CN1922133A - 表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途 - Google Patents

表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了使用表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作为抗微生物剂和作为矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的药物用途。本发明还公开了新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物、新型聚合物和低聚物的组合物，包括药物组合物、以及设计和合成表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。

Description

表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其用途
                    发明背景
                    发明领域
本发明涉及使用表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括聚合物和低聚物作为抗微生物剂和作为矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的药物用途。本发明还涉及新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及其组合物，包括药物组合物。
                    背景技术
细菌抗药性是目前全世界所面临的重要健康问题。现在在许多人类病原体中常常看到多药抗性(Hiramatsu，K.等人，J.Antimicrob.Chemother.40：311-313，1998；Montecalvo，M.A.等人，Antimicro.Agents Chemother.38：1363-1367，1994；Butler，J.C.等人，J.Infect.Dis.174：986-993，1996；Lyytikainen，O.等人，J.Hosp.Infect.31：41-54，1995)，而且耐药性医院感染的发生频率快速增长。在有些美国医院中，医院病原体，诸如屎肠球菌(E.faecium)和不动杆菌属(Acinetobacter)物种，已经获得了多重抗药性决定因子，而且事实上不能用目前的抗微生物剂治疗(Threlfall，E.J.等人，Lancet347：1053-1054，1996；Bradley，J.S.和Scheld，W.M.，Clin.Infect.Dis.24(增刊2)：S213-221，1997)。细菌抗药性目前已经达到了流行的比例，而这要归咎于种种抗生素治疗的滥用，包括过度使用(Monroe，S.和Polk，R.，Curr.Opin.Microbiol.3：496-501，2000)、亚治疗水平的不当服药(Guillemot，D.等人，JAMA 279：365-370，1998)、和在动物食物中作为抗微生物生长促进物的滥用(Lathers，C.M.，J.Clin.Pharmacol.42：587-600，2002)。生物***的威胁进一步提供了开发新型抗生素的推动力，特别是针对它们难以形成抗性细菌菌株的抗生素。制药科学界面对这种挑战，集中于开发新的抗生素药物。然而，许多这样的工作涉及合成已知药物的类似物，诸如头孢菌素和喹诺酮，它们尽管在短时间内可能有用，但是不可避免的也将遭遇细菌抗药性，变得无效。抗细菌药物目前占据传染病药物市场的约65％(Global Information，《Theworld marketfor anti-infective series：Volume II：The world market forantibacterial medications》，Kalorama Information，2003)。由此，通过新机制发挥作用的治疗有效抗微生物药将提供经济和人类健康利益。
在最初发现天蚕杀菌肽和爪蟾抗菌肽后，抗微生物肽已经成为数目较多且还在增长的一类生物学关注化合物(Zasloff，M.，Curr.Opin.Immunol.4：3-7，1992；Zasloff，M.，Trends Pharmacol.Sci.21：236-238，2000)。这些化合物代表了许多物种针对微生物的第一道防线，包括植物、昆虫、蠕虫、和哺乳动物(Boman，H.G.，Immunol.Rev.173：5-16，2000；Hancock，R.E.和Lehrer，R.，Trends Biotechnol.16：82-88，1998)。在哺乳动物中，由皮肤、粘膜表面和嗜中性粒细胞生成并分泌这些肽。存在许多不同类型的天然宿主防卫肽(Zasloff，M.，Curr.Opin.Immunol.4：3-7，1992；Zasloff，M.，Trends Pharmacol.Sci.21：236-238，2000；Steiner，H.等人，Nature，292：246-248，1981；Ganz，T.等人，Eur.J.Haematol.44：1-8，1990；Tang，Y.Q.等人，Science 286：498-502，1999；Ganz，T.等人，J.Clin.Invest.76：1427-1435，1985；Landon，C.等人，ProteinSci.6：1878-1884，1997；Zhao，C.等人，FEBS Lett.346：285-288，1994；Peggion，E.等人，Biopolymers(Peptide Science)43：419-431，1998；Dempsey，C.E.，Biochim.Biophys.Acta 1031：143-161，1990)，但是通常大多含有20-40个氨基酸残基，并且采取图1所示两亲性二级结构。
尽管在极其多个物种中发现了宿主防卫肽，而且它们由许多不同序列组成，但是它们的生理化学特性非常相似。它们采取两亲性构造，带正电荷的基团聚集在二级结构的一侧，且疏水性基团聚集在对侧表面。例如，爪蟾抗菌肽和有些其它天然存在抗细菌肽含有带正电荷的氨基酸和大疏水矩。尽管这些肽在其链长度、疏水性和电荷分布中展示可观的变异，但是它们具有在疏水性环境中，例如细胞表面或者天然或合成膜，采取α-螺旋构象的高度倾向(Oren，Z.和Shai，Y.，Biopolymers(Peptide Science)47：451-463，1998)。疏水性和亲水性侧链在其氨基酸序列中的周期性分布容许疏水性和亲水性侧链聚集在由螺旋形成的圆柱体的相对侧面。可以将这些结构描述为表面两亲性的，不管二级结构是螺旋或片型折叠。事实上，是整体生理化学特性而非精确序列在负责这些肽的生物学活性(Zasloff，M.，Curr.Opin.Immunol.4：3-7，1992；Zasloff，M.，Trends Pharmacol.Sci.21：236-238，2000；Hancock，R.E.和Lehrer，R.，Trends Biotechnol.16：82-88，1998；DeGrado，W.F.等人，J.Amer.Chem.Soc.103：679-681，1981；DeGrado，W.F.，Adv.Prot.Chem.39：51-124，1988；Tossi，A.等人，Biopolymers 55：4-30，2000；Merrifield，E.L.等人，Int.J.Pept.Protein Res.46：214-220，1995；Merrifield，R.B.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)92：3449-3453，1995)。因为是整体两亲性而非具体序列、二级结构或手性与这些肽的抗微生物活性最有关联，所以看来任何合适的两亲性物质(不必是α-螺旋或β-折叠)都将具有抗微生物特性。
这些阳离子和两亲性抗微生物肽的细胞毒性还是对细菌特异的，超过对哺乳动物细胞的毒性。这种特异性最有可能与两种膜类型之间的基本差异有关。例如，细菌在其表面上具有较大比例的带负电荷磷脂首基，而相反，动物细胞的外叶主要由中性脂质构成(Zasloff，M.，Nature 415：389-395，2002)。动物细胞膜中胆固醇的存在还似乎降低抗微生物肽的活性。
宿主防卫肽的杀细菌活性是非常迅速的，在细菌暴露于致死剂量的肽几分钟内发生。已经提出了关于杀死细胞的数种机制。根据地毯(carpet)机制，宿主防卫肽与膜表面平行聚集(Gazit，E.等人，Biochemistry 34：11479-11488，1995；Pouny，Y.等人，Biochemistry31：12416-12423，1992)，导致膜变薄，并且最终破裂。在所谓的桶-穿孔(barrel-stave)机制，细胞表面上结合的肽自缔合成跨膜螺旋束，在膜中形成稳定的水性孔(Merrifield，R.B.等人，Ciba Found.Symp.186：5-20，1994)。根据第三种可能的机制(DeGrado，W.F.等人，Biophys.J.37：329-338，1982)，肽最初只结合双层的外叶，导致外叶的侧面压相对于双层的内叶升高。这种压力不平衡导致肽转运进入双层的内部，伴随着膜中瞬时开口的形成。这些瞬时孔的形成容许肽极性侧链的水合，以及细胞内容物的泄漏。大多数抗微生物肽可能通过这些机制中超过一种来发挥作用。另外，有些类型可能与周质或细胞间靶相互作用(Zasloff，M.，Trends Pharmacol.Sci.21：236-238，2000)。
除了已经充分表征的抗细菌活性，数种宿主防卫肽还拥有抗真菌活性。已经证明具有抗真菌活性的哺乳动物、昆虫和两栖动物肽的实例包括防卫素、protegrin、乳铁蛋白-B、天蚕杀菌肽、和蛙皮抗菌肽(DeLucca，A.J.和Walsh，T.J.，Antimicrob.Agents Chemother.43：1-11，1999)。细胞毒性作用的机制似乎与细菌的相似，即导致真菌膜的迅速溶解。
数种宿主防卫肽还拥有抗病毒活性。例如，数种类型的宿主防卫肽还抑制DNA和RNA两类病毒的复制。NP-1，一种α-防卫素原型，在培养中保护细胞免受单纯疱疹病毒-2的感染。阻断似乎发生在感染周期的非常早期，因为这种肽阻止病毒侵入，但不干扰病毒糖蛋白与细胞硫酸肝素受体之间的结合(Sinha，S.等人，Antimicrob.AgentsChemother.47：494-500，2003)。已经证明数种其它宿主防卫肽具有针对单纯疱疹病毒-1(Belaid，A.等人，J.Med.Virol.66：229-234，2002；Egal，M.等人，Int.J.Antimicrob.Agents 13：57-60，1999)以及人细胞巨化病毒(Andersen，J.H.等人，Antiviral Res.51：141-149，2001)的抗病毒活性。NP-1还在细胞培养中抑制腺病毒感染(Bastian，A.和Schafer，H.，Regul.Pept.15：157-161，2001)。
还证明人α-防卫素在体外抑制HIV-1分离株复制(Zhang，L.等人，Science 298：995-1000，2002)，而且是由分离自长期无进展AIDS患者的CD8T淋巴细胞分泌的抑制HIV-1复制的可溶性级分的活性成分(Zhang，L.等人，Science 298：995-1000，2002)。尚未知晓防卫素抑制HIV复制的机制，但是阻断发生在感染周期的早期，在病毒侵入时或接近的时间。还有报道说抗微生物肽蜂毒肽和天蚕杀菌肽抑制HIV-1复制，并且提出它们通过抑制HIV基因表达来发挥它们的活性(Wachinger，M.等人，J.Gen.Virol.79：731-740，1998)。
宿主防卫肽的抗病毒作用机制似乎与病毒粒完整性受到破坏的直接杀病毒活性无关，而是在感染周期的早期阶段，在病毒侵入宿主细胞的过程中。
在过去的几年里，具有明确限定的二级和三级结构的非生物学聚合物的设计得到了相当多的关注(Gellman，S.H.，Acc.Chem.Res.31：173-180，1998；Barron，A.E.和Zuckermann，R.N.，Curr.Opin.Chem.Biol.3：681-687，1999；Stigers，K.D.等人，Curr.Opin.Chem.Biol.3：714-723，1999)。使用这些原理，调查人员通过将在天然宿主防卫肽中观察到的侧链两亲性α-螺旋排列理想化而设计了合成抗微生物肽，导致多种有力的且选择性的抗微生物化合物(Tossi，A.等人，Biopolymers 55：4-30，2000；DeGrado，W.F.，Adv.Protein.Chem.39：51-124，1988；Maloy，W.L.和Kari，U.P.，Biopolymers 37：105-122，1995；Zasloff，M.，Curr.Opin.Immunol.4：3-7，1992；Boman，H.G.等人，Eur.J.Biochem.201：23-31，1991；Oren，Z.和Shai，Y.，Biopolymers 47：451-463，1998)。
β-肽还提供了测试并进一步阐明杀细菌剂构建所必需的特色的另一种途径。β-肽采取L+2螺旋，它具有约3个残基的几何重复片段。由此，如果极性和非极性侧链以精确的三残基周期在β-肽的序列中排列，那么它们应当隔离到螺旋的对侧。使用这种方法，DeGrado及其同事(Hamuro，Y.等人，J.Amer.Chem.Soc.121：12200-12201，1999；Liu，D.和DeGrado，W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123：7553-7559，2001)设计了抗微生物活性与许多天然存在肽抗生素粗略均等的合成β-肽寡聚物。可以通过细调这些β-肽的疏水性和链长度来控制它们的抗微生物活性及其对细菌细胞超过哺乳动物细胞的特异性。Gellman及其同事也合成了具有有力的抗微生物活性和针对哺乳动物细胞的最低限度活性的周期受限β-肽(Porter，E.A.等人，Nature 404：565，2000)。
还开发了非肽的抗微生物聚合物。例如，设计并合成了能够采取两亲性构象的不含聚酰胺键的适当取代的聚合物。固相化学技术已经用于合成在适当溶剂中折叠成螺旋结构的一类间位取代苯乙炔(Nelson，J.C.等人，Science 277：1793-1796，1997；Prince，R.B.等人，Angew.Chem.Int.Ed.39：228-231，2000)。这些分子含有全烃主链及环氧乙烷侧链，使得在暴露于极性溶剂(乙腈)时，主链折叠，从而将其与该极性溶剂的接触降低最低。作为间位取代的结果，优选的折叠构象是螺旋。这种螺旋折叠有助于“憎溶剂”能项；尽管折叠状态中有利的π-π芳香族相互作用的重要性同样可能是重要的。此外，添加极性较低的溶剂(CHCl3)导致螺旋结构的展开，证明这种折叠是可逆的。
另外，Mandeville等人，美国专利号6,034,129公开了抗感染乙烯基共聚物，其中具有疏水性和亲水性侧链的单体随机聚合，生成具有两亲性特性的聚合物。这些物质是通过疏水性和亲水性丙烯酸酯单体的聚合而生成的。或者，疏水性侧链衍生自与亲水性丙烯酸酯单体共聚合的苯乙烯衍生物，其中离子基团与羧酸连接。
Tew等人(Tew，G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：5110-5114，2002)公开了拥有抗微生物活性的一系列生物模拟的表面两亲性芳基酰胺聚合物的设计和合成。芳基酰胺聚合物是使用重新计算设计技术设计的。
WIPO公开文本WO 02/100295公开了具有抗感染活性的表面两亲性聚酰胺、聚酯、聚脲、聚碳酸酯和聚氨基甲酸酯聚合物，以及由它们制造的具有杀生物表面的商品。将WIPO公开文本WO 02/100295完整收入本文作为参考。
WIPO公开文本WO 02/072007公开了具有抗感染活性的多种表面两亲性聚亚苯基和杂亚芳基聚合物，包括聚苯炔基聚合物，以及由其制造的具有杀生物表面的商品。将WIPO公开文本WO 02/072007完整收入本文作为参考。
                    发明概述
本发明提供了使用表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法，包括但不限于聚合物和低聚物作为抗微生物剂和作为矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的药物用途。本发明还提供了新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物及组合物，包括药物组合物，以及使用新型聚合物和低聚物的方法。
本发明的表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物指式I的化合物或其可接受盐或溶剂合物，
          R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2            (I)，
其中R1、R2、A1、A2、s和m的定义见下文。本发明的表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基低聚物还包括式Ia的化合物或其可接受盐或溶剂合物，
         R1-A1-s-A2-s-A1-R2               (Ia)，
其中R1、R2、A1、A2和s的定义见下文。
本发明涉及在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式I的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。在本发明的有些方面，微生物感染指细菌感染、真菌感染、或病毒感染。
本发明还涉及杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的式I的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物。在本发明的有些方面，微生物指细菌细胞、真菌、或病毒。
本发明还涉及在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式I的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物。
本发明还涉及包含式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物的药物组合物。
本发明还涉及在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。在本发明的有些方面，微生物感染指细菌感染、真菌感染、或病毒感染。
本发明还涉及杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物。在本发明的有些方面，微生物指细菌细胞、真菌、或病毒。
本发明还涉及在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
                      附图描述
图1显示了阳离子和两亲性α-螺旋宿主防卫肽爪蟾抗菌肽1的结构示意图。暗的是疏水性残基，亮的是碱性残基。
图2图解了用于合成苯基炔基三聚物化合物3的合成方案。
图3显示了实施例3中描述的生长抑制时间过程实验的结果，其中对化合物3测试了它抑制炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)随时间生长的能力。图3A呈现了用化合物3得到的数据。图3B呈现了用阳性对照抗生素环丙沙星得到的数据。
图4显示了将苯基炔基三聚物化合物3掺入聚氨基甲酸乙酯膜的检验结果。该图呈现了独立地在存在大肠杆菌的条件下保温62小时后的未处理玻璃(顶部的图)、未处理聚氨基甲酸乙酯膜(中间的图)、和含有化合物的聚氨基甲酸乙酯膜(底部的图)。
                    发明详述
本发明提供了非肽的表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物，以及在许多应用中使用聚合物和低聚物的方法，包括它们在药物应用中作为抗微生物剂和矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的用途。本发明还提供了新型表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物，以及包含新型聚合物和低聚物的组合物。本发明还提供了设计和合成表面两亲性聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物的方法。
本发明的聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物指式I的化合物，
        R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2           (I)，
或式Ia的化合物，
        R1-A1-s-A2-s-A1-R2             (Ia)，
或其可接受盐或溶剂合物，其中R1、R2、A1、A2、s和m的定义见下文。
式I和式Ia的表面两亲性聚合物和低聚物能够采取容许分子的极性和非极性区隔离成不同空间区域的两亲性构象。
本发明聚合物和低聚物所采取的两亲性构象为许多用途提供了基础。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物采取能够破坏微生物细胞膜完整性的两亲性构象，导致微生物生长抑制或死亡。结果是，聚合物和低聚物拥有抗微生物活性，包括抗细菌、抗真菌、和抗病毒活性，而且可用作抗微生物剂。式I和式Ia的聚合物和低聚物具有广泛的抗微生物活性，而且针对多种微生物是有效的，包括革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、原生动物等等。
本发明的聚合物和低聚物可以在许多用途中用作抗微生物剂。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物，尤其是式I和式Ia的低聚物，可以在治疗上用于治疗动物中的微生物感染，包括人和非人脊椎动物，诸如野生的、驯养的、和饲养的动物。通过对动物施用有效量的式I或式Ia的聚合物或低聚物(尤其是式I或式Ia的低聚物)的药物组合物来治疗动物中的微生物感染。可以***的或局部的施用聚合物或低聚物组合物，而且可以施用于任何身体部位或组织。因为聚合物和低聚物具有广泛的抗微生物活性，所以它们可用于治疗动物中的多种感染。
本发明的聚合物和低聚物所采取的表面两亲性构象形成了另一种治疗性用途的基础，即聚合物和低聚物作为矫正法用于与肝素疗法有关的出血并发症的用途。由此，式I和式Ia的聚合物和低聚物(尤其是式I或式Ia的低聚物)可用于通过对动物施用有效量的聚合物或低聚物的药物组合物来提供动物中肝素服药过量的矫正法的方法。
本发明的聚合物和低聚物还可用作消毒剂或防腐剂。由此，式I和式Ia的聚合物和低聚物可用于通过使微生物接触有效量的聚合物或低聚物来杀死或抑制微生物生长的方法。例如，式I和式Ia的聚合物和低聚物可以在例如肥皂、润手乳液、油漆、清洁剂、和上光剂等等中，或者在例如食品、食品容器、和食品操作工具中用作消毒剂或防腐剂。出于这些目的以溶液、分散体、或悬浮液的形式施用聚合物和低聚物。还可以将式I和Ia的聚合物和低聚物掺入可以浇铸或定型成商品的塑料，或者附着或固定在表面上，从而提供杀死或抑制接触该表面的微生物生长的表面介导的杀微生物剂。
本发明的聚合物和低聚物最初设计成模拟宿主防卫肽的抗微生物活性，后者因为其广谱的活性、迅速的杀细菌活性、和很低的细菌抗性形成发生率而成为潜在的令人激动的治疗剂。然而，重大药物问题，包括***毒性以及制造的困难和费用，严重妨碍了宿主防卫肽作为治疗剂使用的临床进展。
本发明直接着手解决那些药物问题。式I和式Ia的许多低聚物显著比它们的天然存在对应物更加小且更加容易制备。它们具有与爪蟾抗菌肽(一种天然存在宿主防卫肽)相同的作用机制，大致等效，而且它们的作用谱与爪蟾抗菌肽一样宽广。然而，本发明的非肽聚合物和低聚物针对人红细胞的毒性显著降低，制备费用低得多，而且预计在体内稳定得多。重要的是，因为这些聚合物和低聚物模拟宿主防卫肽的结构和生物学活性，所以耐药性细菌菌株的出现不大可能发生。由此，本发明的表面两亲性聚合物和低聚物提供了数项重要且新颖的优势。
本发明公开了表面两亲性聚合物和低聚物。聚合物通常定义为由单体亚基装配得到的分子量上多分散的合成化合物，而且最常见的是通过单罐合成流程而制备的。术语“聚合物”在用于本文时指包含多数重复单元或单体的高分子。该术语包括由一种单体形成的均聚物，以及由两种或多种不同单体形成的共聚物。在共聚物中，单体可以是随机(随机共聚物)、以交替方式(交替共聚物)、或以嵌段形式(嵌段共聚物)分布的。本发明的聚合物或是均聚物或是交替共聚物，具有约2个单体单位至约500个单体单位，平均分子量范围约300道尔顿至约1,000,000道尔顿，或是400道尔顿至约120,000道尔顿。优选的聚合物是具有约5个至约100个单体单位、平均分子量范围约1,000道尔顿至约25,000道尔顿的聚合物。
术语“低聚物”在用于本文时指具有限定序列和分子量的均质聚合物。固相有机化学的现代方法容许合成分子量约5,000道尔顿的均匀分散的、序列特异的低聚物。与聚合物相反，低聚物具有限定的序列和分子量，而且通常或是通过固相技术或是通过逐步溶液化学合成，并纯化至均一。本发明的低聚物指具有约2个单体单位至约25个单体单位、分子量范围约300道尔顿至约6,000道尔顿的低聚物。优选的低聚物是具有约2个单体单位至约10个单体单位、分子量范围约300道尔顿至约2,500道尔顿的低聚物。
对于药物应用，低聚物是优选的种类，因为它们具有限定的大小和结构。对于材料应用，具有明确限定的重复长度分布的聚合形式是优选的，因为它们的合成更加经济。
术语“聚合物主链”、“低聚物主链”、或“主链”在用于本文时指聚合物或低聚物中作为连续链的那部分，包括单体之间在聚合后所形成的键。聚合物或低聚物主链的组成可以根据形成它的单体的本体进行描述，不管支链或聚合物或低聚物主链的侧链的组成。
术语“聚合物侧链”、“低聚物侧链”、或“侧链”在用于本文时指单体中在聚合后形成聚合物或低聚物主链的延伸的那部分。在均高聚物和均低聚物中，所有侧链衍生自相同单体。
术语“治疗”在用于本文时指治疗性处理和预防性措施，其中目标是预防或减缓(减轻)不希望的生理学状况、紊乱、或疾病，或者获得有益的或希望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或希望的临床结果包括但不限于缓和症状；削弱状况、紊乱、或疾病的程度；稳定(即使之不恶化)状况、紊乱、或疾病的状态；延迟发作或减缓状况、紊乱、或疾病发展；改善状况、紊乱、或疾病状态或者好转(无论部分或完全)，无论可检测的或无法检测的；或者增强或改进状况、紊乱、或疾病。治疗包括引起临床显著应答，而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗的预期存活相比延长存活。
术语“动物”在用于本文时包括但不限于人和非人脊椎动物，诸如野生型、驯养的、和饲养的动物。
术语“微生物”在用于本文时包括细菌、藻类、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、寄生虫、和原生动物。
术语“抗微生物剂”、“杀微生物剂”、或“生物杀灭剂”在用于本文时指这样描述的聚合物、低聚物、或物质，在接触这些聚合物、低聚物、或物质时，它们产生对微生物的正常生物学功能不利的作用，包括死亡、破坏、或阻止微生物的生长或繁殖。这种活性可以是抑制细菌的或是杀灭细菌的。术语“杀灭细菌”在用于本文时指杀死微生物。术语“抑制细菌”在在用于本文时指抑制微生物的生长，而且在某些条件下可以是可逆的。
术语“两亲性的”在用于本文时描述具有离散的疏水性和亲水性区域的三维结构。两亲性聚合物需要沿着聚合物主链存在疏水性和亲水性两种成分。疏水性和亲水性基团的存在是生成两亲性分子、聚合物、或低聚物的必需但非充分条件。
术语“表面两亲性的”或“表面两亲性”在用于本文时描述具有极性(亲水性)和非极性(疏水性)侧链的聚合物或低聚物，其中所述侧链采取的构象导致极性和非极性侧链隔离到该结构或分子的相对的表面或分开的区域。
本发明的聚芳基和聚芳基炔基聚合物和低聚物是式I的聚合物和低聚物或其可接受盐或溶剂合物：
          R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2             (I)，
其中：
A1和A2独立地是任选地取代的亚芳基或是任选地取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的，而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选是用一个或多个氨基或羟基取代的；
s不存在，或者代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(ii)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-s-A2-R1，其中A1和A2每一个如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(iii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(iv)A′-s-，而R2是-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(v)R1和R2一起形成单键；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，其中任一个任选是用一种或多种烷基或卤基取代的；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N-N-、-N-N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
-(CH2)pNPL-亚烷基链任选是用一个或多个氨基或羟基取代的，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5′)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(=O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR 5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、
-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷基硫代、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代的；
-(CH2)pPL-亚烷基链任选是用一个或多个氨基或羟基取代的，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；而
m是1到至少约500；
附带条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
优选用于所公开方法的式I的聚合物和低聚物是这样的聚合物和低聚物，其中A1和A2独立地是任选地取代的邻-、间-、或对-亚苯基。尤其优选这样的聚合物和低聚物，其中A1和A2是任选地取代的间亚苯基。还优选这样的式I聚合物和低聚物，其中A1或A2其中一个是邻-、间-、或对-亚苯基，而A1或A2其中另一个是杂亚芳基。优选的杂亚芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。
还优选这样的式I聚合物和低聚物，其中A1和A2独立地是任选地取代的亚芳基或是任选地取代的杂亚芳基的，且(i)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的；或(ii)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的；或(iii)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是用一种或多种非极性(NPL)基团取代的。尤其优选这样的聚合物和低聚物，其中或是(i)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代的，而A1或A2其中另一种是未取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的；或是(ii)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的。
优选这样的式I聚合物和低聚物，其中A1和A2是任选地取代的间亚苯基，其中A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的。尤其优选这样的聚合物和低聚物，其中A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的。
在本发明的有些方面，优选的式I的聚合物和低聚物是其中s不存在的聚合物和低聚物。
在其它方面，优选用于所公开方法的式I的聚合物和低聚物是其中s是-CH＝CH-或-C≡C-的聚合物和低聚物。尤其优选其中s是-C≡C-的式I的低聚物。
优选的式I的聚合物和低聚物是这样的聚合物和低聚物，其中R1是(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或(ii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的。更优选的是这样的式I的低聚物，其中R1是氢或极性基团(PL)，而R2是-A1-R1，其中A1任选是用一种或多种极性(PL)基团取代的。尤其优选这样的低聚物，其中R1是极性基团(PL)，诸如卤基，而R2是-A1-R1，其中A1任选是用一种或多种极性(PL)基团取代的。
在本发明的有些方面，优选的式I的聚合物和低聚物是这样的聚合物和低聚物，其中NPL是-B(OR4)2，其中R4是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、或杂芳基，其中任一个任选是用一种或多种烷基或卤基取代的。
在其它方面，优选的式I的聚合物和低聚物包括这样的聚合物和低聚物，其中NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，而R3、R5′、R3″、R4、UNPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上定义。
R3、R3′、和R3″每一个的优选值是氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氢是R3、R3′、和R3″的尤其优选值。
R4的优选值是氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代的。尤其优选的R4值是C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、和C6-C10芳基，尤其是苯基。
UNPL的优选值是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向。尤其优选的UNPL值是O、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N-N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、和-R3O-。优选的式I的聚合物和低聚物还包括其中UNPL不存在的聚合物和低聚物。
在本发明的有些方面，优选的式I的聚合物和低聚物是其中UNPL是-O-P(＝O)2O-的聚合物和低聚物。
pNPL的优选值是0至6，尤其优选的pNPL值是0至4，最优选的pNPL值是0至2。
q1NPL和q2NPL的优选值是0或1，尤其优选的q1NPL和q2NPL值是0或1，q1NPL和q2NPL每一个最优选的值是0。
在优选的式I的聚合物和低聚物中，NPL中的亚烷基链是未取代的或不饱和的。
对于式I的聚合物和低聚物而言尤其优选的NPL值包括C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、和C1-C10烷基氨基。
在本发明的有些方面，优选用于所公开方法的式I的聚合物和低聚物包括其中PL是卤基的聚合物和低聚物。尤其优选的PL值是溴基和碘基。
在本发明的其它方面，优选的式I的聚合物和低聚物是这样的聚合物和低聚物，其中PL是-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，而R5、R5′、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上定义。
R5、R5′、和R5″的优选值是氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氢是R5、R5′、和R5″每一个的尤其优选值。
UPL的优选值是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向。尤其优选的UPL值是O、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、和-R5O-。优选的式I的聚合物和低聚物还包括其中UPL不存在的聚合物和低聚物。
在本发明的有些方面，优选的式I的聚合物和低聚物是其中UPL是-O-P(＝O)2O-的聚合物和低聚物。
V的优选值是硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、C6-C10芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代的。
合适的杂芳基包括1，2，3-***、1，2，4-***、5-氨基-1，2，4-***、咪唑、唑、异唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、3-氨基-1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、吡啶、和2-氨基吡啶。
尤其优选的V值是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、和缩氨基脲，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代的。
甚至更优选的V值是氨基、C1-C6烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、和胍基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、或氨基烷氧基取代的。
pPL的优选值是0至6，尤其优选的pPL值是0至4，尤其优选的pPL值是0至2。
优选的q1PL和q2PL值是0或1，尤其优选的q1PL和q2PL值是0或1，0是q1PL和q2PL每一个的尤其优选值。
在优选的式I的聚合物和低聚物中，PL中的亚烷基链任选是用一个或多个氨基或羟基取代的。
优选的式I的聚合物是其中m是1至约500的聚合物。尤其优选其中m是1至约100或其中m是1至约50的式I的聚合物。
优选的式I的低聚物指其中m是1至约25的低聚物，更优选其中m是1至约20、或其中m是1至约10、或其中m是1至约5的低聚物，尤其优选其中m是1、2、或3的式I的低聚物。
在本发明的有些方面，优选的式I的聚合物和低聚物是这样的聚合物和低聚物，其中：
A1和A2独立地是任选地取代的邻-、间-、或对-亚苯基，其中
(i)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的；或
(ii)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的；或
(iii)A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是用一种或多种非极性基团取代的；
s是-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R，其中A1如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(ii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；
NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，其中：R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；R4选自下组：氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代的；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR3-O)-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
亚烷基链-(CH2)pNPL-任选是用一个或多个氨基或羟基取代的；
pNPL是0至6；
q1NPL和q2NPL独立地是0或1；
PL是卤基或-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中：R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫代、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、C6-C10芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代的；
亚烷基链-(CH2)pPL-任选是用一个或多个氨基或羟基取代的；
pPL是0至6；
q1PL和q2PL独立地是0或1；而
m是1至约5。
本发明的聚芳基和聚芳基炔基低聚物还包括式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物：
         R1-A1-s-A2-s-A1-R2            (Ia)，
其中：
A1和A2独立地是任选地取代的亚芳基或是任选地取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的，而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选是用一个或多个氨基或羟基取代的；
s不存在，或者是-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是氢、极性基团(PL)、非极性基团(NPL)、或-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选是用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代的；
R2是R1；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，都任选是用一种或多种烷基或卤基取代的；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
亚烷基链-(CH2)pNPL-任选是用一个或多个氨基或羟基取代的，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5′)q2PL-V，其中：R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷基硫代、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷基硫代、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代的；
亚烷基链-(CH2)pPL-任选是用一个或多个氨基或羟基取代的，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；而
附带条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
属于本发明范围内的一组优选的低聚物包括这样的式Ia的低聚物，其中A1和A2独立地是任选地取代的邻-、间-、或对-亚苯基。尤其优选这样的式Ia的低聚物，其中A1和A2是任选地取代的间亚苯基。还优选这样的式Ia的低聚物，其中A1或A2其中一个是邻-、间-、或对-亚苯基，而A1或A2其中另一个是杂亚芳基。优选的杂亚芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、和吡嗪基。
尤其优选的式Ia的低聚物是这样的低聚物，其中A1和A2是任选地取代的间亚苯基。
优选的式Ia的低聚物包括这样的低聚物，其中A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的。优选的低聚物还包括这样的低聚物，其中A1或A2其中一个是用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代的。
优选的低聚物包括其中s是-C≡C-的低聚物。
一组优选的式Ia的低聚物包括这样的低聚物，其中R1是氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是R1。
尤其优选这样的式Ia的低聚物，其中R1选自下组：氢、卤基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、和苄氧基羰基。尤其优选其中R1和R2是卤基的式Ia的低聚物。
属于式Ia范围内的优选的低聚物包括这样的低聚物，其中NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，而R3、R3′、R3″、R4、UNPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如上定义。优选其中q1NPL和q2NPL独立地是0或1的低聚物。
优选的R3、R3′、R3″包括氢和C1-C4烷基。尤其优选其中R3、R3′、和R3″每一个是氢的式Ia的低聚物。
优选的R4包括氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代的。尤其优选这样的低聚物，其中R4是C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、或C6-C10芳基，尤其是苯基。尤其优选这样的低聚物，其中R4是氢、C1-C10烷基、和C3-C18支链烷基，其中任一个任选是用一个或多个C1-C4烷基或卤基取代的。
优选的式Ia的低聚物是这样的低聚物，其中UNPL是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-、或-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向。尤其优选这样式Ia的低聚物，其中UNPL是O、S、或-C(＝O)-。还优选其中UNPL不存在的式Ia的低聚物。
优选的低聚物指这样的低聚物，其中NPL是正戊氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、乙氧基、甲氧基、或苯氧基。
优选的式Ia的低聚物是这样的低聚物，其中一种或多种PL是卤基，尤其是溴基或碘基。
属于式Ia范围内的优选的低聚物还包括这样的低聚物，其中PL是-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，而R5、R5′、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上定义。
优选的R5、R5′、和R5″值是氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。氢是R5、R5′、和R5″每一个的尤其优选值。
优选的UPL值是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N-N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取可能的两种取向。还优选其中UPL不存在的式Ia的低聚物。优选这样的式Ia的低聚物，其中UPL是O、S、-(C＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、或不存在。尤其优选其中UPL是-(C＝O)-的低聚物。
在本发明的有些方面，优选的式Ia的聚合物和低聚物是其中UPL是-O-P(＝O)2O-的聚合物和低聚物。
优选的式Ia的低聚物是这样的低聚物，其中q1PL和q2PL独立地是0或1。
优选的式Ia的低聚物是这样的低聚物，其中V是硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、杂环、或杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、或氨基烷氧基取代的。尤其优选的V值包括氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、或脒基，其中任一个任选是用一个或多个氨基、卤基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、鸟嘌呤基、或氨基烷氧基取代的。
合适的杂芳基包括1，2，3-***、1，2，4-***、5-氨基-1，2，4-***、咪唑、唑、异唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、3-氨基-1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、吡啶、或2-氨基吡啶。
尤其优选的低聚物包括这样的低聚物，其中PL是卤基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基乙基氨基羰基、或氨基甲基氨基羰基。
优选的式Ia的低聚物是其中pPL是0至4的低聚物。尤其是优选其中pPL是0至2的低聚物。
属于本发明范围内的式Ia的低聚物的例示性结构包括下列结构式或其生理学可接受盐：
在有些方面，本发明涉及式Ia的低聚物，以及包含式Ia低聚物的组合物。式Ia低聚物的组合物包含但不限于包含式Ia低聚物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在本发明的有些方面，式I或式Ia的聚合物和低聚物称为原药的衍生物。表述“原药”指已知的直接作用药物的衍生物，该衍生物与该药物相比具有增强的投递特征和治疗价值，而且能够通过酶促或化学过程转变成活性药物。
当任何变量在任何成分中或者在式I或式Ia中出现超过一次时，对它每一次出现的定义与对它每一次其它出现的定义是独立的。同样，只有取代基和/或变量的组合导致稳定的化合物时，这种组合才是容许的。
应当理解，本发明涵盖式I或式Ia的立体异构体、非对映异构体、和光学异构体及其混合物用于在动物中治疗微生物感染、杀死或抑制微生物生长、和提供低分子量肝素服药过量的矫正法的用途。另外，应当理解，式I或式Ia的立体异构体、非对映异构体、和光学异构体及其混合物属于本发明的范围之内。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋物，或者混合物可以包含不相等比例的两种非对映异构体，即一种比另一种多。由此，在本发明的有些方面，以作为外消旋物的混合物的形式提供本发明的聚合物和低聚物。另外，可以以基本上纯的立体异构体、非对映异构体、和光学异构体的形式提供式I和Ia的聚合物和低聚物。由此，在本发明的有些方面，以基本上纯的立体异构体、非对映异构体、或光学异构体的形式提供聚合物和低聚物。
在本发明的另一个方面，以可接受盐(即药物可接受盐)的形式提供式I和Ia的聚合物和低聚物，用于在动物中治疗微生物感染、杀死或抑制微生物生长、和提供低分子量肝素服药过量的矫正法。可以为了药物用途提供聚合物或低聚物盐，或者作为制备药物期望形式的聚合物或低聚物中的中间体。认为可以接受的一种聚合物或低聚物盐是盐酸加成盐。当药物活性剂具有能够质子化的胺基时，盐酸加成盐常常是可接受盐。因为本发明的聚合物或低聚物可以是聚离子，诸如聚胺，所以可以以聚(盐酸胺)的形式提供可接受聚合物或低聚物盐。
除非另有定义，下面的术语具有如下含义。
术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分在用于本文时指1至12个碳的直链和支链两种基团，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
术语“烯基”在用于本文时指2-20个碳原子的直链或支链基团，除非其链长度受到限制，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。优选的是，烯基链的长度是2至10个碳原子，更优选的是，长度是2至8个碳原子，最优选的是，长度是2至4个碳原子。
术语“炔基”在用于本文时指2-20个碳原子的直链或支链基团，除非其链长度受到限制，其中链中至少有两个碳原子之间存在三键，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等等。优选的是，炔基链的长度是2至10个碳原子，更优选的是，长度是2至8个碳原子，最优选的是，长度是2至4个碳原子。
术语“亚烷基”在用于本文时指烷基连接基团，即连接分子中一个基团和另一个基团的烷基。
术语“烷氧基”在用于本文时指与氧原子键合的1至20个碳原子的直链或支链基团，除非其链长度受到限制，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等等。优选的是，烷氧基链的长度是1至10个碳原子，更优选的是，长度是1至8个碳原子，甚至更优选的是，长度是1至6个碳原子。
术语“芳基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指环部分含有6至12个碳、优选环部分含有6-10个碳的单环或双环芳族基，诸如碳环基团苯基、萘基、或四氢萘基。术语“芳基”可以代表碳环芳基，诸如苯基、萘基、或四氢萘基，以及杂环芳基(“杂芳基”)，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、和吡喃基。
术语“亚芳基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指芳基连接基团，即连接分子中一个基团和另一个基团的芳基。
术语“环烷基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指含有3至9个碳原子、更优选3至8个碳原子的环烷基。典型的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、和环壬基。
术语“卤素”或“卤基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指氯、溴、氟、或碘。
术语“杂芳基”在用于本文时指具有5至14个环原子；环排列共享6、10、或14个π-电子；且含有碳原子和1、2、或3个氧、氮、或硫杂原子的基团。杂芳基的实例包括噻吩基、咪唑基、二唑基、异唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡喃基、噻蒽基、吡唑基、吡嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并唑基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹嗪基、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异唑基、呋吖基、和吩嗪基。尤其优选的杂芳基包括1，2，3-***、1，2，4-***、5-氨基-1，2，4-***、咪唑、唑、异唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、3-氨基-1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、吡啶、和2-氨基吡啶。
术语“杂亚芳基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指杂芳基连接基团，即连接分子中一个基团和另一个基团的杂芳基。
除非另有注释，术语“杂环”在用于本文时代表稳定的5至7成员单环或双环或是稳定的7至10成员双环杂环***，其中任何环可以是饱和的或不饱和的，且由碳原子和1至3种选自下组的杂原子构成：N、O、和S，且其中氮和硫杂原子可以任选是氧化的，且氮杂原子可以任选是季铵化的，且包括其中任何如上定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。尤其有用的是含有1个氧或硫、1至3个氮原子、或1个氧或硫与1或2个氮原子组合的环。杂环可以附着于任何杂原子或碳原子，导致稳定结构的生成。这种杂环基团的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、2-氧吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、唑烷基、异唑基、异唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜、和二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
术语“烷基氨基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指用具有1至6个碳原子的一个烷基取代的氨基。术语“二烷基氨基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指用独立地具有1至6个碳原子的两个烷基取代的氨基。
术语“烷硫基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指用具有1至6个碳原子的一个烷基取代的硫代基团。
术语“低级酰基氨基”本身或作为另一种基团的一部分在用于本文时指用一个C1-C6烷基羰基取代的氨基。
术语“化学非等价末端”在用于本文时指在将官能团(如-(C＝O)O-)的取向倒转后生成不同化学实体(如-R1C(＝O)OR2-对-R1OC(＝O)R2-)的官能团，诸如酯、酰胺、磺酰胺、或N-羟基肟。
本发明的表面两亲性聚合物和低聚物拥有抗微生物活性，由此可以用于例如在动物中治疗微生物感染的方法。
由此，在有些方面，本发明涉及在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式I聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式Ia聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的聚合物和低聚物可用于治疗由任何类型的微生物引起的微生物感染，包括但不限于细菌、藻类、真菌、酵母、支原体、分枝杆菌、寄生虫、和原生动物。因此，本发明的聚合物和低聚物可有效治疗细菌感染、真菌感染、病毒感染、酵母感染、支原体感染、分枝杆菌感染、或原生动物感染。在本发明的有些方面，待治疗的微生物感染是细菌感染、真菌感染、或病毒感染。
由此，在有些方面，本发明涉及在需要的动物中治疗细菌感染、真菌感染、或病毒感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式I聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在其它方面，本发明涉及在需要的动物中治疗细菌感染、真菌感染、或病毒感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式Ia聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
本发明的聚合物和低聚物可用于杀死或抑制任何下述微生物或下述微生物混合物的生长，或者可用于治疗由下述微生物或下述微生物混合物引起的局部和/或***微生物感染或疾病：革兰氏阳性球菌，例如葡萄球菌(Staphylococci)(金黄色葡萄球菌Staph.aureus、表皮葡萄球菌Staph.epidermidis)和链球菌(Streptococci)(无乳链球菌Strept.agalactiae、粪链球菌Strept.faecalis、肺炎链球菌Strept.pneumoniae、酿脓链球菌Strept.pyogenes)；革兰氏阴性球菌(淋病奈瑟氏球菌Neisseria gonorrhoeae和鼠疫耶尔森氏菌Yersinia pestis)和革兰氏阴性杆菌，诸如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、流感嗜血菌(Hemophilus influenzae)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)(法氏柠檬酸杆菌Citrob.freundii、差异柠檬酸杆菌Citrob.divernis)、沙门氏菌属(Salmonella)和志贺氏菌属(Shigella)、和弗朗西丝氏菌属(Francisella)(土拉热弗朗西丝氏菌Francisellatularensis)；革兰氏阳性杆菌，诸如芽孢杆菌属(Bacillus)(炭疽芽孢杆菌Bacillus anthracis、苏云金芽孢杆菌Bacillusthuringienesis)；和克雷伯氏菌属(Klebsiella)(肺炎克雷伯氏菌Klebs.pneumoniae、产酸克雷伯氏菌Klebs.oxytoca)、肠杆菌属(Enterobacter)(产气肠杆菌Ent.a erogenes、成团肠杆菌Ent.agglomerans)、哈夫尼菌属(Hafnia)、沙雷氏菌属(Serratia)(粘质沙雷氏菌Serr.marcescens)、变形菌属(Proteus)(奇异变形菌Pr.mirabilis、雷氏变形菌Pr.rettgeri、普通变形菌Pr.vulgaris)、普罗威登斯菌属(Providencia)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、和不动杆菌属(Acinetobacter)。另外，本发明聚合物和低聚物的抗微生物谱覆盖假单胞菌属(Pseudomonas)(铜绿假单胞菌Ps.aeruginosa、嗜麦芽假单胞菌Ps.maltophilia)和严格厌氧菌，诸如例如脆弱拟杆菌(Bacteroides ragilis)、消化球菌属(Peptococcus)的代表、消化链球菌属(Peptostreptococcus)和梭菌属(Clostridium)；还有支原体属(Mycoplasmas)(肺炎支原体M.pneumoniae、人型支原体M.hominis、解脲尿支原体Ureaplasmaurealyticum)以及分枝杆菌属(Mycobacteria)，例如结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)。此微生物列表纯粹是例示性的，绝非解释为限制性的。
可以通过施用本发明的聚合物和低聚物来治疗的微生物感染或疾病的实例包括但不限于人体中的微生物感染，诸如例如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、***感染、支气管炎(急性的和慢性的)、化脓性感染、上呼吸道疾病、弥漫性泛细支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脏脓肿、尿道炎、***炎、***、胃肠感染、骨和关节感染、囊性纤维化、皮肤感染、术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、受到感染的烧伤、烧伤、口腔感染、牙科术后感染、骨髓炎、化脓性关节炎、胆囊炎、伴有阑尾炎的腹膜炎、胆管炎、腹内脓肿、胰腺炎、窦炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃体炎、伤寒、脑膜炎和神经***感染、输卵管炎、子***、生殖感染、***和眼部感染。
可以通过施用本发明的聚合物和低聚物来治疗的病毒感染的实例包括但不限于由人免疫缺陷病毒(HIV-1、HIV-2)、肝炎病毒(如甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、和戊肝病毒)、疱疹病毒(如1和2型单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、细胞巨化病毒、埃-巴二氏病毒、和6、7和8型人疱疹病毒)、流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、牛痘病毒、和腺病毒引起的病毒感染。此表纯粹是例示性的，绝非解释为限制性的。
可以通过施用本发明的聚合物和低聚物来治疗的真菌感染的实例包括但不限于由Chytridiomycetes(壶菌)、Hyphochrytridiomycetes(丝壶菌)、Plasmodiophoromycetes(根肿菌)、Oomycetes(卵菌)、Zygomycetes(接合菌)、Ascomycetes(子囊菌)、和Basidiomycetes(担子菌)引起的真菌感染。可以用此处提供的聚合物和低聚物的组合物来抑制或治疗的真菌感染包括但不限于：假丝酵母病，包括但不限于由例如任何假丝酵母物种引起的甲癣、慢性粘膜皮肤假丝酵母病、口腔假丝酵母病、会厌炎、食道炎、胃肠感染、泌尿生殖感染，包括但不限于白色假丝酵母(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、光滑假丝酵母(球拟酵母)(Candida(Torulopsis)glabrata)、***滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaneae)、皱褶假丝酵母(Candida rugosa)和假热带假丝酵母(Candida pseudotropicalis)；曲霉病，包括但不限于由例如曲霉物种引起的粒细胞减少，包括但不限于烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、黄色曲霉(Aspergillus flavus)、黑曲霉(Aspergillus niger)和土曲霉(Aspergillus terreus)；接合菌病，包括但不限于由例如接合菌诸如毛霉属(Mucor)、根霉属(Rhizopus)、犁头霉属(Absidia)、根毛霉属(Rhizomucor)、小克银汉霉属(Cunninghamella)、瓶霉属(Saksenaea)、团担子菌属(Basidiobolus)、和耳霉属(Conidiobolus)引起的肺部、窦、和鼻脑感染；隐球菌病，包括但不限于由例如新型隐球酵母(Cryptococcus neoformans)引起的中枢神经***感染，如脑膜炎，和呼吸道感染；由例如白吉利氏丝孢酵母(Trichosporon beigelii)引起的丝孢子菌病；由例如波氏假性阿利什利菌(Pseudallescheriaboydii)引起的假性阿利什利菌病；由例如镰孢诸如茄病镰孢(Fusarium solani)、串珠镰孢(Fusarium moniliforme)和Fusariumproliferartum引起的镰孢感染；和其它感染，诸如由例如青霉属(Penicillium)(全身性皮下脓肿)、发癣菌属(Trichophyton)例如须发癣菌(Trichophyton mentagrophytes)和深红色发癣菌(Trichophyton rubrum)、葡萄穗霉属(Stachybotrys)例如S.chartarum、内脐蠕孢属(Drechslera)、平脐蠕孢属(Bipolaris)、突脐蠕孢属(Exserohilum)、紫色拟青霉(Paecilomyces lilacinum)、乔安塞尔黑氏外瓶柄霉(Exophiala joanselmei)(皮肤节结)、粃糠状鳞斑霉(Malassezia furfur)(毛囊炎)、链格孢属(Alternaria)(皮肤节结损伤)、出芽短柄霉(Aureobasidium pullulans)(脾脏和弥漫性感染)、红酵母属(Rhodotorula)(弥漫性感染)、毛壳霉属(Chaetomium)(积脓症)、白色球拟酵母(Torulopsis candida)(真菌血症)、弯孢属(Curvularia)(鼻咽感染)、小克银汉霉属(Cunninghamella)(肺炎)、H.Capsulatum、B.dermatitidis、粗秋孢菌(Coccidioides immitis)、申克氏孢子丝菌(Sporotrichumschenckii)和巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、白地霉(Geotrichum candidum)(弥漫性感染)引起的感染。本发明的聚合物和低聚物还可用于杀死或抑制任何上文所列真菌的生长。此表纯粹是例示性的，绝非解释为限制性的。
上述任何一种方法中的聚合物和低聚物都可施用于人类受试者。由此，在本发明的有些方面，将聚合物或低聚物施用于人。
上文公开的方法还具有兽医应用，而且可用于治疗极其多种非人脊椎动物。由此，在本发明的其它方面，将上述任何一种方法中的聚合物或低聚物施用于非人脊椎动物，诸如野生的、驯养的、或饲养的动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、猪、犬、猫、和家禽，诸如鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类等等。
下面是非人脊椎动物中可以通过施用本发明的聚合物或低聚物来治疗的微生物感染的实例：猪，大肠腹泻、肠毒血症、脓毒症、痢疾、沙门氏菌病、子宫炎-乳腺炎-无乳综合症、乳腺炎；反刍动物(牛、绵羊、山羊)，腹泻、脓毒症、支气管肺炎、沙门氏菌病、巴斯德氏病、支原体病、生殖感染；马，支气管肺炎、关节伤病、分娩和产后感染、沙门氏菌病；犬和猫，支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿道感染、***炎；家禽(鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟类等)，支原体病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道疾病、沙门氏菌病、巴斯德氏病、鹦鹉热。此表纯粹是例示性的，绝非解释为限制性的。
本发明的聚合物和低聚物还抑制肝素，特别是低分子量肝素的抗凝作用，而且可以作为矫正法用于与低分子量肝素疗法有关的出血并发症。
肝素在医院环境中常常用作抗凝剂和抗栓药。然而，标准肝素(SH)的数个药动学参数使得治疗变得复杂。SH的高血清蛋白质结合活性排除了皮下施用，而它的快速且不可预测的血浆清除要求必须持续监测激活性部分促凝血酶原激酶时间以评估效力(Turpie，A.G.G.，Am.Heart J.135：S329-S335，1998)。SH的生物学活性是这样发挥的，它在沿肝素链随机分布的独特五糖序列处结合特定凝血因子(ATIII)。然后，与凝血酶和因子Xa形成稳定的三元复合物，导致它们的失活(Kandrotas，R.J.，Clin.Pharmacokinet.22：359-374，1992)。ATIII/凝血酶的失活是由肝素经其高亲和力五糖序列结合ATII和经邻接13糖序列结合凝血酶引起的。ATIII/因子Xa复合物的失活是由ATIII结合于高亲和力五糖序列单独引起的。最近，低分子量肝素衍生物(LMWH)已经成为处理大血管血栓形成状况的护理标准(Hirsh，J.和Levine，M.N.，Blood 79：1-17，1992)。LMWH是通过酶促或化学切割肝素而形成的，是有效的因子Xa抑制物，因为它们含有高亲和力五糖序列。然而，它们不含成为有效的凝血酶抑制物所需要的足够数目的额外糖类单元(Hirsh，J.和Levine，M.N.，Blood 79：1-17，1992)。不过，作为抗栓药，LMWH获得了超过标准肝素(SH)的普及，因为它们具有改进的药动学和对体重调整剂量的更加可预测的抗凝剂响应。
SH和LMWH二者都具有较高的净负(阴离子)电荷。出血并发症与使用这两种药物的抗栓治疗有关，而且服药过量可能导致严重的出血。鱼精蛋白，依靠其正电荷，能够中和肝素的作用，但是鱼精蛋白疗法也具有严重的不良副作用，包括低血压、肺动脉高压、和某些血细胞受损，包括血小板和淋巴细胞(Wakefield，T.W.等人，J.Surg.Res.63：280-286，1996)。重要的是，鱼精蛋白不是LMWH的有效矫正法(Diness，V.O.和Ostergaard，P.B.，Thromb.Haemost.56：318-322，1986)，所以由于LMWH经历出血并发症的患者只能通过支持性措施进行处理，直至由血液中清除抗凝剂。此外，LMWH的作用通常在皮下施用后持续12-24小时，所以缺乏有效矫正法在其临床使用中成为严重缺陷。认为硫酸鱼精蛋白中和SH和LMWH的消极临床作用的能力的差异是由硫酸鱼精蛋白对SH、LMWH和血清蛋白质的结合亲和力的差异引起的(Diness，V.O.和Ostergaard，P.B.，Thromb.Haemost.56：318-322，1986)。由此，强烈需要开发安全且有效的与SH和LMWH抗栓疗法有关的出血并发症的矫正法。
由此，在有些方面，本发明涉及在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式I的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在有些方面，本发明还涉及在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含如上定义的式Ia的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
在本发明的有些方面，本发明的聚合物和低聚物可以用作消毒剂。例如，涂层、油漆、和粘合剂都暴露于微生物污染，而且用于不希望微生物生长的位置。由此，可以将本发明的聚合物和低聚物掺入为了应用于表面而配制的上光剂、油漆、喷雾剂、或去污剂，以抑制其上细菌物种的生长。这些表面包括但不限于诸如工作台面、书桌、椅子、实验台、餐桌、地面、床架、工具或设备、门把手、和窗户。还可以将本发明的聚合物和低聚物掺入肥皂和润手乳液。这些清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、润手乳液、或去污剂含有本发明的聚合物或低聚物，为它们提供了抑制细菌特性。它们可以任选含有合适的溶剂、载体、增稠剂、色素、香精、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、蜡、或油。例如，在本发明的有些方面，将聚合物或低聚物掺入作为药物可接受皮肤清洁剂外用的配剂，特别是用于人手表面。含有本发明的抗微生物聚合物和低聚物的清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、润手乳液、和去污剂等等可用于住宅和建筑物，特别是(但非排它性地)在医院环境中用于预防医院感染。
在本发明的其它方面，本发明的聚合物和低聚物可以用作防腐剂，而且用于在食品中杀死或抑制微生物物种生长的方法。在本发明的有些方面，将聚合物和低聚物作为防腐剂添加到食品中。可以用本发明的聚合物或低聚物处理的食品包括但不限于非酸性食物诸如蛋黄酱或其它蛋制品、马铃薯制品、和其它蔬菜或肉制品。在有些方面，添加到食品中的聚合物或低聚物是可食用配剂的一部分，任选包含合适的介质或载体，用于方便的混合或溶解到特定食品中。介质或载体优选不会干扰目的食物的熟悉风味的介质或载体，诸如食品加工技术熟练技工所知道的。
在本发明的还有一些方面，本发明的聚合物和低聚物提供了只杀死接触该表面的生物体的表面介导的杀微生物剂，而且可以用作表面介导的消毒剂或防腐剂。
暴露于或易于受到细菌或微生物污染的任何物体都可以用本发明的聚合物和低聚物进行处理，以提供杀微生物表面。为了提供杀微生物表面，可以通过适当方法，包括但不限于共价键合、离子相互作用、库仑相互作用、氢键、或交联，将本发明的聚合物或低聚物附着、应用、或掺入几乎任何物质，包括但不限于木材、纸张、合成聚合物(塑料)、天然的和合成的纤维、天然的和合成的橡胶、布料、玻璃、和陶瓷。合成聚合物的实例包括热硬性的或热塑性的弹性可变形聚合物，包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙稀、聚对苯二甲酸乙二酯、聚氨基甲酸酯、聚酯诸如聚交酯、聚乙醇酸交酯、橡胶诸如聚异戊二烯、聚丁二烯、或乳胶、聚四氟乙烯、聚砜、和聚乙烯砜聚合物或共聚物。天然纤维的实例包括棉、羊毛、和亚麻。
由食物携带的病原体引起感染的发生率受到持续关注，而且抗微生物包装材料、器具、和表面将是有价值的。在保健和医学装置领域，抗微生物器具、包装、和表面的效用是显而易见的。在人或动物健康中内用或外用的产品包括但不限于手术手套、植入装置、缝合线、导管、透析膜、水滤器、和器具，它们都能容纳和传播病原体。
可以将本发明的聚合物和低聚物掺入任何这些装置或器具，以提供杀死或抑制接触该表面的生物体生长的表面介导的抗微生物表面。例如，在本发明的有些方面，将聚合物和低聚物掺入可纺纤维，用于易受细菌污染的物质，包括但不限于织物、手术服、和地毯。还有，眼用溶液和隐形眼镜易于受到污染并引起眼部感染。由此，掺入了本发明聚合物和低聚物的隐形眼镜的抗微生物贮藏容器和洗涤液将是有价值的。
由此，在有些方面，本发明涉及杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的如上定义的式I的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物。
在有些方面，本发明还涉及杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的如上定义的式Ia的聚合物或低聚物或其可接受盐或溶剂合物。
本发明的聚合物和低聚物设计成能够采取容许分子的极性和非极性区隔离成不同空间区域的两亲性构象。这些构象包括但不限于重复二级结构，诸如α-螺旋和β-折叠片结构。
例如，在本发明的有些方面，式I和Ia的聚合物和低聚物是其中例如一个单体用非极性和极性两种取代基取代的均聚物，或是例如其中一种单体用极性取代基取代而另一种单体用非极性取代基取代或未取代的共聚物。因为聚合物或低聚物的两亲性特征是由侧链的周期性样式而非侧链的精确空间排列赋予的，预计其它取代样式也产生表面两亲性聚合物和低聚物，而且它们都是本发明所涵盖的。
本发明的聚合物和低聚物是使用计算机辅助的计算技术而设计的，诸如重新设计技术。用于设计本发明聚合物和低聚物的方法的目标是在可以通过便宜的缩合反应制备的传统聚合物框架内捕获抗微生物肽的结构和生物学特性。由此，表面两亲性是要引入聚合物或低聚物的关键特性。电荷密度、疏水性、和两亲性程度也是将针对微生物的致死活性最大化同时将针对哺乳动物细胞的活性最小化的重要参数。
通用方法如下：
1)使用分子动力学和量子力场计算法定义应当折叠成指定的、明确限定的三维结构的聚合物主链。由单体的重复序列装配聚合物主链。然后进行广泛的理论研究，以论证聚合物能够采取期望的二级构象。
2)制备模型化合物(短低聚物)，用于通过X-射线结晶学对折叠进行结构分析。
3)然后在计算上将官能团嫁接到聚合物主链上作为侧基，以赋予低聚物或聚合物以期望的表面两亲性特征，并将多样性最大化且维持聚合物的药物样特性。然后在计算上选择最好的官能团组合，以产生阳离子两亲性结构。
4)合成代表性低聚物和聚合物，以验证它们的结构，并测量它们的生物学活性。
5)进行生理学研究，以确认聚合物以期望构象结合膜且作用机制与设计的预期一样。
6)根据上述发现，重新设计结构，以优化化合物的效力和选择性，并重复步骤2-4。
主链中单体的重复序列必须与主链采取的二级结构匹配。参阅例如Arnt，L.等人，Polymer Reprints 44：1266-1267，2003。还有，主链中的单体亚基不限于单环芳基化合物。它们可以是将改变基团间距离和改变亚基周期性的多环芳香族。
分子动力学和粗粒度建模程序可用于上述设计方法。参阅例如2003年5月28日提交的、作为专利申请发布号US 2004/0107056 A1发布的美国专利申请号10/446,171；和2003年6月12日提交的、作为专利申请发布号US 2004/0102941 A1发布的美国专利申请号10/459,698。将美国专利申请号10/446,171和美国专利申请号10/459,698的内容完整收入本文作为参考。
用于设计聚合物和低聚物的计算机辅助的计算技术鉴定出具有与少于7个单体单元的便利序列重复匹配的几何重复的潜在低能构象。一旦鉴定出这些重复支架并计算出重复的频率，就可以将极性和非极性取代基掺入单体，以赋予分子以两亲性特性。
高水平从头开始(ab initio)计算法是用于鉴定各种低聚物的易达到低能构象的一种技术。不幸的是，这些技术尽管极其有效，但是具有本领域技术人员知道的某些限制(MW限制)。分子动力学模拟提供了备选方法，可以有效适应本发明中设想的分子。决定构象能的关键要素是邻近或更远单体之间的强静电相互作用(即分子内氢键)和由主链扭转或由大体积官能团引起的刚性。为了在分子力学计算中模拟这些相互作用，必须为代表性聚合物主链决定经验参数，即力场。密度功能性理论(DFT)可用于对享有聚合物主链的基本结构连通性且将产生所需扭转潜能的小模型化合物进行从头开始计算。进行这些计算的流程是：
1.选择与目标聚合物主链享有相似扭转样式的简单模型化合物。
2.对于每种化合物，在BLYP/6-3IG(d)理论水平进行完全几何优化(多重初始构象确保获得整体最小值)。
3.使用B3LYP/6-311G++(dp)或平面波CPMD，计算在上文步骤2中得到的最稳定几何学条件下的单点能量。
4.对一组角约束相应纽矩，并重复步骤2和3。
5.对几个角重复步骤4；通过减去非键合相互作用得到扭转能。
6.将能力对扭角拟合余弦级数，其系数就是力场参数。
通过与具有相似扭转样式且可以获得实验数据的分子比较结构和热力学特性的计算预测而检验了力场的适宜性后，将拟合的扭转与由CHARMM(Brooks，B.R.等人，J.Comp.Chem.4：187-217，1983)和TraPPE(Martin，M.G.和Siepmann，J.I.，J.Phys.Chem.B 103：4508-4517，1999；Wick，C.D.等人，J.Phys.Chem.B 104：3093-3104，1999)分子动力学力场借用的键拉伸、弯曲、one-four、范德华、和静电势结合起来。为了鉴定能够采取其中极性基团和非极性基团在相对侧排列的周期性折叠样式的构象，可以用Gaussian软件包(Frisch，M.等人，Gaussian 98(修订A.7)，Gaussian公司，Pittsburgh，PA，1998)获得初始结构。然后，用平行平面波Car-Parrinello CP-MD(Car，R.和Parrinello，M.，Phys.Rev.Lett.55：2471-2474，1985)程序(参阅Rthlisberger，U.等人，J.Chem.Phys.3692-3700，1996)获得在最低和受约束几何学条件下的能量。可以在气相调查不含侧链的聚合物的构象。使用MD和MC这两种方法对构象采样。前者可用于聚合物的整体运动。借助偏压技术(Siepmann，J.I.和Frenkel，D.，Mol.Phys.75：59-70，1992；Martin，M.G.和Siepmann，J.I.，J.Phys.Chem.B 103：4508-4517，1999；Vlugt，T.J.H.等人，Mol.Phys.94：727-733，1998)，后者容许对具有以较大屏障分开的多重局部最低构象的聚合物有效采样。
对潜在构象检查附着将会赋予二级结构以两亲性特征的侧基的位置。在模型界面***正己烷/水中进一步评估由气相研究选择的、具有合适主链构象且在引入两亲性的最佳位置具有侧链的聚合物，选择这种***是因为它的计算简单且便宜，同时很好的模拟了脂质/水双层环境。可以使用含有或不含溶剂的各种对称性单位单元的周期性重复系列通过重复上述计算来鉴定需要聚合物间相互作用的聚合物二级结构(所谓的可变单元分子动力学或蒙特卡洛技术)。这些计算的结果将指导合成备选物的选择。
本发明的一个实施方案是通过下列步骤来鉴定能够产生表面两亲性聚合物的聚合物主链的计算技术：
(1)选择适于区域特异的引入极性(PL)和非极性(NPL)基团的聚合物主链或支架；
(2)利用从头开始量子力学计算法确定分子力学力场的参数；
(3)使用分子动力学或分子力学计算法计算所述主链的能量易达到构象；
(4)鉴定其中几何/构象重复的周期性与序列重复匹配的所述主链的能量易达到构象；
(5)合成具有极性和非极性取代基的单体；并
(6)通过溶液或固相合成法合成含有所述单体的抗微生物聚合物或低聚物。
本发明的聚芳基和聚芳基炔基聚合物是依照WIPO公开文本WO02/072007中概述的流程合成的，将其完整内容收入本文作为参考。
苯炔基聚合物可以通过方案1中概述的通用方法合成。在这种方法中，在干燥的烧瓶中装入等比例的二乙炔基苯和适当的二碘单体、3mol％Pd(PPh3)4、和6mol％CuI，溶于甲苯/二异丙基乙胺(4∶1比例)。将由此得到的溶液于约70℃加热约12小时。使用适当的溶剂沉淀聚合物产物，并在负压下干燥。Boc基团的脱保护是用4M HCl/二烷实现的。参阅Arnt，L.和Tew，G.N.，J.Am.Chem.Soc.124：7664-7665，2002，支持信息(见第7665页)包括试验流程和化合物鉴定(可以通过因特网在 http：//pubs.acs.org获得)。将这份文件的内容完整收入本文作为参考。还可参阅Breitenkamp，R.B.和Tew，G.N.，Polymer Reprints 44：673-674，2003；及Arnt，L.等人，Polymer Reprints 44：1266-1267，2003。将这些文件每一份的内容完整收入本文作为参考。
                方案1
Figure A20058000565600591
在本发明的有些方面，本发明的低聚物是通过本领域技术人员熟知的固相合成流程来合成的。参阅例如Tew，G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：5110-5114，2002。例如，可以使用固相合成流程通过下文实施例1中例示的方法合成式Ia的苯炔基低聚物。参阅例如Barany，G.等人，Int.J.Pept.Prot.Res.30：705-739，1987；Solid-phase Synthesis：A Practical Guide，Kates，S.A.和Albericio，F.编，Marcel Dekker，New York，2000；及Drwald，F.Z.，Organic Synthesis on Solid Phase：Supports，Linkers，Reactions，第2版，Wiley-VCH，Weinheim，2002。
本领域技术人员将认识到，可以修改用于生产本发明聚合物和低聚物的合成方法，以产生不同范围的分子量。聚合物化学家将容易的领会，可以通过聚合物领域知道的技术来改变聚合物的链长度。氨基酸低聚物固相和液相合成的进步已经成为制备具有限定序列和大小的均质低聚物的可用技术，而且这些技术可以适应本发明。
由此，可以在一定的分子量范围内合成本发明的聚合物和低聚物。聚合物和低聚物的分子量范围是约300道尔顿至约1,000,000道尔顿。本发明的优选聚合物具有约400道尔顿至约120,000道尔顿的平均分子量范围(约2个至约500个单体单位)。尤其优选的聚合物具有约1,000道尔顿至约25,000道尔顿的平均分子量范围(约5个至约100个单体单位)。本发明的低聚物具有约300道尔顿至约6,000道尔顿的分子量范围(约2个至约25个单体单位)，优选的低聚物具有约300道尔顿至约2,500道尔顿的分子量范围(约2个至约10个单体单位)。
适当取代单体的合成是直接的。上文方案1中例示了用于间-亚苯基衍生物的单体制备的实例。另外，邻-和对-二卤化物或硼酸是多种偶联反应的合适前体，而且许多途径可用于掺入极性和非极性侧链。单体上的酚基可以烷化，以产生极性和非极性取代。商品化酚的烷化可以通过用于非极性侧链的标准Williamson醚合成法来实现，以乙基溴作为烷化基。极性侧链可以用双功能烷化剂诸如BOC-NH(CH2)2Br来引入。或者，可以采用与BOC-NH(CH2)2-OH、三苯膦、和乙炔二羧酸二乙酯的Mitsonobu反应来烷化酚基以引入期望的极性侧链。本领域众所周知合适适当单体所需要的方法。
在本发明的有些方面，本文公开的表面两亲性聚合物和低聚物提供了杀死接触该表面的微生物的表面介导的杀微生物剂。为了这些应用，可以通过适当方法，包括但不限于共价键合、离子相互作用、库仑相互作用、氢键、或交联，将聚合物和低聚物附着、应用、或掺入几乎任何物质，包括但不限于木材、纸张、合成聚合物(塑料)、天然的和合成的纤维、天然的和合成的橡胶、布料、玻璃、和陶瓷。WIPO公开文本WO 02/072007中公开了用于将本发明的聚合物和低聚物附着、应用、和掺入适当材料和物质的流程。WO 02/072007中还公开了适当的物质和材料。
可以通过本领域技术人员熟知的方法对本发明的聚合物和低聚物测试抗微生物活性。参阅例如Tew，G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：5110-5114，2002。
抗微生物测试是依照本领域技术人员熟知的流程进行的。例如，抗细菌试验是使用微量培养基(micro-broth)稀释技术用大肠杆菌或(如果需要的话)其它细菌菌株进行的，诸如例如枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)、淋巴奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae)、巨大芽孢杆菌(B.megaterium)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.feacalis)、藤黄分支杆菌(M.luteus)、或酿脓链球菌(S.pyogenes)。可以筛选的其它具体细菌菌株包括氨苄青霉素和链霉素抗性大肠杆菌D31、万古霉素抗性屎肠球菌A436、和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌5332。可以将发现有活性的任何聚合物或低聚物纯化至均质，并重新测试以获取精确的IC50。二次筛选包括肺炎克雷伯氏菌Kp1、鼠伤寒沙门氏菌S5、和铜绿假单胞菌10。传统上，微量培养基稀释技术只评估18-24小时之间的单个数据点；然而，可以将测量延长至24小时，以监测经过整个生长期的细胞生长。这些实验是在LB培养基(这是常用于为了蛋白质表达而培养细胞的丰富培养基)中进行的，代表了关键性的初始活性筛选。因为盐浓度、蛋白质、和其它溶质能够影响抗生素的活性，所以在丰富培养基中显示没有活性的物质可以在极限培养基(M9)中再次测试，以确定丰富培养基限制活性。在培养基和活性之间没有观察到相关性，这与作用模式的认识即普遍膜破坏是一致的。
可以进行标准测定法来确定本发明的聚合物或低聚物是抑制细菌的还是杀死细菌的。这些测定法是本领域技术人员所熟知的，而且可以例如这样进行，依照本领域技术人员熟知的流程将大肠杆菌细胞与测试的聚合物或低聚物一起培养过夜，然后将混合物涂布在琼脂板上。参阅例如Tew，G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：5110-5114，2002；及Liu，D.和DeGrado，W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123：7553-7559，2001。
用于测定本发明聚合物和低聚物的抗病毒和抗真菌活性的测定法也是本领域技术人员所熟知的。抗病毒测定法例如参阅Belaid，A.等人，J.Med.Virol.66：229-234，2002；Egal，M.等人，Int.J.Antimicrob.Agents 13：57-60，1999；Andersen，J.H.等人，AntiviralRes.51：141-149，2001；及Bastian，A.和Schafer，H.，Regul.Pept.15：157-161，2001。还可参阅Cole，A.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：1813-1818，2002。抗真菌测定法例如参阅Edwards，J.R.等人，Antimicrobial Agents Chemotherapy 33：215-222，1989；及Broekaert，W.F.等人，FEMS Microbiol.Lett.69：55-60，1990。将这些文件每一份的整个内容完整收入本文作为参考。
用于测量本发明聚合物和低聚物针对细菌和真核细胞的细胞毒性选择性的测定法是本领域技术人员所熟知的。例如，可以通过测定聚合物或低聚物的溶血活性来评估细胞毒性选择性。溶血活性测定法是这样进行的，即在存在聚合物或低聚物的条件下保温后测量人红细胞的溶血程度，并确定HC50值。HC50值代表了导致50％血色素释放的聚合物或低聚物浓度。参阅例如Liu，D.和DeGrado，W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123：7553-7559，2001及其引用的参考文献。还可参阅Javadpour，M.M.等人，J.Med.Chem.39：3107-3113，1996。
囊泡泄漏测定法也可用于确认本发明的聚合物或低聚物与磷脂双层即细胞膜的模型相互作用并破坏它。囊泡泄漏测定法是本领域技术人员所熟知的。参阅例如Tew，G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)99：5110-5114，2002及其引用的参考文献。
用于测定本发明聚合物或低聚物的肝素中和活性的测定法是本领域技术人员所熟知的，而且常常使用激活部分促凝血酶原激酶时间测定法(其中在缺乏和存在测试化合物时测量存在固定浓度肝素时活化血浆凝血时间的延迟)或因子X测定法来进行。参阅例如Kandrotas，R.J.，Clin.Pharmacokinet.22：359-374，1992；Wakefield，T.W.等人，J.Surg.Res.63：280-286，1996；Diness，V.O.和Ostergaard，P.B.，Thromb.Haemost.56：318-322，1986；及其引用的参考文献。还可参阅Wong，P.C.等人，J.Pharm.Exp.Therap.292：351-357，2000；及Ryn-McKenna，J.V.等人，Thromb.Haemost.63：271-274，1990。
对于治疗性应用，可以通过任何数量的施用路径来提供本发明的聚合物或低聚物，包括但不限于口周、颊、眼、耳、鼻、局部、肠胃外(即肌肉内、腹膜内、腹内、皮下、鞘内、胸膜内、静脉内和动脉内)、吸入、经皮、***、经粘膜、经尿道、直肠、和肺部施用。
可以通过它们有活性的任何路径以常规方式施用本发明的聚合物和低聚物。施用可以是***的、局部的、或口服的例如，施用可以是但不限于肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、经皮、口服、***、或眼部路径，或是***内、通过吸入、通过贮存注射、或通过植入。由此，聚合物和低聚物(或是单独或是联合其它药物)的施用模式可以是但不限于舌下、注射(包括皮下或肌肉内注射的短时间作用、贮存、植入物和药丸形式)、或是通过使用***霜剂、栓剂、子宫托、***环、直肠栓剂、子宫内装置、和经皮形式诸如贴剂和霜剂。
具体的施用模式将取决于适应症(如施用聚合物或低聚物是为了治疗微生物感染，还是为了提供与肝素疗法有关的出血状况的矫正法)。施用模式可以取决于针对的病原体或微生物。具体施用路径和服药方案的选择由临床医生依照临床医生知道的方法来调整或滴定以获得最佳的临床响应。将要施用的聚合物或低聚物的数量是在治疗上有效的数量。将要施用的剂量将取决于所治疗受试者的特征，如治疗的具体动物、年龄、体重、健康状况、并存治疗的类型(如果有的话)和治疗的频率，而且可以由本领域技术人员(如临床医生)容易的确定。
可以以任何数目的形式提供包含式I和式Ia的低聚物的药物组合物，包括但不限于胶囊、片剂、锭剂、液体溶液、液体乳液、液体悬浮液、液体滴剂、液体喷雾剂、凝胶剂、霜剂、膏剂、经皮贴剂、粉剂、和本领域知道的其它剂型。
由此，含有聚合物和低聚物和合适载体的药物组合物可以是包含有效量的本发明中讲授的聚合物或低聚物的固体剂量形式，包括但不限于片剂、胶囊、扁胶剂、小丸药、丸剂、粉剂和颗粒；局部剂量形式，包括但不限于溶液、粉剂、流动乳液、流动悬浮液、半固体、膏剂、贴剂、霜剂、凝胶剂和胶冻剂、和泡沫剂；和肠胃外剂量形式，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液、和干粉。本领域还知道含有活性成分的这些剂型还可以含有药物可接受的稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水性介质、水溶性介质、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、保湿剂、增溶剂、防腐剂等等。施用的手段和方法是本领域知道的，而且技术人员能够查阅多种药理学参考文献寻找指导。例如，可以查阅《Modern Pharmaceutics》，Banker & Rhodes，Marcel Dekker公司，1979；及《Goodman & Gilman′s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics》，第6版，MacMillanPublishing公司，New York，1980。
可以将聚合物和低聚物配制成用于通过注射而肠胃外施用，例如通过快速推注或连续输液。可以通过皮下连续输液来施用聚合物和低聚物，持续约15分钟至约24小时。用于注射的剂型可以以单位剂量形式存在，例如在安瓿瓶中或在多剂量容器中，并添加了防腐剂。组合物可以采取诸如油性或水性介质中的悬浮液、溶液或乳液的等形式，而且可以含有配药剂，诸如悬浮、稳定和/或分散剂。
对于口服施用，可以通过将这些化合物与本领域众所周知的药物可接受载体结合起来容易的配制聚合物和低聚物。这些载体使得本发明的化合物能够配制成片剂、烷基、糖衣片、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、悬浮液等等，使得待治疗的患者能够口服摄取。可以通过添加固体赋形剂来获得用于口服使用的药物制剂，任选在添加合适的辅剂后将得到的混合物磨碎，并加工颗粒混合物，如果需要，获得片剂或糖衣片片心。合适的赋形剂包括但不限于填充剂诸如糖类，包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇、和山梨醇；纤维素制剂，诸如但不限于玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，诸如但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或褐藻酸或其盐诸如褐藻酸钠。
糖衣片片心可以与合适的包衣一起提供。为此，可以使用浓缩糖溶液，它可以任选含有***树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合液。可以向片剂或糖衣片包衣中添加染料或色素，用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括但不限于由明胶制成的套入式胶囊，以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。套入式胶囊可以在与填充剂诸如例如乳糖、粘合剂诸如例如淀粉、和/或润滑剂诸如例如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂的混合物中含有活性成分。在软胶囊中，可以将活性成分溶解或悬浮在合适的液体中，诸如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。另外，可以添加稳定剂。用于口服施用的所有剂型应当是适于这种施用的剂量。
对于口颊施用，聚合物和低聚物组合物可以采取例如以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于通过吸入的施用，方便的以来自加压包装或喷雾器的气雾剂喷雾呈现的形式来投递依照本发明使用的聚合物和低聚物，其中使用了合适的压缩气体(推进剂)，如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其它合适气体。在加压气雾剂的情况中，可以通过提供气门以投递计量数量来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒，例如明胶的，含有化合物和合适粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
还可以将本发明的聚合物和低聚物配制到直肠组合物中，诸如栓剂或固位灌肠剂，如含有常规栓剂基质，诸如可可油或其它甘油酯。
除了上面描述的剂型，还可以将聚合物和低聚物配制成贮存制剂。这种长时间作用的剂型可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或者通过肌肉内注射来施用。贮存注射可以以约1个月至约6个月的间隔来施用。由此，例如，聚合物和低聚物可以与合适的聚合或疏水性物质(例如作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者采用低溶性衍生物，例如低溶性盐的形式。
在透皮施用中，例如，可以将聚合物和低聚物应用于膏药，或者可以通过透皮治疗***来应用，由此提供给生物体。
本发明聚合物和低聚物的药物组合物还可以包含合适的固态或凝胶态载体或赋形剂。这些载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶、和诸如例如聚乙二醇等聚合物。
聚合物和低聚物还可以联合其它活性成分一起施用，诸如例如佐剂、蛋白酶抑制剂、或其它相容药物或化合物，其中这些组合是实现本文所述方法的期望效果所想要的或有利的(例如控制由有害微生物引起的感染，或者治疗与肝素疗法有关的出血并发症)。例如，本发明的聚合物和低聚物可以与其它抗生素一起施用，包括但不限于万古霉素、环丙沙星、merapenem、oxicillin、和阿米卡星。
对于将本发明的聚合物和低聚物用作消毒剂和/或防腐剂的那些应用，例如在清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、润手乳液、或去污剂中，将聚合物和低聚物掺入清洁剂、上光剂、油漆、喷雾剂、肥皂、润手乳液、或去污剂配剂，任选联合合适的溶剂、载体、增稠剂、色素、香精、除臭剂、乳化剂、表面活性剂、润湿剂、蜡、或油。如果聚合物或低聚物将在食品中用作防腐剂，那么可以将聚合物或低聚物作为任何可使用配剂的一部分添加到食品中，它还可以含有合适的介质或载体，用于方便的混合或溶解到食品中。添加或掺入清洁剂、上光剂、肥皂等配剂中或食品中的聚合物或低聚物的数量将是有效杀死或抑制期望的微生物种类生长的数量，而且可以由本领域技术人员容易的确定。
对于将本发明的聚合物和低聚物用作表面介导的杀微生物剂的那些应用，例如在有些应用中用作消毒剂和用作防腐剂(例如包括但不限于医学装置，诸如导管、绷带、和植入装置，或是食品容器和食品操作器具)，可以通过适当方法，包括共价键合、离子相互作用、库仑相互作用、氢键、或交联，将聚合物和低聚物附着、应用、或掺入几乎任何物质，包括但不限于木材、纸张、合成聚合物(塑料)、天然的和合成的纤维、天然的和合成的橡胶、布料、玻璃和陶瓷。
WIPO公开文本WO 02/072007中公开了用于将本发明的聚合物和低聚物附着、应用、和掺入适当材料和物质的流程，将其内容完整收入本文作为参考。WO 02/072007中还公开了适当的物质和材料。
下面的实施例是为了例示而非限制本发明的方法和组合物。本领域技术人员经常遇到的且显而易见的对各种条件和参数的其它合适的更改和修改属于本发明的精神和范围之内。
                       实施例
              实施例1：苯炔基低聚物的合成
下面的通用方法可用于合成苯炔基三聚物低聚物。
由二溴苯甲酸开始，将适当的二溴化物羧酸酯单体转变成相应的氰化物，然后还原成胺。将二溴化物与二乙炔基苯经Sonogashira偶联生成最终的三聚物。通过用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理胺，然后Boc脱保护，得到胍基衍生物。参阅例如Arnt，L.和Tew，G.N.，J.Am.Chem.Soc.124：7664-7665，2002)，支持信息(见第7665页)包括试验流程和化合物鉴定(可以通过因特网在http：//pubs.acs.org获得)。
苯炔基三聚物3是依照图2图解的此流程合成的。由二溴苯甲酸开始，将二溴苯甲酸单体转变成相应的氰化物，然后还原成胺(总产率50％)。然后将二溴化物与二乙炔基苯经Sonogashira偶联发生反应，生成最终的三聚物，产率30％。通过用N，N′-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒处理胺，然后Boc脱保护，得到胍基衍生物。
            实施例2：苯炔基低聚物的抗微生物活性
对一系列苯炔基三聚物低聚物测试了体外抗细菌活性和针对细菌或哺乳动物细胞的选择性。
抗细菌测定法是使用国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的、为了测定阳离子试剂的体外抗微生物活性而开发的标准微量培养基稀释测定法的改版进行的(Liu，D.和DeGrado，W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123：7553-7559，2001；Steinberg，D.A.等人，Antimicrob.AgentsChemother.41：1738-1742，1997；Yan，H.和Hancock，R.E.W.，Antimicrob.Agetats Chemother.45：1558-1560，2001；Amsterdam，D.，“Susceptibility testing of antimicrobials inliquid media”，《Antibiotics in Laboratory Medicine》，第4版，Loman，V.编，Williams and Wilkens，Baltimore，MD，1996，第52-111页)。进行修改是为了将由玻璃或塑料表面的吸收和在高浓度时的沉淀引起的抗微生物剂损失降至最低。这个流程是抗细菌活性的严格测试方法，因为生长培养基的高离子强度能够抑制阳离子试剂的作用，但是较好的反映了在人类宿主中的活性。与每一种化合物一起保温18至20小时后通过测量在读板仪上培养物在600nm的光密度来评估细菌细胞生长。对每一种化合物确定MIC(最低抑制浓度)值。
通过在存在所测试低聚物的条件下保温1小时后测量人红细胞的溶血(Liu，D.和DeGrado，W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123：7553-7559，2001)并确定低聚物的HC50值来评估细菌对哺乳动物细胞的细胞毒性选择性。
结果列于表1和表2。
表1：苯炔基低聚物的抗细菌活性数据。
表2：苯炔基结构-活性相关性。
Figure A20058000565600711
表1和2中的数据指示，化合物1抑制革兰氏阴性大肠杆菌和革兰氏阳性枯草芽孢杆菌的生长，但是对人红细胞高度有毒。降低R1处的疏水性提高了效力，而且将红细胞细胞毒性降至较低程度(化合物2和4)。对R2处正电荷的进一步修饰显著降低红细胞毒性，同时还提高效力，导致高度有效且有选择性的化合物，分子量只有595(化合物3)。化合物3针对大肠杆菌D31的MBC(定义为细菌滴度降低＞3个数量级)且发现是0.8μg/ml，确认了抗细菌活性。
接着筛选化合物3针对一组革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的生长抑制(MIC)活性。筛选中包括的革兰氏阳性生物体有芽孢杆菌属、利斯特氏菌属和葡萄球菌属物种。表3所示结果指示，化合物3具有针对该组中许多(如果不是所有的话)细菌的广谱和有力活性。化合物3有效抑制数种重要人类病原体(包括单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))的生长，而且还抑制通常耐受抗微生物肽作用的细菌(粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium))的生长。针对枯草芽孢杆菌(B.subtilis)和蜡状芽孢杆菌(B.cereus)(ATCC21929)的有力活性说明，根据这三种细菌菌株的***发生关联，化合物3可能还抑制炭疽芽孢杆菌(B.anthracis)的生长。
表3
  生物体   MIC100   生物体   MIC100
  蜡状芽孢杆菌Bacillus cereus   1.7   干燥奈瑟氏球菌Neisseria sicca   3.4
  枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis   1.7   奇异变形菌Proteus mirabilis   ＞6.6
  Bacillus globigii   3.4   Pseudomonas stuarti   ＞6.6
  大肠埃希氏菌Escherichia coli 6C4468   1.7   普通变形菌Proteus vulgaris   3.4
  大肠埃希氏菌Escherichia coli CIS   1.7   铜绿假单胞菌Pseudomonas aeruginosa   3.4
  大肠埃希氏菌Escherichia coli D31   0.84   鼠伤寒沙门氏菌Salmonella typhimurium   3.4
  阴沟肠杆菌Enterobacter cloacae   1.7   粘质沙雷氏菌Serratia marcescens   3.4
  屎肠球菌Enterococcus faecalis   0.84   金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus   1.7
  产气克雷伯氏菌Klebsiella aerogenes   3.4   表皮葡萄球菌Staphylococcus epidermidis   0.8
  肺炎克雷伯氏菌Klebsiella pneumoniae   1.7   腐生葡萄球菌Staphylococcussaprophyticus   0.8
单核细胞增生利斯特氏菌Listeria monocytogenes 1.7 无乳链球菌Streptococcus agalactiae 0.4
  粘膜炎莫拉氏菌Moraxella catarrhalis   0.84   格氏链球菌Streptococcus gordonii   1.7
实施例3：苯炔基低聚物针对A类生物病原体炭疽芽孢杆菌、土拉热
         弗朗西丝氏菌和鼠疫耶尔森氏菌的抗微生物活性
为了测量针对强效生物战病原体的效力，对上文实施例2的苯炔基低聚物化合物3测定了针对炭疽芽孢杆菌和鼠疫耶尔森氏菌的MIC100值。
如下建立炭疽芽孢杆菌和鼠疫耶尔森氏菌培养物：对于鼠疫耶尔森氏菌培养物，由一管冻存的鼠疫耶尔森氏菌(YP.NM 4原种)在血琼脂板上划线，并于37℃5％CO2保温48小时。第二天结束时，通过将来自先前制备的血琼脂板的一个菌落加到10ml Mueller Hinton II培养基(BBL，Becton Dickinson，批号3338743)中而建立微量培养物(miniculture)，并于37℃5％CO2保温过夜。通过将微量培养物以1∶10稀释而建立宏量培养物(maxiculture)，并于37℃5％CO2保温3小时，直至OD600达到0.115(约4×107cfu/ml)。然后将一小份培养物稀释至约5×105cfu/ml以用于检验。对于炭疽芽孢杆菌培养物，由一管冻存的炭疽芽孢杆菌(BA-NS-2孢子原种)在血琼脂板上划线，并于37℃5％CO2保温过夜。第二天上午，通过将来自先前制备的血琼脂板的一个分离菌落加到5ml Mueller Hinton II培养基(BBL，BectonDickinson，批号0327000)中而建立微量培养物，并于37℃5％CO2保温。该天结束时，通过将先前的微量培养物以1∶1000在培养基中稀释而建立新的微量培养物，并于37℃5％CO2保温过夜。通过将微量培养物以1∶1000稀释而建立宏量培养物，并于37℃5％CO2保温6小时，直至OD600达到0.3(约2×106cfu/ml)。
使用化合物3和阳性对照试剂(环丙沙星)的连续2倍稀释液(以双份进行)在96孔板中进行MIC(最低抑制浓度)测定。测定孔中的接种体是4.1×105cfu/ml鼠疫耶尔森氏菌和8×104cfu/ml炭疽芽孢杆菌(200μl总体积)。将测定板***Bioscreen读数仪(ThermoLabsystems，Franklin，MA，USA)，并于37℃5％CO2保温。对于鼠疫耶尔森氏菌和炭疽芽孢杆菌，分别在30小时和24小时时记录最终的MIC值(表4)。MIC值代表了每种化合物显示在只含有生物体的对照孔中观察到的OD600的≤10％时的最低浓度。
表4：鼠疫耶尔森氏菌和炭疽芽孢杆菌的24小时和30小时MIC100值
  化合物   MIC100(μg/ml)
  炭疽芽孢杆菌(24小时)   鼠疫耶尔森氏菌(30小时)
  环丙沙星   0.125-0.25   0.0312
  化合物3   1   4
在第二种筛选方法中，针对炭疽芽孢杆菌和鼠疫耶尔森氏菌的多种临床/野外隔离种群筛选化合物3。在与上文所述相似的条件下依照进行NCCLS的指导方针进行MIC测定。在补充有2％IsoVitalex的Ca2+调整过的Mueller Hinton培养基中测试土拉热弗朗西丝氏菌，并在24和48小时时读取吸光值。使用环丙沙星作为阳性对照抗生素，使用金黄色葡萄球菌作为对照微生物。MIC100值代表了导致根据浊度判断无可见生长的最低化合物浓度。
表5：炭疽芽孢杆菌和土拉热弗朗西丝氏菌的临床/野外隔离种群的MIC100值
  菌株         MIC100(μg/ml)
  环丙沙星   化合物3
  炭疽芽孢杆菌1099   0.03   1
  炭疽芽孢杆菌A3   0.06   1
  炭疽芽孢杆菌A58   0.03   1
  炭疽芽孢杆菌A74   0.06   2
  炭疽芽孢杆菌A60   0.015   1
  炭疽芽孢杆菌A19   0.06   1
  炭疽芽孢杆菌A73   0.03   1
  炭疽芽孢杆菌ACl   0.03   1
  炭疽芽孢杆菌RA3R   0.03   1
  炭疽芽孢杆菌7611R   0.03   2
  炭疽芽孢杆菌Vollum   0.06   2
  炭疽芽孢杆菌127   0.03   1
  土拉热弗朗西丝氏菌17137   0.03   1
  土拉热弗朗西丝氏菌17135   0.03   1
  金黄色葡萄球菌ATCC29213   0.25   2
在这两组筛选(表4和5)中，发现了化合物3对生物战病原体的所有测试菌株的有力且可比的生长抑制活性。测定法的完整性得到了化合物3对金黄色葡萄球菌和环丙沙星对生物病原体菌株的MIC100值的支持，二者是在平行实验中测量的。
表4中概述了对炭疽芽孢杆菌的MIC研究是通过机器人筛选来进行的，其中以2小时间隔记录生物体的生长情况，持续总共24小时。化合物3显示出在早期和晚期时间点完全抑制生长，这与快速杀细菌活性(图3A)是一致的。对阳性对照抗生素环丙沙星观察到很不相同的生长抑制时间过程，其中在MIC和2×MIC浓度在早期时间点观察到瞬时细胞生长(图3B)。环丙沙星是针对参与DNA合成的胞内酶的杀细菌抗生素，而且是炭疽热感染的标准护理。这些结果指示，化合物3显示出非常显著的优于环丙沙星的优势。对于炭疽芽孢杆菌和其它生物病原体感染，有效疗法的一项关键必要条件是在暴露后立即进行治疗，要赶在感染达到抗生素疗法变得无效的一定阶段(常常在出现症状前)之前。因此，快速的杀细菌化合物是高度优选的。
实施例4：苯炔基低聚物针对与医院获得性感染有关的人类病原体的
                    抗细菌活性
对化合物3筛选针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、和甲氧苯青霉素抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)的抗细菌活性。结果列于表6。
表6：革兰氏阴性和***包括MRSA的MIC研究
  化合物   MIC100(μg/ml)
  大肠杆菌OC2530   大肠杆菌ATCC25922   金黄色葡萄球菌ATCC29213   MRSAOC2878
  化合物3   0.5   2   0.5   0.5
  阿米卡星   2   1   2   64
生长抑制测定法是依照国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的、为了测定阳离子试剂的体外抗微生物活性而开发的标准微量培养基稀释测定法的改版进行的(Steinberg等人，Antimicrob.AgentsChemother.41：1738，1997；Yan和Hancock，Antimicrob.AgetatsChemother.45：1558，2001)。进行修改是为了将由玻璃或塑料表面的吸收和在高浓度时的沉淀引起的抗微生物剂损失降至最低。将来自琼脂板的细菌菌落接种5ml DIFCO Mueller-Hinton培养基，并在摇床上(以180rpm)于37℃保温2至3小时。将悬浮液稀释至约4×105cfu/ml，并接种平底聚丙烯(Costar)96孔板(90μl体积)。在DMSO中制备化合物原液，在聚丙烯eppendorf管中用0.01％乙酸、0.2％牛血清清蛋白制备系列两倍稀释液，并加到板中(10μl体积)，导致终浓度范围200至3.125μg/ml。DMSO浓度在测定中不超过1％。所有样品进行三份。一组对照孔包括只有培养基和稀释缓冲液的样品，用于测试无菌状态并提供吸光度读数的空白值。还包括含有细菌悬浮液和DMSO(不含化合物)的载体对照孔。保温过夜(20小时)后，通过在读板仪上测量培养物在600nm的光密度(OD600)来评估细胞生长。MIC100值代表了导致不可见生长的最低化合物浓度。
表6所示结果指示，对于化合物3观察到与阿米卡星，一种广谱氨基糖苷，可比的针对药物敏感性大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌株的有力活性，同时观察到针对耐药性金黄色葡萄球菌的活性优于阿米卡星。MRSA目前是引起大部分医院获得性感染的主要人类病原体。
在第二组筛选(表7)中，针对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的临床隔离种群测试了化合物3的生长抑制活性，包括通常与医院获得性感染有关的耐药性细菌菌株。另外，还测试了非丝状真菌(酵母)白色假丝酵母的临床隔离种群。筛选中包括三种阳性对照抗生素即左氟沙星、linezolid和万古霉素以及一种抗真菌剂即两性霉素B，以检验测定法的完整性。生长条件是在上文描述的改版NCCLS条件下进行的，但是生长培养基有如下改变：1)肺炎假单胞菌和酿脓假单胞菌，Mueller Hinton+2-5％裂解马血；2)嗜血菌，Mueller Hinton+NAD+酵母提取物+血色素；和3)白色假丝酵母，RPMI合成培养基(GIBCO)。
表7：化合物3针对与医院获得性感染有关的病原体的活性
  左氟沙星   LINEZOLID   万古霉素   化合物3  两性霉素B
生物体 表型 mic mic mic mic mic
  白色假丝酵母   ＞8   ＞8   ＞32   1   2
  白色假丝酵母   ＞8   ＞8   ＞32   0.5   2
  白色假丝酵母   ＞8   ＞8   ＞32   1   2
  白色假丝酵母   ＞8   ＞8   ＞32   0.5   2
  白色假丝酵母   ＞8   ＞8   ＞32   0.5   2
金黄色葡萄球菌 OX-R ＞8 2 1 0.5
金黄色葡萄球菌 OX-R 4 2 1 0.5
金黄色葡萄球菌 OX-R 0.25 2 1 0.5
屎肠球菌 2 2 0.5 8
屎肠球菌 4 2 1 8
屎肠球菌 0.5 2 1 0.5
  屎肠球菌   VAN-R ＞8 4 32 0.5
  屎肠球菌   VAN-R ＞8 8 ＞32 0.5
  屎肠球菌   VAN-R ＞8 2 ＞32 0.5
  粪肠球菌   1   2   1   1
  粪肠球菌   1   2   1   1
  粪肠球菌   VAN-R ＞8 1 ＞32 1
  粪肠球菌   VAN-R ＞8 2 ＞32 1
  粪肠球菌   VAN-R ＞8 1 ＞32 1
  铜绿假单胞菌   MDR   8   ＞8   ＞32   32
  铜绿假单胞菌   MDR   8   ＞8   ＞32   4
  左氟沙星  LINEZOLID   万古霉素   化合物3  两性霉素B
生物体 表型 mic mic mic mic mic
铜绿假单胞菌 MDR ＞8 ＞8 ＞32 16
 寡养单胞菌(嗜麦芽黄单胞菌) 0.12 ＞8 ＞32 1
 寡养单胞菌(嗜麦芽黄单胞菌) 0.25 ＞8 ＞32 1
 寡养单胞菌(嗜麦芽黄单胞菌) 0.12 ＞8 ＞32 1
表皮葡萄球菌 0.12 1 2 0.5
表皮葡萄球菌 ＞8 1 2 0.5
表皮葡萄球菌 8 1 2 0.5
溶血葡萄球菌 2 1 1 0.5
溶血葡萄球菌 ＞8 0.5 4 1
 溶血葡萄球菌   0.12   1   2   0.5
 人葡萄球菌   0.12   1   1   0.5
 人葡萄球菌   ＞8   1   2   1
 人葡萄球菌   0.12   1   1   0.5
 腐生葡萄球菌   0.5   2   1   0.5
 腐生葡萄球菌   0.12   1   2   0.5
 腐生葡萄球菌   0.12   1   1   0.25
 流感嗜血菌   ≤0.03   ＞8   ＞32   4
 流感嗜血菌   ≤0.03   ＞8   ＞32   4
 流感嗜血菌   ≤0.03   8   ＞32   4
  左氟沙星  LINEZOLID   万古霉素   化合物3  两性霉素B
生物体 表型 mic mic mic mic mic
酿脓链球菌 0.25 1 0.5 2
酿脓链球菌 0.5 1 0.5 4
酿脓链球菌 0.5 1 0.5 4
肺炎链球菌 1 1 0.5 2
肺炎链球菌 0.5 1 0.5 2
肺炎链球菌 PEN-R 0.5 0.5 0.5 2
肺炎链球菌 PEN-R 0.5 0.5 1 2
肺炎链球菌 PEN-R 0.5 1 1 1
  粪肠球菌ATCC 29212 0.5 2 4 1
  肺炎链球菌ATCC 49619 0.5 1 0.5 2
(mic＝MIC100)
表7所示结果指示，化合物3展示有力的且广谱的针对近乎所有测试菌株的抗微生物活性，包括凝固酶阴性葡萄球菌、oxicillin抗性(OX-R)金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性(VAN-R)粪肠球菌、青霉素抗性(PEN-R)肺炎链球菌、和非丝状真菌白色假丝酵母的所有菌株。针对多药抗性(MDR)铜绿假单胞菌的多种隔离种群观察到有力的和中间的抗微生物活性。测定法的完整性得到了所有对照抗生素依照NCCLS指导方针给出预期易感性结果这一发现的支持。另外，化合物3给出了针对两种对照ATCC细菌菌株即粪肠球菌ATCC 29212和肺炎链球菌ATCC 49619的预期MIC100值，这在先前的测定法中已经测试过。化合物3针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、耐药性菌株和酵母的广谱活性指示，本发明的苯炔基化合物可以是治疗性用途的优选抗微生物剂，包括***的和局部的两种应用。
细菌抗性。为了在实验上测量细菌针对苯炔基低聚物的抗微生物活性的抗性的形成(或缺乏)，在存在亚MIC(0.5倍)化合物3浓度的条件下使金黄色葡萄球菌连续传代。在每个24小时时间点测量MIC100，持续17次传代，而且每次传代时，化合物浓度设为上次传代测量的MIC100的0.5倍。作为阳性对照，测定法中包括两种氟喹诺酮(环丙沙星和诺氟沙星)，同样是0.5倍浓度。细菌，包括金黄色葡萄球菌，在这种实验范例中易于形成针对这两种抗生素的抗性。
对于环丙沙星和诺氟沙星二者早在第3或4次传代时就易于观察到抗性，而且在第16次传代时MIC增量分别达到125倍和160倍。对于化合物3，在实验的整个时间过程中都没有发现一致的增量，指示细菌不能有效规避苯炔类化合物的抗微生物作用。
实施例5：包埋在聚氨基甲酸乙酯膜中的苯炔基低聚物的抗微生物活
                           性
调查了掺入聚氨基甲酸乙酯膜后苯炔基低聚物的抗微生物活性的保持。为了控制制造成本，优选用于材料应用的抗细菌聚合物和低聚物的形式是聚合物。然而，为了产生最可靠的数据以用于确定苯炔基聚合物的结构/活性关联，在次初步实验中使用的是低聚物。
在将低聚物掺入一片聚氨基甲酸乙酯膜后测试了苯炔基三聚物化合物3的抗微生物活性的保持。结果图解于图4中。
将未处理载玻片、未处理聚氨基甲酸乙酯膜、和含有抗微生物低聚物的聚氨基甲酸乙酯膜浸入于37℃生长的细菌(大肠杆菌D31)的培养物达72小时。化合物3衍生化聚氨基甲酸乙酯是通过将膜在含有抗微生物化合物的溶剂中膨胀并使之干燥而制备的。在此过程中，膜中渗入了化合物3。在72小时保温期结束时，在未处理的玻璃和聚氨基甲酸乙酯表面容易的观察到显著的细菌生长。然而，在化合物3-聚氨基甲酸乙酯膜上观察到少许表观生长，指示低聚物在掺入塑料膜的表面后保持了其抗细菌活性。
使用单核细胞增生利斯特氏菌代替大肠杆菌进行实验，观察到相同的结果。
        实施例6：低聚物的抗病毒活性
如上所述合成本发明的一种或多种低聚物(如苯炔基低聚物化合物3)，并测试其在细胞培养物中抑制HIV复制的能力。感染测定法中使用了两种病毒：分别使用CXCR4或CCR5作为共同受体的NLHX或YU2。在感染前的那天将U87/CD4/CCR5或U87/CD4/CXCR4细胞以3×104个细胞/孔接种48孔板。由细胞除去培养物上清液，并用单独的假型萤光素酶报告病毒或假型萤光素酶报告病毒和指定终浓度的低聚物取代。感染后约16小时由细胞除去病毒和化合物，清洗细胞，然后补充培养基。感染后3天将细胞裂解，并测定萤光素酶活性。结果表述为在缺乏化合物时观察到的萤光素酶活性的百分比。
            实施例7：低聚物的抗真菌活性
对数个不同属的真菌测试其对本发明的一组低聚物(如本发明的一种或多种低聚物，诸如苯炔基三聚物化合物3)的敏感性。测试了非丝状(酵母)和丝状两种真菌，而且选择与各种类型的人类感染有关的特定真菌用于筛选(表8)。对一种或多种低聚物测试其抗真菌活性。抗真菌测定法是为了确定导致完全生长抑制的最低抑制浓度(MIC100)而进行的。所有生长测定法是在总共1ml体积中进行的，而且生长情况是通过浊度测量而评估的。表9中描述了额外的抗真菌测定条件。
表8：特定真菌的临床特征
  生物体   临床特征
  酵母
  白色假丝酵母ATCC 10231   粘膜感染(皮肤、胃肠、尿道、生殖器官)
  丝状真菌
  烟曲霉ATCC 1028   过敏性疾病、窦炎、支气管肺部感染、和免疫受损个体中的***感染
  新型隐球酵母ATCC 24067   在免疫受损个体中引起***感染的机会病原体
  须发癣菌ATCC 9533   皮肤感染(皮肤癣菌病)
  深红色发癣菌ATCC 10218   皮肤和指甲的慢性感染，最广泛分布的皮肤癣菌
  对照
  大肠杆菌ATCC 25922   确认化合物完整性和活性，确认测定条件
表9：额外的抗真菌测定条件
  方法条件   白色假丝酵母   烟曲霉   新型隐球酵母   须发癣菌   深红色发癣菌   大肠杆菌(ATCC 25922)
  培养基   液体Sabouraud培养基   马铃薯右旋糖培养基   液体Sabouraud培养基   马铃薯右旋糖培养基   液体Sabouraud培养基   营养培养基
  保温时间   20小时   2天   2天   3天   3天   20小时
  保温温度   37℃   28℃   37℃   28℃   28℃   37℃
            实施例8：苯炔基低聚物的抗真菌活性
对上文实施例2中的化合物3测定了对四种真菌烟曲霉(A.fumigatus)、P.funiculosuna、C.globosum和T.virens每一种的MIC(最低抑制浓度)和MFC(最低杀真菌浓度)值。还测定了化合物3对酵母白色假丝酵母的的MIC值。结果列于下文表10和11。
依照NCCLS为测试烟曲霉制定的现行指导方针(NCCLS M38-A，2002)，测定了烟曲霉(A.fumigatus)、P.funiculosuna、C.globosum和T.virens的MIC终点。对于酵母物种(白色假丝酵母)，依照NCCLS为测试白色假丝酵母制定的现行指导方针(NCCLS M27-A2，2002)测定MIC终点。在白色假丝酵母的筛选中包括两性霉素B作为阳性对照。
所有MIC测试都在96孔微量滴定板中进行，使用RPMI1640(含有谷氨酰胺且不含碳酸氢盐)培养基作为生长培养基。保温于35℃进行，且于48、72(和96，对于有些生长缓慢的真菌物种)小时读取生长情况。每种调查化合物在11次双倍稀释的范围(如128-0.12μg/ml)进行测试。
以NCCLS为测量最低杀细菌浓度(MBC)制定的方法学为基础，使用修改后的方法学计算MFC(最低杀真菌浓度)终点。只对MIC终点是通过统计学计算得出的那些生物体采取用于计算MFC的实验。MFC定义为将存活生物体的数目降低至少90％所需要的浓度。
表10
  药物   MIC/MFC
  烟曲霉   C.globosum   T.virens   P.funiculosum
  化合物3   32/32   0.5/8   32/32   1/2
  氟康唑   ＞32/＞32   0.25/0.25   ＞128/＞128   4/＞32
表11
  生物体   化合物3mic   两性霉素Bmic
  白色假丝酵母   1   2
  白色假丝酵母   0.5   2
  白色假丝酵母   1   2
  白色假丝酵母   0.5   2
  白色假丝酵母   0.5   2
实施例9：聚合物和低聚物抑制低分子量肝素的抗凝作用的能力
合成了数种本发明的两亲性聚合物和低聚物，并对它们测试抑制肝素抗凝作用的能力。假定肝素中和活性大大依赖于聚合物和低聚物的电荷和电荷分布特征，而非它们的疏水性质。
在存在浓度渐增的每种聚合物或低聚物的条件下测试了由固定浓度肝素引起的活化血浆凝血时间的延迟。在存在和缺乏4种聚合物或低聚物浓度(44.4μg/ml、4.4μg/ml、1.5μg/ml、和0.4μg/ml)的条件下测量了存在1个单位(0.2μg/ml)肝素时的活化血浆凝血时间。每种聚合物或低聚物浓度进行四次测定，并确定平均凝血时间。收集剂量响应数据。
使用活化部分促凝血酶原激酶时间测定法(凝血测定法)来测定凝血时间。该测定法如下进行：将含有肝素或肝素及待测聚合物或低聚物的血浆样品(0.1ml)加到测试杯中，并于37℃保温约2分钟。向血浆样品中加入复水的Cephalinex(可由Bio/Data公司购得的一种磷脂血小板替代品)(0.1ml)。将混合液于37℃保温约5分钟。向混合液中加入预热至37℃的25mM氯化钙溶液(0.1ml)，并使用纤维蛋白检测仪记录凝血时间。
还调查了由低分子量肝素(LMWH)引起的凝血时间延迟的拮抗作用。在缺乏和存在3种聚合物或低聚物浓度(14.8μg/ml、1.5μg/ml、和0.4μg/ml)的条件下测量了存在4.6μg/ml LMWH时的活化血浆凝血时间。收集剂量响应数据。
还通过在存在或缺乏一种或多种聚合物或低聚物浓度的条件下在全血中测量由3种不同LMWH浓度(LeoPharm，1μg/ml)诱导的凝血时间延迟调查了聚合物和低聚物的LMWH拮抗活性。在全血中进行的测定法是考虑到药物应用而进行的，因为这种测定法预示可影响体内生物学活性的聚合物或低聚物对潜在血清蛋白质的结合是否会产生问题。与采用活化血浆的测定法类似进行该测定法，并收集剂量相应数据。
实施例10：苯炔基低聚物抑制低分子量肝素的抗凝作用的能力
为了评估苯炔基低聚物作为低分子量肝素(LMWH)拮抗物发挥作用的潜力，对化合物3评估它拮抗LMWH对因子Xa(FXa)活性的抑制的能力。测定了化合物3的Lovenox。简而言之，使用购自DiaPharma的试剂在显色测定法中测量了存在Lovenox和抑制物时的FXa活性。将试剂在pH8.4的0.02M Tris缓冲液中复水，最终的测定条件是：0.004fU/ml AT，0.14nkat/孔FXa，0.01M Tris，0.15M NaCl，终体积112IAL。在为Schild图分析(KBdetern-aifaation)建立的检验中，将不同浓度的Lovenox与AT一起保温5分钟。为了绘制固定抑制物浓度的曲线，向每行孔中加入不同浓度的抑制物，轻轻摇动并保温20分钟。然后加入FXa，将反应摇动并保温10分钟。然后加入底物(S-2765)启动凝结级联反应，摇动96孔板，并在7分钟里每30秒在ThermoLabsystems Multiskan光谱上于405nm读数。单曲线Lovenox滴定实验(ICSo测定)由相同流程组成，但是使用固定的Lovenox浓度(由缺乏抑制物时的滴定曲线决定)。对每条曲线的分析是使用适用于Windows的4.00版GraphPad Prism进行的。
化合物3(IC50＝5.07μM)对Lovenox抑制因子Xa活性的有效拮抗作用支持本发明苯炔作为LMWH拮抗物的治疗用途。
现在已经完整的描述了本发明，本领域普通技术人员将理解，可以在条件、配方、和其它参数的广泛且等价范围内执行本发明，而不影响本发明或其任何实施方案的范围。
将本文引用的所有文件，如科学出版物、专利、专利申请、和专利出版物，完整收入本文作为参考，其程度就像专门且单独指出将每一份个别文件完整收入本文作为参考一样。在所引用文件只提供文件首页的情况中，想要整篇文件，包括文件的剩余页。

Claims (63)

1.在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式I的低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物：
        R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2              (I)，
其中：
A1和A2独立地是任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代；
s不存在，或者代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-s-A2-R1，其中A1和A2每一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iv)A′-s-，而R2是-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(v)R1和R2一起形成单键；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个烷基或卤基取代；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
-(CH2)pNPL-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5′)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代；
-(CH2)pPL-亚烷基链任选用-个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；而
m是1至约25；
条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
2.权利要求1的方法，其中A1和A2独立地是任选取代的邻-、间-、或对-亚苯基。
3.权利要求2的方法，其中A1和A2是任选取代的间-亚苯基。
4.权利要求1的方法，其中A1或A2其中一个用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代，而A1或A2其中另一个是未取代的。
5.权利要求1的方法，其中A1或A2其中一个用一种或多种极性(PL)基团取代，而A1或A2其中另一个是未取代的。
6.权利要求1的方法，其中s是-CH＝CH-或-C≡C-。
7.权利要求6的方法，其中s是-C≡C-。
8.权利要求1的方法，其中R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代。
9.权利要求8的方法，其中R1是氢或极性基团(PL)，而R2是-A1-R1，其中A1任选用一种或多种极性(PL)基团取代。
10.权利要求1的方法，其中q1NPL、q2NPL、q1PL、和q2PL独立地是0或1。
11.权利要求10的方法，其中q1NPL、q2NPL、q1PL、和q2PL每一个都是0。
12.权利要求1的方法，其中NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，而R3、R3′、R3″、R4、UNPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如权利要求1中定义。
13.权利要求1的方法，其中R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基。
14.权利要求1的方法，其中R4选自下组：氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代。
15.权利要求1的方法，其中UNPL是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-、或-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向。
16.权利要求15的方法，其中UNPL是O、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、或-R3O-。
17.权利要求1的方法，其中PL是-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，而R5、R5′、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上文权利要求1中定义。
18.权利要求1的方法，其中R5、R5′、和R5″独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
19.权利要求18的方法，其中R5、R5′、和R5″每一个都是氢。
20.权利要求1的方法，其中UPL是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-或-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向。
21.权利要求20的方法，其中UPL是O、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、或-R5O-。
22.权利要求1的方法，其中V选自下组：氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、和缩氨基脲，其中任-个任选用-个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代。
23.权利要求22的方法，其中杂芳基选自下组：1，2，3-***、1，2，4-***、5-氨基-1，2，4-***、咪唑、唑、异唑、1，2，3-二唑、1，2，4-二唑、3-氨基-1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，3，4-二唑、吡啶、和2-氨基吡啶。
24.权利要求1的方法，其中pPL和pNPL独立地是0至4。
25.权利要求1的方法，其中m是1至约10。
26.权利要求1的方法，其中m是1至约5。
27.权利要求26的方法，其中m是1、2、或3。
28.权利要求1的方法，其中：
A1和A2独立地是任选地取代的邻-、间-、或对-亚苯基，其中
(i)A1或A2其中一个用一种或多种极性(PL)基团和一种或多种非极性(NPL)基团取代，而A1或A2其中另一个是未取代；或
(ii)A1或A2其中一个用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个是未取代；或
(iii)A1或A2其中一个用一种或多种极性(PL)基团取代的，而A1或A2其中另一个用一种或多种非极性(NPL)基团取代；
s是-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，其中任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；
NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
R4选自下组：氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
亚烷基链-(CH2)pNPL-任选用一个或多个氨基或羟基取代，
pNPL是0至6；
q1NPL和q2NPL独立地是0或1；
PL是卤基或-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、C6-C10芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代；
亚烷基链-(CH2)pPL-任选用一个或多个氨基或羟基取代；
pPL是0至6；
q1PL和q2PL独立地是0或1；而
m是1至约5。
29.权利要求1的方法，其中微生物感染是细菌感染、真菌感染、或病毒感染。
30.杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的式I低聚物或其可接受盐或溶剂合物：
                R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2                       (I)，
其中：
A1和A2独立地是任选地取代的亚芳基或是任选地取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代；
s不存在，或者代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-s-A2-R1，其中A1和A2每一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iv)A′-s-，而R2是-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(v)R1和R2一起形成单键；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNP1-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，其中任一个任选用一种或多种烷基或卤基取代；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-、和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
-(CH2)pNPL-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代；
-(CH2)pPL-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；而
m是1到至少约500；
条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
31.权利要求30的方法，其中微生物是细菌细胞、真菌、或病毒。
32.在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用有效量的包含式I的低聚物或其可接受盐或溶剂合物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物：
                  R1-[-A1-s-A2-s-]m-R2                     (I)，
其中：
A1和A2独立地是任选地取代的亚芳基或是任选地取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代；
s不存在，或者代表-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或-C≡C-；
R1是
(i)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-R1，其中A1如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)氢、极性基团(PL)、或非极性基团(NPL)，而R2是-A1-s-A2-R1，其中A1和A2每一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iii)A′-s-，而R2是-A1-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(iv)A′-s-，而R2是-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(v)R1和R2一起形成单键；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，其中任一个任选是用一个或多个烷基或卤基取代的；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
-(CH2)pNPL-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代；
-(CH2)pPL-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；而
m是1到至少约500；
条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
33.式Ia的低聚物或其可接受盐或溶剂合物：
           R1-A1-s-A2-s-A1-R2                (Ia)，
其中：
A1和A2独立地是任选取代的亚芳基或任选取代的杂亚芳基，其中：
(i)A1和A2独立地任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；或
(ii)A1或A2其中一个如上定义，且任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代，而A1或A2其中另一个是基团-C≡C(CH2)pC≡C-，其中p是0至8，且-(CH2)p-亚烷基链任选用一个或多个氨基或羟基取代；
s不存在，或者代表-CH＝CH-或-C≡C-；
R1是氢、极性基团(PL)、非极性基团(NPL)、或-s-A′，其中A′是芳基或杂芳基，二者任一个任选用一种或多种极性(PL)基团、一种或多种非极性(NPL)基团、或者一种或多种极性(PL)基团与一种或多种非极性(NPL)基团的组合取代；
R2是R1；
NPL是独立选自-B(OR4)2或-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4的非极性基团，其中：
R3、R3′、和R3″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
R4选自下组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个烷基或卤基取代；
UNPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR3、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR3-、-(C＝O)-NR3-N＝N-、-N＝N-NR3-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3-O-、-R3-S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
亚烷基链-(CH2)pNPL-任选用一个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pNPL是0至8；
q1NPL和q2NPL独立地是0至2；
PL是选自下组的极性基团：卤基、羟基乙氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、聚氧乙烯、和-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5′)q2PL-V，其中：
R5、R5′、和R5″独立地选自下组：氢、烷基、和烷氧基；
UPL不存在，或选自下组：O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NR5、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NR5-、-(C＝O)-NR5-N＝N-、-N＝N-NR5-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-和-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向；
V选自下组：硝基、氰基、氨基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、缩氨基脲、芳基、杂环、和杂芳基，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、氰基、硝基、羟基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、氨基磺酰基、氨基烷氧基、氨基烷硫基、低级酰基氨基、或苄氧基羰基取代；
亚烷基链-(CH2)pPL-任选用-个或多个氨基或羟基取代，或者亚烷基链是不饱和的；
pPL是0至8；
q1PL和q2PL独立地是0至2；
条件是如果A1和A2是噻吩，那么极性基团不能是3-(丙酸)或甲氧基(二乙氧基)乙基，而非极性基团不能是正十二烷基。
34.权利要求33的低聚物，其中A1和A2独立地是任选地取代的邻-、间-、或对-亚苯基。
35.权利要求34的低聚物，其中A1和A2是任选地取代的间亚苯基。
36.权利要求33的低聚物，其中A1或A2其中一个用一种或多种极性(P)基团和一种或多种非极性(NP)基团取代，而A1或A2其中另一个是未取代的。
37.权利要求33的低聚物，其中A1或A2其中一个用一种或多种极性(P)基团取代，而A1或A2其中另一个是未取代的。
38.权利要求33的低聚物，其中s是-C≡C-。
39.权利要求33的低聚物，其中：
R1是氢、极性基团(P)、或非极性基团(NP)；而
R2是R1。
40.权利要求39的低聚物，其中R1选自下组：氢、卤基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、和苄氧基羰基。
41.权利要求40的低聚物，其中R1和R2是卤基。
42.权利要求33的低聚物，其中q1NPL、q2NPL、q1PL、和q2PL独立地是0或1。
43.权利要求33的低聚物，其中NPL是-(NR3′)q1NPL-UNPL-(CH2)pNPL-(NR3″)q2NPL-R4，而R3、R3′、R3″、R4、UNPL、pNPL、q1NPL和q2NPL如权利要求33中定义。
44.权利要求33的低聚物，其中R3、R3′、和R3″独立地是氢或C1-C4烷基。
45.权利要求44的低聚物，其中R3、R3′、和R3″每一个是氢。
46.权利要求33的低聚物，其中R4是氢、C1-C10烷基、C3-C18支链烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、或杂芳基，其中任一个任选用一个或多个C1-C6烷基或卤基取代。
47.权利要求46的低聚物，其中R4是氢、C1-C10烷基、或C3-C18支链烷基，其中任一个任选用一个或多个C1-C4烷基或卤基取代。
48.权利要求33的低聚物，其中UNPL是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R3)2)-、-C(＝NR3)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-O-P(＝O)2O-、-R3O-、-R3S-、-S-C＝N-或-(C＝O)-NR3-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向。
49.权利要求33的低聚物，其中UNPL不存在。
50.权利要求33的低聚物，其中PL是-(NR5′)q1PL-UPL-(CH2)pPL-(NR5″)q2PL-V，而R5、R5′、R5″、V、UPL、pPL、q1PL和q2PL如上文权利要求33中定义。
51.权利要求33的低聚物，其中R5、R5′、和R5″独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
52.权利要求33的低聚物，其中UPL是O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NH、-(C＝O)-、-(C＝O)-N＝N-NH-、-(C＝O)-NH-N＝N-、-N＝N-NH-、-C(＝N-N(R5)2)-、-C(＝NR5)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)S-、-C(＝S)-、-R5O-、-R5S-、-S-C＝N-或-(C＝O)-NR5-O-，其中具有两个化学非等价末端的基团可以采取两种可能的取向。
53.权利要求33的低聚物，其中UPL不存在。
54.权利要求33的低聚物，其中V是氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、重氮氨基、脒基、胍基、脒基、或缩氨基脲，其中任一个任选用一个或多个氨基、卤基、-NH(CH2)pNH2、-N(CH2CH2NH2)2、脒基、胍基、脒基、或氨基烷氧基取代。
55.权利要求33的低聚物，其中PL是卤基、胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基乙基氨基羰基、或氨基甲基氨基羰基。
56.权利要求33的低聚物，其中pPL和pNPL独立地是0至4。
57.权利要求33的低聚物，它是下列结构式之一或其生理学可接受盐。
58.包含权利要求33至57中任一项的低聚物和药物可接受载体或稀释剂的药物组合物。
59.在需要的动物中治疗微生物感染的方法，所述方法包括对动物施用有效量的权利要求58的药物组合物。
60.权利要求59的方法，其中微生物感染是细菌感染、真菌感染、或病毒感染。
61.杀死或抑制微生物生长的方法，所述方法包括使微生物接触有效量的权利要求33的低聚物。
62.权利要求61的方法，其中微生物是细菌细胞、真菌、或病毒。
63.在动物中提供低分子量肝素服药过量的矫正法的方法，所述方法包括对动物施用权利要求58的药物组合物。
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