CN1883570A - 复方石韦胶囊的制备方法 - Google Patents

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CN1883570A CN 200610031733 CN200610031733A CN1883570A CN 1883570 A CN1883570 A CN 1883570A CN 200610031733 CN200610031733 CN 200610031733 CN 200610031733 A CN200610031733 A CN 200610031733A CN 1883570 A CN1883570 A CN 1883570A
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复方石韦胶囊的制备方法，取石韦740g、黄芪740g、苦参740g、萹蓄740g备用；以上四味，取石韦25g、黄芪50g、萹蓄25g，粉碎成细粉；剩余的石韦、黄芪、扁蓄与苦参合并，加水煎煮二次，第一次加8倍量水，2小时，第二次加6倍量水，1小时，合并煎液，滤过，滤液在温度80℃、相对负压0.08Mpa时减压浓缩至在60℃时测相对密度为1.30的稠膏，加入上述石韦等细粉，混匀，真空干燥温度为70℃及真空度为－0.08Mpa下干燥，得干膏粉，粉碎，制粒时采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉重量比的9－12％，70－80℃干燥至含水量小于5％，整粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。本发明工艺生产出的胶囊具有良好的工艺效果，可以很好应用到大规模的工业化生产中，可充分的降低成本，降低能耗，节约生产周期。

Description

复方石韦胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及一种中成药复方石韦胶囊的制备方法。
背景技术
现有的中药制剂中，复方石韦片具有清热燥湿，利尿通淋的功效，用于治疗小便不利，尿频，尿急，尿痛，下肢浮肿等症；也可用于治疗急慢性肾小球肾炎，肾盂肾炎，膀胱炎，尿道炎等疾病。但原有的复方石韦片的制备工艺还不够完善，一些影响提取有效成分效果的因素没有说明，如加水量的多少，浓缩工艺条件及程度等。另外，原有的工艺主要是针对片剂而言的，对于胶囊的成型工艺没有提及，且原工艺生产出的复方石韦片味苦，不易吞咽，且崩解时间长，不利于药物的有效成分的快速溶出。若要改成复方石韦胶囊，则怎样的生产的工艺才是复方石韦胶囊最适合的制备工艺，如何尽可能的降低成本，提高质量，有利于大规模工业化生产均是本发明的发明人所需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种可很好地节能、缩短生产周期，降低生产成本，工艺更加完整，完善，有利大规模工业化生产的复方石韦胶囊的制备方法。
本发明的目的是通过下述方式实现的：
取石韦740g、黄芪740g、苦参740g、萹蓄740g备用；以上四味，取石韦25g、黄芪50g、萹蓄25g，粉碎成细粉，得平均出粉率为93.7％；剩余的石韦、黄芪、萹蓄与苦参合并，加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在温度80℃、相对负压0.08Mpa时减压浓缩至相对密度为1.30(60℃热测)的稠膏，加入上述石韦等细粉，混匀，在干燥温度为70℃及真空度为-0.08Mpa下干燥，得干膏粉，干膏得率为11％，粉碎，制粒时采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉重量比的9-12％，70-80℃干燥至含水量小于5％，整粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。
颗粒干燥时，易成块，故整粒时，干颗粒应通过14目筛整粒，使装胶囊的颗粒大小均匀。
制粒时采用95％乙醇作为润湿剂，优选的加入量为混合药粉的10％，以重量计，过16目筛网。
石韦、黄芪、萹蓄粉碎成细粉，得出粉率为93-95％。
在干燥温度为70℃及真空度为-0.08Mpa下干燥，得干膏粉，干膏得率为11％。
本发明的生产工艺是本发明的发明人充分研究及多次试验得到，以下便是本发明人的研究试验情况。
(一)水提工艺的研究
本发明将相当一部分石韦、黄芪、萹蓄与苦参加水煎煮，故发明人对其煎煮条件进行研究。
1、煎煮次数的考察
取1/20处方量的药材(石韦35.8g、黄芪34.5g、扁蓄35.8g、苦参37g)，加水煎煮三次(8倍，2小时；6倍，1小时；6倍，1小时)，滤过，第一、二次滤液合并，第三次滤液另器保存，并将这两部分药液分别浓缩至100ml，考查这两部分的干浸膏得量和苦参碱提取量，结果见表2。
(1)干膏得率测定：精密量取上述药液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，移置干燥器中，冷却30分钟，迅速精密称定重量，按下式计算干膏得率。
Figure A20061003173300041
(2)苦参碱含量测定
精密量取样品液适量，加浓氨试液3ml，用氯仿提取5次，每次10ml，合并提取液，置水浴上蒸干，残渣加乙醇适量使溶解，移置5ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取苦参碱对照品，加乙醇制成每1ml中含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液4～10μl，对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-丙酮-乙醇-浓氨溶液(10∶10∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以改良碘化铋钾试液，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法)，波长：λS＝530nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
                  表2煎煮次数的考察试验
  煎煮次数   干膏得量(g)   苦参碱提取量(mg)   苦参碱转移率(％)
  第一、二次煎煮   16.3254   47.29   71.40
  第三次煎煮   1.1245   2.89   4.36
附：所用苦参药材经测定，苦参碱含量为0.179％。
从上表的结果可以得出，在其他条件固定不变的情况下，第3次提取的干膏得量只有前2次提取干膏得量的6.9％，而苦参碱经2次提取的转移率已达71.40％，第3次提取转移率只有4.36％，故提取二次有效成份绝大部分已被提取，再增加提取次数，并不能增加多少，考虑到大规模生产时的节能、降耗及缩短生产周期，提取次数确定为提取二次。
2、正交试验优选水煎煮条件
(1)提取条件考查：以加水量、煎煮时间及浸泡时间为考查因素，在平行操作条件下，按L9(34)表做正交试验，以干浸膏得率、苦参碱含量为为评价指标，筛选最佳工艺条件，因素水平见表3。
                           表3水提实验因素水平表
(2)实验方法：取1/20处方量的药材(石韦35.8g、黄芪34.5g、扁蓄35.8g、苦参37g)，按L9(34)正交表安排试验，药液浓缩至100ml。
                           表4水提正交实验表及结果
Figure A20061003173300052
Figure A20061003173300061
附：所用苦参药材经测定，苦参碱含量为0.179％。
                          表5干膏得率的方差分析表
  方差来源   离差平方和   自由度   方差   F值   显著性
  ABC误差 12.08181.04250.09790.0723 2222 6.04090.52120.04890.0361   167.1814.431.35   ＜0.01＞0.05＞0.05
F0.05(2，2)＝19，F0.01(2，2)＝99
                          表6苦参碱含量的方差分析表
  方差来源   离差平方和   自由度   方差   F值   显著性
  ABC误差   719.273713.72347.87548.5990   2222   359.63696.86173.93774.2995   83.651.600.92   ＜0.05＞0.05＞0.05
     F0.05(2，2)＝19，F0.01(2，2)＝99
(3)、结果分析
以干膏得率为考察指标，从表4中的极差R值大小表明，各因素作用主次为A＞B＞C，方差分析结果表明：A因素有非常显著性差异(P＜0.01)，从K值可以看出，A3为最佳。B和C因素无显著性差异(P＞0.05)，
以苦参碱提取量为考察指标，从表4中的极差R值大小表明，各因素作用主次为A＞B＞C，方差分析结果表明：A因素有显著性差异(P＜0.05)，从K值可以看出，A3为最佳。B和C因素无显著性差异(P＞0.05)，
综合干膏得率和苦参碱提取量，选择A3为最佳工艺，而B和C因素对干膏得率和苦参碱提取量均无显著性影响，故选择B1C1以节约能耗，缩短生产周期，即选择药材加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量的水煎煮1小时。
(4)、验证试验
将所选工艺条件A3B1C1与最佳条件A3B3C3进行比较研究，见表7。
          表7两种工艺验证比较试验结果(n＝3)
  工艺   干膏得率(％)   苦参碱提取量(mg)
  A3B1C1A3B3C3   11.0311.30   48.2248.38
由表6的试验结果可知，A3B1C1和A3B3C3两种工艺的干膏得率和苦参碱提取量相差不大，故确定A3B1C1为选定的工艺，即加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量的水煎煮1小时。
(二)浓缩工艺的确定
由于真空环境下浓缩效率高，药液受热时间短，同时可减少空气对有效成分的直接影响，故采用真空浓缩的方法，考虑到生产成本及生产周期，采用温度80℃、相对负压0.08Mpa为浓缩工艺条件。
(三)干燥方法的确定
采用真空干燥的方法，其干燥条件为：药液减压浓缩至相对密度为1.30左右的稠膏(60℃测)，加入药材细粉，混匀，真空干燥温度为70℃，真空度为-0.08Mpa，得干膏粉。
(四)胶囊成型工艺的研究
1、辅料的选择
经提取得到的稠膏，由于加入了药材细粉，粉碎时不易吸潮，经制粒后，流动性较好，胶囊较易填充，故可不加入辅料，发明人也通过多次小试和中试生产证明该方法切实可行。
2、制软材润湿剂的选择
通过小试验，发明人研究发现本发明工艺中宜采用乙醇作为润湿剂来制粒。但不同的乙醇浓度制得的颗粒堆密度不同，影响胶囊的填充量。故通过实验来确定乙醇的浓度，使制得的颗粒装0号胶囊，其内容物重0.4g。取三份混合干膏药粉，每份100g，加入不同浓度的乙醇搅拌均匀，16目筛制粒，70℃干燥至含水量小于5％。取出，将干颗粒用胶囊填充机装0号胶囊，取10粒称其内容物的重量，计算平均重量，以内容物的平均重量及制粒情况为评价指标，结果见表8。
                    表8润湿剂的选择试验
  混合药粉重(g)   乙醇浓度(％)   乙醇用量(ml)   0号胶囊内容物重量(g)   制粒情况
  100100100   959085   101010   0.400.420.45   好制粒，易过筛好制粒，较易过筛粘性较大，难过筛
实验结果表明：本发明采用95％乙醇作润湿剂，制粒时不结块，易过筛，制得的颗粒装0号胶囊，其内容物重0.40g。故本品采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉的10％左右。
3、制粒用的筛网目数
本发明制得的颗粒装0号胶囊，故此发明人采用16目筛网制粒，制得的颗粒大小均匀，胶囊填充量为0.4g/粒。
4、湿粒干燥
制粒后，应及时干燥。干燥的温度控制在70-80℃，干燥时温度逐渐上升，以使颗粒内的水分蒸发。颗粒的干燥程度为含水量控制在小于5％。
5、整粒
颗粒干燥时，易成块，故干颗粒应通过14目筛整粒，使装胶囊的颗粒大小均匀。
(五)三批中试生产试验及有关工艺参数
按研究结果所确定的工艺进行了3批中试生产试验(批号分别为：20030105、20030108、20030110)，各项工艺参数、检测结果都表明本工艺稳定可行。结果见表11。
                                  表11三批中试生产数据
  批号   2003105   20030108   20030110
  投料量(kg)(×10)   29.6   29.6   29.6
  生药粉得量(kg)   0.93   0.94   0.94
  干膏得量(kg)   3.1   3.2   3.1
  成品得量(粒)   9900   10100   9900
  理论得量(粒)   10000   10000   10000
  成品得率(％)   99％   101％   99％
  质量标准检验 性状   本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末及颗粒；味苦   本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末及颗粒；味苦   本品为胶囊剂，内容物为棕褐色的粉末及颗粒；味苦
  理化鉴别   呈正反应   呈正反应   呈正反应
  黄芪TLC   检出黄芪甲苷   检出黄芪甲苷   检出黄芪甲苷
  萹蓄TLC   检出槲皮素   检出槲皮素   检出槲皮素
  装量差异   符合规定   符合规定   符合规定
  水分(％)   6.3   6.3   6.2
  崩解时限   10分钟   10分钟   10分钟
  微生物限度   符合规定   符合规定   符合规定
  苦参碱含量测定 1.4mg/粒 1.4mg/粒 1.4mg/粒
综上所述，通过以上本发明的充分的试验及研究，本发明工艺生产出的胶囊具有良好的工艺效果，可以很好应用到大规模的工业化生产中，可充分的降低成本，降低能耗，节约生产周期。
具体实施方式
取石韦740g、黄芪740g、苦参740g、萹蓄740g备用；以上四味，取石韦25g、黄芪50g、萹蓄25g，粉碎成细粉；剩余的石韦、黄芪、扁蓄与苦参合并，加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在温度80℃、相对负压0.08Mpa时减压浓缩至相对密度为1.30(60℃热测)的稠膏，加入上述石韦等细粉，混匀，在干燥温度为70℃及真空度为-0.08Mpa下干燥，得干膏粉，粉碎，制粒时采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉重量比的10％，以重量计，过16目筛网。
70-80℃干燥至含水量小于5％。整粒时，干颗粒应通过14目筛。装入胶囊，制成1000粒，即得。

Claims (5)

1、复方石韦胶囊的制备方法，取石韦740g、黄芪740g、苦参740g、蓄740g备用；以上四味，取石韦25g、黄芪50g、蓄25g，粉碎成细粉；剩余的石韦、黄芪、扁蓄与苦参合并，加水煎煮二次，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液在温度80℃、相对负压0.08Mpa时减压浓缩至在60℃时测相对密度为1.30的稠膏，加入上述石韦、黄芪、蓄细粉，混匀，真空干燥温度为70℃及真空度为-0.08Mpa下干燥，得干膏粉，粉碎，制粒时采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉重量比的9-12％，70-80℃干燥至含水量小于5％，整粒，装入0号胶囊，制成1000粒，即得。
2、根据权利要求1所述的复方石韦胶囊的制备方法，整粒时，干颗粒通过14目筛整粒。
3、根据权利要求1所述的复方石韦胶囊的制备方法，制粒时，采用95％乙醇作为润湿剂，加入量为混合药粉的10％，以重量计，过16目筛网。
4、根据权利要求1所述的复方石韦胶囊的制备方法，石韦、黄芪、蓄，粉碎成细粉，出粉率为93-95％。
5、根据权利要求1所述的复方石韦胶囊的制备方法，所述干膏粉的得率为11％。
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