，例如金属盐，有机溶剂等。当单一溶剂水包含有机溶剂时，有机溶剂的含量应小于1wt％，优选地小于0.1wt％，更优选地小于0.01wt％，还更优选地小于0.001wt％，最优选地，不含有机溶剂。这里所述的有机溶剂为本领域技术人员众所周知的有机溶剂，包括醇类、醚类、酯类、取代烃类、芳香烃类、酮类、酰胺类和腈类等物质，例如，醇类包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、正戊醇等；醚类包括四氢呋喃、***、二噁烷、苯甲醚等；酯类包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯等；取代烃类包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、硝基甲烷等；芳香烃类包括甲苯、乙苯等；酮类包括丙酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮、2-戊酮、4-甲基-2-戊酮、2-己酮；酰胺类包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮；和腈类包括乙腈。本文中所述的水包括软水和硬水，淡水和咸水，地表水和地下水，优选地，单一溶剂水是经过纯化的水，所述纯化包括沉淀物过滤、硬水软化、活性炭吸附、去离子、反渗透、电渗析、超过滤、蒸馏、紫外线消毒、生物化学处理、正向渗透等本领域技术人员熟知的方法。例如，单一溶剂水可以是自来水、或者是如饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水等本领域常用的纯化的水。水的用量为泰比培南中间体I的5～50倍，优选为15～25倍，按重量比计。
催化剂选自钯碳或铂碳，优选为5～10％钯碳(质量百分比浓度)；催化剂的用量为泰比培南中间体I的5％～80％，优选为10～50％，按重量比计。
所述方法在氢气气氛下进行，氢气压力优选为0.4～2.5Mpa，更优选为1.0～2.0Mpa。
反应温度为-10～40℃，优选为10～20℃。
反应时间选自15min～10h，优选为1～5h。
氢化反应完毕，可经本领域技术人员公知的适合于本发明的过滤、浓缩、析晶、纯化或冻干等一系列后处理过程得到最终产品，优选为将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶。所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种，优选为丙酮；有机溶剂的用量为滤液体积的2～10倍，优选为3～5倍；析晶温度为-40～50℃，优选为-10～20℃；析晶时间选自0.5～24h，优选为1～4h。
任选地，析晶所得泰比培南可根据纯度要求等再次进行重结晶，重结晶溶剂优选为泰比培南不良溶剂和良性溶剂的混合溶剂。其中，良性溶剂选自水、甲醇中的一种或两种；不良溶剂选自丙酮、四氢呋喃、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈的一种或多种，优选为丙酮。
所述泰比培南中间体I可参照现有技术方法如US5886172、J.Antibiot.2006，59(4)：241-247等文献所公开方法进行制备，上述文献内容在此引入作为参考。
本发明所得产品泰比培南可直接作为原料药开发，还可进一步进行反应制得原料药泰比培南酯或其盐，如参照US5886172、J.Antibiot.2006，59(4)：241-247等文献所公开方法制备泰比培南匹伏酯(式1化合物)盐酸盐。
本发明方法采用单一溶剂—水作为反应溶媒，通过泰比培南中间体I在动态缓冲体系中进行氢化反应，解决了反应溶媒对催化剂的溶解问题，降低了产品降解，提高了产品纯度，且经济、安全、环保，更适合于工业规模化操作。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
本发明实施例所得泰比培南晶型的X射线衍射光谱测试条件如下：
仪器：XRDD8ADVANCE
条件：Cu-Kα辐射，管压40kV，管流50mA，2θ扫描范围2-60°，阶跃角0.02°，计算时间0.3秒。
实施例1泰比培南的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水20.0L、泰比培南中间体31.0Kg(2.01mol)、2，6-二甲基吡啶0.8L(6.87mol)、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.8MPa，控温20℃，搅拌4.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中加入丙酮80L，于0℃下搅拌析晶2h。过滤，真空干燥，得泰比培南类白固体0.56Kg，摩尔收率为75.7％，HPLC纯度98.9％，重金属含量＜10ppm。
实施例2泰比培南的制备
在10L氢化反应釜中依次加入去离子水3.0L、泰比培南中间体40.2Kg(0.47mol)、碳酸氢钠0.12Kg(1.43mol)、10％钯碳0.08Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力1.5MPa，控温13℃，搅拌2.5h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼用0.5L纯化水洗涤，回收再利用；合并滤液和洗涤液，先加入THF3.5L，于10℃下搅拌析晶2h，再滴加THF7L。过滤，真空干燥，得泰比培南类白固体0.14Kg，摩尔收率为78.9％，HPLC纯度98.5％，重金属含量＜10ppm。
实施例3泰比培南的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水25.0L、泰比培南中间体31.0Kg(2.01mol)、碳酸钠0.32(3.02mol)Kg、10％钯碳0.5Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温8℃，搅拌5h停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中缓慢加入乙醇70L，于-10℃下搅拌析晶5h。过滤，真空干燥，得泰比培南白色固体0.52Kg，摩尔收率为70.3％，HPLC纯度99.0％，重金属含量＜10ppm。
实施例4泰比培南的制备
在50L氢化反应釜中依次加入去离子水16.0L、泰比培南中间体31.0Kg(2.01mol)、THF160mL、吡啶0.53Kg(6.71mol)、10％钯碳0.4Kg。氮气置换数次，氢气置换数次，最后通氢气至釜内压力2.0MPa，控温15℃，搅拌3h。停搅拌，排氢气，用氮气置换。过滤，滤饼回收再利用；滤液中缓慢加入异丙醇80L，于5℃下搅拌析晶3h。过滤，真空干燥，得泰比培南白色固体0.60Kg，摩尔收率为81.1％，HPLC纯度99.2％，重金属含量＜10ppm。
Claims (26)
1.一种式2所示的泰比培南的制备方法，
所述方法包括以泰比培南中间体Ⅰ为原料，在碱和催化剂存在下，以单一溶剂水为反应溶媒，进行氢化脱保护反应，
其中：
Ra代表H或羟基保护基，所述羟基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选被硝基、氟、氯、溴、碘、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基取代；
Rb代表羧基保护基，所述羧基保护基为苄基或烯丙基，所述苄基或烯丙基任选被硝基、氟、氯、溴、碘、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基取代；
其中所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，所述无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠；所述有机碱选自三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水；
其中所述催化剂选自钯碳或铂碳，催化剂的用量为泰比培南中间体Ⅰ的5～80％，以重量计；
其中氢气压力为0.4～2.5Mpa；
其中反应温度为-10～40℃。
2.如权利要求1所述方法，其特征在于：Rb为对硝基苄基。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于10wt％的水。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于5wt％的水。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于1wt％的水。
6.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于0.1wt％的水。
7.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于0.01wt％的水。
8.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为杂质含量小于0.001wt％的水。
9.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于10wt％的水。
10.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于5wt％的水。
11.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于1wt％的水。
12.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于0.1wt％的水。
13.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于0.01wt％的水。
14.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水为不含有机溶剂且杂质含量小于0.001wt％的水。
15.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述单一溶剂水选自自来水、饮用水、去离子水、反渗透水、电渗析水、超过滤水、蒸馏水、无菌水或其组合。
16.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述溶剂水的用量为泰比培南中间体Ⅰ的5～50倍，以重量计。
17.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述溶剂水的用量为泰比培南中间体Ⅰ的15～25倍，以重量计。
18.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱的用量为泰比培南中间体Ⅰ的0.5～5摩尔当量。
19.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述碱的用量为泰比培南中间体Ⅰ的2～4摩尔当量。
20.如权利要求1所述方法，其特征在于：所述催化剂为5～10％钯碳。
21.如权利要求1所述方法，其特征在于：催化剂的用量为泰比培南中间体Ⅰ的10～50％，以重量计。
22.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢气压力为1.0～2.0Mpa。
23.如权利要求1所述方法，其特征在于：反应温度为10～20℃。
24.如权利要求1所述方法，其特征在于：氢化反应完毕，对产物进行后处理，得泰比培南。
25.如权利要求24所述方法，其特征在于：所述后处理是将氢化反应液过滤，然后在滤液中加入有机溶剂进行析晶，得泰比培南。
26.如权利要求25所述方法，其特征在于：所述有机溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈中的一种或多种。
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