CN1872854A - 一种内酰胺类抗生素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗生素——秦岭霉素及其制备方法。本发明的秦岭霉素属于内酰胺类化合物，具有如右图所示的分子结构，其产生菌分类命名为秦岭链霉菌(Streptomyces qinlingnensis sp.nov)，于2005年5月30日保藏于“中国生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，其保藏登记号为：CGMCC NO.1831。本发明的秦岭霉素的制备方法包括种子培养和液体发酵，发酵液经过滤后大孔吸附树脂吸附，甲醇洗脱，再经硅胶柱层析可得秦岭霉素粗结晶。经制备高效液相色谱纯化可得纯品。本发明的秦岭霉素具有广谱抗菌性，对多种病原细菌具有强烈的抑制作用，优于对照药剂青霉素。
Description
技术领域
本发明属于抗生素领域，具体涉及一种内酰胺类抗生素及其制备方法
背景技术
β-内酰胺类抗生素是临床中常用的抗生素。它们以其抗菌谱广，抗菌效果明显，疗效确定而广泛使用。目前存在的问题是由于长期广泛使用，导致很多病菌，如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等对现有的β-内酰胺类抗生素产生了明显的抗药性，因此迫切需要研究开发新的抗生素，特别是具有全新分子结构的抗生素。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中存在的不足之处，提供一种内酰胺类抗生素，它具有全新的分子结构，而且对多种病原细菌具有很高的抑制活性。
本发明的另一个目的是提供一种内酰胺类抗生素的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种内酰胺类抗生素，命名为秦岭霉素，具有如下的分子结构
该抗生素的制备方法，包括下列步骤：
1.发酵
(1)发酵菌种：发酵菌种的分类命名为秦岭链霉菌(Streptomyces qinlingnensis sp.nov)，于2005年5月30日保藏于“中国生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，其保藏登记号为：CGMCC NO.1381。
(2)斜面培养：采用高氏一号培养基(可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，琼脂20g，蒸馏水1000ml，pH值7.2～7.4)于1×105Pa下灭菌30min，接菌后在28～32℃下培养4d；
(3)种子培养 培养基(葡萄糖5～10g，可溶性淀粉5～10g，牛肉膏5～10g，蛋白胨10～18g，氯化钠5～8g，蒸馏水1000ml，pH值7.2)，用250ml的三角瓶每瓶分装100ml，然后用1ml无菌水将斜面的秦岭链霉菌孢子洗下并制成孢子悬浮液，使其浓度为1×106～1×107个/ml。每瓶加1ml孢子悬浮液，置于摇床上28～32℃培养24～36h；
(4)发酵 采用液体摇瓶发酵，培养基(小米10～30g加蒸馏水1000ml煮沸15min后滤去米粒，加入葡萄糖15～30g，碳酸钙2～15g，氯化钠5～12g，蛋白胨5～15g，pH值7.2～7.4)于1×105Pa下灭菌30min，分装于250ml三角瓶，每瓶20～100ml。接种量10％(V/V)，摇床转速150～240r/min，28～32℃振荡培养4～5d。
2发酵液处理
(1)发酵液经100～200目筛网过滤后，用HPD-600大孔吸附树脂吸附，甲醇洗脱；
(2)将甲醇洗脱液浓缩，进行硅胶柱层析：以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4和纯甲醇五种洗脱液进行梯度洗脱，收集三氯甲烷∶甲醇＝8∶2的馏分，浓缩后放置过夜，析出一种β-内酰胺抗生素的粗结晶；
(3)将上述粗结晶用制备高效液相色谱纯化，得到本发明的β-内酰胺抗生素的纯品。
与现有技术相比，本发明具有下述优点
1本发明的抗生素是国内外未报道过的新化合物，而且具有全新的分子结构。现有的β-内酰胺类抗生素包括青霉素类和头孢霉素类，前者是一个四元杂环并联一个五元杂环，后者是一个四元杂环并联一个六元杂环，二者在杂环的同一位置都有一个羧基，而本发明的抗生素是由一个四元环并联一个七元环组成，不含羧基，也不含其它取代基。
2本发明的抗生素具有广谱抗菌性，抗菌活性明显优于青霉素。
3本发明的抗生素，其生产原料廉价易得，发酵及后处理工艺相对简单。
附图说明
图1秦岭霉素紫外光谱图
图2秦岭霉素红外光谱图
图3秦岭霉素高分辨质谱图
图4秦岭霉素1H NMR谱图
图5秦岭霉素13C NMR谱图
图6秦岭霉素gCOSY谱图
图7秦岭霉素gHSQC谱图
图8秦岭霉素Ghmbc谱图
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明作详细说明。
实施例1：化合物制备
1发酵
(1)种子培养 培养基(葡萄糖8g，可溶性淀粉8g，牛肉膏6g，蛋白胨15g，氯化钠5g，蒸馏水1000ml，pH值7.2)，用250ml的三角瓶每瓶分装100ml，然后用1ml无菌水将斜面的秦岭链霉菌孢子洗下并制成孢子悬浮液，使其浓度为1×106～1×107个/ml，每瓶加1ml孢子悬浮液，置于摇床上30±1℃培养24h；
(2)发酵 采用液体摇瓶发酵，培养基(小米10g加蒸馏水1000ml煮沸15min后滤去米粒，加入葡萄糖15g，碳酸钙2g，氯化钠5g，蛋白胨5g，pH值7.2)于1×105Pa下灭菌30min，分装于250ml三角瓶，每瓶50ml。接种量10％(V/V)，摇床转速210r/min，30±1℃振荡培养4d。
2化合物的分离
50L发酵液经200目筛网过滤，用5kg HPD-600大孔吸附树脂静态吸附3h，将吸附饱和的大孔吸附树脂装入15cm(内径)×200cm(高)的玻璃柱中，用甲醇洗脱，流速为50ml·min-1，洗脱总体积约20L；浓缩甲醇洗脱液，得到褐色油状物约50g。将所得褐色油状物上硅胶柱(粒径200～300目)进行层析，以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4和纯甲醇五种洗脱液进行梯度洗脱，收集三氯甲烷∶甲醇＝8∶2的馏分，浓缩后放置过夜，析出一种β-内酰胺抗生素的粗结晶1.65g；将该粗结晶以制备高效液相色谱纯化，得到本发明的β-内酰胺抗生素纯品0.546g，其中制备液相色谱条件如下：
色谱柱：Hypersil C18，15μm，6cm(内径)×300cm(高)；
流动相：甲醇+水＝75+25(V/V)；
流速：60ml/min；
检测波长：230nm。
3结构鉴定
化合物1
物态：白色结晶
熔点：196℃；
元素分析：N 17.91％，C 54.78％，H 5.55％，O 21.76％；
分子量：154.0741；
分子式：C7H10N2O2；
(1)化合物的UVmax为222nm，说明分子中存在内酯或内酰胺结构；从红外光谱图中可观察到内酰胺的特征吸收峰1636.38cm-1，提示化合物为一内酰胺。
(2)从FAB-MS谱图上可观测到m/z 155[M+H]+，309[2M+H]+峰，说明化合物的分子量应为154。高分辨质谱测得m/z 155[M+H]+为154.1219(计算值为154.0741)，说明其分子式为C7H10N2O2，不饱和度为4。
(3)化合物的1H NMR显示存在9个质子(CD3OD，400MHz，δ：4.24(m，1H)，4.10(dd，J＝16.8，3Hz，1H)，3.73(d，J＝16.8Hz，1H)，3.53(m，2H)，2.30(m，1H)，1.89-2.05(m，3H))，表明还有一个活泼质子存在，因使用氘代甲醇为溶剂而未观测到。13C NMR显示了7条谱线(100MHz，δ：171.9，166.4，59.8，47.0，46.3，29.4，23.3)，与分子式吻合，DEPT表明171.9和166.4是两个季碳，它们是酯或酰胺的羰基，59.8的碳是一个叔碳，其余4个均为仲碳，这样共有9个与碳相连的质子，与1HNMR结果一致。GCOSY显示4.24的质子与4.10的质子相关，而4.10的质子又与3.73的质子相关，而在gHSQC谱中4.10的质子和3.73的质子同时与47.0的碳原子相关，说明它们是两个同碳质子。4.24的质子还与2.30和2.00处的质子相关，而他们又同时与29.4的碳原子相关，说明它们也是两个同碳质子。在gHSQC谱中，4.24的质子与59.8的碳原子相关，3.53的质子与46.3的碳原子相关，而1.89-2.05处的另两个质子与23.3的碳原子相关，且3.53的质子与1.89-2.05处的另两个质子彼此相关，说明它们是两个相邻的碳原子上的质子，因此尚有两个羰基碳的信号未能指认。由于分子中只有两个氧原子并构成结构中的两个羰基，所以不可能成酯(13C NMR中无80-60间的信号证实推断是正确的)，唯一的可能是分子中存在两个酰胺基团。再根据不饱和度为4的事实，说明分子必须存在两个环才能满足要求。由于只有一个活泼质子，说明一个酰胺氮原子上无质子，与两个取代基相连，在这种分子相对简单的化合物中只有形成β-内酰胺才能满足此条件，而另一个酰胺氮原子与一个取代基相连。其GCOSY谱中4.24的叔碳质子与4.10的质子相关，而4.10的质子又与3.73的质子相关。在gHMBC谱中，166.4的羰基与4.24的叔碳质子以及2.00的质子相关，171.9的羰基与4.10和3.73的两个同碳质子相关，从而证实166.4的羰基是β-内酰胺的四元环酰胺羰基，171.9的羰基则是另一个酰胺羰基。同时在gHMBC谱中，还观测到59.8的碳原子与2.00和2.30的质子相关，47.0的碳原子与4.24的叔碳质子相关，46.3的碳原子与1.89-2.05处的两个质子相关，29.4的碳原子与相关4.24的叔碳质子相关，以及23.3的碳原子与3.53的两个质子相关，从而证实了化合物1具有下面的分子结构，命名为秦岭霉素。
实施例2：抗菌活性测定
1.秦岭霉素对常见细菌的抗菌活性测定
秦岭霉素抗菌活性测定采用管碟法。底层培养基为2％的琼脂培养基，上层培养基为牛肉浸膏培养基。在每个培养皿中加入10ml底层培养基，冷凝后再将已融化冷至45℃左右的上层培养基(加入供试细菌)倒入已凝固的底层培养基表面，待冷凝后，放置牛津杯。在每个牛津杯中加入秦岭霉素药液0.2ml，每处理重复3次，清水作对照。在26±1℃温箱中培养24h，测定抑菌圈直径。结果如表1所示：
表1秦岭霉素的抗菌活性
| 供试病原菌 | 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm |
| 沙门氏菌大肠杆菌金色葡萄球菌无乳链球菌蜡状芽孢杆菌 | 200200200200200 | 26.818.928.521.326.0 |
从表1可以看出，秦岭霉素无论是对革兰氏阳性菌(金色葡萄球菌、链球菌、蜡状芽孢杆菌)，还是革兰氏阴性菌(大肠杆菌、沙门氏菌)都有显著的抑制作用，在200mg·L-1浓度下，抑菌圈直径在18.9～28.5mm之间。
2.秦岭霉素和青霉素对蜡状芽孢杆菌的抗菌活性比较
采用管碟法(方法同上)，结果如表2所示：
表2秦岭霉素和青霉素对蜡状芽孢杆菌的抗菌活性比较
| 秦岭霉素 | 青霉素 | ||
| 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm | 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm |
| 400200100502512.5 | 24.720.417.514.312.610.1 | 100050025012562.531.25 | 24.521.019.315.213.79.1 |
在供试浓度范围内，抑菌圈半径的平方与浓度的对数值呈直线函数关系。以浓度对数值(x)为自变量，以抑菌圈半径的平方值(y)为依变量，从表2数据分别求出两种抗生素的回归方程：
y(秦岭霉素)＝81.024x-74.949 (r＝0.9674)
y(青霉素)＝82.778x-106.24 (r＝0.9894)
若要使抑菌圈直径达到15mm，带入上面方程，可求出秦岭霉素的浓度需要144.29mg·L-1，青霉素的浓度需要310.09mg·L-1。这表明，对蜡状芽孢杆菌，秦岭霉素的抗菌活性是青霉素的21.5倍。
3.秦岭霉素和青霉素对金色葡萄球菌的抗菌活性比较
采用管碟法(方法同上)，结果如表3所示：
表3秦岭霉素和青霉素对金色葡萄球菌的抗菌活性比较
| 秦岭霉素 | 青霉素 | ||
| 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm | 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm |
| 200100502512.5 | 27.221.715.912.89.5 | 100050025012562.5 | 26.823.118.414.710.5 |
在供试浓度范围内，抑菌圈半径的平方与浓度的对数值呈直线函数关系。以浓度对数值(x)为自变量，以抑菌圈半径的平方值(y)为依变量，从表3数据分别求出两种抗生素的回归方程：
y(秦岭霉素)＝134.02x-142.20 (r＝0.9632)
y(青霉素)＝127.36x-209.56 (r＝0.9913)
若要使抑菌圈直径达到15mm，带入上面方程，可求出秦岭霉素的浓度需要64.14mg·L-1，青霉素的浓度需要269.52mg·L-1。这表明，对金色葡萄球菌，秦岭霉素的抗菌活性是青霉素的4.21倍。
4.秦岭霉素和青霉素对大肠杆菌的抗菌活性比较
采用管碟法(方法同上)，结果如表4所示：
表4秦岭霉素和青霉素对大肠杆菌的抗菌活性比较
| 秦岭霉素 | 青霉素 | ||
| 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm | 浓度(mg·L-1) | 抑菌圈直径，mm |
| 4002001005025 | 22.417.713.111.29.1 | 100050025012562.5 | 21.316.712.710.89.0 |
在供试浓度范围内，抑菌圈半径的平方与浓度的对数值呈直线函数关系。以浓度对数值(x)为自变量，以抑菌圈半径的平方值(y)为依变量，从表4数据分别求出两种抗生素的回归方程：
y(秦岭霉素)＝85.19x-110.63 (r＝0.9508)
y(青霉素)＝75.38x-126.18 (r＝0.9488)
若要使抑菌圈直径达到15mm，带入上面方程，可求出秦岭霉素的浓度需要296.81mg·L-1，青霉素的浓度需要1001.31mg·L-1·这表明，对大肠杆菌，秦岭霉素的抗菌活性是青霉素的3.37倍。
Claims (4)
1、一种内酰胺类抗生素，其特征在于该抗生素具有如下的分子结构：
2、根据权利要求1所述抗生素的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)发酵菌株：菌株的分类命名为秦岭链霉菌(Streptomyces qinlingnensis sp.nov)，于2005年5月30日保藏于“中国生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，其保藏登记号为：CGMCCNO.1381。
(2)斜面培养：采用高氏一号培养基(可溶性淀粉20g，KNO3 1g，K2HPO4 0.5g，MgSO4·7H2O0.5g，FeSO4·7H2O 0.01g，琼脂20g，蒸馏水1000ml，pH值7.2～7.4)于1×105Pa下灭菌30min，接菌后在28～32℃下培养4d；
(3)种子培养：培养基(葡萄糖5～10g，可溶性淀粉5～10g，牛肉膏5～10g，蛋白胨10～18g，氯化钠5～8g，蒸馏水1000ml，pH值7.2)，用250ml的三角瓶每瓶分装100ml，然后用1ml无菌水将斜面的秦岭链霉菌孢子洗下并制成孢子悬浮液，使其浓度为1×106～1×107个/ml，每瓶加1ml孢子悬浮液，置于摇床上28～32℃培养24～36h；
(4)发酵：采用液体摇瓶发酵，培养基(小米10～30g加蒸馏水1000ml煮沸15min后滤去米粒，加入葡萄糖15～30g，碳酸钙2～15g，氯化钠5～12g，蛋白胨5～15g，pH值7.2～7.4)于1×105Pa下灭菌30min，分装于250ml三角瓶，每瓶20～100ml；接种量10％(V/V)，摇床转速150～240r/min，28～32℃振荡培养4～5d；
(5)发酵液处理：发酵液经100～200目筛网过滤后，用HPD-600大孔吸附树脂吸附，甲醇洗脱；将甲醇洗脱液浓缩，进行硅胶柱层析：以三氯甲烷∶甲醇＝9∶1、8∶2、7∶3、6∶4和纯甲醇五种洗脱液进行梯度洗脱，收集三氯甲烷∶甲醇＝8∶2的馏分，浓缩后放置过夜，析出内酰胺抗生素的粗结晶；将上述粗结晶用制备高效液相色谱纯化，得到权利要求1的内酰胺抗生素的纯品。
3、根据权利要求1所述抗生素用于医药技术领域的用途。
4、根据权利要求3的用途，其特征在于：将所述抗生素用于抗革兰氏阳性菌(金色葡萄球菌、无乳链球菌、蜡状芽孢杆菌)、革兰氏阴性菌(沙门氏菌、大肠杆菌)的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN BOSHIWAY AGRICULTURAL CHEMICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: INST. OF PESTICIDES, XIBEI UNIV. OF AGRICULTURAL +. FORESTRY SCIENCE +. TECHNOLO Effective date: 20101224 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Yang Zhaodong Inventor after: Han Tiebing Inventor after: Yang Yanxia Inventor before: Ji Zhiqin Inventor before: Wu Wenjun Inventor before: Long Jianyou Inventor before: Shi Baojun Inventor before: Qi Zhijun Inventor before: Hu Zhaonong |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 712100 MAILBOX 61, NORTHWEST A+F UNIVERSITY (XINONG CAMPUS), YANGLING DEMONSTRATION ZONE, SHAANXI PROVINCE TO: 571100 10/F, TOWER A, LONGJI BUILDING, LONGKUN SOUTH ROAD, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: JI ZHIQIN WU WENJUN LONG JIANYOU SHI BAOJUN QI ZHIJUN HU ZHAONONG TO: YANGZHAODONG HAN TIEBING YANG YANXIA |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20101224 Address after: 571100 Hainan city of Haikou Province dragon Kunlun road Longji building A block 10 layer Patentee after: Boshiwei Agricultural Chemical Co., Ltd., Hainan Province Address before: 712100 Northwest Agriculture and Forestry University Shaanxi province Yangling demonstration zone (West Campus) P.O. Box 61 Patentee before: Inst. of Pesticides, Xibei Univ. of Agricultural &. Forestry Science &. Technolo |
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| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Boshiwei Agricultural Chemical Co., Ltd., Hainan Province Document name: Notification of Termination of Patent Right |
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Granted publication date: 20100407 Termination date: 20140531 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |