CN101397333A - 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途 - Google Patents

去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101397333A
CN101397333A CNA2007101520272A CN200710152027A CN101397333A CN 101397333 A CN101397333 A CN 101397333A CN A2007101520272 A CNA2007101520272 A CN A2007101520272A CN 200710152027 A CN200710152027 A CN 200710152027A CN 101397333 A CN101397333 A CN 101397333A
Authority
CN
China
Prior art keywords
vancomycin
preparation
hydroxyl
purification
column
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007101520272A
Other languages
English (en)
Inventor
徐炳祥
谢海松
余欢
毛伟
叶伟东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Medicine Co Ltd
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Original Assignee
Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory filed Critical Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority to CNA2007101520272A priority Critical patent/CN101397333A/zh
Priority to PCT/CN2008/001524 priority patent/WO2009046618A1/zh
Priority to US12/680,650 priority patent/US8338372B2/en
Priority to EP20080800525 priority patent/EP2208732B1/en
Publication of CN101397333A publication Critical patent/CN101397333A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/46—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical bound to a cyclohexyl radical, e.g. kasugamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明提供了一种去羟基万古霉素及其制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)利用东方拟无枝酸菌，微生物菌种保藏号为CGMCCNO.1183菌种制备去羟基万古霉素的万古霉素浓缩液；(2)通过柱层析分离纯化上述浓缩液得到含有去羟基万古霉素的盐酸万古霉素精滤液；和(3)再经过色谱分离纯化上述精滤液制得去羟基万古霉素。其中，在含有盐－水流动相的凝胶层析柱中进行柱层析分离纯化；在含有缓冲液－甲醇流动相的大孔吸附树脂色谱柱中进行色谱分离纯化。此外，本发明还提供一种包含药学有效量的去羟基万古霉素的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于治疗易感细菌感染药物的用途。

Description

去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的万古霉素衍生物。具体地说，利用东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis Orientalis)，微生物菌种保藏号为CGMCCNO.1183的菌株发酵得到该万古霉素衍生物，通过制备色谱分离纯化得到去羟基万古霉素。
背景技术
万古霉素是五十年代开发的一种有杀菌作用的糖肽类抗生素，对革兰阳性球菌有强大的杀菌作用。特别是最近由于表皮葡萄球菌感染有所增加，出现了耐甲氧西林金葡萄球菌的感染，使临床对万古霉素的作用尤为重要。因此，万古霉素是目前临床上用于治疗由甲氧西林耐药金葡菌引起的严重感染疾病的首选药物。由于万古霉素的作用机制独特，其多肽类抗生素在体内容易分解，使其在临床上得到广泛应用。
此外，国内已有去甲万古霉素同类药物，实验表明，去甲万古霉素同万古霉素一样，可以有效地抑制难辨梭状芽孢杆菌在肠道中的定植和繁殖，从而消除了它的致病性。它是治疗难辨梭状芽孢杆菌伪膜性肠炎的特效药物，抗菌作用强，是治疗厌氧菌感染及一些革兰式阳性菌的有效药物。使用中不易产生耐药性，与其他抗生素无交叉耐药，具有良好的药代动力学性质。但它始终不能取代进口万古霉素。
Figure A200710152027D00051
                 盐酸万古霉素分子结构
近年来，迫切需要研发出治疗人类疾病的新抗生素。为了研发新药，通常对已知的抗生素物质进行分子结构上的结构修饰来取得突破，但是这样的结构修饰往往会导致新物质失去所需的活性。在万古霉素的发酵产物有多个衍生物生成，发酵菌株的不同也会导致衍生物的差异。在已报道的文献中，我们发现美国lilly公司申请的专利中就列出了多种万古霉素的衍生物(专利号EP0159180)，分别为M43A，M43B，M43C，M43D。其结构如下：
Figure A200710152027D00061
本申请的发明人在盐酸万古霉素的生产中从万古霉素的发酵产物中发现了一种新的万古霉素衍生物去羟基万古霉素。通过对其分子结构研究，我们确定该物质是一种不同于上述四种万古霉素衍生物的新物质。具体地说，去羟基万古霉素与万古霉素的结构极为相似，鉴于万古霉素良好的抗菌能力，可以推测一旦去羟基万古霉素被认识清楚，极有可能成为一种新的抗生素。
发明内容
本发明的目的是为了得到万古霉素发酵过程产生的一种新的万古霉素衍生物。具体地说，本发明提供了一种通式I的去羟基万古霉素。
Figure A200710152027D00081
           通式I：去羟基万古霉素分子结构
其中，通式I的去羟基万古霉素分子中R为H。因此，万古霉素与去羟基万古霉素的不同点在于去羟基万古霉素分子中R为H，而万古霉素分子中R为OH。
本发明还提供了去羟基万古霉素的制备方法，包括以下步骤：
(1)利用东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis Orientalis)，微生物菌种保藏号为CGMCCNO.1183的菌株制备含有去羟基万古霉素的万古霉素浓缩液；
(2)通过柱层析分离纯化上述浓缩液得到含有去羟基万古霉素的盐酸万古霉素精滤液；
(3)再经过色谱分离纯化上述精滤液制得去羟基万古霉素；
其中，在步骤(2)中，在含有盐-水流动相的凝胶层析柱中进行柱层析分离纯化；
在步骤(3)中，在含有缓冲液-甲醇流动相的大孔吸附树脂色谱柱中进行色谱分离纯化。
其中，将所述万古霉素浓缩液pH调整至2.8。在凝胶层析柱中，所述流动相为0.1M NH4HCO3水溶液。所述凝胶为葡聚糖凝胶、聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶和聚苯乙烯凝胶。
在柱层析分离纯化中，还包括用0.22um微孔滤膜对柱层析液进行纳滤、浓缩、脱盐。
此外，在色谱分离纯化中，所述流动相为缓冲液：甲醇＝92：8。所述缓冲液包括三乙胺和磷酸，且pH＝3.2。所述大孔吸附树脂为罗门哈斯大孔吸附树脂。
鉴于去羟基万古霉素是万古霉素的副产物，在进行制备色谱分离纯化之前，二者的工艺过程是一致的，均采用东方拟无枝酸菌菌株制备去羟基万古霉素与万古霉素。因此，在进行制备色谱分离纯化之前，采用东方拟无枝酸菌(Amycolatopsis Orientalis)，微生物菌种保藏号为CG MCCNO.1183菌株制备去羟基万古霉素，该方法参见本申请人于2004年10月15日提交的中国第200410067197.7号专利申请。根据本发明，去羟基万古霉素的制备方法包括如下：
1、利用东方拟无枝酸菌菌株制备含有去羟基万古霉素的万古霉素
(1)培养基配方的选择及确定
通过对培养基配方中的碳源、氮源及无机盐等的种类及浓度的研究，确定了发酵水平较高且稳定的斜面、种子及发酵培养基配方。
(2)斜面培养基
经培养基配方的筛选比较，确定万古霉素产生菌的斜面培养基采用高氏一号斜面培养基，具体配方如下：
可溶性淀粉2.0％；
NaCl 0.05％；
KNO3 0.1％；
MgSO4 0.05％；
FeSO4 0.001％；
KH2PO4 0.05％；
琼脂 2.2％
消后 pH 7.2-7.4
斜面接种后，于28℃培养7天。生长好的斜面丰满，表面呈灰白色，菌落呈馒头状，表面有浅灰色环纹，孢子乳白色，直径在3-5mm之间。
(3)种子培养基
经培养基配方的筛选比较，确定万古霉素产生菌的种子培养基具体配方如下：
可溶性淀粉 4.0％；
葡萄糖 1.5％；
甘油 2.0％；
黄豆饼粉(热榨) 2.0％；
KNO3 0.6％；
KH2PO4 0.02％；
MgCl2 0.02％；
泡敌 0.06％
消前 pH 6.8
摇瓶种子培养基装量：750ml摇瓶装量为100ml；培养温度：28℃；培养时间：48hr；生长良好的摇瓶种子液pH7.7左右，外观呈乳黄色，4000rpm离心10min，菌丝量在22％左右；镜检菌丝粗壮，无杂菌即可作为种子接入下一级种子罐培养或小试发酵罐发酵。
(4)发酵培养基
经培养基配方的筛选比较，确定万古霉素产生菌的发酵培养基具体配方如下：
甘油 6.0％；
黄豆饼粉(热榨) 2.0；
KH2PO4 0.02％；
MgCl2 0.02％；
KNO3 0.6％；
CaCl2 0.3％；
消前 pH6.8
(5)发酵条件的选择及确定
通过试验，确定了万古霉素摇瓶及10L玻璃罐发酵的发酵条件。包括发酵温度、pH、摇床转速、摇瓶装量、玻璃罐通气量、搅拌转速等。
(6)发酵温度
通过在摇瓶条件下，25℃、28℃、30℃三个不同的温度发酵试验，结果证明在28℃时的发酵水平最高，发酵液中的副产物较其余两个温度条件为少，因此确定万古霉素发酵温度为28℃。
(7)发酵最适pH
通过在摇瓶条件下发酵培养基的初始pH为6.5、6.8及7.0三种不同的pH发酵条件试验，结果证明在发酵培养基的初始pH为6.8时的发酵水平最高，发酵液的颜色较另外两种条件为浅，副产物也较少，因此确定万古霉素的发酵培养基的初始pH为6.8。
(8)其它发酵条件
发酵周期：摇瓶发酵周期为6天，发酵罐发酵周期为5-6天。
摇瓶装量：750ml摇瓶装量为100ml时发酵水平最高。
10L玻璃罐发酵参数：通气量1:1(vol:vol)，搅拌转速550rpm。
2、含有去羟基万古霉素的盐酸万古霉素的分离纯化
(1)发酵液的预处理
由于在万古霉素的发酵终点时发酵液的pH在7.7左右，因此在发酵液中万古霉素是以游离碱的形式存在。而在分离纯化的第一步，即将万古霉素通过交换吸附到大孔吸附树脂(D1300)上。此交换过程要求抗生素以游离酸的形式存在。因此，需要用稀盐酸将发酵液酸化并使其pH调至3.2左右。在此酸化过程中，同时可加入絮凝剂及助滤剂等使发酵液易于过滤且获得质量较好的发酵滤液。
(2)吸附、脱盐及脱色
为了进一步将发酵滤液中的万古霉素与其他的水溶性杂质相分离，需要将发酵滤液通过装有大孔羧酸型吸附树脂的树脂柱，水洗除去其他杂质后，再采用乙醇水溶液将抗生素解吸下来。
采用D1300作为吸附树脂，在将发酵滤液通过树脂柱进行吸附前，应首先用4N NaOH将发酵滤液pH回调至4.5左右。解吸采用pH＝2.0的80％酸性乙醇水溶液。解吸液经HPLC分析检测，万古霉素积分面积比一般在75％左右，单位平均应在10,000μg/ml以上。
上述过程得到的解吸液经纳滤浓缩脱盐，再经针用活性炭脱色，并加入适量的黄血盐及硫酸锌除去铁离子。收集的上述混合收集液纳滤脱盐浓缩，再加入4N盐酸调节pH至2.8左右，加入活性炭脱色，黄血盐及硫酸锌除去铁离子后得到脱盐脱色浓缩液，满足后续柱层纯化的要求。
(3)柱层纯化
通过对大量分离介质的选择试验，最终确定柱层采用的层析介质为Sephadex C-25，并进行了柱层条件、洗脱剂、洗脱方式等方面的深入细致的研究，确定了最佳的纯化方案，该纯化工艺方案采用0.1MNH4HCO3水溶液进行梯度洗脱，分段收集洗脱液，合格部分合并经过纳滤浓缩脱盐即为收得的层析精制液。
将上述浓缩液通过Sephadex C-25凝胶层析柱，依照工艺要求进行进一步的分离纯化，以上的层析纯化液合并，通过纳滤浓缩脱盐，即可得到层析精制液。合格的精制液经活性炭脱色、0.22um微孔滤膜过滤除热源后，该盐酸万古霉素精滤液通过冷冻干燥可获得含有去羟基盐酸万古霉素的盐酸万古霉素冻干粉。
3、再经过色谱分离纯化制得高纯度的去羟基万古霉素。
此外，根据本发明的另一方面，本发明还提供了去羟基万古霉素在制备用于治疗易感细菌感染药物的用途。
而且，本发明进一步提供了一种药物组合物，其包含药学有效量的去羟基万古霉素，以及药学上可接受的载体或赋形剂。其中，所述药物组合物还包括万古霉素和/或盐酸万古霉素。
本发明人采用制备色谱对盐酸万古霉素样品进行分离纯化获得高纯度去羟基万古霉素的，以用于后续科研工作。
具体实施方式
实施例1：含有去羟基盐酸万古霉素的盐酸万古霉素的分离纯化
(1)发酵液的预处理
用稀盐酸将发酵液酸化并使其pH调至3.2左右。在此酸化过程中，同时可加入黄血盐(絮凝剂或助滤剂)等使发酵液易于过滤且获得质量较好的发酵滤液。
(2)吸附、脱盐及脱色
采用D1300作为吸附树脂，在将发酵滤液通过树脂柱进行吸附前，应首先用4N NaOH将发酵滤液pH回调至4.5左右。解吸采用pH＝2.0的80％酸性乙醇水溶液。解吸液经HPLC分析检测，万古霉素积分面积比一般在75％左右，单位平均应在10,000μg/ml以上。
上述过程得到的解吸液经纳滤浓缩脱盐，再用活性炭脱色，并加入适量的黄血盐及硫酸锌除去铁离子。收集的上述混合收集液纳滤脱盐浓缩，再加入4N盐酸调节pH至2.8左右，加入活性炭脱色，黄血盐及硫酸锌除去铁离子后得到脱盐脱色浓缩液。
(3)柱层纯化
将上述浓缩液通过Sephadex C-25凝胶层析柱，采用0.1MNH4HCO3水溶液进行梯度洗脱，分段收集洗脱液，合并层析纯化液，经过0.22um微孔滤膜纳滤浓缩脱盐制得的层析精制液。该精制液经活性炭脱色过滤除热源后，该精滤液通过冷冻干燥可获得含有去羟基盐酸万古霉素的盐酸万古霉素无菌原料粉。
实施例2：再经过色谱分离纯化制得高纯度的去羟基万古霉素
实验原料：实施例1中含有去羟基万古霉素的盐酸万古霉素无菌原料粉；
实验仪器：
P6000高压制备泵；
UV6000可变波长紫外分光检测器(由北京创新通恒科技有限公司提供)；
C18 MONOMERIC 5×25cm制备色谱柱(GRACE)；
旋转蒸发仪；
罗门哈斯大孔吸附树脂(XAD1600树脂)250ml玻璃层析柱；
辅助用玻璃仪器若干。
实验步骤：
1、建立色谱分离条件
兼顾分离度和效率优化后的色谱分离条件为：
色谱柱：C18 MONOMERIC 5×25cm制备色谱柱(GRACE)；
检测波长：280nm；
进样量：150mg；
流速：60ml/min；
缓冲液：溶解4ml三乙胺于1996ml水中，用H3PO4调pH至3.2配成缓冲液；
流动相为缓冲液：甲醇＝92：8
载体：XAD1600树脂
得到的AU光谱图，参见图1，其中，5号峰为盐酸万古霉素主峰，6号峰为我们的目标杂质峰。
2、收集目标杂质馏分及除去三乙胺盐
收集了五十针馏分约6L收集液。
装250ml XAD1600树脂层析柱，将收集液上柱吸附。上柱后用大量的水洗充分后，用50％的甲醇水溶液洗脱，收集到60ml洗脱液。
3、浓缩冻干
将60ml洗脱液用旋转蒸发仪浓缩至5ml左右，送冻干机房冻干得到35mg目标物。
4、结构鉴定
待测样品的1HNMR图谱给出的质子信号峰，总体与万古霉素的相似。其中，3个甲基单峰δ 0.85(3H，J＝6.0Hz)，δ 0.89(3H，J＝6.5Hz)和δ 1.06(3H，J＝6.5Hz)，以及1个甲基单峰δ 2.26是待测样品结构中存在与万古霉素相同的N-methylleucine(A)和vancosaminyl(Van)结构单元的诊断信号。在芳香区，3个ortho-meta-偶合的ABX体系：δ 7.16(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-E4)、6.71(1H，d，Jorth。<8.0Hz，H-E7)、6.76(1H，brd J＝8Hz，Jmeta<1.0Hz，H-E8)、7.41(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-B5)、7.13(1H，d，Jortho＝8.0Hz，H-B8)和7.16(1H，d，Jortho<1.0Hz，H-B9)，δ 7.84(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-F5)、7.31(1H，d，Jortho＝8.0Hz，H-F8)、和7.45(1H，brd J＝8Hz，Jmeta<1.0Hz，H-F9)，以及2个meta-偶合的AB自旋体系：δ 5.47(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-D4)和5.20(1H，brs，Jortho<1.0Hz，H-D8)、6.38(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-G6)和(1H，brs，Jmeta<1.0Hz，H-G8)。
本发明通过上面的实施例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里所描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由所附权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims (12)

1、一种如下通式I的去羟基万古霉素：
Figure A200710152027C00021
其中，式中R为H。
2、一种如权利要求1所述的去羟基万古霉素的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)利用东方拟无枝酸菌菌株制备含有去羟基万古霉素的万古霉素浓缩液；
(2)通过柱层析分离纯化上述浓缩液得到含有去羟基万古霉素的盐酸万古霉素精滤液；
(3)再经过色谱分离纯化上述无菌原料粉制得去羟基万古霉素；
其中，在步骤(2)中，在含有盐-水流动相的凝胶层析柱中进行柱层析分离纯化；
在步骤(3)中，在含有缓冲液-甲醇流动相的大孔吸附树脂色谱柱中进行色谱分离纯化。
3、如权利要求2所述的制备方法，将所述万古霉素浓缩液pH调整至2.8。
4、如权利要求2所述的制备方法，在凝胶层析柱中，所述流动相为0.1M NH4HCO3水溶液。
5、如权利要求2所述的制备方法，所述凝胶为葡聚糖凝胶、聚丙烯酰胺凝胶、琼脂糖凝胶和聚苯乙烯凝胶。
6、如权利要求2所述的制备方法，在柱层析分离纯化中，还包括用0.22um微孔滤膜对柱层析液进行纳滤、浓缩、脱盐。
7、如权利要求2所述的制备方法，在色谱分离纯化中，所述流动相为缓冲液：甲醇＝92:8。
8、如权利要求2或7所述的制备方法，所述缓冲液包括三乙胺和磷酸，且pH＝3.2。
9、如权利要求2所述的制备方法，所述大孔吸附树脂为罗门哈斯大孔吸附树脂。
10、一种药物组合物，其包含药学有效量的如权利要求1所述的去羟基万古霉素，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
11、如权利要求10所述的药物组合物，还包括万古霉素和/或盐酸万古霉素。
12、一种如权利要求10或11所述的包含去羟基万古霉素的药物组合物在制备用于治疗易感细菌感染药物的用途。
CNA2007101520272A 2007-09-20 2007-09-27 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途 Pending CN101397333A (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007101520272A CN101397333A (zh) 2007-09-27 2007-09-27 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途
PCT/CN2008/001524 WO2009046618A1 (en) 2007-09-27 2008-08-25 Deshydroxy vancomycin, the preparation, pharmaceutical composition and the use
US12/680,650 US8338372B2 (en) 2007-09-20 2008-08-25 Dehydroxy vancomycin, the preparation, pharmaceutical composition and the use
EP20080800525 EP2208732B1 (en) 2007-09-27 2008-08-25 Deshydroxy vancomycin, the preparation, pharmaceutical composition and the use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2007101520272A CN101397333A (zh) 2007-09-27 2007-09-27 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101397333A true CN101397333A (zh) 2009-04-01

Family

ID=40516196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007101520272A Pending CN101397333A (zh) 2007-09-20 2007-09-27 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8338372B2 (zh)
EP (1) EP2208732B1 (zh)
CN (1) CN101397333A (zh)
WO (1) WO2009046618A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106568620A (zh) * 2015-10-12 2017-04-19 北大方正集团有限公司 盐酸万古霉素杂质11、13和15高纯度样品的制备方法
CN107619432A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
CN108728505A (zh) * 2014-11-26 2018-11-02 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种可提高产量的生产万古霉素的方法
WO2020182203A1 (zh) * 2019-03-14 2020-09-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种万古霉素类似物的分离纯化方法

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101245068A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
CN101284799B (zh) 2007-03-23 2013-04-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 咖啡酰奎宁酸含氮衍生物及其制备方法和其药物组合物及用途
CN101397333A (zh) 2007-09-27 2009-04-01 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途
CN101828693B (zh) 2009-03-09 2013-01-02 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 制备低粘度高流动性类胡萝卜素油悬浮液的方法及其应用
CN104610434B (zh) * 2013-11-01 2019-06-07 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种盐酸万古霉素的分离纯化方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918477A (en) 1954-12-28 1959-12-22 Alberti Carlo Giuseppe Caffeic esters of quinic acid and quinic acid amide and syntheses thereof
DE3572178D1 (en) 1984-04-16 1989-09-14 Lilly Co Eli Improvements in and relating to antibiotics m43a, m43b, m43c and m43d
EG18377A (en) * 1986-09-19 1993-04-30 Lilly Co Eli Process for preparing glycopeptide antibiotics
JP4159110B2 (ja) * 1996-04-12 2008-10-01 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グリコペプチド化合物
CN1087608C (zh) 1996-08-29 2002-07-17 中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所 二咖啡酰奎宁酸在治疗乙型肝炎及与逆转录病毒有关疾病中的用途及新咖啡酰奎宁酸衍生物
AU4090697A (en) 1996-09-03 1998-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Improved process for preparing the antiviral agent {1s-(1alpha, 3alpha, 4beta)}-2-amino-1,9-dihydro-9-{4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2 -methylenecyclopentyl}-6h-purin-6-one
FR2797441B1 (fr) 1999-07-30 2001-10-12 Centre Nat Rech Scient Derives des cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene et benzene pour la preparation de ligands du recepteur du mannose
CN1415758A (zh) 2001-10-30 2003-05-07 上海医药工业研究院 盐酸万古霉素原料生产工艺
EP2433941A1 (en) 2002-12-11 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for isolating the antiviral agent [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
CN100363484C (zh) 2004-02-16 2008-01-23 华北制药集团有限责任公司 一种河北拟无枝菌酸菌菌株以及利用该菌株发酵制备盐酸去甲万古霉素
US7511139B2 (en) 2004-06-04 2009-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of entecavir and novel intermediates thereof via carbon-silicon oxidation
JP2006298802A (ja) 2005-04-19 2006-11-02 Yoshihiro Futamura 血管弛緩作用を呈するクロロゲン酸誘導体とアルギニンとのエステル結合体、それを含有する食品製剤及び化粧品
US20070060599A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Dimarco John D Crystalline forms of [1S-(1alpha, 3alpha, 4beta)]-2-amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one
US20100311827A1 (en) 2006-07-21 2010-12-09 Mohsen Daneshtalab Chlorogenic acid derivatives and their use as anti-fungal agents
CN101245068A (zh) 2007-02-14 2008-08-20 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 结晶型态的恩替卡韦及其制备方法和其药物组合物及用途
CN101284799B (zh) 2007-03-23 2013-04-03 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 咖啡酰奎宁酸含氮衍生物及其制备方法和其药物组合物及用途
CN101397333A (zh) 2007-09-27 2009-04-01 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108728505A (zh) * 2014-11-26 2018-11-02 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种可提高产量的生产万古霉素的方法
CN108728505B (zh) * 2014-11-26 2021-10-26 丽珠集团福州福兴医药有限公司 一种可提高产量的生产万古霉素的方法
CN106568620A (zh) * 2015-10-12 2017-04-19 北大方正集团有限公司 盐酸万古霉素杂质11、13和15高纯度样品的制备方法
CN106568620B (zh) * 2015-10-12 2019-03-15 北大方正集团有限公司 盐酸万古霉素杂质11、13和15高纯度样品的制备方法
CN107619432A (zh) * 2016-07-15 2018-01-23 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
CN107619432B (zh) * 2016-07-15 2023-03-17 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用
WO2020182203A1 (zh) * 2019-03-14 2020-09-17 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种万古霉素类似物的分离纯化方法
CN113544137A (zh) * 2019-03-14 2021-10-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种万古霉素类似物的分离纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20100222252A1 (en) 2010-09-02
WO2009046618A1 (en) 2009-04-16
EP2208732A1 (en) 2010-07-21
EP2208732B1 (en) 2015-04-29
US8338372B2 (en) 2012-12-25
EP2208732A4 (en) 2010-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101397333A (zh) 去羟基万古霉素及其制备方法、和其药物组合物及其用途
CN100519757C (zh) 台勾霉素的制备
CN104043104B (zh) 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
JP2013540769A (ja) フルクトシル化プエラリンおよびその調製方法と用途
NL8001982A (nl) Antibiotisch werkzame stof en werkwijze ter bereiding en toepassing van deze stof en farmaceutisch preparaat, dat deze stof bevat.
WO2011110084A1 (zh) 异戊酰螺旋霉素ⅰ、ⅱ或ⅲ的分离制备方法、及含有它们的药用组合物及其应用
CN1415758A (zh) 盐酸万古霉素原料生产工艺
HU199873B (en) Process for separating glycopeptides
CN101628931B (zh) 一种抗肿瘤抗生素和其药学上可接受的盐、及其制备方法和用途
CN101302248B (zh) 高纯度替考拉宁的生产方法
CN102492024A (zh) 从发酵液中提取达托霉素的方法
CN108203723B (zh) 一种发酵生产高含量多黏菌素b1的方法
CN1242055C (zh) 万古霉素产生菌及其应用
CN111778172A (zh) 一种生产抗菌活性化合物的链霉菌及其分离方法和应用
CN102690333B (zh) 一种高纯度替考拉宁的制备方法
CN102558302A (zh) 一种分离纯化普那霉素的方法
CN113563426B (zh) 奥利万星母核a82846b的分离纯化方法
CN110117310B (zh) 一种达托霉素的纯化方法
FI101402B (fi) Menetelmä uuden antibiootin, balhimysiinin valmistamiseksi
CN104004065B (zh) 一种博来霉素族衍生物的分离和纯化方法
RU2621866C1 (ru) ШТАММ Amycolatopsis orientalis - ПРОДУЦЕНТ АНТИБИОТИКА ЭРЕМОМИЦИНА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРЕМОМИЦИНА
AU2008255202A1 (en) Antibiotics GE 81112 factors A, B, B1, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof
RU2089614C1 (ru) Противоопухолевый антибиотик вму-46164 и способ его получения
CN103421849B (zh) 一种具有抗菌活性的化合物及其制备方法
CN1872854A (zh) 一种内酰胺类抗生素及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20090401