CN1893931B - 局部用制剂及将活性剂传递给基底的方法 - Google Patents

局部用制剂及将活性剂传递给基底的方法 Download PDF

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Abstract

一种局部应用于基底的多层敷料和控释组合物，包含乳液和掺入至乳液中的活性剂。活性剂包括蛋白质。一种将活性剂传递给基底的方法，提供乳液和将活性剂掺入乳液中，用于将活性剂传递给基底。

Description

局部用制剂及将活性剂传递给基底的方法
相关申请
本申请要求2003年10月27日申请的美国临时申请60/514709的优先权。
发明背景
1.技术领域
本发明一般地涉及局部施用于基底的多层敷料(dressing)和控释组合物。本发明还一般地涉及将活性剂传递给基底的方法。更具体说，本发明所涉及的敷料、控释组合物和方法用于局部施用于皮肤，更具体说，用于控制释放敷料，所述敷料包含含蛋白质的活性剂和硅氧烷的乳液，该乳液当涂敷于皮肤以起治疗目的时，使活性剂从敷料中的控制释放。
2.相关技术描述
硅氧烷是以烷基硅氧烷或有机硅氧烷化学为基础的化合物，和包括已在药物应用中用作赋形剂和加工助剂的聚二甲基硅氧烷物质。这些物质中的一些已取得药典化合物的资格。本领域已知在受控经皮药物传递***中使用了这种硅氧烷化合物。包括植入、***、粘液粘连和经皮形式的新的长效药物传递应用体现出硅氧烷的独特和本质特性。经皮传递***允许用生物学适宜的动力学将活性分子控制释放至靶向区域，和防止不利效果，例如传统口服和肠胃外药疗法中常见的峰剂量、低顺应性和药物降解。
经皮药物传递***由含药物的粘合性贴剂组成，将其粘附在完整无伤的皮肤上最多7天。贴剂设计控制活性剂的释放，然后活性剂经皮肤传递并通过循环***进入生物体成为全身活性。使用皮肤作为进入点的经皮形式由粘合性硬膏或成膜剂和实质性的物质(例如乳膏或凝胶)组成，其被用来局部治疗(肌肉或皮肤疾病)。经皮药物传递***还未被引入局部用敷料应用中，例如伤口敷料和软膏中，其中所述局部用敷料应用将分散在硅氧烷基质中的生物化学试剂释放至皮肤或伤口上以加速愈合。
因此，相关领域中仍然需要能够有利利用硅氧烷有益特性和可以提供活性剂控释的制剂。
发明概述和发明的优点
本发明公开了多层敷料、控释组合物和方法。这些本发明的组成部分用于局部施用于基底。本发明的方法将活性剂传递给基底。
本发明的敷料包括控释层和粘合层。控释层由控释组合物形成。更具体说，控释组合物含有水包油型或油包水型乳液和活性剂。活性剂被掺入乳液中和包括蛋白质。粘合层设置在相邻于控释层，用于使敷料粘附至基底。本发明的方法将含有蛋白质的活性剂传递给基底。
本发明中，活性剂当施用给基底时可以控制的方式传递至基底。
附图简述
下面的对本发明的优选实施方案的详细描述，当结合以下附图阅读时，可以得到最好的理解，其中：
图1A是本发明多层敷料的截面侧视图；
图1B是去除剥离衬里层的图1A的敷料的截面侧视图；
图1C是包括附加层的敷料的另一个实施方案的截面侧视图；
图1D是具有一圈粘合剂粘合层的敷料的再一个实施方案的截面侧视图；
图2显示了从PSA/PVA制剂中释放的％蛋白酶B；
图3显示了从含有不同量LG12的PSA 7-4602/PVA贴剂中释放的酶的mg；
图4显示了从2220制剂中释放的％蛋白酶B；
图5显示了从9090制剂中释放的％蛋白酶B；
图6显示了甘油对从PSA/PVA制剂中释放的％蛋白酶B的影响；
图7显示了加工对LG12酶的释放的影响；
图8显示了从PSA7-4602/PVA/胶态银贴剂中释放的LG12的mg；
图9显示了LG12酶在24小时内从脱脂乳平板上的PSA/PVA/胶态银制剂中的释放；
图10显示了LG12酶在24小时内从脱脂乳平板上的PSA/PVA/DC5700制剂中的释放；
图11显示了从PSA 7-4602+PVA贴剂制剂中释放的LG12的mg(在42℃下保温培养10天)；
图12显示了从PSA 7-4602+PVA贴剂制剂中释放的LG12的mg(在42℃下保温培养20天)；和
图13显示了用不同量DC 3563配制的PVA+PSA 7-4602贴剂中释放的％酶。
发明详述
根据本发明，控释组合物可以在各种局部用敷料中使用，所述局部用敷料可以施用于皮肤、受伤组织和患病组织。局部用敷料是多层的，和允许活性剂释放和施用于下面的皮肤、受伤组织和患病组织。此外，组合物可以用于形成软膏，和软膏允许活性剂释放和施用于下面的皮肤、受伤或患病组织。
局部用敷料应当理解为是指各种类型的适于直接施用于基底，例如皮肤、受伤组织或患病组织的任何覆盖物，用于吸收分泌物、保护组织不受创伤、给予组织活性剂、保护组织不受环境影响，从而达到止血、保持或提供湿润环境及其的组合。例如，局部用敷料可以是以膜、贴剂、绷带、凝胶、软膏和其它半固体组合物的形式，这些组合物当施用于皮肤时，在皮肤上干燥形成膜或涂层。局部用敷料是多层的，其含义是指包括一层控释组合物和至少一层附加层，例如粘合层。然而，无需多层的敷料，当用作适宜的局部用品或“敷料”时，控释组合物本身也可以在基底上形成膜。
图1A-1D公开了多层敷料的各种形式。敷料可以包括多达约五层。各层在图1A-1D中有标记。粘合层(浅色点)增强粘合性，以提供控释组合物层(深色交叉阴影线)的更好粘附性。控释组合物层可以覆盖有吸收层(竖线)，以便吸附渗出物和该层的上面可以设置缓冲垫或缓冲层(浅色交叉阴影线)。衬里层(实心黑色)对液体水是吸留性的。而且，具体参看图1A，在施用或粘附于基底(即，皮肤表面)之前，敷料还可以包括可被去除的剥离衬里层。此外，如图1D所示，可以形成包围在其它层的周围的环状形式的各种层，例如粘合层。
“软膏”应当理解为是指用于例如外涂于皮肤、受伤组织和患病组织的任何适宜的半固体制剂。
本发明包括用于局部施用给基底的控释组合物，其基本上是经过特别加工的乳液和活性剂。本发明还包括将活性剂传递给基底的方法。如上所述，控释组合物(其以下简单称作组合物)含有乳液和活性剂。活性剂被掺入乳液中。
乳液应当理解为是指一种液相在第二种液相内的暂时或持久的分散液。通常，液体之一是水或水溶液，和另一种是油或其它水不溶混性液体。因此，油包水型乳液(W/O)中的连续相或外相是油或其它水不溶混性液体。水包油型(O/W)乳液中的连续相是水或水溶液。出于描述本发明的目的，术语“外相”与疏水相经常可以互换使用，和术语“内相”与亲水相经常可以互换使用。有利地，可以在形成乳液的各种乳化步骤的过程中，或者在得到乳液之后的后加环境中，将活性剂和(如果存在的话)表面活性剂添加至乳液中，其中所述后加环境不影响活性剂的释放特征或乳液的整体稳定性。
“控释”应当理解为意指释放动力学被设计成某种体系，使得以受体系本身或其周围环境所控制体系的方式释放活性剂。药剂在短时间的期限内例如在小于约2小时内不能完全释放，而是在触发剂(例如水分)的存在下，在例如约4-6小时、约4-12小时、约4-18小时、约4-24小时、约4-36小时、约4-48小时的时间内从敷料中缓慢释放。控释等同于缓释。
乳液应当理解为是指一种液相在第二种液相内的暂时或持久的分散液，包括W/O和O/W乳液。通常，液体之一是水或水溶液，和另一种是油或其它水不溶混性液体。第一种液体通常被称作连续相或外相。乳液可以进一步分类成简单乳液，其中分散的液相或内相是简单的均相液体，或者分类成较复杂乳液，其中分散的液相是液相或固相的多相组合，例如双相乳液或多相乳液。
乳液通过将内相和外相以任何适宜的方式混合来形成，从而形成本发明的制剂，所述方式例如高剪切加工。如下进一步描述，一种优选的方法是油包水型(W/O)乳液的机械转相，和所形成的O/W乳液可以含有或可以不含有亲油性溶剂。机械转相在本领域中还称作机械转相乳化。W/O乳液(其在机械转相之前是O/W乳液的基础)含有硅氧烷组分和表面活性剂，优选呈均匀油相，和还含有水。W/O乳液是可以在本发明敷料中使用的一个实施方案。因此乳液获得的敷料相对时间是稳定的。
乳液的硅氧烷组分可以是疏水性或亲水性液体、半固体(例如蜡、树胶)或固体。与硅氧烷组分本身是疏水性的还是亲水性无关，硅氧烷组分包含在乳液的疏水相内。然而，硅氧烷组分也可以存在于乳液的亲水相内。除此之外，疏水性硅氧烷组分还可以含有一些亲水性取代基和亲水性硅氧烷组分还可以含有一些疏水性取代基。
优选，硅氧烷组分是压敏性粘合剂(PSA)，其是羟基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羟基官能的硅酸酯树脂的反应产物。优选，羟基官能的硅酸酯树脂是三甲基甲硅烷氧基和羟基封端的硅酸酯树脂。聚合物和树脂在缩合反应中反应，形成PSA。虽然PSA是最优选的，但其它形式的硅氧烷组分包括硅橡胶纯胶料、硅橡胶、硅氧烷弹性体、有机硅树脂、高分子量硅氧烷，或这些组分的混合物。这些其它形式的硅氧烷组分是可以使用的，因为它们可形成膜。与活性剂一起，PSA起生物粘合剂的作用。使用PSA作为硅氧烷组分的优点是PSA可提供亲和性(substantivity)。这种亲和性在需要活性剂具有明显亲和性的人和兽类应用中是特别有益的，从而可提供持续治疗效果。
按照机械转相过程在无亲油性溶剂存在下进行乳化的硅氧烷组分，特别是PSA、硅橡胶纯胶料、硅橡胶、硅氧烷弹性体、有机硅树脂和高分子量硅氧烷，的粘度最高为5,000,000,000(5十亿)厘泊(cP)，优选至少200,000,000(200百万)厘泊(cP)至2,000,000,000(2十亿)厘泊(cP)，和最优选至少1,000,000,000(1十亿)厘泊(cP)。
出于本发明的目的，术语硅橡胶和硅氧烷弹性体是同义的，至少从这两种硅氧烷组分都能够伸长和恢复的程度来讲。相反，硅橡胶纯胶料能够被拉伸，但它们通常不能很快恢复。硅橡胶纯胶料是高分子量(通常是直链)聚二有机硅氧烷，通过交联可以使其从其高粘塑性状态转变成以弹性为主的状态。硅橡胶纯胶料经常在硅橡胶和硅氧烷弹性体的制备中作为主组分之一使用。
有机硅乳液是硅氧烷弹性体颗粒的含水乳液。从这些乳液中除去水分，可获得硅氧烷弹性体膜或硅氧烷弹性体的颗粒。这些乳液可以通过将反应活性的硅氧烷聚合物和其它成分(例如催化剂或交联化合物)在水中乳化，接着进行适宜的硫化(固化或交联)步骤来制备。取决于所用的乳化条件，这些弹性体乳液还可以制备成具有平均粒度范围为约0.10μm至50μm。硅氧烷弹性体乳液可以认为包括US专利6,497,894(2002.12.24授权)和US专利5,321,075(1994.6.14授权)和US专利4,248,751(1981.2.3授权)中所描述类型的组合物，这些专利的公开内容整体引入本文作为参考。
因此，本发明中，硅橡胶纯胶料可以认为包括US专利3,692,737(1972.9.19授权)、US专利4,152,416(1979.5.1授权)、US专利4,885,129(1989.8.8授权)和US专利5,057,240(1991.10.15授权)中所描述类型的组合物，这些专利的公开内容整体引入本文作为参考。
硅橡胶和硅氧烷弹性体可以认为包括US专利4,882,377(1989.11.21授权)、US专利5,654,362(1997.8.5授权)、US专利5,994,459(1999.11.30授权)和US专利6,015,858(2004.1.18授权)中所描述类型的组合物，这些专利的公开内容整体引入本文作为参考。
有机硅树脂可以认为包括US专利2,676,182(1954.4.20授权)、US专利4,310,678(1982.1.12授权)、US专利4,423,095(1983.12.27授权)和US专利5,356,585(1994.10.18授权)中所描述类型的组合物，这些专利的公开内容整体引入本文作为参考。
本发明的有机硅树脂还可以认为包括MQ树脂。缩写词MQ(涉及有机硅树脂)得自于符号M、D、T和Q，其各自表示含有通过≡Si-O-Si≡键连接的硅氧烷单元的有机硅树脂中可能存在的不同类型结构单元的官能团。单官能团(M)单元表示(CH3)3Si1/2和双官能团(D)单元表示(CH3)2SiO2/2。三官能团(T)单元表示CH3SiO3/2和导致形成支化的直链硅氧烷。四官能团(Q)单元表示SiO4/2，其导致形成交联的和树脂状的硅氧烷组合物。因而，当硅氧烷含有全部的单官能团M和四官能团Q单元，或至少高百分比含量的M和Q单元，以使硅氧烷呈树脂状时，采用MQ。
可在本发明中使用的有机硅树脂是玻璃化转变温度(Tg)大于0℃的非直链有机硅树脂。玻璃化转变温度是无定形物质，例如高级硅氧烷聚合物，从脆性玻璃态变成塑态时的温度。稀薄有机硅树脂通常具有式R′aSiO(4-a)/2，其中R′是1-6个碳原子的单价烃基团或官能取代的1-6个碳原子烃基团，和a的平均值为1-1.8。有机硅树脂优选含有单官能团(M)单元R″3SiO1/2和四官能团(Q)单元SiO4/2，其中R″是具有1-6个碳原子的单价烃基团，最优选甲基。一般来说，M基团与Q基团的数量比为0.5∶1-1.2∶1，从而提供其中在式R′aSiO(4-a)/2中a的平均值为1.0-1.63的等价物。优选，该数量比为0.6∶1-0.9∶1。最优选其中每分子中Q单元的数量高于1，优选高于5的有机硅MQ树脂。
有机硅树脂还可以含有1-5wt％与硅键合的羟基残基，例如二甲基羟基甲硅烷氧基单元(HO)(CH3)2SiO1/2。视需要，有机硅树脂可以含有少量的二官能团(D)单元和/或三官能团(T)单元。有机硅树脂可以包括(i)MxQy类型的有机硅树脂，其中x和y的数值使得有机硅树脂中每分子含有至少大于5个Q单元；(ii)MxTy类型的有机硅树脂，其中x和y的数值使得有机硅树脂中每分子含有至少大于5个T单元；和(iii)MxDyTpQq类型的有机硅树脂，其中x、y、p和q的数值使得每分子Q和T单元的总和至少大于5单元，和D单元的数量为0-100。
如上所述，乳液中可以含有表面活性剂。表面活性剂应当理解为是指表面-活性的试剂，添加其是为了使介质悬浮，以便促进多种不溶混性液体或液体与极细固体颗粒(经常是胶体大小的)的均匀和最大程度的分离。正例如本领域技术人员所理解的，表面活性剂是两亲性分子，具有极性头基团和非极性链。因此，表面活性剂在亲水相和疏水相的界面积聚，和极性头朝着亲水相方向定向和非极性链朝着疏水相方向定向。表面活性剂可促进不溶混性液体、液滴或细固体颗粒在液体分散介质中的润湿、有效分布及稳定化以防止颗粒聚集。表面活性剂通常以足以给颗粒表面提供完全表面覆盖的量添加至分散介质中。表面活性剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂，或这些表面活性剂的混合物。
适宜的阴离子表面活性剂的代表性实例包括高级脂肪酸的碱金属盐，烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠，长链脂肪醇硫酸盐，烯烃硫酸盐和烯烃磺酸盐，硫酸化甘油单酸酯，硫酸化酯，磺酸化乙氧基化醇，磺基琥珀酸盐，链烷磺酸盐，磷酸酯，烷基羟乙基磺酸盐，烷基牛磺酸盐和烷基肌氨酸盐。优选的阴离子表面活性剂的一个实例是按名称Bio-Soft N-300商售的，其是十二烷基苯磺酸的三乙醇胺盐，销售商是Stephan Company，Northfie1d，Illinois。
适宜的阳离子表面活性剂的代表性实例包括烷基胺盐，季铵盐，锍盐和鏻盐。
优选的阳离子表面活性剂的一个实例是鲸蜡基三甲基氯化铵，由Stephan Company按名称Ammonxy CETAC 30商售。另一个实例是季铵官能的硅烷，由Aegis Company按名称DC 5700商售。
适宜的非离子表面活性剂的代表性实例包括环氧乙烷与长链脂肪醇或脂肪酸的缩合物，其中所述长链脂肪醇或脂肪酸例如C12-16醇，环氧乙烷与胺或酰胺的缩合物，环氧乙烷与环氧丙烷的缩合产物，甘油的酯，蔗糖，山梨糖醇，脂肪酸烷基醇酰胺，蔗糖酯，含氟-表面活性剂，和脂肪胺氧化物。适宜的两性表面活性剂的代表性实例包括咪唑啉化合物，烷基氨基酸盐和甜菜碱。
适宜的可商购获得的非离子表面活性剂的代表性实例包括聚乙烯醇(PVA或PVOH)(例如
Figure S04837305420060621D000091
3-83和30-92，可获得自ClariantCorporation，Charlotte，N.C.)和聚氧乙烯脂肪醇，按商标名称BRIJ由Uniqema(ICI surfactants)，Wilmington，Delaware商售。一些实例是BRIJ 35 Liquid，一种乙氧基化醇，已知为聚氧乙烯(23)月桂基醚，和BRIJ 30，另一种乙氧基化醇，已知为聚氧乙烯(4)月桂基醚。一些其它非离子表面活性剂包括Dow Chemical Company(Midland，Michigan)按商标名称
Figure S04837305420060621D000092
商售的乙氧基化醇。一些实例是
Figure S04837305420060621D000093
TNIN-6，一种乙氧基化醇，已知为乙氧基化三甲基壬醇；和各种其它乙氧基化醇，即，C12-C14仲醇乙氧基化物，按商标名称
Figure S04837305420060621D000094
15-S-5、
Figure S04837305420060621D000095
15-S-12、
Figure S04837305420060621D000096
15-S-15和15-S-40商售。也可以使用含有硅原子的表面活性剂，例如硅氧烷聚醚。
在获得其中含有硅氧烷组分和非必须地含有表面活性剂和水的乳液之后，将活性剂掺入或分散至乳液中，用于当将乳液施用于基底时，将活性剂传递给基底。虽然活性剂可以是以粉末形式或结晶形式，但一般来说是以液体或粘液形式。可以将活性剂后加至乳液中，无论它是否与亲水性载体和/或亲水性组分结合。或者，可以在提供乳液的加工步骤过程中掺加活性剂。
亲水性载体应当理解为是指本发明制剂的相的至少一种组分，其起活性剂的溶剂的作用。亲水性载体有助于活性剂从本发明实施方案中所用的硅氧烷基质中释放。
亲水性组分应当理解为是指添加至本发明实施方案中亲水性载体和活性剂的混合物中的至少一种组分。亲水性组分可有助于活性剂从本发明实施方案中所用的硅氧烷基质中释放。
活性剂应当理解为是指蛋白质，特别是酶。
蛋白质应当理解为是指天然、合成和工程酶，例如氧化还原酶，转移酶，异构酶，连接酶，水解酶；抗体；多肽；肽；激素；细胞因子；生长因子；及其它生物调节剂。
本发明的活性剂通常是掺入亲水性载体中的蛋白质，例如酶。活性剂可以是亲水性的。适宜于掺入敷料的酶可以是任何酶或酶混合物。酶包括但不限于可商购获得的类型、改性类型、重组类型、野生类型、自然界中不存在的变体、及其混合物。例如，适宜的酶包括水解酶、角质酶、氧化酶、转移酶、还原酶、半纤维素酶、酯酶、异构酶、果胶酶、乳糖酶、过氧化物酶、漆酶、触酶及其混合物。水解酶包括但不限于蛋白酶(细菌性、真菌性、酸性、中性或碱性)，淀粉酶(α或β)，脂肪酶，甘露聚糖酶，纤维素酶，胶原酶及其混合物。
被认为可以适宜于包含在本发明制剂中的脂肪酶包括由假单胞菌属(Pseudomonas)微生物生产的那些酶，其中所述微生物例如施氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)ATCC 19.154，例如英国专利1,372,034中所公开的；门多萨假单胞菌(Pseudomonas mendocina)，例如US专利5,389,536中所描述的，及类产碱假单胞菌(Pseudomonaspseudoalcaligenes)，例如US专利5,153,135中所公开的。脂肪酶还包括对脂肪酶的抗体显示阳性免疫交叉反应的那些酶，由微生物荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)IAM 1057生产。这种脂肪酶可按商标名称Lipase P″Amano″获得自Amano PharmaceuticalCo.Ltd.，Nagoya，日本。脂肪酶包括M1
Figure S04837305420060621D000101
和(Gist-Brocades NV，Delft，荷兰)和
Figure S04837305420060621D000103
(NovozymesA/S，Bagsvaerd，丹麦)。正常情况下，脂肪酶在硅氧烷基质中的掺加量为硅氧烷基质重量的约0.0001％至约2％活性酶，或者约0.001mg/g至约20mg/g。
蛋白酶是羰基水解酶，其通常起裂解蛋白质或肽的肽键。本文中，″蛋白酶″意指天然存在的蛋白酶或重组蛋白酶。天然存在的蛋白酶包括α-氨基酰基肽水解酶，肽基氨基酸水解酶，酰基氨基水解酶，丝氨酸羧基肽酶，金属羧基肽酶，巯基蛋白酶，羧基蛋白酶和金属蛋白酶。丝氨酸、金属、巯基和酸性蛋白酶以及内切和外切一蛋白酶包括在内。
蛋白酶可以是动物、植物或微生物来源的。例如，蛋白酶可以是细菌来源的丝氨酸蛋白水解酶。可以使用纯化或非纯化形式的酶。定义中包括通过化学或基因改性突变体产生的蛋白酶，作为近亲结构酶变体。特别优选的蛋白酶是细菌丝氨酸蛋白水解酶，由芽胞杆菌属(Bacillus)，特别是枯草杆菌蛋白酶(subtilases)，例如从枯草芽胞杆菌(Bacillus subtilis)、迟缓芽胞杆菌(Bacillus lentus)、解淀粉芽胞杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)和/或地衣芽胞杆菌(Bacillus licheniformis)中获得。被认为可以包含在本发明组合物中的适宜的市售蛋白水解酶包括
Figure S04837305420060621D000111
Figure S04837305420060621D000112
和
Figure S04837305420060621D000113
15(蛋白质工程Maxacal)；(蛋白质工程Purafect)及枯草溶茵素BPN和BPN′。
蛋白酶还包括具有自然界所不存在的氨基酸序列的蛋白酶变体，其可从前体蛋白酶中通过替代自然界中不存在的不同氨基酸序列来获得，即从前体蛋白酶中通过用不同氨基酸替代所述蛋白酶中相当于以下位置的氨基酸残基来获得，其中所述位置相当于按照解淀粉芽胞杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)枯草溶菌素的编码位置，选自：+76，+87，+99，+101，+103，+104，+107，+123，+27，+105，+109，+126，+128，+135，+156，+166，+195，+197，+204，+206，+210，+216，+217，+218，+222，+260，+265和/或+274，例如US专利RE 34,606；5,700,676；5,972,682和/或6,482,628中所描述的，其整体内容引入本文作为参考。
示例性的蛋白酶变体包括得自于迟缓芽胞杆菌(Bacillus lentus)的枯草溶菌素变体，例如US专利RE 34,606中所描述的，以下称作蛋白酶A。另一种适宜的蛋白酶是得自于解淀粉芽胞杆菌(Bacillusamyloliquofaciens)的Y217L变体，例如US专利5,700,676中所描述的，以下称作蛋白酶B。适宜的还有本文所称的蛋白酶C，其是US专利6,482,628中描述的改性细菌丝氨酸蛋白水解酶；及蛋白酶D，其是US专利5,972,682中描述的改性细菌丝氨酸蛋白水解酶。适宜的还有US专利5,677,163中描述的LG12，枯草芽胞杆菌(B.subtilis)，其引入本文作为参考。
其它可在本发明的实践中使用的蛋白酶可以选自
Figure S04837305420060621D000122
BPN′、蛋白酶A、蛋白酶B、蛋白酶C、蛋白酶D、LG12及其混合物。蛋白酶在本发明制剂中的存在量通常为硅氧烷基质重量的约0.0001％至约2％活性酶，或者约0.001mg/g至约20mg/g。
本领域技术人员能够理解，本发明不限于上述所列的酶。本领域技术人员还应当理解，本发明的局部用制剂中可以使用包括非蛋白质类活性剂，例如抗感染和杀微生物剂的一种或多种活性剂。
活性剂和任何非蛋白质类试剂可以发挥各种各样的功能。例如基质可以释放蛋白酶和其它酶清除剂(用于局部性除去坏死组织和全身性伤口清洁)，凝固形成和凝块除去酶，可产生过氧化物、过酸、活化氧物质和抗粘连催化拮抗物(用于自身灭菌、抗感染和加速愈合)的试剂及用于皮肤治疗的试剂等等。
除此之外，可以使用亲水性和/或两亲性赋形剂来稳定化或增容活性剂，以及有助于它们从硅氧烷基质中释放。赋形剂可以是液体、半固体(例如蜡、树胶)或固体。用于本发明的硅氧烷赋形剂可以包括硅氧烷聚醚、硅氧烷流体、二甲聚硅氧烷、二甲聚硅氧烷共聚醇、二甲聚硅氧烷醇、硅氧烷烷基蜡、硅氧烷聚酰胺等等。其它可能的赋形剂包括但不限于银、(多)糖衍生物、丙烯酸酯衍生物、PVA衍生物、二元醇、甘油、甘油酯衍生物、丙二醇(PPG)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(poloxamer)、甘油、醇、纤维素衍生物、聚丙烯酸、藻酸盐衍生物、脱乙酰壳多糖衍生物、明胶、果胶和多元醇。
而且，除赋形剂或赋形剂混合物外，还可以包含各种美容用、个人护理用和药物美容用组分。适宜的美容用、个人护理用和药物护理用组分的实例包括但不限于醇类，脂肪醇和多元醇，醛类，链烷醇胺，烷氧基化醇(例如醇和脂肪醇的聚乙二醇衍生物)，烷氧基化酰胺，烷氧基化胺，烷氧基化羧酸，酰胺类，包括盐(例如神经酰胺)，胺类，氨基酸类，包括盐和烷基取代的衍生物，酯类，烷基取代和酰基衍生物，聚丙烯酸类，丙烯酰胺共聚物，己二酸共聚物，醇类，氨基硅氧烷，生物聚合物和衍生物，丁烯共聚物，碳水化合物(例如多糖、脱乙酰壳多糖和衍生物)，羧酸类，聚羧乙烯，酯类，醚类和聚合醚类(例如PEG衍生物，PPG衍生物)，甘油酯和衍生物，卤素化合物，杂环化合物，包括盐，亲水性胶体和衍生物，包括盐和树胶(例如纤维素衍生物，明胶，黄原胶、天然树胶)、咪唑啉、无机材料(粘土、TiO2、ZnO)，酮类(例如樟脑)，羟乙基磺酸盐，羊毛脂和衍生物，有机盐，酚类，包括盐(例如对羟基苯甲酸酯)，磷化合物(例如磷酸酯衍生物)，聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物，蛋白质和酶衍生物(例如胶原)，合成聚合物，包括盐，硅氧烷和硅烷，脱水山梨糖醇衍生物，甾醇，磺酸和衍生物以及蜡。
本发明的方法包括较特定的步骤，以便获得乳液。根据优选的实施方案，提供含有分散在外相或连续相内的内相或不溶混性分散相的制剂。疏水相通常含有硅氧烷基质，和亲水相通常含有含至少一种活性剂的亲水性载体。除此之外，亲水相还可以含有任何适宜的亲水性组分。
亲水相可以含有任何适宜的亲水性载体，所述亲水性载体中含至少一种活性剂。在本发明的一个实施方案中，亲水性载体在高温下是液体，和也可以使用溶解于适宜溶剂中的固体物质(例如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、氯化钠和柠檬酸)。例如，活性剂可以包含在丙二醇(PPG)、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物(poloxamer)、甘油、醇、多元醇、水或其它适宜亲水性载体的溶液中。
亲水相还可以含有水溶性和亲水性组分。亲水性组分通常不起活性剂的溶剂的作用。亲水性组分可以增强活性剂从硅氧烷基质中的释放速率和可以包括聚乙烯醇(PVA或PVOH)(例如3-83和30-92，可获得自Cariant Corporation，Charlotte，N.C.)。亲水相溶液可以包括高达约50wt.％或更多的PVA水溶液或最多至约50wt.％的PVP水溶液。然而，应当理解的是，较高分子量的PVA和增加PVA浓度会导致最终组合物的粘度较高。在本发明的一个实施方案中，亲水性组分也可以是用水稀释的水-增稠剂，例如纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，聚丙烯酸，藻酸盐衍生物，脱乙酰壳多糖衍生物，明胶，果胶，聚乙二醇，丙二醇，甘油和其它适宜的亲水性分子和大分子，其中活性剂可以是或可以不是可溶性的。这种分子包括亲水性大分子。
通过将内相和外相以任何适宜的方式混合来形成乳液，从而形成本发明的制剂，所述方式例如高剪切加工。优选，将W/O乳液机械-转相成O/W乳液。这种机械转相优选通过给W/O乳液施加高剪切来完成。适宜的高剪切装置包括高强度混合器，均质机，胶体磨，Sonolator，Microfluidizer，超声加工器，换罐混合器和通用齿形混合器，例如Flacktek提供的Hauschild SpeedMixerTM。这种优选的混合设备(即，齿形混合器)由封入外壳中的混合器构成，和具有电动臂和篮筐，其中所述电动臂围绕旋转的第一轴线进行旋转，篮筐被设置成在臂旋转的同时以相反的方向围绕旋转的第二轴线进行旋转。在操作过程中，篮筐围绕轴线沿一个方向旋转，和同时在围绕另一个轴线以平面运动形式旋转(相反地)。将盛有需混合物质的容器放入篮筐中，和给混合器通电一段时间(受电子计时器控制)。因混合非常有效，所以正常的混合时间一般为20秒数量级，这种混合器由Flacktek，Inc.(Landrum，SC)按名称SpeedMixerTM商售。这种混合器的描述可以参见US专利6,755,565(2004.6.29授权)。
转相通常发生在当分散液的连续相变成分散相时，或者反之亦然。液体/液体分散液中的相转变被归类为突变转相或过渡转相。突变转相是通过简单改变相比例直至足够高比例的分散相变成连续相而引起的。过渡转相的发生在当表面活性剂对两个相的亲合性被改变以导致转相时。
转相之后，可以将O/W乳液用附加的水稀释。如果添加的话，一般是在硅氧烷组分达到合意的粒度之后，添加附加的水。内相的液滴大小是可以变化的。例如，在优选的实施方案中，液滴大小可以是约0.01μm至约1000μM，而最优选的实施方案中，是约0.1μm至约0.5μM。
固体含量可以选择性地变化，以便达到将乳液理想应用于基底所需的目标粘度，或者用来影响活性剂传递至基底的速率。
如上所指，活性剂可以在形成乳液的步骤过程中掺入。更具体说，可以通过在向含有连续相和分散相的乳液中添加水的步骤中同时掺加活性剂来将活性剂掺入乳液中。乳液可以含有其它添加剂，包括但不限于杀微生物剂(例如DC 5700)，银，增稠剂，冻-融稳定剂和导电添加剂，例如离子物质，以便制备导电乳液，其可以在电泳应用中用作电极。
给基底传递活性剂的方法还包括将乳液施用于基底，以便将活性剂传递给基底的步骤。当施用乳液之后(乳液中含有活性剂)，和当将基底与空气接触时，溶剂离开乳液和在基底上形成膜。膜中含有活性剂。
总之，所述方法提供至少一层敷料，然后提供乳液(水包油型或油包水型)，然后将包括蛋白质的活性剂掺入乳液中，形成控释组合物，和施用控释组合物，以便形成敷料的控释层。处理后，可以将控释组合物干燥，以使控释层不含水分。不含水分应当理解为包括不含所有的水分，或者除酶所固有结合的任何水分以外不含所有水分。
在基底是皮肤的实施方案中，将乳液涂敷至皮肤，以将活性剂传递给皮肤。可以将乳液直接施用(即擦拭或涂抹)在皮肤上。或者，可以将乳液掺入绷带或贴剂敷料中，之后施用给基底，即，施用给皮肤。
本发明的控释组合物能够传递例如粘合、控制粘着、控制润滑、缓减剪切、缓冲、耐水性、屏蔽性、维持或提供湿润伤口环境和减少疤痕的特性性能。这种控释组合物具有对皮肤和其它基底的亲和性。此外，视需要，可以将粘合剂物质施加到经皮贴剂上，以便改进粘合性。当活性剂的传递需要在较长时间内进行时，组合物的这种显著的亲和性是特别有利的。简言之，将控释组合物局部施用于在其上膜可保持长时间的基底。当基底是皮肤时，亲和性是重要的，因为存在着某些体油，特别是当施用于多毛性皮肤时。组合物对湿基底例如伤口也具有亲和性。
局部用敷料可以是液体、半固体或固体。
由于局部用敷料理解为是指任何各种类型的覆盖物，液体或半固体敷料可以是以软膏、凝胶、泡沫和低粘度流体的形式。这种敷料可以被包装和从管、注射器、胶棒、泵、喷器或擦拭器及其组合中传递。液体形式可以保持呈液体，例如软膏敷料，或者在形成膜的过程中，由于蒸发或交联而硬化，例如液体绷带。
固体敷料具有三维的形式，例如粘合剂条、绷带、腻子、或单层或多层或薄膜(例如经皮贴剂)。如图1所示，三维固体敷料可以包含粘合剂、控释组合物、吸收剂、缓冲垫或衬里材料及其组合。固体敷料可以使用外层粘合层，其在控释组合物层的外边缘延伸，和/或粘合剂材料可以位于面向控释组合物层的皮肤上，但是沿着该层的外边缘。多层固体敷料可以是以连续或离散层、点、粘合边或图案涂布的网层(包括开放空间)及其组合的形式。固体敷料可以具有任何类型的形状、厚度和尺寸。它可以是高度挠性的或刚性的。它可以是自身粘合性的(例如完全粘合表面或粘合边)或者需要辅助敷料或绷带来保持在应有的位置。它可以是自支持的，浸入到纺织品(例如纱布、涤纶网、针织织物)中，和/或用附加的衬里材料增强的。天然(例如胶原、藻酸盐、纤维素)或合成(例如塑料和弹性体膜)衬里材料可以是非织造材料或是编织纺织品，透明或不透明的，带孔的，平面的，压纹的或蜂窝状的(例如泡沫)及其组合。例如，塑料和弹性体膜包括半吸留性的聚氨酯、聚乙烯和硅氧烷薄膜，例如Dow7-4107。控释组合物由含有硅氧烷基质和提供活性剂控释的亲水性载体的制剂组成。多层固体敷料中的连续或离散层可以提供多种功能。例如控释组合物还可以具有粘合、吸收、缓冲或屏蔽特性及其组合。吸收层吸收伤口流出的渗出流体。缓冲层提供在伤口(例如糖尿病足溃疡)上的堵塞物，防止再受伤。衬里层可以对流体是吸留性的和为敷料提供结构支持。固体敷料可以采用任何类型将液体或塑性材料转变并赋予形状的方法，包括涂布、流延、注塑和挤出，来构建。通过将其穿孔成多层片，将其直接模制成最终包装(例如起泡)或者由不同的部件组装，来制成最终的设备。
为使本发明更容易理解，参考以下实施例，这些实施例旨在举例说明本发明，但没有限制本发明范围的意图。
实施例1
进行本实验，以评价蛋白酶B从硅氧烷基质中的缓释。首先，通过将8.71g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83于水中)与0.767ml蛋白酶B 42mg/ml储备溶液混合制备亲水相。然后，将20.43g硅氧烷相添加至该混合物中。此例中的硅氧烷基质是DowPSA7-4602压敏粘合剂。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池体中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和将贴剂样品附着在测定池的顶部。15分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图2显示了从含有蛋白酶B的基质中酶的释放结果。在24小时内观测到约50％蛋白酶B的控制释放。
实施例2
进行本实验，评价LG12蛋白酶从硅氧烷基质中的缓释，使用1X、10X和100X的酶载荷量。首先，通过将13g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83，于水中)与3.192ml LG-12蛋白酶储备溶液混合制备亲水相。然后，将30g硅氧烷相添加至该混合物中。酶的储备溶液在1X的酶载荷情形中是0.4098mg/ml，在10X的酶载荷情形中是4.098mg/ml和在100X的酶载荷情形中是40.98mg/ml。此例中的硅氧烷基质是Dow
Figure S04837305420060621D000181
PSA 7-4602压敏粘合剂。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用PaulN.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Hanson SR8 Plus Dissolution Tester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 Plus Dissolution Tester中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和将贴剂样品放在容器的内部。10分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图3显示了酶从该基质中的释放结果。在24小时内观测到LG12蛋白酶完全释放。通过增加制剂中的酶载荷量，酶从贴剂中的释放可以成比例地得到增强。
实施例3
进行本实验，评价蛋白酶B从硅氧烷基质中的缓释。首先，制备亲水相，通过将17.4g亲水性载体PVA溶液(10％Mowiol 30-92)与0.42g蛋白酶B 42mg/ml储备溶液混合制备亲水相。然后，将10.04g硅氧烷相添加至该混合物中。此例中的硅氧烷基质是Dow高分子量2220非离子乳液。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用Paul N.GardnerCompany，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用FranzCell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池体中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween80，pH 5.4)和将贴剂样品附着在测定池的顶部。在15分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图4显示了酶从该基质中的释放结果。在24小时内观测到约40％蛋白酶B的控制释放。
实施例4
进行本实验，评价蛋白酶B从交联硅氧烷基质中的缓释，以及评价甘油在制剂中的作用。首先，将0.49g Dow
Figure S04837305420060621D000192
1-3502 Si-H流体掺入60g DowSFD 128乙烯基硅氧烷聚合物中。随后，将10.08g 10％Mowiol(30-92)表面活性剂添加至混合物中，直至形成高固体含量的乳液。然后，将0.44g Pt催化剂混合到乳液形式的制剂中(Dow
Figure S04837305420060621D000194
2-1271)。该制剂类似于Dow
Figure S04837305420060621D000195
9090硅氧烷弹性体乳液。然后，将乳液稀释至65％硅氧烷固体含量和将0.88g蛋白酶B 42mg/ml储备溶液添加至该制剂中。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。在第二种制剂中，2％的干重用甘油替换并在配制过程中在如PVA相同步骤中添加。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥和固化24小时在基底上形成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池体中填充有溶解缓冲剂(10mMMES、10mM CaCl2和0.005％Tween80，pH 5.4)和将贴剂样品附着在测定池的顶部。在15分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图5显示了甘油可增强蛋白酶B从这些基质中的释放速率。
实施例5
进行本实验，评价甘油对蛋白酶B从Dow
Figure S04837305420060621D000201
PSA 7-4602压敏粘合剂硅氧烷基质中缓释的影响。首先，通过将8.71g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83)与0.767ml蛋白酶B 42mg/ml储备溶液混合制备亲水相。然后，将20.43g硅氧烷相添加至该混合物中。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。在第二种制剂中，2％的干重用甘油替换并在配制过程中在如PVA相同步骤中添加。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Franz Cell Assembly和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Franz Cell池体中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween80，pH 5.4)和将贴剂样品附着在测定池的顶部。在15分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图6显示了甘油可增强蛋白酶B从这些基质中的释放速率。
实施例6
进行本实验，评价处理对LG-12蛋白酶从Dow
Figure S04837305420060621D000211
PSA7-4602压敏粘合剂硅氧烷基质中缓释的影响。首先，通过将13g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83)与0.896LG-12蛋白酶储备溶液混合制备亲水相。然后，将30g硅氧烷相添加至该混合物中。在第一种情形中，将硅氧烷组分一步添加，和在第二种情形中，将硅氧烷分两步添加。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Hanson SR8 Plus DissolutionTester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 PlusDissolution Tester中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和将贴剂样品放在容器的内部。10分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。
在检测乳液和膜形式的两种类型的样品之后，观察到取决于PSA硅氧烷组分是分一步还是分两步添加至亲水相中导致的区别。当7-4602PSA以一步添加时，乳液是稀薄的和容易铺展在7-4107薄膜上，而干燥膜显出在所述薄膜上的良好粘合性。相比使用两步制备的乳液，较少的酶从该制剂中释放。相反，当7-4602分两步添加时，所得的乳液是稠厚的和难以铺展在7-4107薄膜上，而干燥膜只是在借助所述薄膜和膜之间的7-4600PSA层才能粘附到所述薄膜上。酶从该制剂中的释放大于使用一步法制备的膜中所取得的酶释放。图7显示了酶从这些基质中释放的结果。
由于酶的释放似乎取决于配制中的添加步骤，因而将各乳液的少量样品混合到水中来测试乳液的性质。该研究显示，当7-4602PSA一步添加时，乳液不能与水结合。相对地，当7-4602PSA分两步添加时，所得的乳液消散在水中。这些结果证明：第一种乳液类型是W/O乳液和另一种样品是O/W乳液。由于从O/W乳液中观测到LG12蛋白酶的释放％增加，因而确定处理对乳液的所得类型有影响。
实施例7
进行本实验，评价胶态银对LG-12蛋白酶从DowPSA7-4602压敏粘合剂硅氧烷基质中缓释的影响。将40.98mg/ml酶储备溶液在胶态银溶液(胶态银来自Natural ImmunogenicsCorp.Miami，Florida)中稀释10倍。首先，通过将6.5g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83)与1.596ml LG-12蛋白酶/胶态银溶液混合制备亲水相。然后，将15g硅氧烷相添加至该混合物中。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用Paul N.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC 7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。使用Hanson SR8 Plus Dissolution Tester和N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺(suc-AAPF-pNA)检测样品以分析蛋白水解活性。Hanson SR8 Plus Dissolution Tester中填充有溶解缓冲剂(10mM MES、10mM CaCl2和0.005％Tween 80，pH 5.4)和将贴剂样品放在容器的内部。在10分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、16小时和24小时之后，从池中收集样品。从每个收集的样品中，将等分试样直接吸移至含有分析缓冲剂(100mM Tris和0.005％Tween 80，pH 8.6)和suc-AAPF-pNA底物的比色杯中。然后，在UV/可见光分光计上测定酶活性，得到在溶解缓冲剂中的酶的浓度，以mg/ml计。图8显示了LG12蛋白酶在4小时之后从该基质中完全释放。
除此之外，酶的释放还在脱脂乳平板上进行。
脱脂乳平板的制备：在一个瓶子中，将脱脂乳溶解在水中，和在另一个瓶子中，将酵母膏、氯化钠和琼脂混合在一起。使用Hirayama高压釜，将瓶子在121℃高压灭菌15分钟。然后，将它们在水浴中冷却至45℃。之后，将脱脂乳溶液添加至琼脂中和将合并的溶液倾入培养皿中和允许固化。切割出一小片含有酶的硅氧烷基质膜和压入脱脂乳琼脂中。将培养皿在30±2℃下保温培养。图9显示了24小时保温培养后，酶从所制得的脱脂乳平板上的贴剂中的释放。
实施例8
进行本实验，评价DC 5700硅烷对LG-12蛋白酶从DowPSA 7-4602压敏粘合剂硅氧烷基质中缓释的影响。首先，通过将6.54g亲水性载体PVA溶液(40％Mowiol 3-83)与0.767ml蛋白酶B 42mg/ml储备溶液混合制备亲水相。然后，将2.17g DC 5700硅烷、接着20.43g硅氧烷相添加至该混合物中。在每次添加步骤之后，将样品在Houschild AM-501齿形混合器中混合两次。使用PaulN.Gardner Company，Inc.制备的刮涂棒，将制得的乳液铺展在DC7-4107硅氧烷薄膜/聚碳酸酯基底上。在通风厨中，允许刮涂膜干燥24小时在基底上成薄膜。从干燥膜上，切割出贴剂和分析酶释放活性。酶的释放还在脱脂乳平板上进行。
脱脂乳平板的制备：在一个瓶子中，将脱脂乳溶解在水中，和在另一个瓶子中，将酵母膏、氯化钠和琼脂混合在一起。使用Hirayama高压釜，将瓶子在121℃高压灭菌15分钟。然后，将它们在水浴中冷却至45℃。之后，将脱脂乳溶液添加至琼脂中和将合并的溶液倾入培养皿中和允许固化。切割出一小片含有酶的硅氧烷基质膜和压入脱脂乳琼脂中。将培养皿在30±2℃下保温培养。图10显示了24小时保温培养后，酶从所制得的脱脂乳平板上的贴剂中的释放。观察到少量的酶从该制剂中释放出来。
实施例9
进行本实验，评价酶在硅氧烷基质中的稳定性。将干燥的含有大约0.400mg LG12/克干重的PSA 7-4602硅氧烷+PVA膜切割成3.5cm圆片和在SYBRON Thermo lyne型3700培养物保温器中于42℃设定温度下保温培养10天和20天。将一半数量的圆片放在高压釜袋之内，以便最小化水分损失，而另一半留着无遮拦。将未保温的圆片称重和装入Hanson SR8 Plus Dissolution Tester的溶解容器中和用作本实验的对照。所用的溶解缓冲剂是10mM MES pH 5.2+0.005％Tween-80+10mM氯化钙。10分钟、1、2、4、8、16和24小时之后收集级分。使用N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺作为底物分析这些级分的蛋白酶活性，以便定量测定酶从硅氧烷圆片中释放的量。针对42℃-保温培养的圆片，使用同样的试验测定其余的活性酶从圆片中释放的量。图11和12显示了水分损失对酶在硅氧烷基质中的稳定性的影响。
实施例10
进行本实验，生产添加有DC 3563的较粘性的硅氧烷+PVA+酶膜。将不同量的DC 3563与Dow
Figure S04837305420060621D000241
PSA 7-4602硅氧烷相混合。然后将此硅氧烷混合物添加至含有PVA溶液(40％Mowial 3-83，于水中)和蛋白酶B的亲水相中，制成乳液。使用Paul N.Ga rdner Company，Inc.制备的金属涂铺器，将制得的乳液在粘附在Mylar基底上的DC7-4107上铺展成膜。将干燥膜切割成3.5cm直径的圆片，称重和装入Hanson SR8 Plus Dissolution Tester的溶解容器中。所用的溶解缓冲剂是10mM MES pH 5.2+0.005％Tween-80+10mM氯化钙。10分钟、1、2、4、8、16和24小时之后收集级分。使用N-琥珀酰-L-Ala-L-Ala-L-Pro-L-Phe-对-硝基酰苯胺作为底物分析这些级分的蛋白酶活性，以便定量测定酶从硅氧烷圆片中释放的量。图13显示了不同量DC 3563对酶释放的影响。

Claims (17)

1.一种局部应用于基底的控释组合物，所述组合物包含：水包油型乳液，其基本上不含亲油性溶剂并通过将油包水型乳液机械转相来形成；和掺入所述乳液中的包括酶的活性剂；
其中所述乳液具有亲水相和疏水相，其中所述亲水相包含所述活性剂、水和载体，和所述疏水相包含硅氧烷组分。
2.权利要求1所述的控释组合物，还包含在所述亲水相和疏水相之间的表面活性剂。
3.权利要求1所述的控释组合物，其中所述载体选自甘油，丙二醇，聚乙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，醇，多元醇，水，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮及其组合。
4.权利要求1所述的控释组合物，其中所述载体在含所述水的溶液中。
5.权利要求1所述的控释组合物，其中所述酶选自天然酶、合成酶、工程酶及其组合。
6.权利要求1所述的控释组合物，其中所述酶选自氧化还原酶，转移酶，异构酶，连接酶，水解酶，角质酶，氧化酶，还原酶，半纤维素酶，酯酶，果胶酶，乳糖酶，过氧化物酶，漆酶，触酶，及其组合。
7.权利要求1所述的控释组合物，其中所述酶包括蛋白酶A、蛋白酶B或LG12。
8.权利要求3所述的控释组合物，还包含用于分散所述活性剂的分散剂。
9.权利要求8所述的控释组合物，其中所述分散剂包括不同于所述表面活性剂的硅氧烷基表面活性剂。
10.权利要求1所述的控释组合物，其中所述硅氧烷组分选自硅橡胶纯胶料，硅橡胶，硅氧烷弹性体，有机硅树脂，高分子量硅氧烷，有机硅乳液及其组合。
11.权利要求1所述的控释组合物，其中所述硅氧烷组分包括压敏粘合剂。
12.权利要求11所述的控释组合物，其中所述压敏粘合剂包括羟基封端的聚二甲基硅氧烷聚合物和羟基官能的硅酸酯树脂的反应产物。
13.权利要求12所述的控释组合物，其中所述羟基官能的硅酸酯树脂还限定为三甲基甲硅烷氧基和羟基封端的硅酸酯树脂。
14.一种局部应用于基底的多层敷料，所述敷料包含：(A)由权利要求1的所述控释组合物形成的控释层；(B)设置在相邻于所述控释层的粘合层，用于将所述敷料粘附到基底上；和(C)选自衬里层、缓冲层、吸收层、第二粘合层及其组合的附加层。
15.权利要求14所述的局部应用于基底的多层敷料，其中所述控释层相邻于基底，和所述附加层设置在相邻于与所述控释层隔开的所述粘合层。
16.权利要求14所述的局部应用于基底的多层敷料，其中将所述敷料中的所述控释层干燥，以使在所述控释层由所述控释组合物形成之后，所述控释层不含水分。
17.权利要求1所述的控释组合物用于制备局部应用于基底的多层敷料的用途。
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