CN1874755A - 局部应用的控释组合物和将活性剂输送到基底的方法 - Google Patents

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Abstract

局部应用于基底的控释组合物，其包含水包油乳剂以及掺入到该水包油乳剂中的活性剂。该水包油乳剂基本不含亲脂溶剂，其通过油包水乳剂的机械反转形成。油包水乳剂包括硅氧烷成分、表面活性剂和水。向基底输送活性剂的方法，其提供了水包油乳剂，并且在水包油乳剂中掺入活性剂，用以一旦在将水包油乳剂应用于基底时将活性剂输送到基底。

Description

局部应用的控释组合物和将活性剂输送到基底的方法
                         发明背景
                        1.发明领域
[0001]题述发明一般性地涉及局部施加于基底(substrate)的控释组合物。题述发明也一般性地涉及将活性剂输送到基底的方法。具体而言，本发明的控释组合物和方法将活性剂(active agent)掺入水包油乳剂(oil-in-water emulsion)以将活性剂输送到基底，用以在将水包油乳剂施加于基底时将活性剂输送到基底。
                      2.相关领域的描述
[0002]水包油乳剂及其用途在许多产业中为已知。作为一个例子，水包油乳剂作为控释活性剂的介质已在医药产业中广泛使用。这些水包油乳剂更具体而言包括硅氧烷成分，诸如基于硅氧烷的压敏粘合剂、表面活性剂和水。已知硅氧烷成分通常是高粘度的，很难与表面活性剂和水一起处理。更具体而言，硅氧烷成分具有高弹性模量和粘性模量。这些流变性质使其抵抗变形，使得硅氧烷成分难于与表面活性剂和水一起处理。由于水包油乳剂中硅氧烷的高粘性和其它流变性质，可制备含硅氧烷的水包油乳剂的方法一般被局限于乳液聚合。
[0003]制备水包油乳剂的其它方法也为已知，其包括机械方法，诸如机械乳化和通过转化的机械乳化。然而，只有在乳化中掺入一种或多种溶剂以基本上降低或“削减”硅氧烷成分在乳剂中的粘度，才能通过这些机械方法制备水包油乳剂。出于多种原因，诸如健康、安全以及环境的考虑，使用添加的溶剂以降低粘度在大多数应用中是不合适的。
[0004]由于与不添加溶剂的情况下以机械方法制备水包油乳剂相关的固有困难，至今活性剂不能被有策略地掺入水包油乳剂，所述水包油乳剂基本不含添加的溶剂并且其根据上述的反转方法进行的机械乳化而制备。此外，已知活性剂一般难于不含任何团块地均匀掺入，即分散到水包油乳剂中。结果，这些乳剂并没有被用来作为控释组合物局部施用于基底，诸如人或动物的皮肤。这些乳剂也没有被用作向基底输送活性剂的手段。
                      发明概述及优点
[0005]公开了控释组合物和方法。该控释组合物用于局部施用于基底，该方法将活性剂输送到基底。
[0006]所述组合物包括水包油乳剂，其基本不含亲脂溶剂并且其由油包水乳剂机械反转(mechanical inversion)而形成。油包水乳剂包括硅氧烷成分、表面活性剂和水。所述组合物也包括分散于水包油乳剂中的活性剂。
[0007]本方法提供水包油乳剂以及将活性剂掺入水包油乳剂。如此，活性剂可在水包油乳剂施用于基底是输送到基底。
[0008]因此，题述发明提供基本不含亲脂溶剂的水包油乳剂，其根据油包水乳剂的机械反转制备，并且其包括在施用于基底时以控制的方式输送至基底的活性剂。有利的是，活性剂和表面活性剂可在制造乳剂所采取的多个乳化步骤中添加到水包油乳剂中，或者以后加入状态(post-add situation)在提供水包油乳剂之后加入，而不影响活性剂的药物释放图或水包油乳剂的总体稳定性。
                         发明详述
[0009]本发明包括控释组合物，基本上是经过特定处理的水包油(O/W)乳剂以及活性剂，用于局部施用在基底上。本发明也包括将活性剂输送到基底的方法。基底一般为生物表面、人体组织和/或动物体组织。更具体的基底包括但不限于皮肤、毛发、粘膜、牙齿、指甲和眼睛。
[0010]本发明一般应用于局部治疗，诸如治疗皮肤损伤或疾病和伤口护理，诸如治疗割伤、烧伤以及相似伤害，其通过敷料，该敷料由控释组合物形成或包括控释组合物，其中O/W乳剂主要以直接作用的乳膏或液体绷带的形式起作用，其持续地将活性剂输送到基底。本发明包括由本发明的控释组合物形成的膜，也可用于多种经皮的、制药的、兽医的以及口腔卫生保健应用中。其可作为原位形成的自我支持(standing by itself)的贴剂使用，或者可使用辅助的膜来保护，所述膜为敷料或贴剂，或可为更复杂结构的组成部分，诸如透皮贴剂或伤口敷料。如上文所指，该控释组合物，其在下文中简称为组合物，包括O/W乳剂及活性剂。该活性剂被掺入到O/W乳剂中。
[0011]O/W乳剂由油包水(O/W)乳剂机械反转形成，如下面另外描述的，并且O/W乳剂基本不含亲脂溶剂。机械反转在本领域也叫做机械反转乳化。W/O乳剂，其为O/W乳剂在机械反转之前的基础成分，包含硅氧烷成分和表面活性剂，优选为处于同质的油相中，并且也包括水。如果活性剂为粉末状或晶状，如下面描述的，那么术语“基本不含亲脂溶剂”表示O/W乳剂不含除了由于硅氧烷成分而存在的任何亲脂溶剂以外的亲脂溶剂。另一方面，如果活性剂为液态或粘稠体，如下面描述的，那么术语“基本不含亲脂溶剂”表示O/W乳剂不含除了由于硅氧烷成分或者由于活性剂中任何溶剂而存在的任何亲脂溶剂以外的亲脂溶剂。W/O乳剂的机械反转提供了乳化硅氧烷成分的有效方法，该方法不使用补充的溶剂降低硅氧烷成分的高粘度。这个方法得到的O/W乳剂随时间变化是稳定的。
[0012]O/W乳剂的硅氧烷成分，其出现在W/O乳剂中，为任何含硅氧烷的聚合物材料(例如，蜡、胶、树脂、弹性体基(elastomer base)、封闭剂、粘合剂等等)。优选地，硅氧烷成分为压敏粘合剂(pressuresensitive adhesive，PSA)。更优选地，硅氧烷为PSA，其为羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷聚合物和羟基功能硅酸盐树脂(hydroxy functionalsilicate resin)的反应产物。优选地，该羟基功能硅酸盐树脂为三甲基甲硅烷氧基和羟基端基封闭的硅酸盐树脂。聚合物和树脂以缩合反应形成PSA。尽管PSA是最优选的，其它形式的硅氧烷成分包括硅橡胶纯胶料(silicone gum)、硅氧橡胶(silicone rubber)、硅氧烷弹性体(siliconeelastomer)、硅树脂(silicone resin)、高分子量硅氧烷或这些成分的混合物。这些硅氧烷成分的其它形式都是可以的，因为它们形成膜。然而，这些其它形式并不一定是优选的，因为和PSA相比其缺乏直接性。与活性剂在一起，PSA起着生物粘合剂的作用。使用PSA作为硅氧烷成分的优点在于PSA提供的直接性(substantivity)。这种直接性在人类和兽医学应用中具有特别的优势，其要求活性剂具有显著的直接性以提供持续的药理学作用。
[0013]硅氧烷成分依照机械反转方法被乳化，具体而言，PSA、硅橡胶纯胶料、硅氧橡胶、硅氧烷弹性体、硅树脂、高分子量硅氧烷，其粘度至少为100,000,000(1亿)厘沱(mm2/s)到5,000,000,000(50亿)厘沱(mm2/s)，优选为至少200,000,000(2亿)厘沱(mm2/s)到2,000,000,000(20亿)厘沱(mm2/s)，更优选为至少1,000,000,000(10亿)厘沱(mm2/s)。
[0014]出于本发明的目的，术语硅氧橡胶和硅氧烷弹性体是同义的，至少在两种硅氧烷成分都能够伸长和恢复的程度上，二者是同义的。与其不同，硅橡胶纯胶料能够伸展，但其一般不能很快恢复。硅橡胶纯胶料是高分子量的一般为线性的聚二有机硅氧烷，通过交联，可将其从高粘塑性状态转变成主要为弹性状态。硅橡胶纯胶料经常用作硅氧橡胶和硅氧烷弹性体制备的主要成分之一。
[0015]因此，出于本发明的目的，可认为硅橡胶纯胶料包括美国专利号3,692,737(1972年9月19日公开)；美国专利号4，152,416(1979年5月1日公开)，美国专利号4,885,129(1989年8月8日公开)以及美国专利号5,057,240(1991年10月15日公开)中所描述类型的组合物，特此以整体引入这些专利公开作为参考。
[0016]可认为硅氧橡胶和硅氧烷弹性体包括美国专利号4,882,377(1989年11月21日)，美国专利号5,654,362(1997年8月5日公开)，美国专利号5,994,459(1999年11月30日公开)以及美国专利号6,015,858(2004年1月18日公开)中所描述类型的组合物，特此以整体引入这些专利公开作为参考。
[0017]可认为有机硅树脂包括美国专利号2,676,182(1954年4月20日公开)，美国专利号4,310,678(1982年1月12日公开)，美国专利号4,423,095(1983年12月27日公开)，以及美国专利号5,356,585(1994年10月18日公开)中所描述类型的组合物，特此以整体引入这些专利公开作为参考。
[0018]也可认为题述发明的硅氧烷包括MQ树脂。当涉及硅氧烷树脂，首字母缩略词MQ得自记号M，D，T和Q，其中每个记号代表不同类型的结构单元的官能度，其中这些结构单元可出现在有机硅树脂中，该有机硅树脂包含以≡Si-O-Si≡键连接的硅氧烷单元。单官能(M)单元代表(CH3)3SiO1/2，双官能(D)单元代表(CH3)2SiO2/2。三官能(T)单元代表CH3SiO3/2并且造成支链线性硅氧烷的形成。四官能(Q)单元代表SiO4/2，其造成交联的和树脂性硅氧烷合成物的形成。从而，当硅氧烷含有所有单官能M和四官能Q单元，或者至少高百分率的M和Q单元，以至于导致硅氧烷树脂化时，使用MQ。
[0019]此处使用的硅氧烷为非线性硅氧烷树脂，其玻璃转化温度(Tg)高于0℃。玻璃转化温度是非晶体材料，诸如高聚硅氧烷聚合物从脆性的玻璃质状态变成塑性状态的温度。薄的硅树脂(thin silicone resin)一般分子式为R′aSiO(4-a)/2，其中R′为1-6个碳原子的一价烃基或1-6个碳原子的官能取代的烃基，并且其平均值为1-1.8。硅树脂将可能包括单官能(M)单元R″3SiO1/2和四官能(Q)单元SiO4/2，其中R″为单价烃基，具有1-6个碳原子，优选为甲基。一般地，M基团与Q基团的比率将在0.5∶1到1.2∶1的范围内，以提供等价的值，其中分子式R′aSiO(4-a)/2中的平均值是1.0-1.63。优选地，数字比率为0.6∶1到0.9∶1。更优选为硅氧烷MQ树脂，其中每个分子中Q单元数目大于1，更优选为大于5。
[0020]硅树脂也可以包含重量1-5％的连接于硅的羟基，诸如二甲基羟基甲硅烷氧基单元(HO)(CH3)2SiO1/2。如果需要，硅树脂可以含有微量双官能(D)单元和/或三官能(T)单元。优选的硅树脂是那些粘度至少为100,000,000(1亿)厘沱(mm2/s)，软化温度小于约200℃的硅树脂。硅树脂可包括(i)MxQy型的硅树脂，其中x和y具有这样的值，硅树脂每个分子含有至少多于5个Q单元；(ii)MxTy型硅树脂，其中x和y具有这样的值，硅树脂每个分子含有至少多于5个T单元；和(iii)MxDyTpQq型的硅树脂，其中x，y，p和q具有这样的值，每个分子Q和T单元的和至少多于5个单元，并且D单元的数目可在0-100之间变化。
[0021]如上面提出的，O/W乳剂包括表面活性剂。表面活性剂可为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂或者这些表面活性剂的混合物。优选为非离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂，更优选为包含阴离子和非离子型表面活性剂的混合物，或者包含两种非离子型表面活性剂的混合物。当使用包含非离子型表面活性剂的混合物的时候，一种非离子型表面活性剂应该具有低亲水亲油平衡值(HLB)，并且其它非离子型表面活性剂应该具有高HLB，以使得两种非离子型表面活性剂的结合HLB为11-15，优选地，结合的HLB为12.5-14.5。
[0022]合适的阴离子表面活性剂的代表性的例子包括高级脂肪酸的碱金属肥皂，烷基磺酸酯，诸如十二烷基苯磺酸钠，长链脂肪醇硫酸酯，硫酸烯烃酯和烯属磺酸酯，硫酸甘油一酯，硫酸酯，磺酸乙氧基醇酯，磺基琥珀酸酯，磺酸烷基酯，磷酸酯，羟乙基磺酸烷基酯，牛磺酸烷基酯，以及肌氨酸烷基酯。阴离子表面活性剂的一个优选的例子在商业上以Bio-Soft N-300的名字出售。其为三乙醇胺线性烷基化磺酸酯组合物，由Stephan Company，Northfield，Illinois出售。
[0023]合适的阳离子表面活性剂的代表性的例子包括烷基胺盐，季胺盐，锍盐(sulphonium salt)以及鏻盐(phosphonium salt)。合适的非离子型表面活性剂的代表性的例子包括环氧乙烷与长链脂肪醇或脂肪酸的缩合物，其中长链脂肪醇诸如C12-16醇，环氧乙烷与胺或酰胺的缩合物，乙烯和环氧丙烷的缩合产物，甘油酯，蔗糖，山梨醇，脂肪酸羟基酰胺，蔗糖酯，氟化表面活性剂以及氧化脂肪胺。合适的两性表面活性剂的代表性的例子包括咪唑啉化合物，烷基氨基酸盐以及甜菜碱。
[0024]合适的可通过商业途径获得的非离子型表面活性剂的例子包括聚氧乙烯脂肪醇，其商品名为BRIJ，由Uniqema(ICI Surfactants)，Wilmington，Delaware销售。某些例子为BRIJ 35Liquid，一种乙氧基化醇，称为聚氧乙烯(23)十二烷基醚，以及BRIJ 30，另一种乙氧基化醇，称为聚氧乙烯(4)十二烷基醚。某些另外的非离子型表面活性剂包括乙氧基化醇，商标为TERGITOL，由Dow Chemical Company，Midland，Michigan销售。某些例子为TERGITOLTMN-6，一种乙氧基化醇，其为乙氧基三甲基壬醇；以及多种乙氧基化醇，即C12-C14仲醇乙氧基化物，其商标为TERGITOL15-S-5，TERGITOL15-S-12，TERGITOL15-S-15，以及TERGITOL15-S-40。也可使用含有硅原子的表面活性剂。
[0025]在制造O/W乳剂时，其包含硅氧烷成分、表面活性剂和水，活性剂被掺入或分散进入O/W乳剂，用以在O/W乳剂施用于基底时将活性剂输送至基底。术语“活性剂”指的是除了酶以外的任何物质，其可产生效应，无论这种效应是物理的、化学的或者是生物的。尽管活性剂可为液体或粘稠体，其一般为粉末状或晶状。活性剂可后加入到O/W乳剂，无论其是否与分散剂结合以及/或者被下面描述的分散剂所包裹。可选地，活性剂可在制造O/W乳剂的步骤中掺入。
[0026]活性剂可包括亲脂药物和/或亲水药物，除了天然的、合成的或工程酶以外。适合掺入到O/W乳剂的亲脂药物的一个例子为酮康唑。适合掺入O/W乳剂的亲水药物的例子为烟酰胺和过氧化氢。无论活性剂为亲脂药物或者亲水药物，其他可能的活性剂包括但不限于抗痤疮剂，诸如水杨酸和硫磺，抗生素，抗菌防腐药，抗真菌剂，诸如十一烯酸钙、十一碳烯酸、十一烯酸锌和聚维酮碘，抗菌药，抗微生物剂，诸如醇、氯化苯甲烃铵、氯化苄乙氧铵、过氧化氢、氯化甲苄乙氧铵、苯酚、聚羟亚烃188、银离子、毫微晶银(nanocrystalline sillver)，杀生物剂，抗炎剂(antiinflamatory)，收敛剂，抗癌剂，戒烟组合物(smokingcessation compositions)，心血管，组胺阻滞剂，支气管扩张药，镇痛药，抗心律失常药(antiarrythmic)，抗组胺剂，α-I阻滞剂，β阻滞剂，ACE抑制剂，利尿剂，抗凝集药(antiaggregant)，镇静药，安定剂，抗惊厥药，抗凝剂，维生素，抗衰老药物，治疗胃和十二指肠溃疡的药物，抗蜂窝组织炎药(anticellulites)，细胞生长营养素，香料，UV防护剂，剃毛产品(shaving product)，防臭剂，治疗活性剂，诸如青霉素、先锋霉素、四环素、大环内酯类抗生素、肾上腺素、***、阿司匹林、对乙酰氨基酚、巴比妥酸盐、儿茶酚胺、苯二氮卓类、硫喷妥钠、可待因、***、普鲁卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、苯佐卡因、磺酰胺、噻康唑、perbuterol、furosamide、哌唑嗪、***素、沙丁胺醇、indomethicane、双氯芬酸、格拉非宁、潘生丁、胆茶碱和维生素A，作用于中枢神经***的药物(诸如氯扎平、利哌利酮、chordiazepoxide、丁螺环酮、地昔帕明、马普替林、阿米替林、噻吗洛尔、司来吉兰、纳洛酮和环丁甲羟氢***)，影响肾和心血管功能的药物(诸如乙酰唑胺、异山梨醇、呋塞米、***、阿米洛利、卡托普利、依那普利、赖诺普利、硝酸异山梨、硝苯地平、维拉帕米、苯妥英、利多卡因、***、胺碘酮、普伐他汀、普罗布考和环丙贝特)，影响胃肠功能的药物(诸如西咪替丁、奥美拉唑、雷尼替丁)，治疗蠕虫病的药物(诸如噻苯达唑和甲苯达唑)，治疗微生物引起的疾病的药物(诸如甲氧苄啶、诺氟沙星、环丙沙星、青霉素G、萘夫西林、头孢噻吩、头孢唑林、卡那霉素A、新霉素、多西环素、米诺环素、克拉霉素、克林霉素、氟胞嘧啶、酮康唑、氟康唑、阿昔洛韦、更昔洛韦)，***性疾病的药物(诸如达卡巴嗪、白消安和三氮烯)，治疗营养缺乏的药物(诸如叶酸、烟酰胺、抗坏血酸和硫胺素)，用于激素补充疗法的药物(诸如***、乙炔***和炔诺酮)，抑制肾上腺皮质激素的合成和功能的药物(诸如皮质醇(cortisol)、可的松(cortisone)和***)，用于皮肤病学中，用来治疗皮肤病的药物(诸如二丙酸倍他米松、氢化可的松、***磷酸钠、视黄醛、维A酸、异维A酸、氨苯砜、calipotriene、酮康唑、克霉唑、伊曲康唑和阿罗洛尔)。
[0027]活性剂优选为与分散剂结合以在活性剂掺入O/W乳剂之前形成分散体系。活性剂和分散剂结合的比例一般为重量比1∶1。如果活性剂与分散剂结合，两种成分可以简单地混合而结合或者在研钵中结合并随研杵分散。分散剂将活性剂分散并且进一步作用以减少和/或消除活性剂的任何团块，其中如上文所描述，该活性剂一般为粉末状或晶状。分散体系一经形成，包含活性剂的该分散体系就被掺入O/W乳剂。更进一步地，在最优选的实施方案中，在活性剂掺入O/W乳剂之前，该活性剂如果不是完全地，也至少是部分地包裹在分散剂中。
[0028]尽管不是必须的，优选分散剂为表面活性剂，如果为表面活性剂，分散剂与用来制造O/W乳剂的表面活性剂可以相同，也可以不同。分散剂允许控制活性剂向基底的输送速度。最优选地，分散剂是基于硅氧烷的表面活性剂。其他可能的分散剂包括但不限于非离子型表面活性剂(诸如多元醇、聚乙二醇、Pluronic表面活性剂(PluronicSurfactants)、Plurafac表面活性剂(PlurafacSurfactants)、MYRJ表面活性剂(MYRJSurfactants)、SPAN表面活性剂(SPANSurfactants)、BRIJ表面活性剂(BRIJSurfactants)、TWEEN表面活性剂(TWEENSurfactants)、Triton表面活性剂(TritonSurfactants)和Polyox表面活性剂(PolyoxSurfactants)以及相似物)，阴离子表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠(dioctylesodiumsulfosuccinate)以及相似物)，醚(诸如乙二醇醚)，低分子量酯(诸如枸橼酸三乙酯、二乙酸甘油酯和己二酸二辛酯)，以及低分子量醇(诸如丙二醇和二甘醇)。
[0029]如上面指出的，分散剂的作用是控制活性剂递送到基底的速度。即分散剂起着药物释放调节剂的作用，控制活性剂递送到基底的释放速度。
[0030]除了活性剂和分散剂以外，可向O/W乳剂中掺入多种赋形剂。如本领域技术人员所普遍理解的，赋形剂是用来将活性剂转变成适合施加在基底上的合适剂型的添加剂。也可添加赋形剂以稳定O/W乳剂和优化应用特性，诸如流动性。可能使用的赋形剂的例子包括但不限于可在CTFA原料数据库(CTFA ingredient Database)和药物赋形剂手册找到的那些赋形剂，诸如吸收剂、防龟裂剂(anticacking agent)、抗氧化剂(诸如乙酰胱氨酸、熊果甙、抗坏血酸、抗坏血酸多肽、抗坏血酸二棕榈酸甘酯、抗坏血酸甲基硅醇果冻酯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸硬脂酸酯、BHA、p-ydroxyanisole、BHT、叔丁基对苯二酚、咖啡酸、茶树油(camellia sinensis oil)、壳聚糖抗坏血酸酯、壳聚糖乙醇酸酯、壳聚糖水杨酸酯、氯原酸、半胱氨酸、胱氨酸HCI、癸基巯基甲基咪唑、异抗坏血酸、二戊基对苯二酚、二叔丁基对苯二酚、联十六烷基硫代二丙酸酯、双环戊二烯/叔丁基甲酚共聚物、二没食子酰三油酸酯、硫二丙酸双十二酯、联十四烷基硫代二丙酸酯、生育酚甲基硅醇二油基酯(dioleyl tocopheryl methylsilanol)、异槲皮苷、香叶木苷、抗坏血酸硫酸二钠、二硫化芸香苷基二钠(disodium rutinyl disulfate)、硫二丙酸双十八酯、联十三烷基二丙酸酯、酸十二酯、乙基阿魏酸酯、阿魏酸、对苯二酚、羟胺HCI、硫酸羟胺、异辛基巯基乙酸盐、曲酸、madecassicoside、抗坏血酸镁、抗坏血酸磷酸镁、褪黑激素、甲氧基-PEG-7芸香苷基琥珀酸酯、次甲基二叔丁基甲酚、抗坏血酸甲基硅酯、去甲二氢愈创木酸、没食子酸辛酯、苯基硫代羟基乙酸、间苯三酚、抗坏血酸基生育酚基磷酸钾、硫代二甘醇胺、亚硫酸钾、没食子酸丙酯、迷迭香酸、紫槲皮甙、抗坏血酸钠、抗坏血酸/胆甾醇基磷酸钠、亚硫酸氢钠、异抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、巯基乙酸钠、山梨醇缩糠醛、茶树(白千层属aftemifolia，melaleuca aftemifolia)油、醋酸维生素E、四己基癸基维生素C(tetrahexyldecyl ascorbate)、四氢姜黄素、亚油酸/油酸生育酚酯、硫二甘醇、琥珀酸生育酚酯、硫二乙酸、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸、硫代牛磺酸、视黄醇、tocophereth-5、tocophereth-10、tocophereth-12、tocophereth-18、tocophereth-50、生育酚、水溶性维生素E、亚油酸维生素E、烟酸生育酚酯、生育醌、邻甲苯基双胍、亚磷酸三(壬基苯基)酯、泛醌以及二丁二硫代氨基甲酸锌)，抗静电剂、收敛剂、结合剂、缓冲剂、膨胀剂、螯合剂、着色剂、美容收敛剂、美容杀生物剂(诸如酚磺酸铝、酚磺酸铵、破故纸酚、苯扎溴铵、十六烷基磷酸洁尔灭、苯扎氯铵、Benzalkonium Saccharinate、苄索氯铵、苯酚钾、苯甲酰喹、苯佐氯铵、Bispyrithione、硼酸、溴氯酚(Bromochlorophene)、樟脑甲硫酸洁尔灭(Camphor BenzalkoniumMethosulfate)、克菌丹、西他氯铵、Cetearalkonium Bromide、Cetethyldimonium Bromide、西曲溴铵、西曲氯铵、西曲甲硫酸铵(Cetrimonium Methosulfate)、Cetrimonium Saccharinate、西曲甲苯磺酸铵(Cetrimonium Tosylate)、西吡氯铵、氯胺-T、氯己定、醋酸氯己定、葡糖酸氯已定(Chlorhexidine Digluconate)、盐酸氯已定(ChlorhexidineDihydrochloride)、对-氯-间-甲酚、氯酚、对氯酚、氯麝酚、氯二甲酚、氯苯甘醚、环吡酮胺、氯咪巴唑、氯氟苯脲、克霉唑、煤焦油、胶态硫、o-Cymen-5-醇、醋酸克菌定、地喹氯铵、二羟乙基磺酸盐双溴丙脒(Dibromopropamidine Diisethionate)、二氯苯甲醇(DichlorobenzylAlcohol)、双氯酚、二氯苯基咪唑基二氧戊烷(DichlorophenylImidazoldioxolan)、二氯-间-二甲酚、二碘代甲基甲苯基砜(Diiodomethyltolylsulfone)、二甲基乙烯硫脲、二苯甲基哌嗪基苯并咪唑、度米芬、7-乙基二环噁唑烷、氟沙仑、甲醛、戊二醛、六氯酚、己脒定、二羟乙基磺酸己脒定(Hexamidine Diisethionate)、HexamidineDiparaben、Hexamidine Paraben、海克替啶、过氧化氢、羟乙基二氧杂氮杂二环辛烷(Hydroxymethyl Dioxoazabicyclooctane)、鱼石脂、异丙基甲酚、氯化吡胺月酯、溴月苯氧铵，氯月苯氧铵，三氯苯酚月苯氧胺(Laurtrimonium Trichlorophenoxide)、溴化十二烷基异喹啉、十二烷基糖酸异喹啉(Lauryl Isoquinolinium Saccharinate)、十二烷基氯吡啶(Laurylpyridinium Chloride)、***、乌洛托品、MethenammoniumChloride、甲苄索氯铵、Myristalkonium Chloride、MyristalkoniumSaccharinate、Myrtrimonium Bromide、壬苯聚醇-9碘(Nonoxynol-9Iodine)、壬苯聚醇-12碘(Nonoxynol-9Iodine)、Olealkonium Chloride、羟喹啉、苯甲酸羟喹啉、硫酸羟喹啉、PEG-2Coco-Benzonium Chloride、PEG-10Coco-Benzonium Chloride、PEG-6十一烯酸酯、PEG-8十一烯酸酯、苯酚、邻-苯基苯酚、水杨酸苯酯、吡罗克酮乙醇胺、磺基琥珀酰十一烯酸酯(Sulfosuccinylundecylenate)、邻苯基苯酚钾、水杨酸钾、二氯异氰尿酸钾、丙酸、PVP-碘、Quaternium-8、Quaternium-14、Quaternium-24、苯酚磺酸钠、苯酚钠、邻苯基苯酚钠、页岩油磺酸钠(Sodium Shale Oil Sulfonate)、Sodium Usnate、噻苯咪唑、2，2′-硫代双(4-氯酚)、塞仑、三醋汀、三氯卡班、三氯生、硼酸三辛基十二烷基酯(Trioctyldodecyl Borate)、氧化十一烯氨基丙基胺(Undecylenamidopropylamine Oxide)、Undecyleneth-6、十一烯酸、醋酸锌、天冬氨酸锌、硼酸锌、氯化锌、枸橼酸锌、半胱氨酸锌、二丁基二硫代氨基甲酸锌、葡萄糖酸锌、谷氨酸锌、乳酸锌、酚磺酸锌、巯氧吡啶锌、硫酸锌和十一烯酸锌)，除臭剂、润滑药、外部镇痛药(诸如苯甲醇、辣椒油树脂(灌木辣椒油树脂)、水杨酸甲酯、樟脑、苯酚、辣椒辣素、杜松焦油(Juniperus Oxycedrus焦油)、苯酚钠((PhenolateSodium，苯酚钠(Sodium Phenoxide))、辣椒(Capsicum Frutescens)、薄荷脑、间苯二酚、间苯二酚、松节油(Turpentine Oil，Turpentine))、薄膜形成物、调味剂、芳香成分、湿润剂、溶解剂、增湿剂、闭合增强剂、遮光剂、氧化剂(诸如过硫酸铵、过氧化钙、过氧化氢、过氧化镁、过氧化氰尿酰胺、溴酸钾、Potassium Caroate、氯酸钾、过硫酸钾、溴酸钠、过氧化碳酸钠(Sodium Carbonate Peroxide)、氯酸钠、碘酸钠、过硼酸钠、过硫酸钠、二氧化锶、过氧化锶、过氧化脲、过氧化锌)，还原剂(诸如Ammonium Bisufite、亚硫酸胺、巯基乙酸铵、硫代乳酸铵、Cystemaine HCI、孕尿翳、HCI半胱氨酸、巯基乙酸乙醇胺酯、谷胱甘肽、巯基乙酸甘油酯、巯基丙酸甘油酯、对苯二酚、对羟基苯甲醚、巯基乙酸异辛酯，巯基乙酸镁、巯基丙酸、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、巯基乙酸钾、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠、羟甲基磺酸钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、巯基乙酸钠、巯基乙酸锶、超氧化物歧化酶、硫代甘油、巯基乙酸、硫代乳酸、硫代水杨酸和甲醛合次硫酸锌)，穿透促进剂，杀虫剂，增塑剂，保藏剂，皮肤漂白剂，诸如对苯二酚，皮肤调节剂，皮肤保护剂(诸如尿囊素、醋酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、炉甘石、可可脂、鱼肝油、胶态燕麦片、二甲硅油、甘油、白陶土、羊毛脂、矿物油、凡士林、鲨鱼肝油、碳酸氢钠、滑石粉、北美金缕梅、醋酸锌、碳酸锌和氧化锌)，滑动改性剂(slip modifier)，增溶剂，溶剂、遮光剂(诸如氨基苯甲酸、西诺沙酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯、二没食子酰三油酸酯、二羟苯宗、乙基4-[二(羟丙基)]氨基苯甲酸酯、对氨苯酸甘油酯、胡莫柳酯、指甲花醌与二羟基丙酮、邻氨基苯甲酸甲酯、氰双苯丙烯酸辛酯、甲氧肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二甲氨苯酸辛酯、苯基苯并咪唑磺酸、红矿脂、舒利苯酮、二氧化钛和水杨酸三乙醇胺)，表面改性剂，表面活性剂和乳化剂，悬浮剂和增稠剂，粘度控制剂，包括增加和降低粘度的试剂，紫外线吸收剂(醋氨沙洛、Allatoin PABA、苯亚甲基苯酞、二苯甲酮1-12，3-亚苯甲基樟脑(Benzophenone 1-12，3-Benzylidene Camphor)、苯亚甲基樟脑水解的胶原蛋白氨苯磺胺(Benzylidenecamphor Hydrolyzed Collagen Sulfonamide)、苯亚甲基樟脑磺酸、水杨酸苄酯、Bomelone、Bumetriozole、丁基甲氧基二苯酰甲烷、丁基对氨基苯甲酸(butyl PABA)、二氧化铈/二氧化硅、二氧化铈/二氧化硅滑石粉、西诺沙酯、DEA-甲氧基肉桂酸酯、二苯唑萘(Dibenzoxazol Naphthalene)、二叔丁基羟苯亚甲基樟脑(Di-t-ButylHydroxybenzylidene Camphor)、二没食子酰三油酸酯、二异丙基甲基肉桂酸、二甲基PABA乙基十六硬脂酸dimonium甲苯磺酸酯(DimethylPABA Ethyl Cetearyl dimonium Tosylate)、十六烷基四氨基三氮酮(Dioctyl Butamido Triazone)、联苯甲酯基乙酰氧基萘吡啶(DiphenylCarbomethoxy Acetoxy Naphthopyran)、二乙基苯基三氨基三嗪二苯乙烯二磺酸二钠(Disodium Bisethylphenyl Triaminotriazine  Stilbenedisulfonate)、联苯乙烯基联苯三氨基***均二苯乙烯磺酸二钠(Disodium Distyrylbiphenyl Triaminotriazine Stilbenedisulfonate)、二苯乙烯基二苯磺酸二钠(Disodium Distyrylbiphenyl Disulfonate)、***甲酚、三硅氧烷***甲酚(Drometrizole Trisiloxane)、乙基二羟丙基对氨基苯甲酸(Ethyl Dihydroxypropyl PABA)、二异丙基肉桂酸乙酯、甲氧基肉桂酸乙酯、对氨基苯甲酸乙酯(Ethyl PABA)、尿狗酸乙酯、Etrocrylene FerulicAcid、辛酸二甲氧基肉桂酸甘油酯、对氨基苯甲酸甘油酯(GlycerylPABA)、水杨酸羟乙酯、胡莫柳酯、异戊基对甲氧基肉桂酸酯、苯甲基水杨酸异丙基苯甲基酯(Isopropylbenzyl Salicylate)、异丙基二苯酚基甲烷(Isopropyl Dibenzolylmethane)、甲氧基肉桂酸异丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、水杨酸薄荷酯、4-甲基苯亚甲基(4-Methylbenzylidene)、樟脑、氰双苯丙烯酸辛酯、辛酚***、辛基二甲基PABA(Octyl DimethylPABA)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、辛基三氮酮(Octyl Triazone)、对氨基苯甲酸(PABA)、PEG-25PABA、戊基二甲基PABA、磺酸苯基苯并咪唑(Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid)、聚丙烯基氨基甲基苯亚甲基樟脑、甲氧基肉桂酸钾、苯基苯并咪唑磺酸钾、红矿脂、苯基苯并咪唑磺酸钠、尿狗酸钠、TEA苯基苯并咪唑磺酸酯、TEA水杨酸酯、Terephthalylidene Dicamphor Sulfonic Acid、二氧化钛、三PABA泛醇(TriPABA Panthenol)、尿狗酸和VA/巴豆酸酯/甲丙稀酰氧基二苯甲酮-1共聚物)。其它可能的赋形剂包括但不限于糖及衍生物(诸如***胶、糊精、右旋糖、果糖、乳糖、糊精-麦芽糖复合剂、甘露醇、山梨醇、蔗糖和木糖醇)，淀粉衍生物，纤维材料(诸如羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、醋酸纤维素苯甲二酸酯(Cellulose Acetate Phtalate)、交联羧甲纤维素纳、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基甲基纤维素苯甲二酸酯(Hydroxypropylmethyl cellulose phtalate))，多糖(诸如葡聚糖、古尔胶、黄单胞菌胶)，聚醚(诸如泊洛沙姆和聚氧乙烯烷基醚)，聚乙烯醇，丙烯酸和异丁烯酸聚合物(诸如卡波姆、聚克立林钾、聚甲基丙烯酸酯)，吡咯烷酮衍生物(诸如聚乙烯吡咯酮和交联聚乙烯吡咯烷酮、糖醛酸聚合物(glycuronam polymer)和衍生物(诸如海藻酸、藻酸盐(Ca，Na))，固体稀释剂(诸如碳酸盐(Ca，Mg)，磷酸钙衍生物、硫酸钙，氧化镁、氯化钾、枸橼酸钾)，固体润滑剂(诸如硬脂酸盐衍生物(Ca，Mg)，滑石粉，氧化锌)，悬浮剂(诸如高岭土、镁铝硅酸盐和碳)，环糊精以及其它(包括胆固醇、延胡索酸、卵磷脂、明胶、苹果酸、碳酸氢钠、枸橼酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、二氧化钛和氧化锌)。
[0031]如上文所指出的，赋形剂中的一种是增稠剂。一般添加增稠剂以稳定活性剂和O/W乳剂。尽管不是必须的，可用增稠剂包裹活性剂。如果其被包括，示例性的增稠剂包括但不限于至少下面的一种：聚丙烯酸；纤维素衍生物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；多糖；丙烯酰胺共聚物；生物聚合物和衍生物；丁烯共聚物；碳水化合物；卡波姆；亲水胶体和衍生物，其包括盐和胶；聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物；合成聚合物，其包括盐、硅石、碳酸钙，其可使用或不使用硬脂酸盐或硬脂酸处理；增强的硅胶，诸如烟雾硅胶(fumed silica)、沉淀硅胶(precipitated silica)以及疏水硅胶(hydrophobed silica)；石英粉；石英砂；铝；氢氧化铝；二氧化钛；硅藻土；氧化铁；碳黑；和石墨；以及树脂材料，其包括硅氧烷和有机物。
[0032]同时，除了一种或多种赋形剂以外，还可包括多种美容的，个人护理的以及药物美容品(cosmeceutical)的成分，其包括包括但不限于醇；脂肪醇和多元醇；醛；链烷醇胺；烷氧基化醇(例如醇和脂肪醇的聚乙二醇衍生物)；烷氧基化酰胺；烷氧基化胺；烷氧基化羧酸；酰胺类化合物，包括盐(例如神经酰胺)；胺，氨基酸类化合物，包括盐和烷基取代的衍生物；酯；烷基取代和酰基衍生物；聚丙烯酸；丙稀酰胺共聚物；已二酸共聚物；醇；氨基硅氧烷；丁烯共聚物；碳水化合物(例如多糖、壳聚糖和衍生物)；羧酸；卡波姆；酯；醚和多聚醚(例如PEG衍生物，PPG衍生物)；甘油酯和衍生物；卤化物；杂环化合物，包括盐；亲水胶体和衍生物，包括盐和胶(例如纤维素衍生物、明胶、黄单胞菌胶、天然树胶)；咪唑啉；无机材料(粘土、TiO2、ZnO)；酮(例如樟脑)；羟乙基磺酸盐；羊毛脂和衍生物；有机盐；酚，包括盐(例如对羟苯甲酸酯)；磷化合物(例如磷酸盐衍生物)；聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物；合成聚合物，包括盐；硅氧烷和甲硅烷；山梨聚糖衍生物，甾醇；磺酸和衍生物以及蜡。
[0033]题述发明的方法包括更具体的步骤以制备O/W乳剂。形成了含有硅氧烷成分的均一的油相。均一油相中的硅氧烷成分的粘度至少为100,000,000(1亿)厘沱(mm2/s)到5,000,000,000(50亿)厘沱(mm2/s)。接下来，将表面活性剂混入均一油相中。如上文描述的，可使用多于一种的表面活性剂以制造O/W乳剂。然后将水加入均一的油相中以形成含有连续相和分散相的W/O乳剂。加入的水量优选为均一油相中硅氧烷成分重量的约0.5-1.0％，更优选为1-5％。尽管可以多份加入水，诸如2-4份，优选为单份加水。在可选的实施方案中，不选择单独将表面活性剂混入均一油相，而可将表面活性剂和水一起加入。
[0034]接下来，将W/O乳剂机械反转成O/W乳剂。该机械反转优选为对W/O乳剂使用高剪切来实现，其使用长径比(L/D)至少为15的双螺杆挤出机。更优选地，该双螺杆挤出机的L/D至少为30，在最优选的实施方案中，L/D为30到60。多种不同类型的双螺杆挤出机为本领域已知，并且适合实现机械反转。例如，双螺杆挤出机可为反向旋转或者同向旋转。其可具有锥形双螺杆或者平行双螺杆。双螺杆挤出机的桶可被划分为许多区域并装备计量装置以将原料导入桶的全长。双螺杆挤出机中，通过混合和搅拌来实现高剪切。双螺杆挤出机中高剪切的使用导致W/O乳剂反转成O/W乳剂。重要的是，通过使用机械反转制造O/W乳剂，该机械反转除了硅氧烷成分中存在的溶剂或当活性剂为液体或粘稠体的时候存在于硅氧烷成分和活性剂中的溶剂以外无任何溶剂。在另外可选的实施方案中，可使用揉搓挤压机向W/O乳剂施加高剪切以实现机械反转，其中揉搓挤压机具有双臂混合器，其具有螺杆，这使得揉搓挤压机与双螺杆挤出机具有相同的功能。
[0035]一般地，当分散体系中的连续相成为分散相，反转就发生了，反之亦然。液/液分散体系中的相反转被分为突发性反转(catastrophicinversion)或过渡性反转(transitional inversion)。简单地改变相比例，直到有相当高比例的分散相变为连续相，这就造成了突发性反转。当改变表面活性剂对两相的亲和性以引发反转时，就发生了过渡性反转。发生在本发明中的反转为突发性反转。
[0036]反转以后，可添加水对O/W乳剂进行稀释。如果加水，加入的水一般在硅氧烷成分形成了达到期望的颗粒尺寸(particle size)以后加入。O/W乳剂中硅氧烷成分的颗粒尺寸一般从0.1到25.0微米，其平均颗粒尺寸约为0.37微米。当然，颗粒尺寸可随着表面活性剂和硅氧烷成分的用量和特性，即类型，而变化。
[0037]利用乳剂的稀释来达到优选的O/W乳剂的固相含量，其为O/W乳剂100份重量中的25份到85份。可对该固相含量进行选择性变化以达到O/W乳剂对基底进行理想应用的目标粘度或者控制活性剂向基底的输送速度。活性剂为亲脂药物时，诸如酮康唑，可调整固相含量以更有效地通过O/W乳剂的应用，用活性剂渗透基底。另一方面，活性剂为亲水药物时，诸如烟酰胺和过氧化氢，可调整水含量以更有效地通过O/W乳剂的应用，用活性剂渗透基底。有关制造O/W乳剂的机械反转所采用的步骤在美国临时专利申请号60/489,405中另外得到描述，其题目为″A Mechanical Inversion Process for Making SiliconeOil-in-Water Emulsions″，其于2003年7月23日提交，以其整体将该公开引入作为参考。
[0038]如上文指出的，可在进行O/W乳剂制造的步骤中掺入活性剂。更具体而言，可在制造O/W乳剂的过程中通过将活性剂掺入到同质的油相中而将活性剂掺入到O/W乳剂中。可选地，可与将水加入到W/O乳剂以形成含有连续相和分散相的W/O乳剂的步骤一起掺入活性剂，从而将活性剂掺入O/W乳剂。即，活性剂可以与水一同掺入。O/W乳剂可含有其它添加剂，包括但不限于杀生物剂、增稠剂(如上文描述的)、冻融稳定剂和电导添加剂，诸如离子种类，以制造电导性的O/W乳剂，其可在电泳应用中作为电极使用。
[0039]将活性剂递送到基底的方法进一步包括向基底施用O/W乳剂以将活性剂递送到基底的步骤。通过施用含有活性剂的O/W乳剂，并且通过将丁基在空气中暴露，水分离开O/W乳剂，在基底上形成了膜。该膜含有活性剂。应该理解，基底在空气中的暴露可基本上为瞬时的。并不需要将基底长时间暴露于空气中。替代地，基底在空气中的暴露可与某些O/W乳剂施用于基底同时发生。
[0040]可以认为，O/W乳剂施用在基底之后，当水离开并且O/W乳剂干燥，O/W乳剂并不聚结。相反，基底上的薄膜包含浓缩的结构网络。可以相信，浓缩的结构网络含有活性剂，其分散遍及硅氧烷成分的分散的小包(packets)。更进一步地，如果使用分散剂，所述分散剂优选地包裹活性剂，其作用为使硅氧烷的分散小包保持一定距离，从而在浓缩结构网络的各处建立和保持弯曲的通道。这些通道为活性剂向基底的递送提供了途径。也可以认为，由于氢键作用，一定量的水分留在了这些通道内，其中氢键作用是由结合于官能团的分散剂形成的，例如，起分散剂的作用的表面活性剂的乙氧基。
[0041]在基底为皮肤的实施方案中，O/W乳剂应用在皮肤上，用以将活性剂输送到皮肤。应该注意到，皮肤并不必须受到损害或伤害。相反，控制释放组合物可以应用在完好的皮肤上。O/W乳剂可直接应用，即擦或涂渍在皮肤上。可选地，在O/W乳剂应用于基底，即应用在皮肤上之前，O/W乳剂可置于透皮贴剂之上。在这种可选方案中，O/W乳剂为水凝胶，并且将O/W乳剂应用至基底上的步骤进一步限定为在皮肤上应用透皮贴剂以将活性剂输送到皮肤上。
[0042]根据本发明的控释组合物能够表现出这样的特性，诸如可控粘性、可控的润滑性、耐水性和屏障性。这种控释组合物可直接作用于皮肤和其它基底，诸如牙齿。当在长时间内需要可控的递送活性剂的速度时，该组合物显著的直接性具有特别的优势。简单地说，将控释组合物局部应用于基底，其中膜在长时间内保持。当基底为皮肤，由于某些身体上的油脂的存在，这种直接性很重要，特别是敷用在有毛发的皮肤上的时候。对湿的基底，诸如牙齿，该组合物同样具有直接性。
实施例1-6
[0043]下面的实施例说明了控释组合物的形成，如这里提出的，意图说明而不是限制本发明。除非另外指出，所有的参考数据都为重量份数。
  实施例   活性剂   水含量   O/W乳剂含量   活性剂含量  1号分散剂含量  2号分散剂含量
  1   烟酰胺   10   85   5  0  0
  2   烟酰胺   10   80   5  5  0
  3   烟酰胺   10   80   5  0  5
  4   酮康唑   10   85   5  0  0
  5   酮康唑   10   80   5  5  0
  6   酮康唑   10   80   5  0  5
                          表1
[0044]对实施例1-6，O/W乳剂按照上面的描述制备。
[0045]1号分散剂为DC 193Fluid，其为硅氧烷乙二醇共聚物，其通过商业途径从Dow Corning，Midland，Michigan获得。2号分散剂为Emulsifier 10，其为烷基甲基硅氧烷共聚多醇，异硬脂醇以及1-十二烯的混合物，其也是通过商业途径从Dow Corning获得。实施例1-6中，1号和2号分散剂分别加入到活性剂中，活性剂为烟酰胺或者酮康唑，以形成分散体系并且形成的分散体系随后被掺入O/W乳剂。
实施例7-15
[0044]实施例7-15进行了药物，即活性剂的释放研究以评价局部用药的烟酰胺作为活性剂随时间的控制释放。活性剂溶出速率(dissolutionrate)的测定是在Franz静态扩散池(Franz static diffusion cells)中进行。实施例7-15的控释组合物根据上面描述的高剪切机械反转方法制备，并且进行三重试验。Franz池(Franz cell)具有确定的接受容量。使用HillTop Chambers称量控释组合物以提供恒定的稠度和表面积。A＜3500道尔顿的透析膜放置在每个Franz静止(Franz static)的顶端。
Figure A20048003165100241
表2
Figure A20048003165100251
表3
Figure A20048003165100252
表4
[0045]显然，通过回顾上面的教导，可对本发明作出许多改进和改变。在此具体说明的本发明的实施方案仅为示例性的，除了附加的权利要求对范围的限定以外，并不意图对范围进行限制。此外，本发明可在附加的权利要求所描述的范围内以其它方式实施。

Claims (41)

1.局部应用于基底的控释组合物，所述组合物包括：
水包油乳剂，其基本不含亲脂溶剂，并且通过油包水乳剂机械反转而形成，所述油包水乳剂包含硅氧烷成分、表面活性剂和水；以及
活性剂，其掺入到所述水包油乳剂中。
2.如权利要求1所述的控释组合物，其进一步包括分散剂，用以分散所述的活性剂。
3.如权利要求2所述的控释组合物，其中所述分散剂包括不同于所述表面活性剂的基于硅氧烷的表面活性剂。
4.如权利要求2所述的控释组合物，其中所述分散剂选自非离子型表面活性剂、阴离子表面活性剂、醚、酯、二醇、以及它们的组合。
5.如权利要求2所述的控释组合物，其中所述活性剂是处于粉末状或晶状形式下。
6.如权利要求5所述的控释组合物，其中所述分散剂包裹所述活性剂。
7.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述活性剂是处于液态或粘稠态形式下。
8.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述硅氧烷成分选自硅橡胶纯胶料、硅氧橡胶、硅氧烷弹性体、硅树脂、高分子量硅氧烷、以及它们的混合物。
9.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述硅氧烷成分包括压敏粘合剂。
10.如权利要求9所述的控释组合物，其中所述压敏粘合剂包含下列物质的反应产物：
羟基端基封闭的聚二甲基硅氧烷聚合物，和
羟基功能硅酸盐树脂。
11.如权利要求10所述的控释组合物，其中所述羟基功能硅酸盐树脂进一步限定为三甲基甲硅烷氧基和羟基端基封闭的硅酸盐树脂。
12.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述活性剂包括亲脂药物。
13.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述活性剂包括亲水药物。
14.如权利要求1所述的控释组合物，其中所述硅氧烷成分和所述表面活性剂处于均一的油相中。
15.如权利要求1所述的控释组合物，其进一步包括赋形剂。
16.如权利要求15所述的控释组合物，其中所述赋形剂包括增稠剂，以便稳定所述活性剂和所述水包油乳剂。
17.如权利要求16所述的控释组合物，其中所述增稠剂包括下面的至少一种：聚丙烯酸；纤维素衍生物；聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮；多糖；丙烯酰胺共聚物；生物聚合物和衍生物；丁烯共聚物；糖类；卡波姆；亲水胶体和衍生物，包括盐和胶；聚丙烯酸酯和丙烯酸酯共聚物；合成聚合物，包括盐、二氧化硅、碳酸钙，其可使用或不使用硬脂酸盐或硬脂酸处理；增强的硅胶，诸如烟雾硅胶、沉淀硅胶和疏水硅胶；石英粉；石英砂；铝；氢氧化铝；二氧化钛；硅藻土；氧化铁；碳黑；和石墨；以及树脂材料，包括硅氧烷和有机物。
18.如权利要求1所述的方法，其中水包油乳剂的固相含量是25到85重量份，这是基于水包油乳剂重量的100份而言的。
19.如将活性剂输送到基底的方法，所述方法包括以下步骤：
制造水包油乳剂，其基本不含有亲脂溶剂并且包含硅氧烷成分、表面活性剂和水；并且
将活性剂掺入到水包油乳剂中，用以在将水包油乳剂应用于基底时将活性剂输送到基底。
20.如权利要求19所述的方法，进一步包括活性剂掺入水包油乳剂之前将活性剂包裹在分散剂中的步骤。
21.如权利要求20所述的方法，其中分散剂允许控制活性剂向基底的输送速度。
22.如权利要求20所述的方法，进一步包括向基底应用水包油乳剂以将包裹的活性剂输送至基底的步骤。
23.如权利要求19所述的方法，进一步包括将活性剂与分散剂结合，用以在活性剂掺入水包油乳剂之前形成分散体系的步骤。
24.如权利要求19所述的方法，其中制造水包油乳剂的方法包括形成含有硅氧烷成分的均一油相的步骤。
25.如权利要求24所述的方法，其中将活性剂掺入水包油乳剂的步骤进一步限定为将活性剂掺入到均一油相中。
26.如权利要求19所述的方法，其中将活性剂掺入水包油乳剂的步骤进一步限定为活性剂与水一同掺入。
27.如权利要求19所述的方法，其中制造水包油乳剂的步骤进一步包括将油包水乳剂机械反转成水包油乳剂的步骤。
28.如权利要求19所述的方法，其中硅氧烷成分选自硅橡胶纯胶料、硅氧橡胶、硅氧烷弹性体、硅树脂、高分子量硅氧烷以及它们的混合物。
29.如权利要求19所述的方法，其中硅氧烷成分包括压敏粘合剂。
30.如权利要求19所述的方法，其中活性剂包括亲脂药物。
31.如权利要求19所述的方法，其中活性剂包括亲水药物。
32.如权利要求19所述的方法，其进一步包括将水包油乳剂应用于基底，用以向基底输送活性剂的步骤。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述基底是皮肤，并且将水包油乳剂应用于基底的步骤进一步限定为将水包油乳剂应用在皮肤上，用以将活性剂输送到皮肤。
34.如权利要求32所述的方法，进一步包括在将水包油乳剂应用于基底之前将水包油乳剂置于透皮贴剂上的步骤。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述基底是皮肤，并且将水包油乳剂应用于基底的步骤进一步限定为将透皮贴剂应用在皮肤上，用以将活性剂输送到皮肤。
36.如权利要求19所述的方法，其进一步包括向水包油乳剂中掺入赋形剂的步骤。
37.如权利要求19所述的方法，其中所述基底包括生物表面、人体组织和动物体组织。
38.如权利要求19所述的方法，其中所述基底包括植物。
39.如权利要求32所述的方法，其进一步包括将基底暴露于空气，使得水分离开水包油乳剂并在基底上形成膜的步骤。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述基底是皮肤，并且形成的膜起到以下的作用中的至少一个作用：局部药物输送体系，皮肤治疗中保护皮肤的遮掩体系，创伤敷料或创伤、烧伤、急性或慢性创伤的绷带，皮肤封闭层，皮肤保护膜，疤痕处理，脱表皮产品，抗微生物剂诸如银离子，脱毛发剂产品，除臭膜，止汗活性和芳香传递体系，抗皱纹贴剂，皮肤增湿覆盖物，并且其中的膜有助于局部治疗，伤口护理，手术闭合，伤疤护理，腋下护理，足部护理，身体和脸部皮肤护理，美容，化妆和基础护理，昆虫驱避。
41.如权利要求39所述的方法，进一步包括将该膜转移到第二基底的步骤。
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