CN1895294A - 中国被毛孢浓缩型口服液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由冬虫夏草的无性型—中国被毛孢浓缩型口服液。所要解决的问题是，提供一种以中国被毛孢发酵液为原料的浓缩型口服液，通过将发酵液离心、过滤除菌除杂、灌装、灭菌、包装得产品。本发明口服液中除含有人体必须的多种氨基酸和微量元素外，还含有虫草酸、虫草素、虫草多糖、生物肽类以及多种生理活性物质，据测定口服液中含有甘露醇0.3176mg/ml，虫草多糖0.5880mg/ml，腺苷0.2504+0.0036mg/ml，尿苷0.2974+0.0069mg/ml，鸟苷0.4079+0.0022mg/ml，氨基酸总量1.7432mg/ml；具有镇静、催眠、扩张气管、降血压等多种功能，同时它还能调节免疫功能，增强人体的抗病能力；是一种纯天然的发酵产品，未加任何添加剂和辅料。
Description
技术领域
本发明涉及一种口服液，具体的说是由冬虫夏草的无性型—中国被毛孢生产的浓缩型口服液。
背景技术
现代社会，随着人们生活方式及所承受社会压力的不断增加，睡眠质量成为衡量人们身体健康与否的重要标志。由于睡眠质量下降而导致的失眠、健忘、多梦易醒、心悸心慌、头晕耳鸣等已严重影响人们的学习、生活。据流行病学调查表明，至2002年美国人群中失眠发病率为32％-35％，英国为10％-14％，日本为20％，在中国尚无确切资料，但据部分资料统计，失眠患者求诊率达10％以上，并逐年增加。随着社会竞争的日益激烈，人们生活节奏不断加快，由于睡眠质量下降引起的发病人群也由老年人进一步扩展到中年人，甚至是青少年人群。因此，解决睡眠质量问题势在必行。
现代医学领域，治疗失眠的手段已由从前的单靠***物治疗转为现在的心理治疗、饮食治疗、药物治疗相结合，并取得很大的成效。而且，由于长期服用***容易产生依赖性、耐药性、毒性，以致胃肠功能紊乱，甚至发生危险；同时，***不能从根本上改善、提高睡眠质量。所以，现在越来越多的人都倾向于使用无毒害、无副作用的天然药物治疗失眠，从而达到“标本兼治”的目的。
目前市场上安神镇静的药品和保健品主要有以下：
脑白金(无锡键特生物药业有限公司生产)、安神补脑液(吉林敖东延边药业生产)、脑心舒口服液(石家庄神威药业股份有限公司生产)、活力舒口服液(四川地奥集团生产)、甜梦口服液(烟台荣昌制药有限公司生产)、太太口服液(深圳太太药业有限公司生产)、青春宝抗衰老片(正大集团生产)。
近年来，一批虫草保健食品不断上市。主要的口服液产品有以下几种：
博奥虫草口服液，具有强肾、补肺、养血、明目、补虚功效(江苏神华药业有限公司生产)、理科虫草王口服液，对呼吸道疾病、肾病、心血管疾病以及神经衰弱引起的失眠、厌食等有一定的防治作用(中山市理科虫草制品有限公司生产)、复方虫草口服液，能促进和提高免疫力，延长细胞寿命，具有抗疲劳、抗寒等作用，改善肾虚症状，对平咳平喘等均有明显作用(江西仁和药业国家新药)、虫草精口服液、虫草精皇浆口服液(浙江省中药研究所制药厂生产)、补王虫草晶(兰州科技生物制品厂生产)。
上述产品虽都冠名冬虫夏草，但均不是由真正的冬虫夏草无性型——中国被毛孢发酵生产，且基本为复配剂型。
发明内容
本发明的目的是：提供一种利用冬虫夏草的无性型——中国被毛孢开发研制出一种具有镇静、催眠、扩张气管、降血压等多种功能，同时它还能调节免疫功能，增强人体的抗病能力的保健用中国被毛孢浓缩型口服液。
具体技术方案如下：
中国被毛孢浓缩型口服液用分离纯化的冬虫夏草的无性型—中国被毛孢菌种，通过一级固体三角瓶菌种培养、二级液体摇瓶种子培养、三级液体发酵，其中三级液体发酵包括三个步骤，一级种子罐生产、二级种子罐生产和发酵罐生产，制得中国被毛孢发酵液，发酵液中的有效成分包括
甘露醇(mg/mL) 0.0670～0.0754
多糖(mg/mL) 0.1442～0.1470
必需氨基酸总含量(mg/mL) 0.4358～0.4903
腺苷(mg/mL) 0.0617～0.0635
尿苷(mg/mL) 0.0726～0.0761
鸟苷(mg/mL) 0.1014～0.1025
此时，发酵液中出现大量小菌球及经显微镜镜检发现大量菌丝，残糖在1％以下，发酵液较粘稠，颜色明显加深；得口服液原料。
上述发酵液出罐后，经离心除去大量菌丝体后的发酵醪经孔径为0.2μm的陶瓷膜过滤，再经截留分子量300左右的反渗透膜过滤且除菌，浓缩为体积为原体积约四分之一的发酵液，即得到浓缩型口服液原液；
该口服液为浅棕黄色至棕黄色的粘稠液体，色泽均匀一致，久置可有微量浑浊，气微腥，味微甜；
其有效成分为：
甘露醇(mg/mL) 0.2680～0.3016
多糖(mg/mL) 0.5768～0.5880
必需氨基酸总含量(mg/mL) 1.7432～1.9612
腺苷(mg/mL) 0.2468～0.2540
尿苷(mg/mL) 0.2904～0.3044
鸟苷(mg/mL) 0.4056～0.4100。
将浓缩型口服液原液灌装入瓶、灭菌、灯检、包装得产品；灭菌条件：温度为121℃，时间25-35分钟；包装条件：温度20-25℃左右，相对湿度40～45％。
冬虫夏草作为药用菌的一种，在中华医药百味中，正是以“治诸虚百损”、“阴阳平衡”、“保肺益肾、补精益气、专补命门”的神奇功效被认为是一种不可多得的中药之宝而蜚声华夏，饮誉海外。
近年来，国内外人工培养虫草并将其开发成保健食品等已是一大热点，但无论是研究还是培养，都主要依赖于冬虫夏草的无性型作为菌种，所以冬虫夏草无性型的确证问题就有着极其重要的意义。随着现代分子生物学发展并结合其它多种确认手段，研究学者已经得出结论：冬虫夏草的无性型为中国被毛孢(Hirsutella sinensis)，这一点目前已经为全世界所公认。我们对中国被毛孢大量的研究表明其发酵液中含有人体必须的多种氨基酸和微量元素外，还含有虫草酸、虫草素、虫草多糖以及多种生理活性物质，具有镇静、催眠、扩张气管、降血压等多种功能，同时它还能调节免疫功能，增强人体的抗病能力。
浓缩型浓缩型口服液以冬虫夏草无性型——中国被毛孢发酵液为原料，而目前国内外关于中国被毛孢发酵液应用于药物生产、开发等方面的报道几乎没有，造成了虫草发酵中发酵液的大量流失。我们以发酵方式大量生产冬虫夏草无性型菌株中国被毛孢的发酵液，并将其开发成镇静、催眠浓缩型口服液必将填补目前的保健品市场空白。而且，工业化生产中国被毛孢，可以提高企业和产品的附加值，降低成本，是生物资源可持续利用之路，将会取得更大的经济效益和社会效益。
以中国被毛孢发酵液为原料的浓缩型口服液是一种纯天然的发酵产品，未加任何添加剂和辅料，有别于其它药品以及以中药材为原料的保健品。经过大量的实验研究发现，即使人体高剂量吸入，也无毒副作用，经功能实验表明，本浓缩型口服液有显著的镇静、催眠作用，能从根本上改善和提高人体的睡眠质量，可长期服用，适宜各类人群，且无依赖性。
通过生物工程技术进行中国被毛孢浓缩型口服液生产，其菌丝体是生物制药和保健品生产的重要原料(如百令胶囊)，而发酵液可以生产为浓缩型口服液，是一种绿色环保型产业，既无废水废料，且可综合利用，一举多得。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作进一步地描述：
实施例：
菌种：自青海采集的冬虫夏草〔Cordyceps sinensis(Berk)Sacc.〕子座分离出的中国被毛孢RCEF0273菌株(Hirsutella sinensis Liu，Guo，Yu & Zeng)，且已用分子生物学方法确证为冬虫夏草的无性型。本发明菌种由中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心作为用于专利程序的微生物保存，保藏日期：2003年6月5日，保藏号：CGMCC 0940，分类命名：中国被毛孢。
中国被毛孢浓缩型口服液的生产工艺过程如下：
(1)液体发酵工艺
①、一级固体三角瓶菌种培养
将分离纯化的菌种接种于50ml三角瓶培养基中(培养基为：马铃薯200g煮汁、葡萄糖20g、麦芽糖10g、蛋白胨10g、酵母粉10g、MgSO4 1.5g、KH2PO4 3g、琼脂20g、加水至1L，pH6.5)，放入19℃培养箱，培养时间为20天，待菌丝长满三角瓶并产孢即可；
②、二级液体摇瓶种子培养
在500ml三角瓶中装入200ml培养基(在1000ml培养基中含葡萄糖20g、蚕蛹粉30g、酵母粉20g、MgSO40.5g、KH2PO41g，各组分混合后加水补至1000ml，并用饱和NaOH调pH值为6.5)，用1.2Kg/cm2高压灭菌30分钟，待冷却至室温时，将打散的2瓶固体三角瓶的菌种接种到500ml三角瓶培养基上，并置于恒温振荡培养箱，温度19±1℃，180转/分条件下培养，培养时间为10天～12天；
③、三级液体发酵：
A、一级种子罐生产
在50L气升式发酵罐中装入21L液体培养基(在1000ml培养基中含白砂糖20g、蚕蛹粉30g、酵母粉30g、MgSO4 0.5g、KH2PO4 1g，各组分混合后加水补至1000ml，并用饱和NaOH调pH至6.5)，培养基温度大于95℃、pH值为6.0～7.0，并加入食用消泡剂—聚氧丙烯氧化乙烯甘油醚，加入量为0.03％，在14.7×104Pa压力下，通入蒸汽加热到121℃，并保压30～45分钟；灭菌后，冷却至20℃时将4瓶上述培养好的500ml摇瓶种子接入培养，培养温度为19-20℃，通气量为1∶0.5V/V·min，保压4.903～7.0845×104Pa，经7天通气培养，达到对数生长期后即可，最终培养体积为30L；
B、二级种子罐生产
在500L种子罐中装入300L液体培养基(同上)，pH值为6.0～7.0，并加入食用消泡剂(同上)，加入量为0.03％，原位加热到121℃，在14.7×104Pa压力下，保压30～45分钟；灭菌后，冷却至20℃时，将一级种子罐的30L液体种子全部接入二级种子罐培养，培养温度19-20℃，通气量为1∶0.5V/V·min，保压4.903～7.0845×104Pa，经过7天通气培养，达到对数生长期后即可，最终培养体积为300L；
C、发酵罐生产
在5T发酵罐3中装入3T液体培养基(同上)，pH值为6.0～7.0，并加入食用消泡剂(同上)，加入量为0.03％，原位加热到121℃，保压40分钟，冷却至20℃，将二级种子罐培养好的液体种子300L全部接入发酵罐培养，培养温度为19-20℃，通气量为1∶0.4～0.5V/V·min，罐压4.903～7.0845×104Pa，培养时间5天；
当发酵液中出现大量小菌球及经显微镜镜检发现大量菌丝，残糖在1％以下，发酵液较粘稠，颜色明显加深，可出罐。
发酵液中的有效成分包括：
甘露醇(mg/mL) 0.0670～0.0754
多糖(mg/mL) 0.1442～0.1470
必需氨基酸总含量(mg/mL) 0.4358～0.4903
腺苷(mg/mL) 0.0617～0.0635
尿苷(mg/mL) 0.0726～0.0761
鸟苷(mg/mL) 0.1014～0.1025
发酵醪出罐后，用蠕动泵将发酵醪泵入高速管式离心机，发酵醪经15000转/分条件高速离心后，除去大量菌丝体，收集得口服液原料。
(2)浓缩型口服液的生产
①过滤除菌除杂
所述发酵液出罐后，用蠕动泵将发酵液泵入高速管式离心机，发酵液经15000转/分高速离心后，除去大量菌丝体，经孔径为为0.2μm的陶瓷膜过滤，进一步去除发酵液中残留的菌丝体和悬浮颗粒；然后再经截留分子量300左右的反渗透膜过滤且除菌，浓缩为体积为原体积四分之一的发酵液。经过上述处理，即得到浓缩型口服液原液。
②容器的清洗、灭菌
将10ml玻璃瓶放入全自动洗瓶机中，当瓶子由输送带送至入口处时，首先进入浸泡槽，浸泡槽中有30～40℃的热碱水，经过一段时间的浸泡，瓶子在碱水的作用下，初步得到清洗和消毒。接着瓶子经过浸泡槽中温度为70～75℃水的浸泡及喷头大面积的喷射清洗，然后进入洗液喷洗部分。在这部分，瓶子受到高压洗液的强力喷洗，可以把所有的污物除去。此后，进入清洗降温过程，在此过程中，瓶子经过热水喷洗，温水喷洗和冷水喷洗三个阶段，完成整个洗瓶过程。
经过以上“三水三气”洗净的玻璃瓶自动进入160℃的干燥灭菌隧道，灭菌约30min后即可使用。
③灌装：
将配料罐中制备好的原料，用泵打入高位罐，调整灌装头的量，进行灌装封盖。每支玻璃瓶中灌装10ml。
④终端灭菌：
口服液瓶灌装好后，经灭菌柜温度为121℃，时间30分钟左右灭菌。
⑤灯检：
将经过灌装封口的瓶子排成一排经过口服液灯检机的检验口，瓶子后面有白色光透照，瓶子前面有放大镜放大。通过灯检机对灌装产品的液位高低、液体内是否有杂质、澄明度，封口质量等进行检查，从而保证灌装产品的质量。
⑥包装
将检验合格的产品进行包装，包装时一般保持温度20℃左右，相对湿度40～45％的环境中。
中国被毛孢浓缩型口服液为浅棕黄色至棕黄色的粘稠液体，色泽均匀一致，久置可有微量浑浊。气微腥，味微甜。
其主要有效成分为：
甘露醇(mg/mL) 0.2680～0.3016
多糖(mg/mL) 0.5768～0.5880
必需氨基酸总含量(mg/mL) 1.7432～1.9612
腺苷(mg/mL) 0.2468～0.2540
尿苷(mg/mL) 0.2904～0.3044
鸟苷(mg/mL) 0.4056～0.4100。
Claims (3)
1、中国被毛孢浓缩型口服液，用分离纯化的冬虫夏草的无性型-中国被毛孢菌种，通过一级固体三角瓶菌种培养、二级液体摇瓶种子培养、三级液体发酵，其中三级液体发酵包括三个步骤，一级种子罐生产、二级种子罐生产和发酵罐生产，制得中国被毛孢发酵液，其特征在于：
所述发酵液中的有效成分包括
甘露醇(mg/mL) 0.0670～0.0754
多糖(mg/mL) 0.1442～0.1470
必需氨基酸总含量(mg/mL) 0.4358～0.4903
腺苷(mg/mL) 0.0617～0.0635
尿苷(mg/mL) 0.0726～0.0761
鸟苷(mg/mL) 0.1014～0.1025
此时，发酵液中出现大量小菌球及经显微镜镜检发现大量菌丝，残糖在1％以下，发酵液较粘稠，颜色明显加深；得口服液原料。
2、根据权利要求1所述的中国被毛孢浓缩型口服液，其特征在于：
所述发酵液出罐后，经离心除去大量菌丝体后的发酵醪经孔径为0.2μm的陶瓷膜过滤，再经截留分子量300左右的反渗透膜过滤且除菌，浓缩为体积为原体积约四分之一的发酵液，即得到浓缩型口服液原液；
该口服液为浅棕黄色至棕黄色的粘稠液体，色泽均匀一致，久置可有微量浑浊，气微腥，味微甜；
其有效成分为：
甘露醇(mg/mL) 0.2680～0.3016
多糖(mg/mL) 0.5768～0.5880
必需氨基酸总含量(mg/mL) 1.7432～1.9612
腺苷(mg/mL) 0.2468～0.2540
尿苷(mg/mL) 0.2904～0.3044
鸟苷(mg/mL) 0.4056～0.4100。
3、根据权利要求1所述的中国被毛孢浓缩型口服液，其特征在于：将浓缩型口服液原液灌装入瓶、灭菌、灯检、包装得产品；灭菌条件：温度为121℃，时间25-35分钟；包装条件：温度20-25℃左右，相对湿度40～45％。
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