CN1133709A - 盐酸地尔硫䓬控释片的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备盐酸地尔硫䓬控释片的制备方法。本发明的制备方法包括制备片芯，包制控释包衣及速释包衣。用本发明方法可以制备日服1次或2次的盐酸地尔硫䓬控释片、片重≥200mg。能有效地控释药物在特定时间内释放、减少服药次数、提高疗效。
Description
本发明属药物控释制剂制备方法技术领域。
抗心血管病的药物盐酸地尔硫_已广泛应用于临床，治疗高血压症和心绞痛。八十年代末日服2次的盐酸地尔硫_缓释制剂开始上市，九十年代初日服1次的盐酸地尔硫_控释制剂开始上市。USP5,000,962曾报道了日服1次的盐酸地尔硫_控释片，该专利叙述了先制备羟丙甲纤维素骨架片芯，然后经过缓释包衣制成的控释片。但是该制备方法中片芯的羟丙甲纤维素用量大、片剂重量大，此外，在药片中没有速释层，前期释放不易控制。
本发明的目的旨在提高制剂技术水平，制备日服2次或日服1次的盐酸地尔硫_缓控释片。使其在体内较长时间内维持有效血药浓度，方便服药，提高病人服药的依从性。
本发明提供了盐酸地尔硫_控释片的制备方法。
本发明的盐酸地尔硫_控释片的制备方法包括下列步骤：
(1)粉碎后的盐酸地尔硫_活性成份和亲水材料疏水材料、填充剂、粘合剂混合制粒，再与助流剂、润滑剂混匀，压制成缓释片芯；
(2)在缓释片芯上包制控释薄膜；
(3)最后包制含盐酸地尔硫_活性成份的速释层。
用本发明方法制备的盐酸地尔硫_控释片是由作为活性成份的盐酸地尔硫_和其他药用载体组成的。其中的药用载体有亲水材料、疏水材料、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、膜衣材料、增塑剂、色素等。
上述亲水材料可以为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠或海藻酸钠；疏水材料可以为氢化油、硬脂酸镁或硬脂酸；填充剂可以为磷酸氢钙、乳糖或碳酸钙；粘合剂可以为甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；助流剂可以为胶态二氧化硅或滑石粉；润滑剂可以为硬脂酸镁或硬脂酸；膜衣材料可以为乙基纤维素或聚乙二醇。丙烯酸树脂润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸；增塑剂可以为邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇或蓖麻油。
用于本发明制备盐酸地尔硫_控释片的活性成份盐酸地尔硫_与药用载体是按下列配比选择制成100％的组成。(1)片芯成份盐酸地尔硫_ 10—80％亲水材料 5—60％疏水材料 5—30％填充剂 5—40％粘合剂 0.5—10％助流剂 0.1—5％润滑剂 0.1—5％(2)控释包衣成份膜衣材料 1—10％润滑剂 0.1—5％增塑剂 0.1—3％(3)速释包衣成份盐酸地尔硫_ 1—30％膜衣材料 1—10％增塑剂 0.1—2％润滑剂 0.1—2％色素 适量
用本发明方法制备的盐酸地尔硫_控释片的稳定性试验报告如下：1、室温贮存稳定性数据
样品包装：片剂装入高密度乙烯瓶中密闭。
盐酸地尔硫_控释片的溶出度测定方法：照溶出度测定法第一法(中国药典1990年版二部附录60页)，转速为每分钟100转，以水900ml为溶剂，溶出溶液用分光光度法测定吸收度并计算溶出量。
本发明方法制备的盐酸地尔硫_控释片在8名男性健康志愿者中与盐酸地尔硫_普通片(中国药典1990年版)进行了同体交叉试验，结果表明：
单剂量(180mg)时，控释片和普通片的半衰期(ty2)分别为8.09小时和4.62小时，达峰时间(Tpeak)分别为7.034小时和3.224小时，波动指数(FI)分别为0.84和0.82，均有明显差异。控释片的相对生物利用度为0.941。
盐酸地尔硫_的有效血浓范围据报道为50—200mg/ml，试验结果表明，稳态时，控释片(180mg，日服1次，连服5天)的谷浓度约为80ng/ml，在有效血浓范围内，且高于普通片(60mg，日服3次，连服3天)的稳态谷浓度73ng/ml；控释片的稳态峰浓度为133ng/ml，明显低于普通片的176ng/ml。
以上结果说明按本发明方法制备的盐酸地尔硫_控释片能有效地控制药物在一定时间内的释放，日服1次即可维持长达24小时的有效血浓，而且波动指数小，吸收良好，不但服用方便，而且更有利于提高疗效，减少不良反应的发生率。
实例一、制备盐酸地尔硫_控释片
1、片芯组成
mg/片
盐酸地尔硫_ 85
海藻酸钠 (亲水材料) 80
氢化蓖麻油 (疏水材料) 20
乳糖 (填充剂) 10
磷酸氢钙 (填充剂) 15
甲基纤维素 (粘合剂) 15
胶态二氢化硅(助流剂) 0.5
硬脂酸镁 (润滑剂) 42、控释层组成
Eudragit RL(膜衣材料) 14
Eudragit L (膜衣材料) 1
滑石粉 (润滑剂) 0.5
蓖麻油 (增塑剂) 0.53、速释层组成
盐酸地尔硫_ 5
羟丙甲纤维素(膜衣材料) 5
聚乙二醇 (润滑剂) 0.4
蓖麻油 (增塑剂) 0.4
操作方法：1.按上述配方量将盐酸地尔硫_和固体辅料磨粉过筛，然后再与填充剂、粘合剂混合制粒，再与润滑剂、助流剂混匀，压制成片芯；2.按上述配方量分别配制控释包衣液和速释包衣液；3.将制好的片芯先包制控释层，然后包制速释层；4.将包制的薄膜衣片经干燥、检验包装。
溶出度：
小时 4小时 8小时 12小时 16小时 24小时6.2％ 22.7％ 50.3％ 72.6％ 87.3％ 96.4％实例二、制备盐酸地尔硫_控释片1、片芯组成
mg/片
盐酸地尔硫_ 75
羧甲基纤维素钠 60
碳酸钙 12
硬脂酸镁 12
甲基纤维素 3
滑石粉 5
胶态二氧化硅 0.5
硬脂酸 32、控释层组成
乙基纤维素 8
Eudragit E 3
硬脂酸 0.5
邻苯二甲酸二乙酯 0.5
聚乙二醇 0.53、速释层组成
盐酸地尔硫_ 15
Eudragit E 5
蓖麻油 0.5
硬脂酸镁 0.5
操作方法与实例一相同。
溶出度：
1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 24小时17.5％ 30.2％ 50.6％ 68.7％ 82.9％ 95.4％实例三、制备盐酸地尔硫_控释片1、片芯组成
mg/片
盐酸地尔硫_ 160
羟丙甲纤维素 30
氢化蓖麻油 30
硬脂酸 10
磷酸氢钙 15
聚乙烯吡咯烷酮 3
滑石粉 4
胶态二氧化硅 1
硬脂酸镁 22、控释层组成
Eudragit RS 11
Eudragit E 1
滑石粉 0.5
邻苯二甲酸二乙酯 0.53、速释层组成
盐酸地尔硫_ 20
羟丙甲纤维素 5
滑石粉 0.5
丙二醇 0.6
操作方法与实例一相同。
溶出度：
1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 24小时
12.1％ 31.3％ 56.1％ 75.2％ 88.5％ 96.7％实例四、制备盐酸地尔硫_控释片1、片芯组成
mg/片
盐酸地尔硫_ 80
羟丙纤维素 70
氢化蓖麻油 40
磷酸氢钙 15
硬脂酸镁 20
聚乙烯吡咯烷酮 1.5
滑石粉 5
胶态二氧化硅 1
硬脂酸镁 22、控释层组成
乙基纤维素 6
硬脂酸镁 0.3
丙二醇 0.5
聚乙二醇 0.53、速释层组成
盐酸地尔硫_ 10
Eudragit E 3.5
聚乙二醇 0.4
蓖麻油 0.4
操作方法与实例一相同。
溶出度：
1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 24小时11.8％ 22.3％ 46.7％ 65.1％ 82.9％ 93.8％实例五、制备盐酸地尔硫_控释片1、片芯组成
mg/片
盐酸地尔硫_ 80
羟丙甲纤维素 90
氢化蓖麻油 20
乳糖 25
碳酸钙 8
聚乙烯吡咯烷酮 3
滑石粉 5
胶态二氧化硅 0.5
硬脂酸镁 32、控释层组成
Eudragit RS 3
Eudragit E 1
Eudragit RL 3
滑石粉 0.5
蓖麻油 0.53、速释层组成
盐酸地尔硫_ 10
羟丙甲纤维素 3
聚乙二醇 0.4
蓖麻油 0.4
操作方法与实例一相同。
溶出度：
1小时 4小时 8小时 12小时 16小时 24小时11.5％ 29.3％ 53.6％ 74.1％ 86.5％ 94.3％
Claims (3)
1、一种制备盐酸地尔硫_控释片的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)粉碎后的盐酸地尔硫_活性成份和亲水材料、疏水材料、填充剂、粘合剂混合制粒，再与助流剂、润滑剂混匀，压制成缓释片芯；
(2)在缓释片芯上包制控释薄膜；
(3)最后包制含盐酸地尔_活性成份的速释层。
2、根据权利要求1所述的制备盐酸地尔硫_控释片的方法，其特征在于其中所述的活性成份盐酸地尔硫_和药用载体包括亲水材料、疏水材料、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、膜衣材料、增塑剂、色素等是按下列配比选择制成100％的组成：(1)片芯成份盐酸地尔硫_ 10—80％亲水材料 5—60％疏水材料 5—30％填充剂 5—40％粘合剂 0.5—10％助流剂 0.1—5％润滑剂 0.1—5％(2)控释包衣成份膜衣材料 1—10％润滑剂 0.1—5％增塑剂 0.1—3％(3)速释包衣成份盐酸地尔硫_ 1—30％膜衣材料 1—10％增塑剂 0.1—2％润滑剂 0.1—2％色素 适量
3、根据权利要求1和2所述的制备盐酸地尔硫_控释片的方法，其特征在于其中所述的药用载体亲水剂可以为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素钠或海藻酸钠；疏水剂可以为氢化油、硬脂酸镁或硬脂酸；填充剂可以为磷酸氢钙、乳糖或碳酸钙；粘合剂可以为甲基纤维素或聚维酮；助流剂可以为胶态二氧化硅或滑石粉；润滑剂可以为硬脂酸镁、硬脂酸；膜衣材料可以为乙基纤维素、丙烯酸树脂；润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁或胶态二氧化硅；增塑剂可以为邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、丙二醇或蓖麻油。
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