CN1287860C - 含有HMG－CoA还原酶抑制剂和褪黑素的药物组合物 - Google Patents

Abstract

系列研究证实了氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL)在动脉粥样硬化的发生和发展过程中是重要的影响因素。用他汀类降低胆固醇，尤其是降低LDL只是调脂治疗的途径之一，而阻断LDL的氧化修饰才是更直接的途径。本发明提供的含有他汀类药物和褪黑素的药物组合物具有意想不到的降低OX-LDL的效果，这对动脉粥样硬化的预防具有重要的意义。本发明提供的药物组合物可以制备成为片剂、胶囊、软胶囊或分散片。

Description

含有HMG-CoA还原酶抑制剂和褪黑素的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术，它涉及到一种更为有效的改善血脂的药物组合物。

背景技术

随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效之佳是其它各类调节血脂药物所不能相比的。十多年来，几个国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，由“他汀”引发的一场血脂革命正在全球兴起。目前，医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法已成为预防心血管疾病的主要方法。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂作为一类新型降血脂药物，为临床防治动脉粥样硬化首选药。目前已用于临床有6种：洛伐他汀(lovastatin，)；辛伐他汀(simvastatin，)；普伐他汀(pravastatin，)；氟伐他汀(flulatatin，)；阿托伐他汀(atorvastatin)；罗苏伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等。血脂异常，包括血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、载脂蛋白B(aPoB)的升高和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的降低，是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素。因而他汀类药物在临床上得到了极为广泛的使用。

尽管他汀类药物在防治心脑血管疾病方面取得了巨大的成就，但世界各国的医学专家并未因此而放慢研究的脚步；由于患者的个体差异，他汀在有效降脂的同时，也部分导致个体的抗氧化能力下降，转氨酶升高。因此，许多国家的医学专家都在试图改良甚至超越他汀。

多年来人们已公认高脂血症是导致动脉粥样硬化的原因之一。临床上常常可以看到有的人血脂不高，但颈动脉狭窄却很严重；而有人则相反。在动物实验中，给鹌鹑、家兔、小白鼠同时饲以高脂饮食6周，前二者不仅血脂升高，而且动脉硬化严重；而小白鼠虽然血脂高出正常4～5倍，但动脉粥样硬化却很轻微。这说明，动物的不同种属之间动脉粥样硬化形成的机制不同。近年来，有关氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL)启动动脉粥样硬化并促进其进展的研究越来越受到重视，他们的系列研究也证实了OX-LDL在动脉粥样硬化的发生和发展过程中是重要的影响因素。

另外，从低密度脂蛋白代谢途径看，LDL受体在LDL代谢过程中起重要作用。当LDL被氧化修饰后就不能与LDL受体结合，于是LDL受体基因表达水平降低。而OX-LDL则通过清道夫受体被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞。在颈动脉狭窄患者中，其LDL受体基因表达下调，而清道夫受体表达上调。从分子水平进一步证实了OX-LDL在动脉粥样硬化形成和进展中的作用。LDL的氧化修饰只是其化学修饰的一种，化学修饰还包括糖化修饰、糖氧化修饰和免疫修饰等。在这四种化学修饰中氧化修饰是最重要的。上述系列研究证实，在动脉粥样硬化的防治过程中，用他汀类降低胆固醇，尤其是降低LDL只是调脂治疗的途径之一，而阻断LDL的氧化修饰才是更直接的途径。

褪黑素在体内外均具有较强的抗氧化活性，很多的研究表明，褪黑素在体内或体外可以有效防止LDL的氧化修饰，他汀类药物对LDL的氧化也有一定的抑制作用，这可能是他汀类药物延缓和治疗动脉粥样硬化的机制之一。

他汀类药物在显著降低血浆甘油三酯、血浆LDL的同时，还显著降低动物体内的OX-LDL水平，褪黑素单用对血脂水平没有明显的影响，有临床研究的文献报道褪黑素对部分患者的血清LDL有明显的降低作用，但总体上对高血脂患者的血脂水平并没有一致的影响。

寻找一种不但有效降低血浆血脂水平，更为有效防止动脉粥样硬化的药物是广大医药企业多年来奋斗的目标。

发明内容

我们根据动脉粥样硬化发病机理研究的进展和抗氧化剂对于OX-LDL产生的抑制作用，创造性地提出将他汀类药物与褪黑素联合使用，通过临床实验进行了系列研究，发现他汀类药物在与褪黑素联合应用时，与他汀类药物单独应用的降脂效果相比较，褪黑素对他汀类药物的降脂效果没有明显的影响，但褪黑素对体内的OX-LDL水平有着明显的降低作用，而且我们意外的发现，褪黑素与所有的他汀类药物在降低体内OX-LDL水平方面有着显著的协同作用。下面是我们公开的部分实验结果，褪黑素与洛伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀联合使用对体内OX-LDL水平的影响。

由于动物实验得到了意想不到的结果，预示着将来他汀类药物在临床上有着良好的应用前景，对预防动脉粥样硬化和各种心脑血管疾病有着重要的作用，因而我们根据将他汀类药物与褪黑素的理化特性，从众多的辅料中选择了乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、硬酯酸镁、微粉硅胶、PVP、叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、维生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明胶、丙二醇和PEG-60异硬脂酸甘油酯等辅料，将他们开发成为各种可以供临床使用的剂型，如片剂、胶囊、软胶囊和分散片等。

具体实施方式

实施例1

洛伐他汀褪黑素复方片剂

处方A

          褪黑素                3g

          乳糖                  30g

          羧甲基淀粉钠          30g

          微晶纤维素            18g

          6％PVP的无水乙醇溶液  100g

          硬脂酸镁               2g

制备工艺：

褪黑素过100目筛，乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的褪黑素和乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

处方B

      洛伐他汀                10g

      羟丙基纤维素            15g

      预胶化淀粉              10g

      6％PVP的无水乙醇溶液    30g

      山榆酸甘油酯            1g

制备工艺：

洛伐他汀过100目筛，羟丙基纤维素、预胶化淀粉过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和羟丙基纤维素、预胶化淀粉混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。c、将上述a，b两种处方采用双层压片机冲压片即得双层片。

实施例2

阿托伐他汀褪黑素复方片剂

          褪黑素                10g

          甘露醇                10g

          乳糖                  40g

          微晶纤维素            20g

          6％PVP的95％乙醇溶液  120g

          硬酯酸镁              2g

制备工艺：

褪黑素过100目筛，甘露醇、乳糖、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的褪黑素和甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

          阿托伐他汀                10g

          预胶化淀粉                50g

          甘露醇                    50g

          乳糖                      40g

          6％PVP的95％乙醇溶液      100g

          微粉硅胶                  5g

制备工艺：

阿托伐他汀过100目筛，预胶化淀粉、甘露醇、乳糖过80目筛，称取处方量的辛伐他汀和预胶化淀粉、甘露醇、乳糖混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

将上述处方A、B两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。

实施例3

辛伐他汀褪黑素复方胶囊

          褪黑素                    5g

          辛伐他汀                  10g

          乳糖                      20g

          微晶纤维素                60g

          叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)  0.05g

          微粉硅胶                  5g

          6％PVP的95％乙醇溶液      适量

制备工艺：

将处方中的褪黑素、辛伐他汀、乳糖、微晶纤维素、叔丁基-4-羟基苯甲醚和微粉硅胶分别过100目筛，混匀、加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例4

普伐他汀褪黑素复方分散片

          褪黑素                    5g

          普伐他汀                5g

          羟丙基淀粉              168g

          10％PVPk30乙醇溶液      适量

          硬脂酸镁                1g

制备工艺：

将处方量的褪黑素和普伐他汀过100目筛，羟丙基淀粉过80目筛，混匀后加入适量10％PVPk30醇溶液制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。

实施例5

匹伐他汀褪黑素复方分散片

          匹伐他汀                8g

          褪黑素                  5g

          羧甲基纤维素钙          15g

          交联聚乙烯吡咯烷酮      15g

          微晶纤维素              140g

          10％淀粉浆              适量

          硬脂酸镁                6g

制备工艺：

将处方量的褪黑素和匹伐他汀过100目筛，羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素过80目筛，混匀后加入适量10％淀粉浆制粒，加入硬脂酸镁后压片即可。

实施例6

氟伐他汀褪黑素复方分散片

          氟伐他汀                8g

          褪黑素                  5g

          交联羧甲基淀粉钠        120g

          微晶纤维素              70g

          维生素E                 5g

          硬脂酸镁                2g

制备工艺：

同实施例5。

实施例7

辛伐他汀褪黑素复方软胶囊

处方A

          辛伐他汀                15g

          褪黑素                  3g

          聚乙二醇400             200g

          PEG-3油酸酯             20g

          维生素E                 2g

处方B

          甘油                    80g

          明胶                    30g

          水                      90g

制备工艺：

将辛伐他汀和褪黑素过100目筛，称取处方量，加入处方量的聚乙二醇400中，搅拌使溶解，再加入处方量的PEG-3油酸酯，搅拌均匀。

称取处方量的明胶、甘油和水，80℃配制明胶液，备用。

将药液与明胶用自动旋转轧囊机压制成软胶囊，在25％的相对湿度、30℃温度下鼓风进行干燥24小时。用无水乙醇清洗胶囊后用振荡筛分离不合格品，即可得半成品，双铝包装得成品。

实施例8

罗苏伐他汀褪黑素复方软胶囊

处方A

          罗苏伐他汀                10g

          褪黑素                    5g

          丙二醇                    60g

          PEG-60异硬脂酸甘油酯      170g

          叔丁基-4-羟基苯甲醚(BHA)        0.05g

处方B

          甘油                    60g

          明胶                    40g

          水                      80g

制备工艺：

同实施例7。

他汀类药物与褪黑素联合使用对高血脂患者血脂水平和氧化修饰低密度脂蛋白水平的影响

他汀类药物是现今临床使用效果最为理想的降血脂药物，而且现今动脉粥样硬化患者有增加的趋势，为了观察他汀类药物与褪黑素联合使用对临床高血脂患者体内血脂水平和OX-LDL水平的影响，我们对此进行了系列临床研究。

材料和方法

参加本试验的患者有256例，平均年龄(58.6±9)岁，其中男126例，女130例。所有参加试验的患者均没有严重的心脏疾患，排除血液、肝、肾、内分泌疾病和糖尿病。按照参加试验患者的血脂水平随机分为7组，即褪黑素组、洛伐他汀组、辛伐他汀组、罗苏伐他汀组、褪黑素+洛伐他汀组、褪黑素+辛伐他汀组、褪黑素+罗苏伐他汀组。根据褪黑素和每种他汀类药物的临床常用剂量，确定褪黑素的每天用量为3mg，洛伐他汀为20mg，辛伐他汀为10mg，罗苏伐他汀为10mg。每晚睡前顿服。服药期间饮食不作调整。所有患者在服药前和服药后第10周清晨空腹肘静脉采血10mL，分别进行甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和氧化修饰的低密度脂蛋白(OX-LDL)血浆水平的测定。

测定LDL和TG所用试剂由***上海生物制品研究所提供，全自动生化分析仪为岛津7300型。Ox-LDL采用酶联免疫吸附法，试剂由上海荣盛生物技术有限公司提供，酶标仪为美国伯乐公司450型。

数据的统计处理，所有数据均以 x±s表示，组间及治疗前后比较采用两样本均数的t检验。

实验结果

洛伐他汀、辛伐他汀和罗苏伐他汀对高血脂患者的血浆TG、LDL、Ox-LDL水平均有显著的降低作用；褪黑素单独应用对患者的血脂没有明显的影响，对TG有轻微的增加作用，但没有统计学差异，但对0x-LDL水平有显著的降低作用，而且比他汀类药物更为明显；在他汀类药物与褪黑素联合应用的情况下，褪黑素对他汀类药物降低TG和LDL的作用没有影响，但对降低Ox-LDL的作用产生了意想不到的协同性作用，具体的实验结果见下表。

他汀类药物与褪黑素联合使用对高血脂患者血脂水平和氧化修饰低密度脂蛋白水平的影响

组别	n		TG(mmol·L-1)	LDL(mmol·L-1)	Ox-LDL(mg·L-1)
						洛伐他汀组辛伐他汀组罗苏伐他汀组褪黑素组洛伐他汀+褪黑素组辛伐他汀+褪黑素组罗苏伐他汀+褪黑素组	36373736363737	用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后用药前用药后	3.18±0.561.96±0.72**3.20±0.541.69±0.66**3.19±0.671.61±0.51**3.21±0.583.32±0.783.17±0.511.99±0.49**3.22±0.461.71±0.58**3.19±0.601.60±0.63**	4.80±1.522.71±1.02**4.86±1.692.69±1.23**4.81±1.502.60±1.35**4.89±1.584.35±1.284.78±1.362.68±1.34**4.77±1.412.65±1.07**4.85±1.672.61±1.19**	0.77±0.360.55±0.19*0.79±0.260.54±0.21*0.70±0.200.51±0.22*0.72±0.290.46±0.25**0.75±0.250.26±0.15**#※※0.78±0.350.25±0.11**#☆☆0.75±0.300.23±0.12**##&&

注：^*与对应组用药前相比较，P＜0.05；^**与对应组用药前相比较，P＜0.01。

^#与褪黑素组用药后相比较，P＜0.05；^##与褪黑素组用药后相比较，P＜0.01。

^※※与洛伐他汀组用药后相比较，P＜0.01。

^☆☆与辛伐他汀组用药后相比较，P＜0.01。

^&&与罗苏伐他汀组用药后相比较，P＜0.01。

Claims (5)

1.一种用于预防动脉粥样硬化或治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于它含有他汀类药物和褪黑素两种活性成分。

2.如权利要求1所述的用于预防动脉粥样硬化或治疗高血脂症的药物组合物，其特征在于所述的他汀类药物是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀或匹伐他汀。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是片剂、胶囊、软胶囊或分散片。

4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂、胶囊或分散片，含有下列辅料中的一种或多种，它们是乳糖、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、山榆酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙烯吡咯烷酮、叔丁基-4-羟基苯甲醚、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠或维生素E。

5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的软胶囊，含有维生素E、聚乙二醇400、聚乙二醇-3油酸酯、甘油、明胶、丙二醇和聚乙二醇-60异硬脂酸甘油酯中的一种或多种。