CN1871225A - 用作钙通道阻断剂的哌嗪取代化合物 - Google Patents

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G·W·赞波尼
哈桑·帕茹汉斯
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Abstract

已发现式(1)所示的新颖哌嗪取代化合物可用于治疗与钙通道功能相关的疾病。这些哌嗪衍生物可用于治疗诸如中风、疼痛、焦虑症、抑郁、成瘾、胃肠道疾病、泌尿生殖道疾病乱、心血管疾病、癫痫、糖尿病和癌症等疾病。

Description

用作钙通道阻断剂的哌嗪取代化合物
相关申请的交叉参考
本申请是美国专利系列号10/655,393的部分继续申请，该专利是2002年1月29日提交的美国专利系列号10/060,900的部分继续申请，而该专利是1999年12月30日提交的美国专利系列号09/476,927(现在是美国专利6,387,897)的继续申请。这些申请的内容纳入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用于治疗与钙通道功能异常相关疾病的化合物。更具体地说，本发明涉及含有6元杂环部分被取代或未取代衍生物的化合物，所述化合物可用于治疗诸如中风和疼痛等病症。
背景技术
钙通过电压门控钙通道进入细胞介导各种细胞和生理应答，包括兴奋-收缩偶联、激素分泌和基因表达(Miller，1987；Augustine等，1987)。在神经元中，钙通道直接影响膜电位并导致，例如兴奋性、重复发放模式(repetitive firing pattern)和起搏活性等的电特性。钙进入(细胞)还通过调节钙依赖型离子通道和钙依赖型酶，例如蛋白激酶C和调钙蛋白依赖型蛋白激酶II的活性来影响神经元功能。突触神经末稍中钙浓度的增加可激发神经递质释放和钙通道开放，而钙通道也影响发育神经元的轴突长出和生长锥(growth cone)迁移。
钙通道介导各种常规生理功能，也涉及许多人类疾病。钙介导的人类疾病的例子包括(但不限于)先天性偏头痛、小脑共济失调、心绞痛、癫痫、高血压、局部缺血和某些心率失常。治疗性钙通道拮抗剂(例如，二氢吡啶、苯基烷基胺和苯硫卓类(benzothiazapine)均靶向L-型钙通道)(Janis和Triggle，1991)的开发有助于这些疾病的临床治疗。
天然钙通道根据其电生理和药理学特性分为T、L、N、P/Q和R型(综述于Catterall(2000)；Huguenard(1996))。T-型(或低电压激活的)通道描述了多种能在负电位瞬时活化对静止电位变化高度敏感的分子。
L、N和P/Q-型通道在更高的正电位(高电压激活的)激活显示不同的动力学性质和电压依赖型特性(Catterall(2000)；Huguenard(1996))。L-型通道可依其敏感性区别于几种治疗上所用的小有机分子，包括二氢吡啶(DHP)、苯基烷基胺和苯硫卓类(benzothiazapine)。相反，N-型和P/Q-型通道对某些由毒蜘蛛和海蜗牛产生的肽毒素具有高亲和力：N-型通道可被分离自地纹芋螺(Conus geographus)的ω-芋螺肽ω-芋螺毒素GVIA(ω-CTx-GVIA)和分离自幻芋螺(Conus magus)的ω-芋螺毒素MVIIA(ω-CTx-MVIIA)阻断，P/Q-型通道对ω-CTx-MVIIA有抗性而对漏斗网蜘蛛(funnel web spider)肽、ω-美洲蜘蛛毒素IVA(ω-Aga-IVA)敏感。R-型钙通道对狼蛛毒素，SNX-482的阻断敏感。
神经元高电压激活的钙通道由作为已鉴定为药物制剂靶子的大的(＞200kDa)孔形成α1亚基、能与α1亚基紧密结合并调节通道生物物理特性的位于胞浆内的约50-70kDa的β亚基和约170kDa的α2δ亚基组成(见Stea等的综述，(1994)；Catterall(2000))。在分子水平已鉴定到了表达于神经***中的9种不同α1亚基基因，这些基因显示编码天然钙通道的所有主要类型(表1)。
                          表1神经元钙通道的分类
  天然类型   cDNA   基因名   ω-AGAIVA   ω-CTxGVIA   ω-CTxMVIA   二氢吡啶
  P/Q-型   α1A   Cav2.1   √   -   -   -
  N-型   α1B   Cav2.2   -   √   √   -
  L-型   α1C   Cav1.2   -   -   -   √
  L-型   α1D   Cav1.3   -   -   -   √
  R-型   α1E   Cav2.3   -   -   -   -
  L-型   α1F   Cav1.4   -   -   -   √
  T-型   α1G   Cav3.1   -   -   -   -
  T-型   α1H   Cav3.2   -   -   -   -
  T-型   α1I   Cav3.3   -   -   -   -
钙通道显示介导神经病理性疼痛相关的神经元致敏过程的发生和维持，并提供镇痛药开发的有吸引力的靶点(综述于Vanegas和Schaible(2000))。所有的高阈值Ca通道类型表达于脊髓中，目前正在研究L、N和P/Q类型在急性痛觉感受中的作用。相反，对这些通道在更多慢性疼痛疾病中的功能作用研究强烈表明了N类型通道的病理生理作用(综述于Vanegas和Schaible(2000))。
动物的钙通道α1亚单位基因的突变可提供用于干预疼痛的潜在治疗靶点的重要线索。几个独立的研究小组报道了α1BN型钙通道基因经遗传学方法改变的裸小鼠(Ino等，(2001)；Kim等，(2001)；Saegusa等，(2001)；Hatakeyama等，(2001))。α1BN型裸小鼠可存活、可繁殖并显示有正常的运动协调性。在一项研究中，N型基因敲除小鼠的外周体温、血压和心率正常(Saegusa等，(2001))。在另一项研究中，交感神经***介导的压力感受器反射在两侧颈动脉闭塞后降低(Ino等，(2001))。另一项研究检查了小鼠的其它行为变化并发现小鼠除了明显表现出焦虑相关行为降低外其它均正常(Saegusa等，(2001))，这表明N型通道可能是情感障碍和疼痛的潜在靶点。在所有的研究中，缺乏功能性N型通道的小鼠的慢性和炎性疼痛反应显著降低。相反，缺乏功能性N型通道的小鼠一般表现出正常的急性疼痛反应。
FDA批准或研究的作用于N型通道的药物的两个例子是加巴喷丁和齐考诺肽(ziconotide)。加巴喷丁(1(氨基甲基)环己烷基乙酸(Neurontin))是最初发现在许多动物癫痫模型(Taylor等，(1998))中具有活性的一种抗惊厥药。后续的工作证实加巴喷丁在许多不同的动物疼痛模型中成功预防了痛觉过敏，所述模型包括慢性阻塞性损伤(CCI)、热痛觉过敏(heat hyperalgesia)、炎症、糖尿病神经病变、术后疼痛相关的静态和动态机械性异常疼痛(Taylor等，(1998)；Cesena和Calcutt(1999)；Field等，(1999)；Cheng，J K等，(2000)；Nicholson(2000))。
尽管其作用机理尚未完全了解，目前的证据表明加巴喷丁不直接与许多神经***中的GABA受体相互作用，而是调节高阈值钙通道的活性。加巴喷丁已显示与钙通道α2δ辅助亚基结合，然而这种相互作用是否可解释其在神经病理性疼痛中的治疗性作用还有待确定。
加巴喷丁在人体中表现出抵御许多神经性疼痛疾病的临床有效的抗痛觉过敏活性。许多开放标记病例研究和3个大型双盲试验表明加巴喷丁可用于治疗疼痛。在治疗糖尿病神经病变(Backonja等，(1998))、疱疹后神经痛(Rowbotham等，(1998))、三叉神经痛、癌症和多发性硬化症相关的偏头痛和疼痛(Di Trapini等，(2000)；Caraceni等，(1999)；Houtchens等，(1997)；也参见Magnus(1999)；Laird和Gidal(2000)；Nicholson(2000))研究中采用了300-24000mg/天的剂量。
齐考诺肽(Prialt；SNX 111)是衍生自海蜗牛肽Conus magus MVIIA，显示能可逆阻断N型该通道的一种合成镇痛药。在各种动物模型中，通过鞘内给予齐考诺肽选择性阻断明显降低***2期反应、热痛觉过敏、机械性异常疼痛和术后疼痛(Malmberg和Yaksh(1994)；Bowersox等，(1996)；Sluka(1998)；Wang等，(1998))。
已在许多临床试验中评价了齐考诺肽经鞘内给药治疗各种疾病，包括疱疹后神经痛、幻肢综合征、HIV相关神经性疼痛和难以治疗的癌症疼痛的效果(综述于Mathur(2000))。在对鞘内***给药无反应的患者II期和III期临床试验中，齐考诺肽明显降低了疼痛评分并且在许多病例中缓解了持续多年的疼痛。也检查了齐考诺肽治疗严重的术后疼痛以及中风和严重的头部创伤后脑损伤的效果(Heading(1999))。在两病例研究中，还检查了齐考诺肽对脊髓受损的对巴氯芬和***无反应的患者疗难以治疗的痉挛中的作用(Ridgeway等，(2000))。在一位患者中，齐考诺肽将痉挛从严重降到中等再降至没有和几乎无副作用。在另一患者中，虽然所需剂量的齐考诺肽将痉挛降至中等，但也带来明显的副作用，例如记忆力损失、意识混乱和阻止继续治疗的镇静。
T型钙通道涉及各种医学疾病。在缺乏表达α1Gx亚基基因的小鼠中观察到对缺失癫痫发作具有耐受性(Kim等，(2001))。其它研究也涉及α1H亚基在癫痫发生中的作用(Su等，(2002))。有很强的证据表明，现有的一些抗惊厥药，例如乙琥胺通过阻断T型通道起作用(Gomora等，(2001))。
低压激活的钙通道在心血管***的组织中高度表达。对T型的选择性高于L型通道10-30倍的钙通道阻断剂-米贝拉地尔(Mibefradil)批准用于治疗高血压和心绞痛。由于它与其它药物的相互作用，投入市场后不久即撤出了(Heady等，(2001))。
越来越多的例子证明T型钙通道也涉及疼痛。mibefradil和乙琥胺在大鼠的神经病理性疼痛的脊柱神经结扎模型中显示具有抗痛觉过敏活性(Dogrul等，(2003))。
美国专利号6,011,035；6,294,533；6,310,059和6,492,375；PCT公开WO 01375和WO 01/45709；基于PCT CA 99/00612、PCT CA 00/01586、PCT CA 00/01558、PCICA 00/01557、PCT CA 2004/000535和PCT CA 2004/000539的PCT公开与2003年12月23日提交的美国专利申请10/746,932；2003年12月23日提交的10/746,933；2003年4月8日提交的10/409,793；2003年4月8日提交的10/409,868；2003年9月3日提交的10/655,393；2004年4月9日提交的10/821,584和2004年4月9日提交的10/821,389中公开了其中哌啶或哌嗪环被各种芳香族基团取代的钙通道阻断剂。这些申请和出版物纳入本文作为参考。
美国专利号5,646,149公开了式AYB所示的钙通道拮抗剂，其中B含有直接与Y相连的哌嗪或哌啶环。这些分子的主要成分以必须为抗氧化剂的A为代表，据说哌嗪或哌啶自身是重要的。基于已知的钙通道阻断剂(见下文)，示范性化合物含有二苯甲基取代基。美国专利号5,703,071公开了据说用于治疗局部缺血疾病的化合物。该分子的必须部分是具有例如哌嗪衍生物取代基的托酚酮残基，包括其二苯甲基衍生物。美国专利号5,428,038公开了据称表现出神经保护性和抗过敏作用的化合物。这些化合物是包含哌嗪和其它六元杂环衍生物的香豆素衍生物。杂环上允许的取代基是二苯基羟甲基。因此，对于可能涉及阻断钙通道活性的各种适应症，本领域所用的方法是偶尔采用有二苯甲基取代的哌啶或哌嗪部分但能维持其它取代基功能的化合物。
已知某些含有二苯甲基部分和哌啶或哌嗪的化合物是钙通道阻断剂和神经抑制药物。例如，Gould，R.J.等，Proc Natl Acad Sci美国(1983)80：5122-5125描述了抗精神***症神经抑制药，例如利多氟嗪、氟司必林、匹莫齐特、氯哌莫齐和五氟利多。已证明氟司必林能与L型钙通道的某些部位结合(King，V.K.等，J Biol Chem(1989)264：5633-5641)并阻断N型钙流(Grantham，C.J.等，Brit J Pharmacol(1944)11l：483-488)。此外，Kanebo，K.K.开发的洛美利嗪(Lomerizine)是一种已知的钙通道阻断剂。然而，洛美利嗪对N型通道非特异。有关的已发表的综述见Dooley，D.，Current Opinion in CPNS Investigational Drugs(1999)1：116-125。
2002年2月14日公布的美国专利公开2002/0019389公开了可用作抗癌药的特征为脲的衍生物。这些衍生物是哌嗪，其中一个环氮与二苯甲基形成脲。某些这种化合物含有与另一哌嗪氮偶联的3，5二甲基苯基或二苯甲基。这些化合物简单描述为抗癌药并且对钙离子通道或对该通道所介导的任何适应症有无作用未见报道。
列出以上出版物是为方便起见并不构成现有技术。
本发明提供含有与乙酰基偶联，再与哌嗪环偶联的二苯甲基的其它化合物。哌嗪环进而可用各种取代基(非抗氧化剂)取代。这些化合物能有效阻断钙离子通道。
发明内容
本发明涉及用于治疗诸如以下疾病的化合物：中风、焦虑、膀胱反应过度、炎性大肠病、过敏性肠综合征、间质性结肠炎、头部创伤、偏头痛、慢性、神经病理性和急性疼痛、药物和酒精成瘾、神经退变性疾病、精神病、睡眠障碍、抑郁、癫痫、糖尿病、癌症、雄性节育、高血压、肺高血压、心律不齐、充血性心力衰竭、心绞痛和其它与钙代谢，包括轴突触钙通道介导的功能相关的适应症。
因此，本发明一方面涉及下式所示的化合物
Figure A20048002882400121
包括其盐和轭合物，
其中，每个R1-R3各自是非干扰性取代基；
其中R2和R3的组合可在苯基之间形成桥，而所述的桥可是一根键、CR2基团、NR基团、O或S，其中S任选被氧化；
n1是0-4，n2和n3各自是0-5；与
其中X选自以下基团：
(a)任选含有一个或多个N、O或S的任选取代的烷基(1-12C)或任选取代的链烯基(2-12C)，前提环中所含的任何N仅是由于烷基取代而成为仲氮或叔氮；
(b)任选取代的芳基，前提是如果n1是0且芳基是苯基或吡啶基，所述芳基必须至少含有一个取代基，其中如果所述芳基是苯基并仅含一个取代基，所述取代基必须含有芳基或三烷基甲硅烷基，其中所述苯基不是2，3-二甲基苯基或与脂肪环稠合；
(c)CO-芳基或CRH-芳基，其中R是H、烷基或杂芳环，其中当R是H时，芳基是任选取代的4-吡啶基或是取代的苯基(而非与脂肪环稠合的苯基)或取代的萘基或取代的5-元芳基；与
(d)亚烷基-芳基或亚烷基-碳环基，其中所述亚烷基至少含有2个C，并且还任选含有一个杂原子和/或由＝O和/或OH取代，前提是如果所述亚烷基是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O或CH2CH2CH2O并且所述芳基是苯基时，则所述苯基必须被取代；如果所述亚烷基是由OH取代的CH2CH2CH2O，则所述芳基不是取代的喹啉基或单取代的苯基。
非干扰性取代基一般是任选取代的烷基(1-12C)、链烯基(2-12C)、炔基(2-12C)、芳基(6-12C)或芳基烷基、芳基链烯基或芳基炔基(各为7-16C)，其中在上述每种取代基中，1-4C可由杂原子(Si、N、O和/或S)取代，所述任选的取代基可包括＝O。当烷基、链烯基或炔基至少含有一个环状部分时，所含的C数可多至15个，其中一个或多个C可为杂原子取代。因此，例如R1-R3各自可是含有与之结合的环碳的酰基、酰胺或酯键形式。
“非干扰性取代基”也包括卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、NR2、OR、SR、COOR或GONR2，其中R是H或上述的任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳基或芳基烷基。同一环上毗连位置的两个取代基可形成与所述取代的环稠合的3-7元饱和或不饱和环，所述稠合环任选是自身取代并任选含有一个或多个杂原子(N、S、O)。如果n1是1或2，R1可是酮基。
本发明也涉及使用式(1)所示化合物调节钙通道活性，优选N型和T型通道活性的方法。这些化合物可用于治疗某些令人不快的生理疾病，制备用于治疗需要调节钙通道活性的疾病所需的药物，所述疾病包括中风、焦虑、膀胱反应过度、炎性大肠病、过敏性肠综合征、间质性结肠炎、头部创伤、偏头痛、慢性、神经病理性和急性疼痛、药物和酒精成瘾、神经退变性疾病、精神病、睡眠障碍、抑郁、癫痫、糖尿病、癌症、雄性节育、高血压、肺高血压、心律不齐、充血性心力衰竭、心绞痛。
本发明另一方面涉及含有式(1)所示化合物的药物组合物。
附图简述
图1显示本发明化合物P24对N型、P/Q型和L型通道的的选择性。
图2显示本发明化合物P28对N型、P/Q型和L型通道的的选择性。
实施本发明的方式
用于本发明方法的式(1)所示化合物通过其调节N型和/或T型钙通道活性的能力施加其所需的作用。这使得它们可用于治疗某些疾病。需要拮抗剂活性的疾病是中风、癫痫、头部创伤、偏头痛、炎性大肠病与慢性、神经病理性和急性疼痛。钙流也涉及其它神经性疾病，例如精神***、焦虑、抑郁、其它精神病和神经退变性疾病。其它可治疗的疾病包括心血管疾病，例如高血压和心律不齐。此外，T型该通道涉及某些类型的癌症、糖尿病、不育和性功能障碍。
虽然式(1)所示化合物一般都具有这种活性，但将这类钙通道调节剂用于具体疾病需要精细地选择化合物。利用这类化合物不仅普遍可用于受钙通道活性过度影响的疾病，也提供许多可开发和利用与钙通道的特定形式特异性相互作用的化合物。可使用重组方法产生的上述α1A-α1I和α1S型钙通道来帮助该选择过程。Dubel，S.J.等，Proc Natl Acad Sci美国(1992)89：5058-5062；Fujita，Y.等，Neuron(1993)10：585-598；Mikami，A.等，Nature(1989)340：230-233；Mori，Y.等，Nature(1991)350：398-402；Snutch，T.P.等，Neuron(1991)7：45-57；Soong，T.W.等，Science(1993)260：1133-1136；Tomlinson，W.J.等，Neuropharmacology(1993)32：1117-1126；Williams，M.E.等，Neuron(1992)8：71-84；Williams，M.E.等，Science(1992)257：389-395；Perez-Reyes等，Nature(1998)391：896-900；Cribbs，L.L.等，CirculationResearch(1998)83：103-109；Lee，J.H.等，Journal of Neuroscience(1999)19：1912-1921。
已知钙通道活性涉及多种疾病，通道的具体类型与具体疾病相关。N型通道与神经传递相关疾病的关联表明可靶向N型通道的本发明化合物在这些疾病中最有用。式(1)所示化合物的许多成员表现出N型通道和/或T型通道的高亲和力。因此，如下所述，筛选这些成员与N型和T型通道相互作用的能力可作为具有所需功能的初步指标。表现出IC50值＜lμM的化合物是理想的。IC50是在特定施加电位时能抑制50％钙流的浓度。
N型通道介导的示范性疾病是：
慢性疼痛
神经病理性疼痛
糖尿病神经病变
疱疹后神经痛
三叉神经痛
AIDDS相关的神经病变
癌症疼痛
炎性疼痛
骨关节炎疼痛
类风湿性关节炎疼痛
纤维肌痛症(Fibromyalgia)
急性疼痛
伤害性疼痛
手术后疼痛
情感障碍
焦虑性症
广泛性焦虑症
社交焦虑症
恐慌症
强迫性神经症
创伤后紧张综合征
抑郁
成瘾
***依赖性与戒除
***依赖性与戒除
酒精依赖性与戒除
尼古丁依赖性与戒除
胃肠紊乱
炎性大肠病
过敏性肠综合征、
泌尿生殖道疾病
小便失禁
间质性结肠炎
性功能低下
T型通道介导的示范性疾病是：
心血管疾病
高血压
心律不齐
心房纤维性颤动
充血性心力衰竭
心绞痛
癫痫
部分性发作
颞叶癫痫
失神发作
全身发作
强直/阵挛发作
糖尿病
癌症
慢性疼痛
神经病理性疼痛
糖尿病外周神经病变
疱疹后神经痛
三叉神经痛
癌症疼痛
AIDDS相关的神经病
炎性疼痛
骨关节炎疼痛
类风湿性关节炎疼痛
纤维肌痛症
急性疼痛
伤害性疼痛
手术后疼痛
钙通道抑制有三种不同的类型。第一种是当钙通道显示为维持在约-100mV的人造负静止电位(与典型的约-70mV的内源性静止维持电位不同)时所通常称为“开放性通道阻断”。当显示的通道在这些条件下突然去极化时，引起钙离子流过此通道，达到电流峰值然后衰减。开放性通道阻断抑制剂降低该峰值电流，并加速电流衰减的速度。
该抑制类型与本文称为“灭活抑制”的第二类阻断不同。当维持在较低负静止电位，如生理学上重要的电位-70mV时，通过突然去极化，一定百分比的通道可发生构象变化，使其不能被活化-即打开。因此，不是因为阻断了开放通道，而是因为一些通道不能打开(失活)，所以钙离子流引起的峰电流降低。“灭活”型抑制剂能提高处于失活状态的受体的百分比。
第三类抑制作用称为“静止性通道阻断”。静止性通道阻断是在无膜去极化时发生的通道抑制，通常导致打开或灭活。例如，静止性通道阻断剂能在药物应用后的最初去极化过程中降低峰电流幅度，而对去极化过程没有其它抑制作用。
为最大程度地用于治疗，评价可能发生的副反应也有所帮助。因此，除能够调节具体的钙通道外，要求所述化合物对心脏中表达的HERG K+通道具有非常低的活性。能高效阻断HERG K+通道的化合物可产生致命反应。因此，就调节钙通道的化合物而言，还应显示不抑制HERG K+通道。类似地，由于细胞色素p450酶是药物解毒必需的，不希望所述化合物抑制此酶。最后，通过比较所述化合物对各种类型的钙通道的活性来评价它们对钙离子通道的特异性作用，优选对一种特定通道具有特异性的化合物。然后，成功通过这些测试的化合物作为实际候选药物在动物模型中检测。
本发明化合物
式(1)所示基本结构上的取代基如上所述。这些取代基包括烷基、链烯基、炔基等。
本文使用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状单价取代基，当它们未取代时仅含有C和H或另有说明。例子包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、2-丙烯基、3-丁烯基等。烷基、链烯基和炔基取代基通常含有1-10C(烷基)或2-12C(链烯基或炔基)。它们可含有1-6C(低级烷基)或2-6C(低级链烯基或炔基)，然而，当烷基、链烯基或炔基含有环时，它们可含有多达18个C，其中一些C可任选为杂原子取代。
杂烷基、杂链烯基和杂炔基的定义类似，但在其骨架残基中可含有一个或多个O、S或N杂原子或其组合。术语烷基、链烯基和炔基一般包括其中含有杂原子的所述基团。
本文使用的“酰基”包括烷基、链烯基、炔基的定义，其中每种通过羰基与另一残基偶联。杂酰基包括相关的杂形式。
“芳香族”部分或“芳基”部分指单环或稠合的双环部分，例如苯基或萘基，也可为杂芳香族；“杂芳香族”也指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的单环或稠合的双环***。含有杂原子的基团包括5元以及6元环。因此，典型的芳香族/杂芳香族***包括吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并***基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、呃唑基、咪唑基等。由于互变异构体在理论上是可能的，苯二甲酰亚氨基也认为是芳香族。根据电子在整个环***中的分布，任何具有芳香性特征的单环或稠合双环***都包括于此定义中。此环***一般含有5-12个环成员原子。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”指通过碳链与另一个残基偶联的芳香族和杂芳香族***，包括取代或未取代的、饱和或不饱和的碳链，一般是1-8个C或其杂形式。这些碳链也可含有羰基，从而使得它们能提供诸如芳基或杂芳基的取代基。
“碳环”指4-7元环，所述环成员只有C原子，此环可是饱和或不饱和的。
式(1)通常包括任何烷基、亚烷基、链烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、酰基、碳环基或芳基或杂形式，或者这些基团包含在本身可任选为其它取代基取代的取代基中。这些取代基的性质类似于基本取代基所述的性质。因此，当取代基是烷基时，该烷基可任选由所列出的具有化学意义而不损害烷基自身大小限制的剩余取代基取代，例如由烷基或链烯基取代的烷基仅延伸了这些取代基碳原子的上限。然而也包括用芳基、氨基、烷氧基等取代的烷基。
对芳基的非干扰性取代基通常包括(但不限于)任选取代的烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基与酰基，以及卤素、-CN、-CF3、-NO、-NO2、-OR、-NR2、-SR、-SOR、-SO2R、-OCOR、-NRCOR、-NRCONR2、-NRCOOR、-OCONR2、-RCO、-COOR、-NRSOR、-NRSO2R、-SO3R、-CONR2、-SO2NR2，其中每个分别是H或烷基(1-8C)等。
本发明的化合物可具有可电离基团，从而能制备成为药学上可接受的盐。这些盐可是无机酸或有机酸的酸加成盐，或者当本发明化合物是酸形式时，可从无机或有机碱制备这些盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域熟知的，即，例如酸有盐酸、硫酸、柠檬酸、乙酸或酒石酸，例如碱有氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、咖啡因、各种胺等。制备合适的盐的方法是本领域早已建立的。
此外，在一些情况下，本发明化合物含有一个或多个手性中心。本发明包括分离的立体异构形式以及手性纯度不同的立体异构体混合物。
本发明的化合物也可与其它物质偶联，例如聚乙二醇(PEG)、靶向试剂(如抗体或配体)、固体基质(如衍生的纤维素)等。
合成本发明的化合物
本发明的化合物调节钙通道的活性；总体上，所述调节是抑制通道传送钙的能力。如下所述，具体化合物对钙通道活性的作用可在常规测定中容易地确定，常规测定的条件能激活钙通道并评价化合物对这种激活作用的影响(正面或负面的)。典型的测定如下所述。
本发明的化合物含有可电离基团，从而能制备为药学上可接受的盐。这些盐可是无机或有机酸的酸加成盐，或者当本发明化合物是酸形式时，可从无机或有机碱制备这些盐。合适的药学上可接受的酸和碱是本领域熟知的，例如盐酸、硫酸、柠檬酸、乙酸或酒石酸与氢氧化钾、氢氧化钠、氨水、咖啡因、各种胺等。制备合适的盐的方法是本领域早就建立的，例如偶联方法。
本发明的化合物可使用常规方法合成。这种方法的例子见示意图1-3：
反应示意图1用于制备本发明的化合物P6-P8、P25、P30-P32、P36-P42。
反应示意图1
Figure A20048002882400201
反应示意图2用于制备本发明的化合物P9和P10。
反应示意图2
Figure A20048002882400211
反应示意图3用于制备本发明的化合物P1-P5、P12-P24、P27-P29、P33-P35。
反应示意图3
优选的实施方案
根据各种取代基的具体方式定义式(1)所示化合物。
式(1)所示特别优选的化合物是其中仅有零个、一个或两个所述环被取代并且其中单个环上取代基的数目是3或更少的化合物。苯环上特别优选的取代基包括卤素(尤其是氟或氯)、任选取代的CF3、任选含有杂原子的烷基、链烯基、芳基、烷基芳基、链烯基芳基、苯氧基等。当这些部分上的取代基含有烷基或芳基时，这些基团也可任选被取代。也优选含有杂原子的桥连取代基。
哌嗪环的特别优选的取代基包括＝O、COOR(特别是COOH和COOEt)、烷基和链烯基(如上所述且任选含有杂原子并且均任选可取代)与卤素。
X的优选实施方案包括未取代的烷基或链烯基，包括其中一个或两个碳被N、S或O取代的基团。也优选其中X是芳烷基的实施方案，特别是其中芳基部分是苯基而烷基部分至少含有一个杂原子和/或至少被一个＝O取代。也优选其中X是烷基且为环形的实施方案，因此该实施方案可含有15个C，其中一个或多个所述C可任选被杂原子取代。也优选其中X含有杂芳基部分，例如吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等的实施方案。也优选其中X是芳烷基的实施方案，其中烷基由芳香族或其它环形部分取代；特别优选的是其中烷基部分被环形部分取代的亚甲基的实施方案。也优选其中X是芳烷基的实施方案，其中芳基部分是苯基并且被含有其它芳基部分的取代基取代(或多重取代)。
文库与筛选
本发明的化合物可使用本领域本来已知的方法个别合成，或作为组合文库的成员而合成。
目前，组合文库合成是本领域常见的。对这种合成方法的合适说明见，例如Wentworth，Jr.，P.等，Current Opinion in Biol.(1993)9：109-115；Salemme，F.R.等，Structure(1997)5：319-324。该文库包含具有各种取代基和各种不饱和度以及不同链长的化合物。然后在文库中筛选特别有效地针对钙通道某特定亚型，即N型通道的化合物，该文库的成员可少至10来个，但一般有几百至几千个。此外，可使用标准筛选方法在该文库中筛选能阻断其它通道或受体，例如钠通道、钾通道等的化合物。
实施这种筛选功能的方法是本领域熟知的。这些方法也可用于单独确定某化合物刺激(agonize)或拮抗该通道的能力。要靶向的通道一般表达在重组宿主细胞，例如人胚肾细胞的表面。测定待测试的文库成员结合该通道的能力，例如可通过文库中化合物取代标记的结合配体(例如通常与该通道相关的配体或抗体)的能力来测量。更常见的是，拮抗该通道的能力可在有钙离子的情况下测量，使用标准技术测量该化合物干扰所产生信号的能力。更详细地说，一种方法涉及能与该钙通道相互作用的放射标记试剂结合，然后分析平衡时结合的测量情况，包括(但不限于)结合速率、解离速率、Kd值及其它分子的竞争性结合。
另一种方法涉及通过电生理试验筛选化合物的作用，在试验中，用微电极刺激单个细胞并记录应用感兴趣化合物之前和之后通过钙通道的电流。
另一种方法，即高通量分光光度试验，利用负载了对胞内钙浓度敏感的荧光染料的细胞系，然后测定化合物对用氯化钾或其它方式改变细胞内钙水平所致去极化能力的影响。
如上所述，可使用更明确的试验鉴定作为开放性通道阻断剂的的钙流抑制剂和相反通过促进该通道灭活而起作用的抑制剂。区分这些类型的抑制剂的方法具体见以下实施例。总体上，当在有或没有候选化合物存在时，可在约-100mV的背景静止电位上强行去极化，通过测定峰电流水平评价开放性通道阻断剂。成功的开放性通道阻断剂将降低观察到的峰电流并加速该电流衰减。通常通过测定化合物使电压依赖性灭活向更高负电势转移的能力来确定化合物是否是灭活通道阻断剂。这也反映在化合物能在更高的去极化保持电势(如-70mV)和在较高的刺激频率(如0.2Hz对0.067Hz)下降低峰电流的能力上。
用涂和给药
为用于治疗人和动物受试对象，可将本发明化合物制成药物组合物或兽医学组合物。以符合以下参数的方式制备化合物：根据待治疗的对象、给药方式、所需治疗的类型—即阻止、预防、治疗。这种技术总结于引为参考的《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.。
通常，为用于治疗，式(1)所示化合物可单独使用，或使用两种或多种式(1)所示化合物的混合物或与其它药物联用。这些化合物可依给药方式不同制成合适的组合物以利于递送。
制剂可以适合于全身给药或局部给药的方式制备。全身用制剂包括设计为用于注射(如肌肉内、静脉内、皮下注射)的制剂或制备为用于经皮、经粘膜、或口服给药的制剂。该制剂通常含有稀释剂，以及在一些情况下可含有佐剂、缓冲液、防腐剂等。这些化合物也可以脂质体组合物或微乳液的形式给予。
就注射而言，制剂可制成常规剂型，如溶液或混悬液，或适合于在注射前配制的溶液或混悬液的固体形式或乳剂。合适的赋形剂包括，例如水、盐水、葡萄糖、甘油等。这种组合物还可含有一定量的无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯等。
还设计了各种药物缓释***。例如，参见美国专利5,624,677。
全身给药还可包括相对的非侵入性方法，如栓剂、透皮贴剂、经粘膜递送和鼻内给药。口服给药也适用于本发明化合物，合适的形式包括本领域所知的糖浆、胶囊、片剂。
就给予动物或人受试对象而言，本发明化合物的剂量通常为0.1-15mg/kg，优选0.1-1mg/kg。然而，剂量水平主要依赖于疾病性质、患者的状况、医师的判断以及给药频率和方式。
以下实施例是示范性的，但不是对本发明的限制。
                            实施例1
合成1-{4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基--丙-1-酮
A.合成2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙醇
Figure A20048002882400242
向2，4-二氟苯酚(0.84g，6.48mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入K2CO3(1.07g，7.78mmol)。加入2-溴乙醇(0.81g，6.48mmol)，将混合物于120℃加热过夜。冷却此混合物，用EtOAc吸收，用水(20ml)、饱和盐水(NaCl(4×20ml))萃取，MgSO4干燥并减压蒸发。以硅胶柱层析(己烷∶EtOAc 3∶1)纯化产物得到产率为63％的所需产物。
B.合成4-(2-溴-乙氧基)-1，3-二氟苯
向2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙醇(0.48g，2.77mmol)的CH2Cl2(15ml)***液加入三苯基膦(1.3g，5mmol))。在N2下向该溶液滴入含四溴化碳(1.65g，5mmol)的CH2Cl2(3ml)。此溶液搅拌30分钟。加入EtOAc，然后减压蒸发除去溶剂。
以硅胶柱层析(己烷∶EtOAc 1∶1)纯化得到产率为83％的所需产物。
C.合成1-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪
Figure A20048002882400252
含哌嗪(8.7g，101.26mmol)的丁酮(70ml)、4-(2-溴-乙氧基)-1，3-二氟苯(6.0g，25.31mmol)、无水K2CO3(3.5g，25.31mmol)和KI(4.2g，25.31mmol)的混合物在氮气下回流18小时。然后冷却并过滤此混合物，真空除去溶剂。残留物溶解于CH2Cl2(200ml)并用水(50ml)洗涤。干燥，除去溶剂，接着层析(CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH 10∶1)得到产率为73％的所需产物。
在氮气环境中向1-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪(1.0g，4.13mmol)的无水CH2Cl2(30ml)溶液中加入3，3-二苯基丙酸(1.12g，4.95mmol)。向反应物中加入EDC(1.0g，5.36mmol)和DMAP(cat)并于室温在氮气环境中搅拌该反应混合物过夜。然后减压浓缩反应物。残留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(150ml)。有机相以水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗涤，以MgSO4干燥并蒸发至干。得到的残留物使用乙酸乙酯经胶柱层析纯化得到产率为85％的所需产物。
                            实施例2
合成N-(2，6-二甲基-苯基)-2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
Figure A20048002882400261
A.合成4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯
在氮气下向3，3-二苯基丙酸(1.45g，6.44mmol)的无水CH2Cl2(70ml)溶液中加入单-叔丁氧基哌嗪(1.32g，7.08mmol)。向反应物中加入EDC(2.71g，14.16mmol)和DMAP(cat)并于室温在氮气环境中搅拌该反应混合物过夜。然后减压浓缩反应物。残留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(200ml)。有机相以水(50ml，2×)和10％NaOH(50ml)洗涤，以MgSO4干燥并蒸发至干。得到的残留物使用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)经柱层析得到产率为76％的所需产物。
B.合成3，3-二苯基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮
Figure A20048002882400263
向4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔-丁酯(2.15g，5.45mmol)的无水CH2Cl2(60ml)溶液中加入TFA(20ml)并与室温搅拌得到的混合物3小时。然后蒸发掉溶剂和过多的TFA，残留物溶解于CH2Cl2(150ml)并以饱和NaHCO3(2×)洗涤，MgSO4干燥。蒸发掉溶剂得到1.65g纯的产物。
C.合成[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯
Figure A20048002882400271
向含3，3-二苯基-1-哌嗪-1-基-丙-1-酮(2.0g，6.79mmol)和溴乙酸乙酯(0.94ml，8.49mmol)的无水DMF(15ml)溶液中加入K2CO3(2.7g，19.53mmol)，并于70℃加热混合物过夜。冷却反应混合物并加入水(32ml)。用醚萃取产物，干燥并蒸发。残留物使用己烷∶乙酸乙酯(1∶4)经柱层析纯化得到产率为60％的所需产物。
D.合成[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酸
Figure A20048002882400272
含[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酸乙酯(1.17g，3.07mmol)和LiOH(645mg，15.35mmol)的MeOH∶H2O(3∶1，40ml)混合物于室温搅拌2天。蒸发掉溶剂，残留物溶解于水。用2N HCl酸化至pH3后，产物在水相沉淀，过滤并用水洗涤数次，干燥得到产率为78％的所需产物。
在氮气下向[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酸(0.8g，2.29mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液中加入2，6-二甲基苯胺(0.28ml，2.29mmol)。向反应物中加入EDC(0.87g，4.58mmol)和DMAP(cat)并于室温在氮气环境中搅拌此反应混合物过夜。然后减压浓缩反应物。残留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(120ml)。有机相以水(30ml，2×)和10％NaOH(30ml)洗涤，以MgSO4干燥并蒸发至干。得到的残留物使用CH2Cl2∶甲醇(15∶1)经柱层析纯化得到产率为72％的所需产物。
                        实施例3
合成1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-1-丙酮
Figure A20048002882400281
在氮气下向1-(1-甲基-哌啶-4基甲基)-哌嗪(0.25g，1.26mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液中加入3，3-二苯基丙酸(0.26g，1.15mmol)。向此反应物中加入EDC(0.48g，2.53mmol)和DMAP(cat)并于室温在氮气环境中搅拌反应混合物过夜。然后减压浓缩反应物。残留物溶解于乙酸乙酯∶水(10∶1)(100ml)。有机相以水(25ml，2×)和10％NaOH(25ml)洗涤，以MgSO4干燥并蒸发至干。得到的残留物使用CH2Cl2∶甲醇(5∶1)经柱层析纯化得到产率为69％的所需产物。
                                实施例4
                            示范性化合物总结
下表显示所合成化合物的名字和结构。
Figure A20048002882400291
Figure A20048002882400331
Figure A20048002882400341
                          实施例5
              各种本发明化合物的N型钙通道阻断活性
从以下描述中可理解对实施例1方法的少许改进。
A.转化HEK细胞
在用大鼠脑N-型钙通道亚单位(a1B+a2d+β1bcDNA亚单位)稳定转染的人胚肾细胞，HEK 293中测定了N-型钙通道的阻断活性。或者，使N-型钙通道(a1B+a2d+β1bxcDNA亚单位)、L-型通道(a1C+a2d+β1bxcDNA亚单位)和P/Q-型通道(a1A+a2d+β1bcDNA亚单位)在HEK 293细胞中瞬时表达。简言之，细胞于37℃，5％CO2条件下培养在Dulbecco改进的eagle培养基(DMEM)中，该培养基补充了10％胎牛血清、200U/ml青霉素和0.2mg/ml链霉素。当85％汇合时，用0.25％胰蛋白酶/1mM EDTA分离细胞以10％汇合接种于玻璃盖玻片上。12小时后，更换培养液，用标准磷酸钙方法和合适的钙通道cDNA瞬时转染细胞。补充新鲜的DMEM并将细胞转移至28℃/5％CO2条件下。孵育1-2天进行全细胞记录。
B.测定抑制作用
使用连接于装有pCLAMP软件的个人电脑的Axopatch 200B放大器(AxonInstruments，Burlingame，CA)，进行全细胞贴片夹试验。外部和内部记录溶液分别含有5mM BaCl2、10mM MgCl2、10mM HEPES、40mM TEACl、10mM葡萄糖、87.5mM CsCl(pH7.2)和108mM CsMS、4mM MgCl2、9mM EGTA、9mMHEPES(pH7.2)。通常，使用Clampex软件(Axon Instruments)，从-80mV的维持电位到+10mV引发电流。通常在施加化合物之前先以低频刺激(0.03Hz)产生电流并使之稳定。然后在2-3分钟低频脉冲列期间使用化合物来评估增强的阻断作用(tonicblock)，接着增加脉冲频率到0.2Hz以评估频率依赖性阻断作用。使用Clampfit(Axon Instruments)和SigmaPlot 4.0(Jandel Scientific)分析数据。
采用实施例4所述的方法测试各种本发明化合物阻断N型钙通道的能力。如下表所示，结果显示IC50值范围为0.05-1μM。
                         表1
               对a1B N-型钙通道阻断的效果
  化合物   0.067Hz时的IC50(μM)   0.2Hz时的IC50(μM)
  P1   0.240   0.320
  P2   0.387   0.292
  P3   0.531   0.445
  P6   0.520   0.360
  P7   1.090   0.800
  P9   ＞1   ＞1
  P10   0.471   0.295
  P11   0.660   0.480
  P12   0.350   0.288
  P13   0.554   0.413
  P14   0.261   0.217
  P15   0.534   0.321
  P16   0.500   0.300
  P17   0.376   0.224
  P18   0.110   0.076
  化合物   0.067Hz时的IC50(μM)   0.2Hz时的IC50(μM)
  P19   0.280   0.180
  P20   0.430   0.240
  P21   0.370   0.290
  P22   0.314   0.174
  P23   0.650   0.410
  P24   0.190   0.130
  P25   0.421   0.275
  P26   0.263   0.130
  P27   0.715   0.371
  P28   0.249   0.159
  P29   0.361   0.298
  P30   3.55   0.601
  P31   0.597   0.398
  P32   0.313   0.266
  P33   0.240   0.180
  P34   0.290   0.150
  P35   0.520   0.430
  P36   0.450   0.350
  P37   0.670   0.420
  P38   0.183   0.135
  P39   0.400   0.280
  P40   0.364   0.308
  P41   0.349   0.282
  P45   0.580   0.350
  P46   0.350   0.270
  P47   0.480   0.430
  P50   0.200   0.124
                        实施例6
              选择性钙通道阻断活性的评价
以5mM钡作为电荷运载体，使用全细胞贴片记录法，测定对稳定或瞬时表达大鼠α1B+α2b+β1b通道(N-型通道)人胚肾细胞的拮抗活性。
就瞬时表达而言，将宿主细胞如人胚肾细胞，HEK 293(ATCC# CRL 1573)在补充有2mM谷氨酰胺和10％胎牛血清的标准DMEM培养液中培养。用脊椎动物表达载体中的大鼠α1B+β1b+α2δN-型钙通道亚单位以标准磷酸钙-DNA共沉淀方法转染HEK 293细胞(例如，参见《当代分子生物学方法》(Current Protocols inMolecular Biology))。
孵育24-72小时后，除去培养液并用外部记录溶液(如下所示)代替。使用连接装有pCLAMP软件的个人电脑的Axopatch 200B放大器(Axon Instruments，Burlingame，CA)进行全细胞贴片夹试验。抛光硼酸盐玻璃贴片移液管(SutterInstrument Co.，Novato，CA)(Microforge，Narishige，Japan)，当装满甲磺酸铯内部溶液(组成以MM表示：109 CsCH3SO4、4MgCl2、9EGTA、9HEPES、pH7.2)时具有约4MΩ电阻。将细胞孵育在5mM Ba++(以mM表示：5BaCl2、1MgCl2、10HEPES、40氯化四乙铵、10葡萄糖，87.5CsCl pH7.2)中。通过一连串0.066Hz、从-100mV和/或-80mV至各种电位(最小-20mV，最大+30mV)的100ms测试脉冲引发所示电流数据。
用Hill方程拟合(Sigmaplot 4.0，SPSS Inc.，Chicago，IL.)标准化的剂量-反应曲线来测定IC50值。以+10mV的增幅进行5s灭活预脉冲后，将稳态灭活曲线作成标准化测试脉冲幅度图。用Boltzman方程(I峰(标准化)＝1/(1+exp((V-Vh)z/25.6))拟合(Sigmaplot 4.0)灭活曲线，其中V和Vh分别是条件(conditioning)灭活电位和半灭活电位，z是斜率因子。
下表显示了用对N型通道具有选择性作用的本发明几个化合物所得的结果。此外，图1和2显示了选择性阻断N型通道的本发明化合物P24和P28的特异性。
以0.1Hz，5mM Ba2+测试化合物对N型Ca2+通道的选择性
  化合物   N型的IC50值(μM)   P/Q型的IC50值(μM)  L型的IC50值(μM)   P/Q∶N之比   L∶N之比
  P24   0.257   2.449   ～30   9.5∶1   117∶1
  P28   0.214   6.446   20   9.5∶1   93∶1
                                    实施例7
                        阻断a1GT型通道
采用标准贴片夹技术鉴定T-型电流阻断剂。简言之，上述稳定表达人a1G亚基的HEK细胞系用于所有记录(通路#：4-20，37℃，5％CO2)。为得到T-型电流，用外部溶液替换培养液后，将含有半汇合细胞的塑料平皿置于ZEISS AXIOVERT S100显微镜(如下所示)平台上。用装配在电阻值～5MΩ的SUTTER P-97拔出器上的移液管(带细丝的硼硅玻璃，O.D.：1.5mm，I.D.：0.86mm，长10cm)得到全细胞贴片(见以下内部培养液)。
            外部溶液500ml-pH7.4，265.5mOsm
  盐   最终mM   原液M   最终ml
  CsCl   132   1   66
  CaCl2   2   1   1
  MgCl2   1   1   0.5
  HEPES   10   0.5   10
  葡萄糖   10   ----------   0.9克
           内部溶液50ml-pH7.3，含CsOH，270mOsm
  盐   最终mM  储备液M   最终mL
  Cs-甲磺酸盐   108  -----------   1.231克/50毫升
  MgCl2   2  1   0.1
  HEPES   10  0.5   1
  EGTA-Cs   11  0.25   2.2
  ATP   2  0.2   0.025(1份试样/2.5毫升
使用双电压方法可靠地获得T-型电流：
(1)“非灭活”，和
(2)“灭活”
非灭活方法将维持电位设置于-110mV，先使用-100mV预脉冲1秒，再用-40mV的测试脉冲50毫秒。此灭活方法用约-85mV预脉冲1秒，这使得约15％的T-型通道灭活。
将测试化合物溶解于外部溶液，0.1-0.01％DMSO中。静置～10分钟后，通过重力用WPI微丝(microfil tubing)管将其施加于靠近细胞处。用“非灭活”预脉冲测定化合物的静止阻断作用。采用“灭活”方法研究电压依赖性阻断。然而，以下初步数据主要是只用非灭活方法得到的。本发明各种化合物的IC50值见下表。
                        表5
                  阻断a1GT-型通道
  化合物   -100mV时的IC50(μM)   -80mV时的IC50(μM)
  P12   10.0   1.5
  P19   0.154
  P21   无作用
  P23   0.905
  P24   15.0   2.3
  P28   7.8   1.8
  P30   无作用
  P33   0.0088   0.0022
  P41   无作用
  P45   15.0   4.2
  P46   0.028   0.014
  P47   无作用   10.0
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Claims (18)

1.一种如下式所示的化合物：
Figure A2004800288240002C1
包括其盐和轭合物，
其中，每个R1-R3各自是非干扰性取代基；与
其中R2和R3的组合可在苯基之间形成桥，该桥可是键、CR2基团、NR基团、O或S，其中S任选可氧化；
n1是0-4，n2和n3各自是0-5；与
其中X选自以下基团：
(a)任选含有一个或多个N、O或S的任选取代的烷基(1-12C)或任选取代的链烯基(2-12C)，前提是环中所含的任何N仅是由于烷基取代而成为仲氮或叔氮；
(b)任选取代的芳基，前提是如果n1是0且芳基是苯基或吡啶基，所述芳基必须含有至少一个取代基，其中如果所述芳基是苯基并仅含一个取代基，所述取代基必须含有芳基或三烷基甲硅烷基，其中所述苯基不是2，3-二甲基苯基或与脂肪环稠合；
(c)CO-芳基或CRH-芳基，其中R是H、烷基或杂芳环，其中当R是H时，芳基是任选取代的4-吡啶基或是取代的苯基(而非与脂肪环稠合的苯基)或取代的萘基或取代的5-元芳基；与
(d)亚烷基-芳基或亚烷基-碳环基，其中所述亚烷基含有至少2个C，并且还任选含有一个杂原子和/或被＝O和/或OH取代，前提是如果所述亚烷基是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O或CH2CH2CH2O并且所述芳基是苯基时，则所述苯基必须被取代；并且如果所述亚烷基是被OH取代的CH2CH2CH2O，则所述芳基不是取代的喹啉基或单取代的苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1-R3各自是卤素、NO、NO2、CN、SO2H、SO3H、任选取代的烷基(1-12C)、链烯基(2-12C)、炔基(2-12C)、芳基(6-12C)或芳基烷基、芳基链烯基或芳基炔基(各自为7-16C)，其中在上述每种取代基中，1-4C可由杂原子(Si、N、O和/或S)取代，并且其中所述任选的取代基可包括＝O，其中当烷基、链烯基或炔基含有至少一个环部分时，所含的C数可多至并包括18，其中一个或多个C可被杂原子取代，与
其中同一环上毗连位置的两个取代基可形成与所述取代的环稠合的3-7元饱和或不饱和环，所述稠合环任选是自身取代的并任选含一个或多个杂原子(N、S、O)，与
R1可以是酮基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X是任选含有一个或多个N、O或S的烷基(1-12C)或链烯基(2-12C)，前提是环中所含的任何N仅是由于烷基取代而成为仲氮或叔氮；
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述X是无环的。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X是芳基，前提是如果该芳基是苯基或吡啶基，所述芳基必须至少含有一个取代基，其中如果所述芳基是苯基并仅含一个取代基，所述取代基必须含有芳基或三烷基甲硅烷基，其中所述苯基不是2，3-二甲基苯基或与脂肪环稠合。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，所述X是苯并咪唑、苯并噻唑或取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述CRH-芳基中R是H、烷基或杂芳环，其中当R是H时，芳基是任选取代的4-吡啶基或是取代的苯基而非与脂肪环稠合的苯基，或是取代的萘基或是取代的5-元芳基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，所述R是环丙基或噻吩残基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述X是亚烷基-芳基，其中所述亚烷基至少含有2个C，并且还任选含有一个杂原子和/或由＝O和/或OH取代，前提是如果所述亚烷基是CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2O或CH2CH2CH2O并且所述芳基是苯基，则所述苯基必须是取代的；并且如果所述亚烷基是被OH取代的CH2CH2CH2O，则所述芳基不是取代的喹啉基或单取代的苯基。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，所述亚烷基含有酮取代基。
11.如权利要求9所述的化合物，其特征在于所述X是偶联于(CH2)n-或Y(CH2)n的取代的苯基，其中n是2-5，Y是NH、O或S。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述n1-n3中至少一个是0。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述n1是0或R1是烷基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述n2与n3均是0。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n1-n3均是0。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是
1-{4-[4-(4-氟-苄基)-苯基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[3-(4-氨基-2，3，5-三甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-金刚烷-1-基甲基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-苯并噻唑-2-基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-{4-[2-(3，4，5-三甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮；
1-{4-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
N-(2，6-二甲基-苯基)-2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-N-苯基-乙酰胺；
3，3-二苯基-1-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
1-[4-(2-二烯丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(2-二丙基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-仲丁基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(1-甲基-哌啶-3-基-甲基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-庚基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-酮；
1-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-环庚基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(3，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-二苯基-4-基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
N-{2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4，5-三甲氧基-苯甲酰胺；
1-(4-萘-1-基甲基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-[4-(4-三甲基硅烷基-苯基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-[4-(2-苯基氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
1-{4-[2-(2，4-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-{4-[2-(2，3，5，6-四氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-丙-1-酮；
1-[4-(1-苄基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-[4-(苯基-噻吩-2-基-甲基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
1-{4-[环丙基-(4-氟-苯基)-甲基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
(4-{2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-乙氧基}-2，3，6-三甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；
1-{4-[2-(4-氨基-2，3，5-三甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
3，3-二苯基-1-[4-(2-苯基硫基-乙基)-哌嗪-1-基]-丙-1-酮；
1-(3，3-二苯基-丙酰基)-4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-2-羧酸乙酯；
1-(3，3-二苯基-丙酰基)-4-(1-甲基-吡啶-4-基甲基)-哌嗪-2-羧酸乙酯；
N-{2-[4-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-苯甲酰胺；
1-{4-[1-(4-氟-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-[4-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-3，3-二苯基-丙-1-酮；
1-{4-[2-羟基-3((1S，2R，5S)-2-异丙基-5-甲基-环己氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-3，3-二苯基-丙-1-酮；
4-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基-苯甲酰基)-1-(3，3-二苯基-丙酰基)-哌嗪-2-酮
17.一种用于治疗以钙通道活性异常为特征的疾病的药物组合物，该组合物是药学上可接受的赋形剂与一定剂量的至少一种权利要求1所述的化合物的混合物，其中所述疾病选自：中风、疼痛、焦虑症、抑郁、成瘾、胃肠道疾病、泌尿生殖道疾病、心血管疾病、癫痫、糖尿病和癌症。
18.一种治疗受试对象的钙通道活性异常相关疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗的受试对象以至少一种权利要求1所述的化合物或其药物组合物，其中所述疾病选自：中风、疼痛、焦虑症、抑郁、成瘾、胃肠道疾病、泌尿生殖道疾病、心血管疾病、癫痫、糖尿病和癌症。
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