CN1895225A - 亮菌甲素脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种亮菌甲素脂质体制剂及其制备方法，属于药物制备技术领域。其主要取亮菌甲素、磷脂、胆固醇溶于有机溶媒中，经恒温水浴旋转干燥，除去溶剂成膜；加入稳定剂、抗氧剂、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超声波超声振动或高压匀浆泵处理，再用滤膜过滤除菌，冷冻干燥得浅黄色块状，通氮气或氢气后封口或压盖。本发明不含有吐温－80和有机溶媒，无静脉刺激、过敏反应和溶血作用，减轻了亮菌甲素注射液的不良反应；采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸作稳定剂、维生素C作抗氧剂，产生协同作用，增强产品的疗效和稳定性，使临床可以方便、大量使用，可治疗急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、慢性浅表性胃炎等疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种亮菌甲素脂质体制剂及其制备方法，用于治疗急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、慢性浅表性胃炎等疾病，属于药物制备技术领域。
背景技术
亮菌甲素可由亮菌即环菌属假蜜环菌中提取，亦可人工合成，其性状为黄色或浅黄色针状或结晶性粉末，有促进胆汁分泌的作用，对oddis***有明显的解痉作用。此外，可能尚有促进免疫功能及增强吞噬细胞的吞噬作用，亦可降低血清转氨酶活性，尚能分解黄曲霉菌毒素。适用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民间验方基础上分离，并最终人工合成的利胆药，国外对其研究很少，而国内对其研究亦不多，孙奋治等人的研究结果表明，麻醉犬静脉注射本品后能松驰总胆管末端***的紧张度，同时能使肝脏分泌胆汁量明显增加。麻醉大白鼠十二指肠给药或肌内注射本品后，均能促进肝脏分泌胆汁。麻醉犬静脉注射本品后还能引起十二指肠松驰、血压降低、心率减慢，作用均轻度而短暂。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分别为980mg/kg和＞5000mg/kg。以人用每天最高剂量的25～125倍分别肌内注射于大白鼠和狗，每天一次，连续三个月，结果未见到明显的毒副作用。(孙奋治，等.新利胆药亮菌甲素的药理和毒性研究；药学学报，1981，16(6)：401～406)，由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中极微溶解，在水中几乎不溶，所制成的注射液需加入多种有机溶媒，包括聚乙二醇、乙醇、丙二醇(钟桂芳，亮菌甲素注射液处方及工艺的确定；黑龙江医药，2004，17(6)，440～441)，同时还加入了吐温-80(郭建兰，等.亮菌甲素注射液稳定性的研究；药学通报，1981，16(11)：8～11)。这些有机溶媒对人体会产生不良反应，且有的病患者对有机溶媒过敏，从而限制了其临床应用。另外，处方中的吐温-80有溶血性，目前已限制甚至是禁止其在静脉注射剂中的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足之处，从而提供一种不含有吐温-80和有机溶媒，无静脉刺激、过敏反应和溶血作用，减轻了亮菌甲素注射液的不良反应；采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸作稳定剂、维生素C作抗氧剂，产生协同作用，增强产品的疗效和稳定性，使临床可以方便、大量使用，可治疗急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、慢性浅表性胃炎等疾病的亮菌甲素脂质体制剂及其制备方法。
本发明的主要解决方案是这样实现的：
本发明亮菌甲素脂质体制剂，其配方比例以重量比：
本发明主要采用亮菌甲素：1～30份，磷脂：1～100份，胆固醇：1～30份，稳定剂：1～50份，抗氧剂：1～50份，甘露醇或葡萄糖：1～50份；
取亮菌甲素、磷脂、胆固醇溶于有机溶媒中，经恒温水浴旋转干燥，除去溶剂成膜；加入稳定剂、抗氧剂、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超声波超声振动或高压匀浆泵处理，再用滤膜过滤除菌，冷冻干燥得浅黄色块状，通氮气或氢气后封口或压盖。
本发明稳定剂可以是鸟氨酸或门冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或苏氨酸或蛋氨酸的一种或两种以上。
本发明有机溶媒为氯仿或***或苯甲醇或丙二醇或异丙醇或乙醇等。
本发明磷脂是卵磷脂或多烯磷脂或大豆磷脂。
本发明抗氧剂是维生素C或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。
本发明亮菌甲素脂质体制剂制备方法工艺步骤如下：配方比例以重量比：
1、取亮菌甲素：1～30份、磷脂：1～100份、胆固醇：1～30份溶于有机溶媒中，溶解成澄明溶液，恒温水浴旋转干燥：0.5～10小时除去溶剂成膜，然后再进行真空干燥处理，恒温除去溶剂的温度：50～60℃，旋转转速：30～100转/分钟，真空干燥：1～10小时，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；
2、加入调节好PH值的稳定剂：1～50份、抗氧剂：1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液：1～50份的溶液溶解膜，PH值：3～10；
3、用超声波超声振动处理10分钟～5小时或高压匀浆泵处理15分钟～6小时，使粒径变小至0.1～8um，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：100～3000W；匀浆泵转速：500～10000转/分钟；
4、再用0.20～0.22um滤膜过滤除菌，分装入容器内，冷冻干燥1～24小时，即得浅黄色块状的亮菌甲素脂质体；
5、再通氮气或氢气后封口或压盖即可。
本发明与已有技术相比具有以下优点：
1、本发明不含有吐温-80和机溶媒，不产生溶血反应、血管刺激性和过敏反应，因此产品更安全，使临床大剂量使用成为可能。
2、由于本发明采用卵磷脂加胆固醇、氨基酸作稳定剂、维生素C等作抗氧剂；卵磷脂(尤其是多烯磷脂)和氨基酸(如鸟氨酸和门冬氨酸)都且有良好的生理活性；卵磷脂是肝脏的保护神：体内卵磷脂不足会导致脂肪在肝脏内大量积聚，形成脂肪肝，引起发炎肿胀，阻止血液流通，造成肝细胞坏死；卵磷脂有助于肝细胞的再生，促进脂肪降解，降低血液中的胆固醇含量；它又是胆汁的主要乳化剂，能促进胆汁乳化***，故有利胆退黄作用及预防胆结石形成的功效；鸟氨酸和门冬氨酸能激活肝脏解毒功能中的两个关健酶，协助清除对人体有害的自由基，增强肝脏的排毒功能，促进肝细胞自身的修复和再生，改善肝功能；牛磺酸可和胆酸结合增加胆汁通透性，故可解除胆汁阻塞，呈利胆作用；半胱氨酸为含巯基的氨基酸，参与细胞还原过程和肝脏内的磷脂代谢，能保护肝细胞不受损害、促使肝脏功能旺盛的作用；因此卵磷脂、鸟氨酸、门冬氨酸、牛磺酸、半胱氨酸等与亮菌甲素产生协同作用，使本发明的亮菌甲素脂质体制剂在疗效上更优于其它同类制剂。
3、通过控制超声波或高压匀浆泵处理可使脂质体粒径控制在0.1-8um范围，而具有良好的肝脏靶向作用。
4、氨基酸系两性物质，本技术方案pH条件下，可以产生带电性，从而防止聚集。使制剂更稳定(表1)。本发明制备方法简单，成本低，原料易得，可工业化生产。
表1亮菌甲素脂质体低温(2-10℃)稳定性试验数据
| 批号 | 时间(月) | 外观 | 显微镜检测 |
| A | 1 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
| 3 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 6 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 12 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
| B | 1 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
| 3 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 6 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 | |
| 12 | 黄色或淡黄色疏松块状物 | 溶解后不聚集，无结晶 |
具体实施方式
下面为本发明实施例将作进一步描述：
实施例一：
本发明治疗急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、慢性浅表性胃炎等疾病的亮菌甲素脂质体制剂制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计：
本发明称取亮菌甲素5g，精制多烯磷脂50g，胆固醇8g置圆底烧瓶内，加乙醇约150ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴60℃旋转干燥0.5～10小时除去溶剂成膜，然后再进行真空干燥处理，旋转转速：30～100转/分钟，真空干燥：4小时，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；加调节好PH：3～10的含门冬氨酸3g、维生素C 20g、甘露醇50g的溶液1000ml溶解膜，用超声波仪超声处理20分钟～5小时，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：1000W，再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于安瓿瓶内，使每瓶含亮菌甲素5mg，进行冷冻干燥1～24小时，通惰性气体封口即得亮菌甲素脂质体制剂。
实施例二：
本发明亮菌甲素脂质体制剂制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计：
本发明称取亮菌甲素10g，精制大豆磷脂60g，胆固醇10g置圆底烧瓶内，加***约180ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴55℃，旋转干燥0.5～10小时除去溶剂成膜，然后再进行真空干燥处理，旋转转速：30～100转/分钟，真空干燥：4小时，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；加调节好PH值的含牛磺酸5g、亚硫酸钠15g、葡萄糖50g的溶液1000ml溶解膜，PH值：3～10；用高压匀浆泵进行匀浆25分钟～6小时，匀浆泵转速：500～10000转/分钟；再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于西林瓶内，使每瓶含亮菌甲素10mg，进行冷冻干燥1～24小时；通惰性气体封口即得亮菌甲素脂质体制剂。
实施例三：
本发明亮菌甲素脂质体制剂制备方法工艺步骤如下：其配方组成：以g/ml计为：
称取亮菌甲素20g，精制卵磷脂70g，胆固醇12g置圆底烧瓶内，加氯仿约200ml至上述混合物中使完全溶解成澄明溶液，置恒温水浴50℃，旋转干燥0.5～10小时除去溶剂成膜，然后再进行真空干燥处理，旋转转速：30～100转/分钟，真空干燥：4小时，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；加调节好PH值的含鸟氨酸4g、焦亚硫酸钠10g、甘露醇25g、葡萄糖25g的溶液1000ml溶解膜，PH值：3～10；用超声波仪超声处理10分钟～3小时，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：1000W，再用高压匀浆泵进行匀浆15分钟～4小时，匀浆泵转速：500～10000转/分钟；再用0.22um滤膜过滤除菌，分装于安瓿瓶内或西林瓶，使每瓶含亮菌甲素20mg，进行冷冻干燥1～24小时；通惰性气体封口即得亮菌甲素脂质体制剂。
本发明中使用的原材料为市场所购，设备为常规设备。
Claims (6)
1、一种亮菌甲素脂质体制剂，其特征是配方比例以重量比：
取亮菌甲素：1～30份、磷脂：1～100份、胆固醇：1～30份、稳定剂：1～50份、抗氧剂：1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液：1～50份；
取亮菌甲素、磷脂、胆固醇溶于有机溶媒中，经恒温水浴旋转干燥，除去溶剂成膜；加入稳定剂、抗氧剂、甘露醇或葡萄糖溶液溶解膜；用超声波超声振动或高压匀浆泵处理，再用滤膜过滤除菌，冷冻干燥得浅黄色块状，通氮气或氢气后封口或压盖。
2、根据权利要求1所述的亮菌甲素脂质体制剂，其特征在于所述的稳定剂是鸟氨酸或门冬氨酸或牛磺酸或半胱氨酸或苏氨酸或蛋氨酸的一种或两种以上。
3、根据权利要求1所述的亮菌甲素脂质体制剂，其特征在于所述的有机溶媒为氯仿或***或苯甲醇或丙二醇或异丙醇或乙醇。
4、根据权利要求1所述的亮菌甲素脂质体制剂，其特征在于所述的磷脂是卵磷脂或多烯磷脂或大豆磷脂。
5、根据权利要求1所述的亮菌甲素脂质体制剂，其特征在于所述的抗氧剂是维生素C或亚硫酸钠或焦亚硫酸钠。
6、一种按权利要求1所述的亮菌甲素脂质体制剂的制备方法，采用以下工艺步骤：配方比例以重量比：
(1)、取亮菌甲素：1～30份、磷脂：1～100份、胆固醇：1～30份溶于有机溶媒中，溶解成澄明溶液，恒温水浴旋转干燥：0.5～10小时除去溶剂成膜，进行真空干燥处理，恒温除去溶剂的温度：50～60℃，旋转转速：30～100转/分钟，真空干燥：1～10小时，真空干燥温度：20～60℃，真空度：0.08-0.095Mpa；
(2)、加入调节好PH值的稳定剂：1～50份、抗氧剂：1～50份、甘露醇或葡萄糖溶液：1～50份的溶液溶解膜，PH值：3～10；
(3)、用超声波超声振动处理10分钟～5小时或高压匀浆泵处理15分钟～6小时，使粒径变小至0.1～8um，超声波频率：20～30KHZ，超声波功率：100～3000W；匀浆泵转速：500～10000转/分钟；
(4)、用0.20～0.22um滤膜过滤除菌，分装入容器内，冷冻干燥1～24小时；
(5)、再通氮气或氢气后封口或压盖即可。
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