CN104010639A - 作为RORγt调节剂的酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

公开了具有如下表示的结构式的酰胺类化合物：且其中Cy1、Cy2、n1、n2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5和R6如本申请中所述。该化合物可以被制成药物组合物并且可以用于预防和治疗多种哺乳动物包括人的病况，作为非限制性实例包括炎性状况、自身免疫障碍、癌症和移植物抗宿主病。

Description

作为RORγt调节剂的酰胺类化合物及其应用
发明领域
本发明涉及能够调节RORγt活性的酰胺类化合物和这类化合物用于治疗涉及RORγt活性的疾病或病况的应用。更具体地说，所述酰胺类化合物可以用于减轻与炎性疾病或病况相关的炎症或减轻与自身免疫障碍相关的症状。本申请还包括酰胺类化合物的组合物、酰胺类化合物的药物组合物、使用所述化合物鉴定能够调节RORγt活性的化合物的试验和方法。
发明背景
视黄酸受体相关性孤独核受体(ROR)RORγ及其同种型RORγt(共同称作“RORγ/γt”)在调节多种生物***中起主要作用。举例来说，RORγt在免疫***发育、动态平衡和对微生物病原体响应中具有中心作用。例如，RORγt是Th17细胞分化所需的(Ivanov,II等人Cell,2006,126,1121-33)，Th17细胞是通过分泌炎性细胞因子例如IL-17、IL-17(也称作IL-17A)、IL-17F、IL-22和TNFα防止宿主感染的一小组T辅助细胞。这些细胞因子是信号传导蛋白，已经显示它们在调节大量免疫应答，包括对抗原的炎症应答方面是必需的。近期还证实Th17细胞在多种自身免疫疾病中在活化和指引免疫应答方面具有重要作用，所述自身免疫疾病包括例如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、胶原诱发性关节炎(CIA)、炎性肠病(IBD)、癌症(Weaver,C.等人Ann.Rev.Immunol.,2007,25,821-52；Kryczek,I.等人J.Immunol.,2007,178,6730-3；Cua,D.J.等人Nature,2003,421,744-8；Langrish,C.L.等人J.Exp.Med.,2005,201,233-40；Yen,D.等人J.Clin.Invest.,2006,116,1310-6)和移植物抗宿主病(Carlson,M.J.等人Blood,2008年10月28日[印刷前的电子版]；Kappel,L.W.等人Blood,2008年10月17日[印刷前的电子版])。Th17细胞还涉及哮喘、银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化(Tzartos,J.S.,等人Am.J.Pathology,2008,172,146-55；Yu,J.J.和Gaffen,S.L.Front.Biosci.,2008,13,170-77；以及Zheng,Y.等人Nature,2007,445,648-51)和克罗恩病(Duerr,R.H.等人Science,2006,314,1461-63)。另外，已经证实RORγt表达缺陷性小鼠缺乏Th17细胞且抵抗多种自身免疫疾病，并且在小鼠小肠中缺乏产生Th17的微生物群，改变牵连肠免疫性、耐受性和对炎性肠病易感性的Th17:调节性T(Treg)细胞平衡(Ivanov,I.I.Cell Host&Microbe,2008,4,337-49)。
已知包含表达RORγt的细胞的免疫细胞聚集物例如隐斑(CP)和离体的淋巴样滤泡(ILF)的形成是许多免疫应答中的关键步骤。例如，CPs和ILFs是粘膜免疫和肠抗体IgA产生所需的。这类免疫应答可以导致多种疾病，例如克罗恩病中的炎症。通过抑制免疫细胞聚集物的形成抑制这类免疫应答的能力可以为治疗与这类应答相关的疾病提供另一种方式。
还证实T-细胞在特征在于骨丢失和降解的疾病，例如骨关节炎中起作用。例如，在自身免疫性关节炎中，活化T细胞导致破骨细胞介导的骨组织破坏。已经显示Th17（其分化由RORγt调节）是骨诱裂性的，因此使T细胞活化和骨质吸收相联系(Sato,K.等人J.Ex.Med.,2008,203,2673–82)。因此，通过RORγt调节来调节Th17细胞分化的能力可以为治疗例如与自身免疫疾病相关的骨丢失和降解提供一种方式。此外，干扰素γ(IFN-γ)通过快速降解RANK-RANKL信号传导途径中的RANK衔接蛋白TRAF6抑制破骨细胞形成，且已经显示RORγt下调IFN-γ产生(Ivanov,I.I.等人Cell,2006,126,1121-33)。因此，通过调节RORγt-介导的IFN-γ破骨细胞抑制调节破骨细胞形成的能力可以为治疗例如与自身免疫疾病(例如骨关节炎)相关的骨丢失和降解提供另外的方法。
昼夜节律涉及生物包括植物、动物、真菌和一些细菌的生化、生理或行为过程中的近似日周期。孤独核受体的ROR家族成员通过调节时钟基因牵连调节昼夜节律钟功能控制(Ueda,H.R.等人Nature,2002,418,534-39；Sato,T.K.等人Neuron,2004,43,527–37)，且RORγ/γt牵连控制昼夜节律新陈代谢的基因的调节(Kumaki,Y.等人PNAS,2008,105,14946–51；Liu,C.等人Nature,2007,447,477-81)。此外，已知RORγ基因表达在代谢性活性组织例如肝和棕色脂肪组织中以昼夜节律的方式摆动(Yang,X.等人,Cell,2006,126,801-10)，这进一步证实RORγ在调节昼夜节律功能中存在作用。因此，调节RORγ/γt表达的能力还可以导致昼夜节律调节和与昼夜节律破坏相关的障碍的治疗。由于昼夜节律在维持代谢水平中是完整的，其失衡涉及肥胖和糖尿病，所以RORγ/γt调节剂还可以通过调节昼夜节律用于治疗肥胖和糖尿病。
WO2011/112263公开了作为RORγ/γt调节剂的二苯基取代的酰胺类化合物。WO2011/112264公开了一系列作为RORγ/γt调节剂的化合物。
鉴于上述情况，对解决原因涉及RORγt活性的病况的治疗剂和相应的药物组合物和相关的治疗方法存在需求，并且本发明涉及的正是对该需求的实施和满足。
发明概述
本发明提供了预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及RORγ或RORγt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对该哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物：
其中
Cy1和Cy2各自独立地选自被取代或未被取代的芳基和杂芳基；
n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或CN；或
R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；
R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或芳基；
或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；
R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基；
条件是
i)Cy1和Cy2中的至少一个是杂芳基；或
ii)当Cy1和Cy2各自是苯基时；那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6结合在一起形成被取代或未被取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基或吖庚因基。在另一个实施方案中，R5和R6结合在一起形成未被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吖庚因基。在一个具体实施方案中，R5和R6结合在一起形成哌啶基或哌嗪基。
在另一方面，本发明提供根据式IIIa-IIIc的化合物：
且其中n1、R1a、R1b、R2、R3和R4具有对式I所述的含义；n2是1、2或3；
HET1和HET2各自独立地选自杂芳基；
R3’是R3；R4’是R4；n’1是n1；n’2是n2；
A是CR8aR8b、NR8a、O或S；m是0或1；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；且t是0、1、2或3；
R7a是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代；
R7b是R4；或任意两个相邻R4和R7b基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；以及
R8a和R8b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
条件是
i)当化合物是根据式IIIa的化合物时，那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是根据式IIIa的化合物，R3是CONR3aR3b，R3a和R3b结合在一起形成吗啉代环，m是1，A是O时；那么R7a不是H；
iii)当化合物是
时；
那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；
iv)该化合物不是表1中所列的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139；
v)当化合物是根据式IIIb的化合物时；那么R7a不是H；
vi)当化合物是根据式IIIb的化合物，HET1是呋喃基或喹啉-3-基且R3’和R4各自是H时；那么R7a不是H或甲氧基；
vii)当化合物是根据式IIIb的化合物且HET1是吡咯基时；那么R7a不是H或甲基；且
viii)当化合物是根据式IIIb的化合物时；那么HET1不是苯并吡喃基。
在一个具体实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a不是H。在一个具体实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7b不是H。
在一个具体实施方案中，就IIIa-IIIc的化合物而言式，当m是1，A是N时；那么N可以是被取代或未被取代的。在一个实施方案中，A是NH。在另一个实施方案中，A是N-R5a，R5a如本申请中所述。
另一方面，本发明提供包含本发明的杂环化合物和药用载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在本发明的该方面中，药物组合物可以包含一种或多种本申请中所述的化合物。此外，可用于本申请中公开的药物组合物和治疗方法的本发明的化合物在制备和使用时均为药学上可接受的。
另一方面，本发明提供了治疗易感或患有选自本申请中列举的病症中的病症的哺乳动物的方法，尤其是可能与RORγt相关的病症。这类病症包括，但不限于多发性硬化(及其动物模型，EAE)、类风湿性关节炎(及其动物模型，CIA)、炎性肠病(IBD)、癌症、移植物抗宿主病、哮喘、银屑病、糖尿病、葡萄膜炎、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉硬化和幽门螺旋杆菌感染和因这种感染导致的溃疡。
另一方面，关注用于筛选以鉴定RORγ/γt转录活性的调节剂的测定法，该测定法包括第一种昆虫细胞系，其表达包含RORγ/γt序列的融合蛋白(SEQ ID NO:2；由SEQ ID NO:1编码)，其中RORγ/γt序列不含全长RORγ/γt的DNA结合结构域(DBD)和酵母GAL4DBD，其中融合蛋白的表达由诱导型启动子转录调节，且其中第一种昆虫细胞系还包含报道基因，其表达在所述融合蛋白的存在下上调。因此，代表RORγ/γt序列的融合蛋白的成分是DBD-缺失的RORγ/γt序列。该融合蛋白主要是嵌合蛋白，其中RORγ/γt DBD从RORγ/γt序列中缺失且被酵母GAL4DNA结合结构域DBD替代。在一个具体实施方案中，Gal4DNA结合结构域(G4DBD)相当于Gal4蛋白的氨基酸1-147，且DBD-缺失的RORγ/γt序列是氨基酸79至羧基末端。因此，G4DBD相当于SEQ ID NO:2的氨基酸1-147，且DBD-缺失的RORγ/γt序列相当于SEQ ID NO:2的氨基酸148-564。在一个具体实施方案中，诱导型启动子是铜诱导型启动子。
在所述测定法的一个实施方案中，报道基因由多个GAL4结合位点增强子(UAS)拷贝转录调节，所述增强子可操作地与编码所述报道基因的核酸序列连接。在该测定法的一个具体实施方案中，所述多个GAL4结合位点增强子(UAS)拷贝为1-5个拷贝。在一个更具体实施方案中，报道基因是萤火虫萤光素酶报道基因。
在所述测定法的一个方面，所述第一种昆虫细胞系是S2细胞系。在所述测定法的另一个方面，所述融合蛋白由整合入第一种昆虫细胞系的基因组的核酸编码或由掺入第一种昆虫细胞系的染色体外核酸编码。因此，所述测定法可以涉及稳定转染的细胞系或瞬时转染的细胞系。稳定或瞬时转染的细胞系的选择部分依赖于所测试化合物的数量和所需测定试剂的可利用性和成本。
如本申请中所述，所述测定法还可以包含：第二种昆虫细胞系，其表达包含RORα序列的第二种融合蛋白(SEQ ID NO:4；由SEQ IDNO:3编码)，其中RORα序列不含全长RORα序列的DBD和酵母GAL4DBD；第三种昆虫细胞系，其表达包含DHR3序列的第三种融合蛋白(SEQ ID NO:6；由SEQ ID NO:5编码)，其中DHR3序列不含全长DHR3序列的DNA结合结构域(DBD)和酵母GAL4DBD；以及第四种昆虫细胞系，其表达包含普遍性转录激活因子VP16的转录活性结构域和酵母GAL4DBD的第四种融合蛋白(SEQ ID NO:8；由SEQ ID NO:7编码)，其中第二、第三和第四种融合蛋白的表达由诱导型启动子转录调节。在一个具体实施方案中，DBD-缺失的小鼠RORα序列是小鼠RORα的氨基酸142至羧基末端，且DBD-缺失的果蝇属(Drosophila)DHR3是果蝇属DHR3的氨基酸120至羧基末端。因此，G4DBD相当于SEQ ID NOs:4、6和8的氨基酸1-147，DBD-缺失的RORα序列相当于SEQ ID NO:4的氨基酸148-529，DBD-缺失的DHR3序列相当于SEQ ID NO:6的氨基酸148-513，VP16序列相当于SEQ ID NO:8的氨基酸148-231。在一个实施方案中，调节第一种、第二种、第三种和第四种融合蛋白表达的诱导型启动子是相同的启动子。在另一个实施方案中，调节第一种、第二种、第三种和第四种融合蛋白表达的诱导型启动子是铜诱导型启动子。
本申请还包括使用本发明测定法的方法。这类方法包括涉及应用本申请中所述基于细胞的试验***的方法，以筛选多样性化合物库，例如可购自研究机构、联邦管理机构和/或商业供应商的数据库，从而鉴定RORγ/γt转录活性的调节剂。可以基于单独使用或与本申请中所述的基于第二种、第三种和第四种昆虫细胞的试验***中的至少一种组合使用本申请中所述的基于第一种昆虫细胞的试验***测定的结果鉴定RORγ/γt转录活性的调节剂，以鉴定作为RORγ/γt转录活性特异性调节剂的化合物。可以将使用本申请中所述的测定法鉴定的调节剂鉴定为RORγ/γt转录活性的抑制剂或激动剂。可在本申请中同样所述和本领域理解的二次筛选评价使用本申请中所述基于细胞的***鉴定的化合物，以验证其作为RORγ/γt转录活性的真正调节剂的身份。
对本领域技术人员而言，考虑到随后的详细描述其他目的和优点将是显而易见的。
附图简述
图1显示荧光活化细胞分检(FACS)图分析，其揭示出NCGC00242624和NCGC00238427对小鼠Th17分化的作用。NCGC00242624（一种更稳定的化合物）以与NCGC00238427类似的活性抑制小鼠Th17细胞分化。
图2显示FACS图分析，其揭示出NCGC00242624和NCGC00238427选择性地抑制人Th17（但不抑制人Th1）细胞分化。化合物NCGC00242626与载体对照DMSO一起用作阴性对照，其中无一显示抑制人Th17或Th1细胞分化的能力。
图3显示FACS图分析，其揭示出NCGC00242624和NCGC00238427选择性地抑制RORγt依赖性（而非RORα依赖性）人Th17细胞分化。化合物NCGC00242626与载体对照DMSO一起用作阴性对照，其中无一显示抑制RORγt依赖性人Th17细胞分化的能力。
发明详述
定义
当描述化合物、包含该化合物的药物组合物和使用该化合物和组合物的方法时，除非另有说明，否则下列术语具有如下含义。还应理解，如下定义的任意部分可以被不同的取代基取代，且相应的定义欲以包括它们范围内的这样取代的部分。应进一步理解，术语“基”和“基团”在本申请中使用时可以被视为可互换使用。
“酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，如本申请中所定义。有代表性的实例包括，但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰氨基”是指基团-NR21C(O)R22，其中R21是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基和R22是氢,烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基、如本申请中所定义。有代表性的实例包括，但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。
“酰基氧基”是指基团-OC(O)R23，其中R23是氢、烷基、芳基或环烷基。
“被取代的烯基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基例如1-5个取代基，尤其1-3个取代基的烯基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“烷氧基”是指基团–OR24，其中R24是烷基。作为实例，具体的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“被取代的烷氧基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基例如1-5个取代基，尤其1-3个取代基的烷氧基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、杂芳基、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“烷氧基羰基氨基”是指基团-NR25C(O)OR26，其中R25是氢、烷基、芳基或环烷基，并且R26是烷基或环烷基。
“烷基”是指特别具有至多约11个碳原子的一价饱和烷基，更特别具有1-8个碳原子，还更特别具有1-6个碳原子的低级烷基。烃链可以为直链或支链的。该术语以如下基团为典型，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛集、叔辛集等。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。术语“烷基”还包括如下所定义的“环烷基”。
“被取代的烷基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基例如1-5个取代基，尤其1-3个取代基的烷基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素,羟基、杂芳基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“亚烷基”是指具有1-11个碳原子，更特别具有1-6个碳原子的二价饱和烯基，其可以为直链或支链的。该术语以如下基团为典型，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“被取代的亚烷基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基例如1-5个取代基，尤其1-3个取代基的亚烷基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“烯基”是指优选具有2-11个碳原子，特别具有2-8个碳原子，更特别具有2-6个碳原子的一价烯不饱和烃基，其可以为直链或支链的且具有至少1个，特别具有1-2个烯不饱和位置。具体的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)、乙烯基和取代的乙烯基等。
“亚烯基”是指特别具有至多约11个碳原子，更特别具有2-6个碳原子的二价烯不饱和烃基，其可以为直链或支链的且具有至少1个，特别具有1-2个烯不饱和位置。该术语以如下基团为典型，例如亚乙烯基(-CH=CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH=CHCH2-和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-)等。
“炔基”是指特别具有2-11个碳原子，更特别具有2-6个碳原子的炔或炔类不饱和烃基，其可以为直链或支链的且具有至少1个，特别具有1-2个炔基不饱和位置。炔基的具体的非限制性实例包括乙炔类、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“被取代的炔基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基例如1-5个取代基，尤其1-3个取代基的炔基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
本申请中所用的“烷酰基”或“酰基”是指基团R27-C(O)-，其中R27是氢或如上文所定义的烷基。
“芳基”是指通过从母体芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳香烃基。典型的芳基包括，但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊环、苯、草屈、晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、octaphene、氯甲桥萘、卵苯、戊-2,4-二烯、戊省、并环戊二烯、二苯并菲、二萘嵌苯、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘等的基团。特别地，芳基包含6－14个碳原子。
“被取代的芳基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指可以任选地被1个或多个取代基，例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基取代的芳基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烯基、被取代的烯基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷基、被取代的烷基、炔基、被取代的炔基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“稠合的芳基”是指其环碳中的两个与第二个芳基环或与脂族环共有的芳基。
“烷芳基”是指如上文所定义的被一个或多个如上文所定义的烷基取代的芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指如上文所定义的被一个或多个如上文所定义的芳基取代的烷基。
“芳基氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”如上述所定义。
“烷氨基”是指基团烷基-NR28R29，其中R28和R29各自独立地选自氢和烷基。
“芳基氨基”是指基团芳基-NR30R31，其中R30和R31各自独立地选自氢、芳基和杂芳基。
“烷氧基氨基”是指基团–N(H)OR32，其中R32表示如本申请中所定义的烷基或环烷基。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本申请中所定义。
“烷基芳基氨基”是指基团–NR33R34，其中R33表示烷基或环烷基，R34是如本申请中所定义的芳基。
“烷基磺酰基”是指基团-S(O)2R35，其中R35是如本申请中所定义的烷基或环烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“烷基亚磺酰基”是指基团-S(O)R35，其中R35是如本申请中所定义的烷基或环烷基。有代表性的实例包括，但不限于甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基等。
“烷硫基”是指基团-SR35，其中R35是如本申请中所定义的烷基或环烷基，其可以任选地如本申请中所定义地被取代。有代表性的实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“氨基”是指基团-NH2。
“被取代的氨基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指基团-N(R36)2，其中R36各自独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、环烷基、被取代的环烷基，且其中两个R基团连接成亚烷基。当两个R基团均为氢时，-N(R36)2是氨基。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR37R37，其中R37各自独立地是氢、烷基、芳基和环烷基或其中R37基团连接成亚烷基。
“氨基羰基氨基”是指基团–NR38C(O)NR38R38，其中R38各自独立地是氢、烷基、芳基或环烷基或其中两个R基团连接成亚烷基。
“氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NR39R39，其中R39各自独立地是氢、烷基、芳基或环烷基或其中R基团连接成亚烷基。
“芳基烷基氧基”是指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如本申请中所定义。
“芳基氨基”是指基团–NHR40，其中R40表示如本申请中所定义的芳基。
“芳基氧基羰基”是指基团-C(O)-O-芳基，其中芳基如本申请中所定义。
“芳基磺酰基”是指基团-S(O)2R41，其中R41是如本申请中所定义的芳基或杂芳基。
“叠氮基”是指基团-N3。
“双环芳基”是指通过从母体双环芳族环系的单个碳原子上除去一个氢原子衍生的一价芳香烃基。典型的双环芳基包括，但不限于衍生自茚满、茚、萘、四氢萘等的基团。特别地，芳基包含8－11个碳原子。
“双环杂芳基”是指通过从母体双环杂芳族环系的单个原子上除去一个氢原子衍生的一价双环芳香基团。典型的双环杂芳基包括，但不限于衍生自苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二烷、色烯、色满、噌啉、酞嗪、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、苯并噻唑、苯并唑、萘啶、苯并二唑、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗吩烷、四氢异喹啉、四氢喹啉等的基团。优选地，双环杂芳基是9-11元双环杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。具体的双环杂芳基是衍生自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并唑和苯并二烷的那些。
“氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R42)2，其中R42基团各自独立地是氢、烷基、环烷基或芳基，如本申请中所定义，其可以任选地如本申请中所定义地被取代。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“羧基氨基”是指基团–N(H)C(O)OH。
“环烷基”是指具有3－约10个碳原子且具有单环或多个稠合环的环烃基，包括稠合和桥连环系，其可以任选地被1－3个烷基取代。这种环烷基作为实例包括：单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；以及多环结构，例如金刚烷基等。
“被取代的环烷基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基，例如1－5个取代基，尤其1－3个取代基的环烷基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“环烷氧基”是指基团–OR43，其中R43是环烷基。这种环烷氧基作为实例包括环戊氧基、环己氧基等。
“环烯基”是指具有3－10个碳原子且具有单环或多个稠合环的环烃基，包括稠合和桥连环系且具有至少一个，特别是1－2个烯不饱和位置。这种环烯基作为实例包括单环结构，例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。
“被取代的环烯基”包括本申请中“被取代的”定义中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基，例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基的环烯基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素,羟基、酮基,硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“稠合的环烯基”是指其环碳原子中的两个与第二个脂族或芳族环共有且其烯不饱和的位置对该环烯基赋予芳香性的环烯基。
“氰酰基”是指基团-OCN。
“氰基”是指基团-CN。
“二烷氨基”是指基团–NR44R45，其中R44和R45独立地表示如本申请中所定义的烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、环烷基、被取代的环烷基、环杂烷基、被取代的环杂烷基、杂芳基或被取代的杂芳基。
“乙烯基”是指被取代或未被取代的–(C=C)-。
“亚乙基”是指被取代或未被取代的–(C-C)-。
“乙炔基”是指–(C≡C)-。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。优选的卤素基团是氟或氯。
“羟基”是指基团-OH。
“硝基”是指基团–NO2。
“被取代的”是指一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。典型的取代基包括，但不限于-X、-R46、-O-、=O、-OR46、-SR46、-S-、=S、-NR46R47、=NR46、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2,=N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R46、-OS(O2)O-、-OS(O)2R46、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR46)(O-)、-OP(O)(OR46)(OR47)、-C(O)R46、-C(S)R46、-C(O)OR46、-C(O)NR46R47、-C(O)O-、-C(S)OR46、-NR48C(O)NR46R47、-NR48C(S)NR46R47、-NR49C(NR48)NR46R47和-C(NR48)NR46R47，其中X各自独立地是卤素；R46、R47、R48和R49各自独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的烷基、环杂烷基、被取代的环杂烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基、被取代的杂芳基烷基、-NR50R51、-C(O)R50或-S(O)2R50或任选地R50和R51与所连接的原子一起形成环杂烷基或被取代的环杂烷基环；R50和R51独立地是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的烷基、环杂烷基、被取代的环杂烷基、杂烷基、被取代的杂烷基、杂芳基、被取代的杂芳基、杂芳基烷基或被取代的杂芳基烷基。
有代表性的取代的芳基的实例包括如下基团：
在这些式中，R52和R53之一可以是氢且R52和R53中的至少一个各自独立地选自烷基、烯基、炔基、环杂烷基、烷酰基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、烷氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR54COR55、NR54SOR55、NR54SO2R57、COO烷基、COO芳基、CONR54R55、CONR54OR55、NR54R55、SO2NR54R55、S-烷基、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R52和R53可以结合形成5－8个原子的环(饱和或不饱和)，其任选地包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R54、R55和R56独立地是氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的或杂烷基等。
当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂”意指该化合物或基团上的一个或多个碳原子被氮、氧或硫杂原子替代。杂可以应用于上述任意烃基，例如具有1－5个，尤其是1－3个杂原子的烷基，例如杂烷基，环烷基，例如环杂烷基，芳基，例如杂芳基，环烯基，环杂烯基等。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳香环系的单个原子上除去一个氢原子衍生的一价杂芳香基团。典型的杂芳基包括，但不限于衍生自如下的基团：吖啶、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、呫吨等。优选地，杂芳基是5-15元杂芳基，特别优选5-10元杂芳基。具体的杂芳基是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、唑和吡嗪的那些。
有代表性的杂芳基的实例包括如下：
其中Y各自选自羰基、N、NR58、O和S；R58独立地是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。
本申请中所用的术语“环杂烷基”是指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环非芳香环和稠合环。稠合的杂环***可以包括碳环且仅需要包括一个杂环。杂环的实例包括，但不限于哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基，且如下列示例性实例中所示：
其中X各自选自CR58 2、NR58、O和S；Y各自选自NR58、O和S；R58独立地是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。这些环杂烷基环可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。取代基团包括提供例如内酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基。
有代表性的环杂烯基的实例包括如下基团：
其中X各自选自CR58 2、NR58、O和S；Y各自选自羰基、N、NR58、O和S；R58独立地是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。
具有包含杂原子的取代的有代表性的芳基的实例包括如下基团：
其中X各自选自C-R58 2、NR58、O和S；Y各自选自羰基、NR58、O和S；R58独立地是氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。
“杂取代基”是指包含卤素、O、S或N原子的官能团，其可以作为R4C基团中的R4存在，R4C基团作为取代基直接存在于本发明化合物的A、B、W、Y或Z上或可以作为取代基存在于化合物上存在的“被取代的”芳基和脂族基团上。
杂取代基的实例包括：
-卤素、
-NO2、-NH2、-NHR59、-N(R59)2、
-NRCOR、-NR59SOR59、-NR59SO2R59、OH、CN、
-CO2H、
-R59-OH、-O-R59、-COOR59、
-CON(R59)2、-CONROR59、
-SO3H、-R59-S、–SO2N(R59)2、
-S(O)R59、-S(O)2R59，
其中R59各自独立地是芳基或脂族基团，其任选地具有取代。在包含R59基团的杂取代基中，优选具有如本申请中所定义的基芳和烷基R59基团的那些物质。优选的杂取代基是如上述举出的那些。
“氢键供体”基团是指包含O-H或N-H官能团的基团。“氢键供体”基团的实例包括–OH、-NH2和–NH-R59a，其中R59a是烷基、环烷基、芳基或杂芳基。
“二羟基磷酰基”是指基团–PO(OH)2。
“被取代的二羟基磷酰基”包括本申请中“被取代的”中所述的那些基团，特别是指其中羟基之一或两个都被取代的二羟基磷酰基团，其。适合的取代基如下文详细描述。
“氨基羟基磷酰基”是指基团–PO(OH)NH2。
“被取代的氨基羟基磷酰基”包括本申请中“被取代的”中所述的那些基团，特别是指其中氨基被一个或两个取代基取代的氨基羟基磷酰基。适合的取代基如下文详细描述。在一些实施方案中，羟基也可以被取代。
“硫代烷氧基”是指基团–SR60，其中R60是烷基。
“被取代的硫代烷氧基”包括本申请中“被取代的”中所述的那些基团，特别是指具有1个或多个取代基，例如1－5个取代基，特别是1－3个取代基的硫代烷氧基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰基氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳基氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素,羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基–S(O)-、烷基–S(O)2-和芳基-S(O)2-。
“硫烷基”是指基团HS-。”被取代的硫烷基”是指基团，例如RS-，其中R是本申请中所述的任意取代基。
“磺酰基”是指二价基团-S(O2)-。”被取代的磺酰基”是指基团例如R61-(O2)S-，其中R61是本申请中所述的任意取代基。“氨基磺酰基”或“磺酰胺”是指基团H2N(O2)S-，“被取代的氨基磺酰基”、“被取代的磺酰胺”是指基团例如R62 2N(O2)S-，其中R62各自独立地是本申请中所述的任意取代基。
“砜”是指基团-SO2R63。在具体实施方案中，R63选自H、低级烷基、烷基、芳基和杂芳基。
“硫代芳基氧基”是指基团–SR64，其中R64是芳基。
“硫代酮基”是指基团=S。
“巯基”是指基团-SH。
有机合成领域普通技术人员将会认识到，在稳定的化学上切实可行的杂环中，无论它是芳香的还是非芳香的，杂原子的最大数目由环的大小、不饱和度和杂原子的化合价确定。通常，杂环可以具有1－4个杂原子，只要杂芳香环在化学上切实可行并且是稳定的。
“药学上可接受的”是指被联邦或州政府的管理机构批准，或在美国药典或其他一般公认的用于动物，更特别是人的药典中列举。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望的药理学活性的本发明化合物的盐。该盐包括：(1)与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成的酸加成盐；或(2)存在于母体化合物上的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述的金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或存在于母体化合物上的酸性质子与有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。仅作为实例，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当化合物包含碱性官能团时，无毒性有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的无毒性、可接受的阳离子抗衡离子。这类阳离子以钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等为典型。
“药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起给予的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。
“预防”是指降低获得疾病或障碍的风险(即导致所述疾病的至少一种临床症状在可能接触所述疾病或易感所述疾病但还未经历或展示出所述疾病的症状的受试者中不发生)。
“前体药物”是指化合物，包括本发明化合物的衍生物，其具有可裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。这种实例包括，但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂解反应与溶剂结合的化合物形式。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可以被制备，例如呈晶型，且可以被溶剂化或水化。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物，例如水合物，且还包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物。
“受试者”包括人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本申请中可以互换使用。
“治疗有效量”是指在对受试者给予用于治疗疾病时足以实现对所述疾病的所述治疗的化合物的量。“治疗有效量”可以根据化合物、所述疾病及其严重性和所治疗的受试者的年龄、体重等不同而改变。
在一个实施方案中，“治疗”任意疾病或障碍是指改善所述疾病或障碍(即阻止或减缓所述疾病或其至少一种临床症状发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指改善至少一种机体参数，其可能无法被受试者辨别。在另一个实施方案中，“治疗”是指在机体上调节所述疾病或障碍(例如稳定可辨别的症状)、在生理学上调节它们(例如稳定机体参数)或它们两者。
本申请中所用的术语“可操作地连接”是调节序列，其能够介导编码序列表达并且以相对于该编码序列适合的位置位于DNA分子(例如表达载体)中，以便实现编码序列的表达。这种相同的定义有时应用于表达载体中编码序列和转录控制元件(例如启动子、增强子和终止元件)的排列。该定义有时还应用于第一种和第二种核酸分子的核酸序列的排列，其中生成杂交核酸分子。
“载体”是复制子，例如质粒、粘粒、杆粒、噬菌体或病毒，它们可以连接另一种基因序列或元件(DNA或RNA)，以便产生所连接序列或元件的复制。
“表达载体”或“表达操纵子”是指可以具有转录和翻译控制序列例如启动子、增强子、翻译起始信号(例如ATG或AUG密码子)、多腺苷酸化信号、终止子等并且有利于多肽编码序列在宿主细胞或生物体中表达的核酸片段。
术语“转化”、“转染”或“转导”应指任意的方法或方式，通过它们核酸被导入细胞或宿主生物体并且可以可互换地使用以传达相同的含义。这类方法包括，但不限于转染、电穿孔、显微注射、PEG-融合等。
所导入的核酸可以或也可以不被整合(共价连接)进入接受者细胞或生物体的核酸。例如，在细菌、酵母、植物和哺乳动物细胞中，可以将所导入的核酸作为附加型元件或独立复制子例如质粒维持。或者，所导入的核酸可以被整合入接受者细胞或生物体并且稳定地维持在该细胞或生物体中，且进一步传代或遗传为接受者细胞或生物体的子代细胞或生物体。在其他应用中，所导入的核酸可以仅暂时地存在于接受者细胞或宿主生物体中。
当涉及具体的核苷酸或氨基酸时，短语“主要由…组成”是指具有特定SEQ ID NO:的特性的序列。例如，当涉及氨基酸序列使用时，该短语包括该序列自身和不影响该序列的基本和新特性的分子修饰物。
本发明化合物的其他衍生物以其酸和酸衍生物形式二者都具有活性，但在酸敏感性形式中，通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物生物体内延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design ofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类，或通过使母体酸化合物与被取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐反应制备的酰胺。衍生自位于本发明化合物侧链上的酸性基团的简单脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物，例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯类。优选本发明化合物的C1－C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
本申请中所用的术语“同位素变体”是指在构成这种化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可以包含一个或多个非放射性同位素，例如，氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)等。可以理解，在化合物中，如果进行这种同位素取代，下列原子(如果存在)可以改变，使得例如，任意的氢可以为2H/D，任意的碳可以为13C或任意的氮可以为15N，且可以在本领域技术人员范围内确定该存在和放置这种原子。同样，本发明可以包括用放射性同位素制备同位素变体，例如，在实例中，其中得到的化合物可以用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚即3H和碳-14即14C鉴于其易于掺入和便利的检测方式而特别适用于该目的。此外，可以制备这样的化合物，其被正电子发射性同位素取代，如11C、18F、15O和13N，并且可以用于正电子发射体层摄影(PET)研究，以便检查底物受体占有率。
本申请提供的化合物的所有同位素变体，无论是放射性的还是非放射性的，都欲以包括在本发明范围内。
还应理解，具有相同分子式、但其原子键合性质或顺序或其原子空间排列不同的化合物称作“异构体”。在其原子空间排列方面不同的异构体称作“立体异构体”。
彼此为非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而彼此为不能重叠的镜像的那些称作“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，它与4个不同基团键合，对映体对是可能的。对映体的特征在于其不对称中心的绝对构型且描述为Cahn和Prelog的R-和S-顺位规则或通过这种方式，其中分子围绕偏振光平面旋转并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为各对映体或其混合物存在。包含等比例对映体的混合物称作“外消旋混合物”。
“互变体”是指属于特定化合物结构的互变形式且在氢原子和电子置换方面可变的化合物。因此，两种结构可以通过电子和原子(通常是H)的运动处于平衡状态。例如，烯醇类和酮类是互变体，因为它们易于通过用酸或碱处理互变。互变异构现象的另一个实例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式。
互变异构体形式可以与达到所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性相关。
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此这类化合物可以作为各(R)-或(S)-立体异构体或其混合物产生。除非另有说明，否则本说明书和权利要求中的具体化合物的描述或命名欲以包括其各对映体和混合物，否则就是其外消旋体。用于测定立体异构体的立体化学并且对其进行分离的方法是本领域众所周知的。
化合物
本发明提供了预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及RORγ或RORγt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
其中
Cy1和Cy2各自独立地选自被取代或未被取代的芳基和杂芳基；
n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或CN；或
R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；
R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或芳基；
或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素,硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；
R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基；
条件是
i)Cy1和Cy2中的至少一个是杂芳基；以及
ii)当化合物是
时；
那么该化合物是酸加成盐的形式；
或
条件是
i)当Cy1和Cy2各自是苯基时；那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是
时；
那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
iii)化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139。
在一些方面，本发明提供了预防、治疗或改善哺乳动物中的疾病或病况的方法，所述疾病或病况在原因上与体内RORγ或RORγt活性相关，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或病况的量的根据式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体；其中
Cy1和Cy2之一是被取代或未被取代的杂芳基；而另一个选自被取代或未被取代的芳基和杂芳基；
n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或CN；或
R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；
R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或芳基；
或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；
R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基；
条件是
i)当化合物是化合物146时；那么化合物是酸加成盐的形式。
在一些方面，本发明提供了预防、治疗或改善哺乳动物中的疾病或病况的方法，所述疾病或病况在原因上与体内RORγ或RORγt活性相关，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或病况的量的根据式I的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体；其中
Cy1和Cy2各自独立地选自被取代或未被取代的苯基；
n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或CN；或
R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；
R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或芳基；
或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；
R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基；
条件是至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；条件是
i)当化合物是化合物99或化合物101时；那么化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
ii)化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139。
在一些方面，本发明提供了化合物99或化合物101的物质组合物和药物组合物。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，化合物是化合物99或化合物101且化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式。
在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，化合物是式I化合物的任意一种的钠、钾、钙或铵盐，其中R3是CO2H、CH2CO2H。在一个具体实施方案中，化合物是化合物99。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物101。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物201(如表1中所示)。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物202(如表1A中所示)。
在一些方面，本发明提供了为式I化合物的任意一种的钠、钾、钙或铵盐的化合物的物质组合物和药物组合物，其中R3是CO2H、CH2CO2H。在一个具体实施方案中，化合物是化合物99。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物101。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物201(如表1中所示)。在另一个具体实施方案中，化合物是化合物202(如表1A中所示)。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是表1中列出的化合物；且其中化合物ID是83、84、95、100、111或139。
在一个实施方案中，本发明不包括具有化合物IDs83、84、95、100、111或139的化合物。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6之一是H或Me；而另一个独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自被取代或未被取代的烷基。
在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自未被取代的烷基。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu和t-Bu。
在另一个实施方案中，就的化合物式I而言，R5和R6各自独立地选自H和被羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代的烷基。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自H、Me、Et、羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、吗啉代乙基、环丙基甲基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自H和环烷基。
在另一个实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6各自独立地选自H、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5是H；R6选自羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、吗啉代乙基、环丙基甲基、环己基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6结合在一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6结合在一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基或吖庚因基，其未被取代的或被一个或多个烷基、被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基,烷氧基、羟基、CN、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、酰氨基、酰基、芳酰基或–CO-烷氧基取代。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，R5和R6结合在一起形成被取代或未被取代的氮杂环丁烷基、被取代或未被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吖庚因基。在另一个实施方案中，R5和R6结合在一起形成未被取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吖庚因基。在一个具体实施方案中，R5和R6结合在一起形成哌啶基或哌嗪基。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，化合物是根据式IIa、IIb、IIc、IId、IIe或IIf的化合物：
且其中Cy1、Cy2,n1、n2、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有对式I所述的含义；R5a和R5b各自独立地是H、烷基、被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、CN、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、酰氨基、酰基、芳酰基或–CO-烷氧基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，Cy1和Cy2各自是苯基。
在一个实施方案中，就式I-IId的化合物而言，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基各自可以被一个以上R5a基团取代。在一个实施方案中，就式I-IId的化合物而言，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基各自被一个R5a取代。在另一个实施方案中，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基各自被2、3或4个R5a基团取代。在一个具体实施方案中，吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基各自被两个R5a基团取代。在一个实施方案中，R5a各自是未取代的烷基。在另一个实施方案中，R5a各自独立地是Me、Et、i-Pr、n-Pr、i-Bu、n-Bu或t-Bu。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，Cy1和Cy2之一是杂芳基；而另一个是苯基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，Cy1和Cy2各自是杂芳基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，n2是1、2或3。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，n2是1、2或3；R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH和C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，n2是1、2或3；R4各自独立地选自Cl、Me、OH和C1-C6烷氧基。在一个具体实施方案中，n2是3。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，R4是H、烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、氰基或烷氧基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，R4是H、卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，R4是H、Cl、F、Me、CF3、CN、OH或OMe。
在另一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，n2是1；R4是Cl、F、Me、Et、i-Pr、OMe、CF3、CN或OH。在一个实施方案中，R4位于苯环的4-位或对-位上。在另一个实施方案中，R4是4-Cl、4-F、4-Me、4-Et、4-i-Pr、4-OMe、4-CF3、4-CN或4-OH。在另一个实施方案中，R4是3-Cl、3-F、3-Me、3-Et、3-i-Pr、3-OMe、3-CF3、3-CN或3-OH。
在一个具体实施方案中，就式I-IIf而言的化合物，n1是1；R4是4-NMe2。在另一个具体实施方案中，R4是4-Me。在另一个具体实施方案中，R4是2-Me。在另一个具体实施方案中，R4是4-OMe。在另一个具体实施方案中，R4是4-OEt。
在一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，两个相邻的R4基团结合在一起形成–O-CH2-O-、–O-CF2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-或–CH=CH-CH=CH-。
在一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，基团
在另一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，基团
在另一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，基团
或
在另一个具体实施方案中，就式I-IIf的化合物而言，基团
或
其中萘基是未取代的或被一个或多个R4基团取代。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式IIIa、IIIb或IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中n1、R1a、R1b、R2、R3和R4具有对式I所述的含义；n2是1、2或3；
HET1和HET2各自独立地选自杂芳基；
R3’是R3；R4’是R4；n’1是n1；n’2是n2；
A是CR8aR8b、NR8a、O或S；m是0或1；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3；
R7a是H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代；
R7b是R4；或任意两个相邻R4和R7b基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；且
R8a和R8b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
条件是
i)当化合物是根据式IIIa的化合物时，那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是化合物99或化合物101时，那么化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
iii)化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139。
另一方面，本发明提供根据式IIIa、IIIb或IIIc化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物或其立体异构体、同位素变体和互变体的组合物；且其中
n1、R1a、R1b、R2、R3和R4具有对式I所述的含义；n2是1、2或3；
HET1和HET2各自独立地选自杂芳基；
R3’是R3；R4’是R4；n’1是n1；n’2是n2；
A是CR8aR8b、NR8a、O或S；m是0或1；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3；
R7a是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代；
R7b是R4；或任意两个相邻R4和R7b基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；且
R8a和R8b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
条件是
i)当化合物是根据式IIIa的化合物时，那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是根据式IIIa的化合物，R3是CONR3aR3b，R3a和R3b结合在一起形成吗啉代环，m是1，并且A是O时；那么R7a不是H；
iii)当化合物是化合物99或化合物101时，那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；
iv)该化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139；
v)当化合物是根据式IIIb的化合物时；R7a不是H；
vi)当化合物是根据式IIIb的化合物，HET1是呋喃基或喹啉-3-基且R3’和R4各自是H时；那么R7a不是H或甲氧基；
vii)当化合物是根据式IIIb的化合物且HET1是吡咯基时；那么R7a不是H或甲基；以及
viii)当化合物是根据式IIIb的化合物时；那么HET1不是苯并吡喃基。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIa的化合物的物质组合物；其中R3之一不是CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；并且其中R3a和R3b如本申请中所述。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIa的化合物的物质组合物；其中R3之一是CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；并且其中R3a和R3b如本申请中所述。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIa的化合物的物质组合物；其中R3之一是CONR3aR3b，R3a和R3b结合在一起形成吗啉代环，m是1，A是O，R7a是H。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIb的化合物的物质组合物；其中R7a是H。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIb的化合物的物质组合物；其中HET1是呋喃基或喹啉-3-基，且R3’和R4各自是H；R7a是H或甲氧基。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIb的化合物的物质组合物；HET1是吡咯基和R7a是H或甲基。
为清楚起见，本发明不包括根据式IIIb的化合物的物质组合物；HET1是苯并吡喃基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，t是0。在另一个实施方案中，t是1或2。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a不是H。在另一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7b不是H。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b各自独立地是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b各自独立地是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、CN,卤素,酰氨基或卤代烷基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b各自独立地是卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b各自独立地是Cl、F、Me、CF3、CN、OH或OMe。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b之一是OH；而另一个是烷氧基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b各自是OH或烷氧基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，R7a和R7b之一是OH；而另一个是OMe。
在一个实施方案中，就式I-IIIb的化合物而言，R1a和R1b独立地是H、CN或Me。
在一个实施方案中，就式I-IIIb的化合物而言，R1a和R1b各自是H。在另一个实施方案中，R1a和R1b各自是Me。
在一个实施方案中，就式I-IIIb的化合物而言，R1a和R1b之一是H；而另一个是CN。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，m是0。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，m是1；A是C或N。在一个实施方案中，A是CH2、CHR5a或CR5aR5a。在另一个实施方案中，A是NH或NR5a。在另一个实施方案中，A是O。在另一个实施方案中，A是S。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET1选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基和噻二唑基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET1选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。在一个具体实施方案中，HET1是吡啶基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET1选自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。在另一个实施方案中，HET1是苯并噻唑-1-基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，基团
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基和噻二唑基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET2选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，HET2选自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
在一个实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，基团
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，基团
是被取代的或未被取代的
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，当m是1且A是N时，那么N被H或R5a取代，且R5a如本申请中所述。在一个具体实施方案中，A是N-R5a，R5a是烷基、被取代的烷基、酰基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。在一个实施方案中，R5a是甲氧基烷基。
在一个实施方案中，就式IIIa-IIIc的化合物而言，基团
是被取代的或未被取代的
在一个具体实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，基团
且其中R4a各自独立地选自烷氧基。
在另一个具体实施方案中，就式IIIa-IIIb的化合物而言，基团
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式Iva、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中n1、R2、R4、R5和R6具有对式I所述的含义；
R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3；
条件是
i)当化合物是化合物99或化合物101时，那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
ii)该化合物不是化合物95、100、111或139(如表1中所示)。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是CO2H。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是SO3H。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是CH2CO2H。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是杂芳基。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基、噻二唑基和四唑基。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是1,3,4-***基或四唑-5-基。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是CONR3aR3b；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。在另一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3是CONR3aR3b；R3a和R3b结合在一起形成被取代或未被取代的杂环。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3b是H。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3b是烷基。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3b是Me、Et或i-Pr。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，R3选自COR3a、SOR3a和SO2R3a；其中R3a选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
在一个实施方案中，R3a是烷基。
在一个实施方案中，R3a是Me、Et或i-Pr。
在一个实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf而言，NH是N-R5a，R5a是烷基、被取代的烷基、酰基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。在一个实施方案中，R5a是甲氧基烷基。
在一个具体实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf的化合物而言，基团
在另一个具体实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf的化合物而言，基团
在另一个具体实施方案中，就式I-IIIa和IVa-IVf的化合物而言，基团
在另一个具体实施方案中，就式I I-IIIa和IVa-IVf的化合物而言，基团
其中R3a和R3b如本申请中所述。
在一个具体实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，基团
且其中R3’和n’如本申请中所述。
在一个具体实施方案中，就式IIIb-IIIc的化合物而言，基团
且其中R3’和n’如本申请中所述。
在一个实施方案中，R3’各自是H。
在一个实施方案中，R3’各自独立地选自卤素、烷基、氨基、二烷氨基、羧基、三氟甲基和烷氧基。在另一个实施方案中，R3’各自独立地选自Cl、Me、CF3、OMe、CO2H、NH2和NMe2。
在一个实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中R2、R5和R6具有对式I所述的含义；R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3。
在一个实施方案中，就式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物而言，2-噻吩基被2-苯并噻唑基替代。
在另一个实施方案中，就式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物而言，2-噻吩基被或替代。
在一个实施方案中，就式I-III的化合物而言，该化合物是根据式VIa、VIb、VIc、VId、VIe或VIf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中R2、R5和R6具有对式I所述的含义；R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3。
在一个实施方案中，就Va-VIf而言式，NH是N-R5a，R5a是烷基、被取代的烷基、卤代烷基、羟基烷基或甲氧基烷基。
在一个实施方案中，就式I-Vf的化合物而言，R2是OH。
在一个实施方案中，就式I-VIf的化合物而言，R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的苯基。
在另一个实施方案中，就式I-VIf的化合物而言，R2是H、Me、OH或Ph。
在一个具体实施方案中，就式I-VIf的化合物而言，R2是H。
在另一个具体实施方案中，就式IIIa-VIf的化合物而言，t是0。在另一个实施方案中，t是1或2。
在一个实施方案中，就式IIIa-VIf的化合物而言，t是1；R5a是OH、Ph、苄基或Me。在另一个实施方案中，t是1；R5a是Me、Et、n-Pr或n-Bu。在一个具体实施方案中，t是1；R5a是3-Me、3-Et、3-n-Pr或3-n-Bu。
在一个实施方案中，就式IIIa-VIf的化合物而言，t是2；R5a各自独立地是OH、Ph、苄基或Me。在另一个实施方案中，t是2；一个R5a是3-Me，而另一个是5-Me。在另一个实施方案中，t是2；一个R5a是3-Me，而另一个是5-Me。
在一个实施方案中，就式IIa-IId、IIIa-VIf的化合物而言，R5a是OH或Me。
在一个具体实施方案中，就式IIa-IId、IIIa-VIf的化合物而言，R5a是Me。
在一个具体实施方案中，就式IIa-IId、IIIa-VIf的化合物而言，R5a是Ph。
在一个具体实施方案中，就式IIa-IId、IIIa-VIf的化合物而言，R5a是苄基。
在另一个具体实施方案中，就式IIa-IId、IIIa-VIf的化合物而言，R5a是3-Me。
在一个具体实施方案中，就式I-VIf的化合物而言，R5在存在时是H。在另一个实施方案中，R5在存在时是Me或Et。
在一个具体实施方案中，就式I-VIf的化合物而言，R5在存在时是H。在另一个实施方案中，R5在存在时是Me、Et、n-Pr或n-Bu。在另一个实施方案中，R5在存在时是正戊基、正己基或正庚基。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体实施方案中，就式VIIa-VIIf的化合物而言，R5b是H。在另一个实施方案中，R5b是Me。
在另一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式VIIIa、VIIIb或VIIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是根据式IXa、IXb或IXC的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体实施方案中，就式IXa的化合物而言，该化合物是钠盐。
在一个具体实施方案中，就式I-III的化合物而言，该化合物是根据式Xa、Xb或Xc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体实施方案中，就式I-III的化合物而言，该化合物是根据式XIa、XIb或XIc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个具体实施方案中，就的化合物而言式I-III，该化合物是根据式XIIa、XIb或XIIc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体.
在一些实施方案中，本发明提供根据式Xa、Xb、Xc、XIa、XIb、XIc、XIIa、XIIb或XIIc的化合物。
在一些实施方案中，就本发明的方法而言，化合物是根据式I的化合物；且该化合物是化合物99或101(表1)。
在一些实施方案中，就本发明的方法而言，化合物是根据式I的化合物；且该化合物是化合物95、100、111或139(表1)。
在一些实施方案中，本发明提供了化合物95、99、100、101、111或139的物质组合物(表1)。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是表1中列出的任一化合物。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是表1、表1A和表1B中列出的任一化合物；其中化合物ID是70、79、106-108、142、202-206、301-349或350。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是表1A中列出的任一化合物；其中化合物ID是202。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是化合物201或202的钠盐。
在一个具体实施方案中，就式I的化合物而言，该化合物是表1C中列出的任一化合物。
另一方面，本发明提供根据式I-XIIc的化合物的药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式IIIa的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式IIIb的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式IIIc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式IVa-IVf的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式Va-Vf的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式VIa-VIf的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式VIIa-VIIf的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式VIIIa-VIIIc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式IXa-IXc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式Xa-Xc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式XIa-XIc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供根据式XIIa-XIIc的化合物的物质组合物和药物组合物。
在一个具体的方面，本发明提供了表1A、1B或1C中所列化合物的物质组合物和药物组合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体。
在一个实施方案中，就治疗方法而言，所述疾病或病况是自身免疫疾病。
在一个实施方案中，就治疗方法而言，所述疾病或病况是炎性疾病。
在一个实施方案中，就治疗方法而言，所述疾病或病况选自关节炎、糖尿病、多发性硬化(及其动物模型EAE)、葡萄膜炎、类风湿性关节炎(及其动物模型CIA)、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、癌症、移植物抗宿主病、幽门螺旋杆菌感染和因这种感染导致的溃疡和炎性肠病。
在一个实施方案中，就治疗方法而言，所述疾病或病况选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。
在一些方面，本发明提供了上述式的化合物的前体药物和衍生物。前体药物是本发明化合物的衍生物，其具有可代谢裂解的基团并且通过溶剂解或在生理条件下变成本发明的在体内具有药物活性的化合物。这种实例包括，但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯类等。
本发明化合物的其他衍生物具有其酸和酸性衍生物形式的活性，但酸敏感性形式通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前体药物包括本领域技术人员众所周知的酸性衍生物，例如，通过使母体酸与适合的醇反应制备的酯类或通过使母体酸性化合物与被取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐类反应制备的酰胺类。衍生自本发明化合物上的酸性侧基的简单的脂族或芳族酯类、酰胺类和酸酐类是优选的前体药物。在一些情况中，期望制备双酯型前体药物，例如(酰基氧基)烷基酯类或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯类。优选本发明化合物的C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、C7-C12取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯类。
药物组合物
当用作药物时，将本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这种组合物可以按照制药领域中众所周知的方式制备且其包含另一种活性化合物。
一般而言，可以以药物有效量给予本发明的化合物。实际给予的化合物的；量典型地由临床医师根据相关情况决定，包括所治疗的病症、所选择的给药途径、给予的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重性等。
可以通过各种途经给予本发明的药物组合物，包括口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。根据指定递送途经的不同，优选将本发明的化合物配制成可注射或口服组合物或配制成均用于透皮给药的油膏、洗剂或贴剂。
口服给药用组合物可以采用散装液体溶液或混悬液或散装粉末的形式。然而，更常见地，组合物以有利于精确给药的单位剂型呈现。术语“单位剂型”是指适合于作为用于人体受试者和其他哺乳动物的单元剂量的物理分散单元，每个单元包含预定量的经计算产生期望治疗效果的活性物质与适合的药用赋形剂。典型的单位剂型包括预装填的、预定的液体组合物安瓿或注射器或就固体组合物而言为丸剂、片剂、胶囊等。在这种组合物中，呋喃磺酸化合物通常是少量成分(约0.1－约50%重量或优选约1－约40%重量)，其余部分是不同的媒介物或载体和有助于形成期望的给药形式的加工助剂。
适合于口服给药的液体形式可以包括含有缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、矫味剂等的适合的水或非水媒介物。固体形式可以包括，例如，任意如下相似性质的成分或化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；稀释剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味剂。
可注射组合物典型地基于可注射无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其他本领域公知的可注射载体。如上所述，在这种组合物中的活性化合物典型地是少量成分，通常约为0.05－10%重量，其余为看注射载体等。
典型地将透皮组合物配制成包含活性成分的局部用软膏剂或霜剂，所述活性成分的一般用量约为0.01－约20%重量，优选约0.1－约20%重量，优选约0.1－约10%重量，更优选约0.5－约15%重量。当配制成软膏剂时，典型地将活性成分与石蜡或与水易混溶的软膏剂基质合并。或者，用例如水包油型基质将活性成分配制成霜剂。这种透皮制剂是本领域众所周知的且一般包括促进活性成分或制剂透皮稳定性的另外的成分。所有这种公知的透皮制剂和成分都包括在本发明范围内。
还可以通过透皮装置给予本发明的化合物。因此，可以使用贮库或多孔膜型或各种固体基质的贴剂进行透皮给药。
用于口服给药的可注射或局部给药的组合物的上述成分仅是有代表性的。其他材料和加工技术如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分所举出，将该文献引入本申请参考。
还可以以缓释剂型的形式给予本发明的化合物或将其从缓释递药***中给药。有代表性的缓释材料的描述可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences中找到。
下列制剂实施例举例说明了本发明有代表性的药物组合物。然而，本发明不限于下列药物组合物。
制剂1–片剂
将本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合为干燥粉末。加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。用压片机使该混合物形成240-270mg片剂(80-90mg活性酰胺化合物/片)。
制剂2–胶囊
将本发明的化合物与淀粉稀释剂以约1:1的重量比混合为干燥粉末。将该混合物填充入250mg胶囊(125mg活性酰胺化合物/胶囊)。
制剂3–液体
掺合本发明的化合物(125mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)，使其通过10号美国筛目，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,50mg)的水溶液混合。用水稀释苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂，在搅拌下加入。然后加入足量的水以产生5mL的总体积。
制剂4–片剂
将本发明的化合物与干燥明胶粘合剂以约1:2的重量比混合为干燥粉末。加入作为润滑剂的少量硬脂酸镁。用压片机使该混合物形成450-900mg片剂(150-300mg活性酰胺化合物/片)。
制剂5–注射剂
将本发明的化合物溶于或混悬于缓冲无菌盐水可注射水性介质，得到约5mg/ml浓度。
制剂6–局部用制剂
将十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)在约75℃熔化，然后加入本发明化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)溶于水(约370g)得到的混合物，将得到的混合物搅拌至凝结。
治疗方法
本发明的化合物用作治疗哺乳动物中的病症的治疗剂，所述病症在原因上与RORγt活性相关或归因于RORγt活性。因此，本发明的化合物和药物组合物用作预防和/或治疗哺乳动物包括人的各种炎性病症和自身免疫障碍的治疗剂。
在治疗方法的一个方面中，本发明提供了治疗易感或患有与炎性病症和/或自身免疫障碍相关的病症的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的所述一种或多种药物组合物。
在治疗方法的另外的方面中，本发明提供了治疗易感或患有炎性病症或自身免疫障碍的哺乳动物的方法，所述炎性病症或自身免疫障碍在原因上与RORγt活性相关或归因于RORγt活性。这种病症和障碍包括，但不限于关节炎、糖尿病、多发性硬化(及其动物模型，EAE)、葡萄膜炎、类风湿性关节炎(及其动物模型，CIA)、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、癌症、移植物抗宿主病、幽门螺杆菌感染和因这种感染导致的溃疡和炎性肠病。这种方法包括给予有效量的所述一种或多种药物组合物。
本发明的发明人已经证实，用RORγt抑制剂地高辛处理野生型细胞导致与在RORγt缺乏细胞中观察到的极为类似的基因表达改变。参见Huh等人(2011)Digoxin and its derivatives suppress Th17celldifferentiation by antagonizing RORγt activity；Nature472,486–490(2011年4月28日)，将该文献的全部内容引入本申请参考。就此而言，RORγt抑制剂可以用于治疗因表达RORγ或RORγt的细胞包括Th17、NK22和其他先天淋巴样细胞导致的任意疾病。例如，IL-17对粥样硬化损害的致动脉粥样硬化促成启示可以用本申请中所述的化合物和组合物有效地治疗动脉粥样硬化。参见Chen等人J InnateImmun.2010；2(4):325-33.电子版，2010年5月7日，将该文献的全部内容引入本申请参考。
作为本发明的另一个方面，提供了本发明化合物作为药物在治疗或预防上述举出的病症和疾病中的应用。本申请还提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防上述举出的病症和疾病之一的药物中的应用。
注射剂量水平在约0.1mg/kg/小时－至少10mg/kg/小时，均持续约1－约120小时，尤其是24－96小时。还可以给予约0.1mg/kg－约10mg/kg或以上的前负荷快速浓注以达到足够的稳态水平。对40－80kg人体患者而言，预计最大总剂量不会超过约2g/天。
为了预防和/或治疗长期病症，例如关节炎、糖尿病、多发性硬化(及其动物模型，EAE)、类风湿性关节炎(及其动物模型，CIA)、银屑病或哮喘，治疗方案通常延长多个月或多年以上，由此为了患者的便利性和耐受性而优选口服给药。由于使用口服给药，所以1－5且尤其是2－4且典型地3次口服剂量/天是有代表性的方案。使用这些给药方案，每一剂量提供了约0.01－约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供了约0.1－约10mg/kg且尤其是约1－约5mg/kg。
一般选择透皮剂量以提供与使用注射剂量达到的类似或低于它的血液水平。适合于粘膜部位的给药方式也是本申请所关注的，包括，但不限于：***内拭子、灌肠剂、鼻内喷雾剂和雾化或汽化化合物和/或递送至肺粘膜的组合物。本领域技术人员可以基于各种参数选择适合的递送方式，包括具有受到所述疾病或病况最严重侵害的疾病或病况的器官或组织部位。例如，本领域技术人员可以用一种治疗方案治疗患有炎性肠病(IBD)的患者，所述治疗方案包括使用用于直接递送至肠的灌肠剂递送本发明的化合物或组合物。
当用于预防炎性病症或自身免疫障碍发作时，将本发明的化合物给予处于发生所述病症或疾病风险中的患者，典型地根据临床医师的建议并且在其监督下以上述几类水平进行。处于发生具体病症风险中的患者一般包括具有所述病症家族史的那些或已经通过遗传测试或筛选鉴定为特别易感发生所述病症的那些。
可以将本发明的化合物作为单一活性剂给予或可以将它们与其他活性剂一起给予，包括显示相同或相似治疗活性并且确定为这种联合给药是安全和有效的其他化合物。
一般性合成方法
本发明的酰胺类化合物可以购自不同的商品来源或可以由易于得到的原料、使用如下方法和操作制备。可以理解，如果给出了典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应剂的摩尔比、溶剂、压力等)，则除非另有描述，否则也可以使用其他的工艺条件。最佳的反应条件根据所用的具体反应剂或溶剂的不同而改变，但本领域技术人员可以通过常规的优化方法确定这种条件。
另外，正如本领域技术人员显而易见的，常用的保护基必须防止一些官能团进行不期望的反应。用于特定官能团和的适合的保护基的选择和用于保护和脱保护的适合的条件是本领域众所周知的。例如，大量保护基及其引入和去除描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protecting Group in Organic Synthesis,第2版,Wiley,New York,1991和其中引述的参考文献中。
本发明的化合物可以由已知或商购原料和试剂通过有机合成领域普通技术人员制备。
一般材料和方法：
所有的商购试剂和溶剂均为商购的且不经进一步纯化使用。所有的微波反应均在带有磁搅拌棒的密封微波小瓶中进行且在BiotageInitiator Microwave Synthesizer中加热。使用安装了具有45mL/min流速的PhenomenexC18反相(5微米,30x75mm)柱(除非另有描述)的Waters半制备型HPLC进行HPLC纯化。流动相是各自包含0.1%三氟乙酸的乙腈和H2O的混合物。使用Inova400MHz光谱仪(Varian)或Inova300MHz光谱仪(Varian)记录1H光谱。两种LCMS方法用于分析样品纯度。方法1：安装具有1.1mL/min流速的ZorbaxTMEclipse XDB-C18反相(5微米,4.6x150mm)柱的Agilent1200系列LC/MS。流动相是各自包含0.05%三氟乙酸的乙腈和H2O的混合物。在分析型分析过程中在8分钟内使用5%－100%乙腈梯度。方法2：安装Waters BEH C18,1.7微米,2.1x50mm柱的AcquityHPLC；柱温：45℃；流速：0.5mL/min；溶剂A：0.05%TFA的水溶液；溶剂B：0.025%TFA的乙腈溶液；梯度：2%－100%溶剂B，1.3分钟；运行时间-3min。使用Agilent6210电喷雾TOF质谱仪进行高分辨率质谱测定。
下列一般方法用于合成具有不同但类似结构的化合物。如果必须进行期望的转化，则合成领域的普通技术人员了解如何改变这些一般方法。
有代表性的合成方法
方法A
可以使用方案1中所示的一般合成途径制备本发明有代表性的羟基化合物。
方案1
下列反应条件用于步骤1：
(1)TFA，60-100℃，2-16小时
或(2)对甲苯磺酸
下列反应条件用于步骤2
(1)R5R6NH，60-80℃，DMA或THF，2-16小时
或（2）R5R6NH，Me3Al，甲苯/DCE，50℃，4-12小时
且其中R3、R4、R5、R6、n1和n2如本申请中所述。
步骤1:
将苯酚(1,0.2mmol)和肉桂酸(2,0.2mmol)在TFA(2mL)中的混合物在60-100℃加热2-16h。完成时，使用Genevac蒸发器除去TFA，将残余物溶于DCM(2mL)，用饱和NaHCO3(2mL)洗涤。除去溶剂后，得到中间体化合物3。可以使用下列方法制备中间体化合物3。
将(1,0.2mmol)、肉桂酸(2,0.2mmol)和对甲苯磺酸(0.2mmol)的混合物在125℃加热2h。将该反应混合物冷却至室温，溶于DCM(2mL)，用NaOH(1M,1mL)洗涤。除去溶剂后，得到中间体化合物3，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2:
将3(0.2mmol)和胺(R5R6NH,0.3mmol)在DMA或THF(2mL)中的混合物在60-80℃加热2-16h。完成时，将该混合物冷却至室温。通过HPLC纯化得到期望的产物4。可以使用下列方法制备化合物4。
向8mL小瓶中加入胺(R5R6NH,0.3mmol)。用特氟隆盖盖住小瓶，然后加入Me3Al(0.4mL,1M的庚烷溶液)。将得到的混合物在室温振摇1h。然后添加3(0.2mmol,溶于1mL干甲苯/或DCE)。将得到的混合物在50℃加热12h。将该反应混合物冷却至室温，用GeneVac浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)，然后加入Na2SO4.10H2O(0.2mmol,32mg)。涡旋该混悬液，离心，分离澄清溶液，浓缩。通过HPLC纯化粗产，得到4。
方法B
且其中R3、R4、R5、R6、n1和n2如本申请中所述。
一般方法
在0℃在搅拌下向5(1mmol)和(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯基氧基)三甲基硅烷(1.5mmol)在10mL DCM中的溶液中加入BF3Et2O(1.5mmol)。将该混合物温至r.t.，持续搅拌1-2h。完成时，加入20mLDCM，用饱和Na2CO3溶液(10mL)和水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到6。将6(0.5mmol)和LiOH(5mmol)在溶剂混合物(10mL THF、5mL MeOH和5mL水)中的溶液在微波中在150℃加热1h。完成时，除去溶剂。将残余物溶于10mL水，用1M HCl将该溶液酸化至pH=2。用DCM(3x30mL)萃取得到的混合物。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到酸7。在室温向酸7(0.3mmol)和Hunig碱(1mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物(1.5mmol)。搅拌10min后，加入胺溶液(0.6mmol R3R4NH的DCM或DMA溶液)。将得到的混合物搅拌4-12h。浓缩后，通过HPLC纯化残余物，得到期望的8。
方法C
且其中R3、R4、R5、R6、n1和n2如本申请中所述。
一般方法
使用来自商品来源的不经纯化的化合物2或按照文献合成(Xie,L.等人；.J.Med.Chem.1999,42,2662.)
用苯酚1(1mmol)、TFA(2.7mL)和Pd(OAc)2(15mg,0.069mmol)处理2(1mmol)在CH2Cl2(0.9mL)中的溶液，在40℃搅拌8h。使用Genevac蒸发器将该反应混合物浓缩至干，将粗品用于下一步。*将粗品9溶于MeOH(1mL)，用R5R6NH(2mmol)、10%Pd/C(8mg,0.1mmol)和甲酸铵(67mg,1mmol)处理，加热至50℃8h。用MeOH稀释该反应混合物，通过固体支持的硫氢基化合物柱过滤，减压浓缩。通过HPLC纯化该物质，得到化合物4。
*氧化成9的成度为底物依赖性的，有时伯产物为通过LCMS测定的内酯3。如果氧化水平<20%，按照与方法A中所述相同的条件合成酰胺4。
方法D
且其中R3、R4、R5、R6、n1和n2如本申请中所述。
一般方法：
将香豆素10(0.15mmol)、硼酸11(0.4mmol)BIPY(10mg,0.064mmol)和Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)在AcOH(0.6mL)、THF(0.2mL)和H2O(0.1mL)中的混悬液加热至60℃8h，用Genevac蒸发器浓缩至干，得到3，将其不经纯化用于下一步。按照与方法A相同的方案将粗内酯3转化成酰胺4(NHR5R6,DMA,80℃)，用HPLC纯化，得到产物4。
方法E
且其中R3、R4、R5、R6、n1和n2如本申请中所述。
一般方法:
将肉桂酯2(0.15mmol)、硼酸11(0.4mmol)BIPY(10mg,0.064mmol)和Pd(OAc)2(7mg,0.03mmol)在AcOH(0.6mL)、THF(0.2mL)和H2O(0.1mL)中的混悬液加热至60℃8h，用Genevac蒸发器浓缩至干，得到12，将其不经纯化用于下一步。用2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.18mmol)和R5R6NH处理粗产物12，加热至70℃8h。通过HPLC纯化该反应混合物，得到13。
方法F
且其中R3、R4、R5、R6、R7a、n1和n2如本申请中所述。
一般方法:
将4(0.1mmol)和NaH(0.2mmol)的混合物溶于干THF(2mL)。在室温搅拌0.5h后，加入烷基卤(0.4mmol)。将得到的混合物在60℃加热2-8h。将该溶液冷却至室温。加入2滴水，通过HPLC纯化该混合物，得到化合物14。
方法G
且其中R3、R4、R5、R6、R7a、n1和n2如本申请中所述。
一般方法:
步骤1
将4-三氟甲基磺酰氧基香豆素Z01(0.3mmol,1.0eq.)、硼酸11(0.33mmol,1.1eq.)、磷酸钾(3.0eq.)、溴化四丁基铵(0.1eq.)和1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(0.1eq.)在乙腈/H2O(3.5mL:0.5mL)中的混悬液在氮气气氛中回流至底物完全耗尽(12h,通过LCMS或TLC监测)。用水稀释该反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压除去溶剂。通过TLC(EtOAc/石油=3:2)或制备型-HPLC纯化残余物，得到中间体B0XZ01-1。
步骤2
将中间体B0XZ01-1(1.0eq.)溶于5mL EtOAc，加入Pd/C(约7-10mg,20%)，将该混合物在rt.在H2气囊中搅拌12小时。通过LCMS监测反应。持续搅拌至双键被完全还原。过滤出催化剂Pd/C，减压除去溶剂，得到粗B0XZ01，将其照此用于下一步。
步骤3
将中间体B0XZ01(1.0eq.)和胺(R5R6NH,1.1eq.)溶于2.5mLTHF，将该反应混合物在60℃搅拌5小时。减压除去溶剂，得到粗产物13。然后通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到期望的产物13。
本发明杂芳基化合物的合成
可以按照上述一般合成途径和合成方法并且用适合的HET1基团替代基团制备本发明有代表性的杂芳基化合物。
有代表性的实施例：
化合物83(方法D)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(3-(甲基磺酰基)苯基)丙-1-酮(化合物83,表1)
通过方法D制备:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.54(d,J=9.19Hz,1H)7.77(s,1H)7.64-7.68(m,1H)7.51-7.56(m,1H)7.47(t,J=7.73Hz,1H)5.99-6.06(m,2H)5.02-5.10(m,1H)4.31(d,J=13.11Hz,1H)3.74-3.82(m,1H)3.67(d,J=1.76Hz,3H)3.65(s,3H)3.35-3.47(m,1H)3.19-3.26(m,1H)3.12-3.15(m,3H)2.99-3.10(m,1H)2.83-2.95(m,1H)1.84-1.93(m,1H)1.63-1.75(m,1H)1.13-1.35(m,2H)0.69-0.90(m,6H)；LCMS:(电喷雾+ve),m/z476.2(MH)+；HPLC:tR=5.63min,UV254=99%。
化合物99(方法D)
4-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸(化合物99,表1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.57-0.74(m,1H)0.73-0.92(m,6H)1.06-1.48(m,2H)1.57-1.77(m,1H)1.88(t,J=12.0Hz,1H)2.85-3.37(m,2H)3.65(s,6H)3.70-3.86(m,1H)4.30(d,J=12.5Hz,1H)5.00(t,J=7.1Hz,1H)5.98-6.04(m,2H)7.31(dd,J=7.6,5.3Hz,2H)7.76(d,J=8.2Hz,2H)9.44(br.s.,1H)；LC-MS:LCMS:(电喷雾+ve),m/z442.3(MH)+；tR=4.49min,UV254=95%。
化合物100(方法D)
3-(4-乙酰基苯基)-1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物100,表1)
通过方法D制备:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.42-9.47(m,1H)7.78(d,J=8.22Hz,2H)7.33(d,J=8.22Hz,2H)5.98-6.05(m,2H)4.99-5.04(m,1H)4.31(d,J=15.06Hz,1H)3.74-3.80(m,1H)3.62-3.70(m,6H)3.14-3.25(m,1H)3.09(d,J=9.59Hz,1H)2.96(d,J=9.00Hz,1H)2.55(d,J=3.91Hz,1H)2.52(s,3H)1.85-1.94(m,1H)1.63-1.76(m,1H)1.20-1.28(m,2H)0.64-0.90(m,6H)；LCMS:(电喷雾+ve),m/z440.2(MH)+；HPLC:tR=5.92min,UV254=90%。
化合物101(方法D)
3-(3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸(化合物101,表1)
通过方法D制备:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.73(br.s.,1H)9.44-9.48(m,1H)7.82-7.89(m,1H)7.65(d,J=7.63Hz,1H)7.46(t,J=9.68Hz,1H)7.27-7.33(m,1H)6.00-6.04(m,2H)4.97-5.03(m,1H)4.31(d,J=15.45Hz,1H)3.73-3.81(m,1H)3.67(d,J=4.69Hz,3H)3.65(s,3H)3.12-3.24(m,1H)2.98(dd,J=13.79,7.92Hz,1H)2.76-2.89(m,1H)2.37-2.47(m,1H)1.84-1.92(m,1H)1.62-1.74(m,1H)1.24(s,2H)0.71-0.91(m,6H)；LCMS:(电喷雾+ve),m/z442.2(MH)+；HPLC:tR=5.51min,UV254=98%。
化合物106(方法D)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-1-酮(化合物106,表1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.46-9.49(m,1H)7.15(d,J=5.09Hz,1H)6.79-6.83(m,1H)6.74-6.78(m,1H)6.03(dq,J=4.35,2.20Hz,2H)5.13-5.24(m,1H)4.33(d,J=12.13Hz,1H)3.72-3.79(m,1H)3.70(d,J=5.48Hz,3H)3.66(s,3H)3.12(d,J=7.04Hz,1H)2.82-3.02(m,1H)2.41(td,J=12.33,7.04Hz,1H)1.84-1.92(m,1H)1.62-1.72(m,1H)1.11-1.37(m,3H)0.63-0.84(m,6H)；LC-MS:(电喷雾+ve),m/z399.2(MH)+tR=4.31min,UV254=90%。
化合物107(方法A)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(硫代苯-2-基)丙-1-酮(化合物107,表1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.46-9.49(m,1H)7.15(d,J=5.09Hz,1H)6.79-6.83(m,1H)6.74-6.78(m,1H)6.03(dq,J=4.35,2.20Hz,2H)5.13-5.24(m,1H)4.33(d,J=12.13Hz,1H)3.72-3.79(m,1H)3.70(d,J=5.48Hz,3H)3.66(s,3H)3.12(d,J=7.04Hz,1H)2.82-3.02(m,1H)2.41(td,J=12.33,7.04Hz,1H)1.84-1.92(m,1H)1.62-1.72(m,1H)1.11-1.37(m,3H)0.63-0.84(m,6H)；LC-MS:(电喷雾+ve),m/z404.2(MH)+tR=6.13min,UV254=98%。
化合物108(方法D)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)丙-1-酮(化合物108,表1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(d,J=5.87Hz,1H)8.34(d,J=6.26Hz,2H)7.14(d,J=5.09Hz,2H)5.97-6.06(m,2H)4.91-4.98(m,1H)4.32(d,J=16.82Hz,1H)3.73-3.84(m,1H)3.66(s,6H)3.17-3.27(m,1H)2.91-3.07(m,2H)2.36-2.46(m,1H)1.86-1.94(m,1H)1.62-1.77(m,1H)1.42-1.51(m,2H)0.77-0.90(m,6H)；LC-MS:LCMS:(电喷雾+ve),m/z399.2(MH)+；tR=4.35min,UV254=99%。
化合物141(方法E)
3-(4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-3-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)丙-1-酮13m(NCGC00242637,141)
通过方法E制备：将肉桂酸甲酯(2m,224mg,0.97mmol)、硼酸11a(315mg,1.89mmol)、BIPY(30mg,0.192mmol)和Pd(OAc)2(30mg,0.134mmol)在AcOH(1.5mL)、THF(0.5mL)和H2O(0.25mL)中的混悬液加热至60℃8h，用Genevac蒸发器浓缩至干，得到12m，将其不经纯化用于下一步。用3,5-二甲基哌啶(1.34mL,9.88mmol)和2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶(0.134g,0.96mmol)处理粗甲酯，加热至70℃8h，通过HPLC纯化该反应混合物，得到酰胺13m。LCMS:(电喷雾+ve),m/z433.2(MH)+；HPLC:tR=5.87min,UV254=99%。
化合物201(方法D)
4-(3-(3,5-顺式-二甲基哌啶-1-基)-3-氧代-1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-丙基)苯甲酸(NCGC00249676)
向化合物202(20mg,0.046mmol)在2mL DMF中的溶液中加入碳酸钾(500mg)和碘甲烷(64mg,0.452mmol)。将该混合物在60℃加热8h。除去溶剂，将残余物溶于混合溶剂(2ml THF、1ml MeOH和1mL水)。向该溶液中加入4当量的LiOH，将该混合物搅拌过夜。除去溶剂后，加入2mL水，使用1.0M HCl将该溶液酸化至pH2。用2x15mL DCM萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过SiO2柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯(包含1%乙酸)/己烷30%-80%)，得到化合物201(15mg,73%)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.62-0.78(m,1H),0.78-0.90(m,6H),1.10-1.55(m,2H),1.60-1.70(m,1H),1.82-1.95(m,1H),2.45-2.49(m,1H),2.90-3.25(m,2H),3.71(s,3H),3.72(s,3H),3.76(s,3H),3.67-3.84(m,1H),4.31-4.34(m,1H),5.08(t,J=7.4Hz,1H),6.22(s,1H),6.23(s,1H),7.27-7.33(m,2H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),12.64(br.s.,1H)；LC/MS:(电喷雾+ve),m/z456.2(MH)+,tR=5.98min,UV254=100%。
化合物202(方法D)
4-(3-(3,5-cis-二甲基哌啶-1-基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸(NCGC00249675)
将5,7-二甲氧基-2H-色烯-2-酮(155mg,0.75mmol)、4-二羟硼基苯甲酸(622mg,3.75mmol)、2,2'-联吡啶(93mg,0.60mmol)和Pd(OAc)2(33mg,0.15mmol)在二甲基乙酰胺(4.0mL)和乙酸(1.0mL)中的混悬液在110℃加热24h。减压浓缩该反应体系，将残余物溶于乙酸乙酯/二氯甲烷的混合物(1：1,20mL)。通过硅胶垫过滤该溶液，然后通乙酸乙酯(包含0.5%乙酸)。真空蒸发溶剂后，将粗产物溶于4mL DMA，然后添加顺式-二甲基哌啶(170mg,1.5mmol)。将该混合物在80℃加热6h。通过SiO2柱色谱法纯化粗产物(乙酸乙酯(包含1%乙酸)/己烷30%-80%)，得到纯化合物202，为白色固体(28mg,8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.56-0.72(m,1H),0.78(br.S.,6H),1.17(br.s.,2H)1.65(br.s.,1H),1.86(t,J=11.74Hz,1H),2.31-2.48(m,1H),2.86-3.20(m,2H),3.63(s,6H),3.68-3.83(m,1H),4.24-4.34(m,1H),4.98(t,J=6.26Hz,1H),6.00(s,2H),7.23-7.33(m,2H),7.74(d,J=7.04Hz,2H),9.43(br.s.,1H),12.55(br.s.,1H)；LC/MS:(电喷雾+ve),m/z442.3(MH)+,tR=5.60min,UV254=>95%。
化合物203(方法A)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-甲基咪唑-4-基)丙-1-酮(A03Y01C01)
步骤1:
将原料咪唑衍生物(X03,500mg,1.0eq.)和丙二酸(472.5mg,1.0eq.)溶于3.5mL吡啶。加入3滴哌啶，将该混合物在100℃在氮气气氛中加热5小时。通过LCMS和TLC监测反应。用水稀释该反应溶液，用1M HCl将pH调整至5，然后用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物A03，通过柱色谱法纯化(EtOAc:石油=2:1)，得到纯的A03(400mg)。
步骤2:
将中间体A03(300mg,1.0eq.)和3,5-二甲氧基苯酚(Y01,304mg,1.0eq.)溶于3mL TFA/DCE，将该混合物在80℃在微波照射中搅拌45分钟。用NaHCO3水溶液中和该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗产物A03Y01(300mg)，将其照此用于下一步。
步骤3:
将中间体A03Y01(300mg,1.0eq.)和3,5-二甲基哌啶(C01,130mg,1.1eq.)溶于3mL THF，将该反应混合物在60℃搅拌12小时，减压蒸发溶剂，得到粗产物A03Y01C01。然后将粗产物溶于2.5mLMeOH，通过制备型-HPLC纯化，得到纯的1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(4-甲基咪唑-4-基)丙-1-酮(A03Y01C01,57.6mg),QC:95.87%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.53(s,1H),6.20(dd,J=5.1,2.4Hz,1H),6.03(d,J=2.3Hz,1H),5.07–4.96(m,1H),4.49(d,J=12.8Hz,1H),3.75(d,J=3.1Hz,6H),3.43(dd,J=14.6,10.0Hz,1H),3.24(dd,J=14.6,9.1Hz,1H),3.01–2.66(m,1H),2.30(d,J=6.4Hz,3H),1.89(dd,J=23.3,11.6Hz,1H),1.74(d,J=10.3Hz,1H),1.36(ddd,J=47.7,28.9,15.8Hz,3H),0.88–0.82(m,6H),0.68(dd,J=24.5,12.1Hz,1H).
MS(MeOH):[M+1]+402.1,384.1,289.0,212.2,114.0.
化合物204(方法A)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(吡嗪-2-基)丙-1-酮(A04Y01C01)
方案2:
步骤1:
将原料吡嗪衍生物(X04,500mg,1.0eq.)和丙二酸(481.3mg,1.0eq.)溶于3.5mL吡啶。加入3滴哌啶，将该混合物在100℃在氮气气氛中加热5小时。通过LCMS和TLC监测反应。用水稀释该反应溶液，用1M HCl将pH调整至5，然后用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物A04，然后通过柱色谱法纯化(EtOAc:石油=1:1)，得到纯的A04(200mg)。
步骤2:
将中间体A04(200mg,1.0eq.)和3,5-二甲氧基苯酚(205.37mg,1.0eq.)溶于3mL TFA/DCE，将该混合物在80℃在微波照射中搅拌45分钟。用NaHCO3水溶液中和该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗产物A04Y01(100mg)，将其照此用于下一步。
步骤3:
将中间体A03Y01(100mg,1.0eq.)和3,5-二甲基哌啶(C01,43.5mg,1.1eq.)溶于3mL THF，将该反应混合物在60℃搅拌12小时，减压蒸发溶剂，得到粗产物A04Y01C01。通过制备型-HPLC纯化，得到纯的1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(吡嗪-2-基)丙-1-酮(A04Y01C01,6.4mg),QC:92.12%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.30(d,J=2.1Hz,1H),8.21(d,J=26.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.02(s,2H),4.56(dd,J=15.2,9.5Hz,2H),3.64–3.57(m,6H),3.22–3.08(m,1H),2.17(dd,J=13.3,9.8Hz,1H),2.01–1.88(m,2H),1.57(d,J=12.0Hz,1H),1.27(s,3H),0.85(t,J=6.0Hz,3H),0.73(d,J=6.5Hz,1H),0.46(s,2H).
MS(MeOH):[M+1]+:400.1,347.1,287.1,259.1.
化合物205(方法A)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(苯并噻唑-2-基)丙-1-酮(A05Y01C01)
方案3:
步骤1:
将苯并噻唑衍生物(X05,300mg,1.0eq.)和丙二酸(191.3mg,1.0eq.)溶于3.5mL吡啶。加入3滴哌啶，将该混合物在100℃在氮气气氛中加热5小时。通过LCMS和TLC监测反应。用水稀释该反应溶液，用1M HCl将pH调整至5，然后用乙酸乙酯(2X10mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物A05，通过柱色谱法纯化(EtOAc:石油=1:1)，得到纯的A05(100mg)。
步骤2:
将中间体A05(100mg,1.0eq.)和3,5-二甲氧基苯酚(Y01,75.12mg,1.0eq.)溶于3mL TFA/DCE，将该混合物在80℃在微波照射中搅拌45分钟。用NaHCO3水溶液中和该反应混合物，用CH2Cl2萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗产物A05Y01(65mg)，将其照此用于下一步。
步骤3:
将中间体A05Y01(65mg,1.0eq.)和3,5-二甲基哌啶(C01,23.7mg,1.1eq.)溶于3mL THF，将该反应混合物在60℃搅拌12小时，减压蒸发溶剂，得到粗产物A05Y01C01。通过制备型-HPLC纯化，得到纯的标题化合物A05Y01C01(6.5mg),QC:100%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.35(dt,J=29.0,7.4Hz,2H),5.94(d,J=11.2Hz,2H),4.68–4.54(m,2H),3.95(dd,J=14.2,6.3Hz,1H),3.49(t,J=5.7Hz,6H),2.19(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),2.04–1.89(m,2H),1.77(d,J=13.2Hz,1H),1.59(d,J=10.9Hz,1H),1.36–1.24(m,3H),0.87(dd,J=15.7,7.9Hz,3H),0.75(d,J=6.6Hz,1H),0.49(s,2H).
MS(MeOH):[M+1]+:455.1,342.0.
化合物206(方法G)
1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)丙-1-酮(B03X01C01)
A.原料–Z01的合成
方案4:
步骤1
将2,4-二甲氧基-6-羟基苯甲醛(1,5g,1.0eq.)溶于5mL碳酸二甲酯，加入NaH(1.2g,1.2eq.)。将该反应混合物在135℃回流30mins，然后过滤，得到滤饼。将滤饼溶于水，用2M HCl水溶液将pH调整至5-6，得到沉淀。通过过滤收集沉淀的固体，再溶于EtOAc。用无水Na2SO4干燥该溶液，过滤，减压除去溶剂，得到粗产物3，将其照此用于下一步。
步骤2
在0℃在氮气气氛中向中间体化合物3(4.8g,1.0eq.)和三乙胺(4.8mL,1.5eq.)在60mL干二氯甲烷中的溶液中缓慢地加入三氟甲磺酸酐(15mL,1.1eq.)。将该反应溶液温至室温，搅拌1h。用10%碳酸钾水溶液(2X50mL)、然后用2M HCl水溶液(2X50mL)洗涤该反应混合物，干燥有机层，真空除去溶剂，得到中间体化合物Z01，为黄色固体。然后通过柱色谱法纯化(石油/EtOAc=30:1)，得到纯的Z01，为白色固体(3g)。
B.化合物206(B03X01C01)的制备
方案5:
步骤1
将4-三氟甲基磺酰氧基香豆素(100mg,1.0eq.)、硼酸衍生物B03(43.17mg,1.1eq.)、磷酸钾(179.6mg,3.0eq.)、溴化四丁基铵(9mg,0.1eq.)和1,1`-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(2.06mg,0.1eq.)在乙腈/H2O(3.5mL:0.5mL)中的混悬液在氮气气氛中回流至底物完全耗尽(12h,通过LCMS或TLC监测)。用水稀释该反应混合物，用二氯甲烷萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，减压蒸馏溶剂。通过TLC(EtOAc/石油=3:2)或通过制备型-HPLC纯化残余物，得到中间体B03Z01-1(35mg)。
步骤2
将中间体B03Z01-1(35mg,1.0eq.)溶于5mL EtOAc，加入Pd/C(7mg,20%)，将该混合物在rt.在H2气囊中搅拌12小时。通过LCMS监测反应，持续搅拌至双键被完全还原为止。过滤出催化剂Pd/C，减压除去溶剂，得到粗B03Z01(20mg)，将其照此用于下一步。
步骤3
将中间体B03Z01(20mg,1.0eq.)和3,5-二甲基哌啶(C01,7.9mg,1.1eq.)溶于2.5mL THF，将该反应混合物在60℃搅拌5小时。减压除去溶剂，得到粗产物B03Z01C01。通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到目标化合物1-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-3-(4,6-二甲氧基-2-羟基-苯基)-3-(2-甲氧基吡啶-5-基)丙-1-酮(B03Z01C01,11.8mg),QC:95.31%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.02(dd,J=21.7,8.6Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,5.6Hz,1H),6.32(dd,J=16.1,2.2Hz,1H),6.21(d,J=3.1Hz,1H),5.99(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),5.02(d,J=17.2Hz,1H),3.97(s,3H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.45–3.34(m,2H),3.03(qd,J=15.9,4.4Hz,2H),2.52–2.38(m,2H),2.03–1.95(m,2H),1.27(s,2H),1.03–0.93(m,6H).
MS(MeOH):[M+1]+:429.1,362.1,348.0,316.3,275.8,186.1,136.0.
本发明化合物的盐的合成
可以按照下述一般合成方法制备本发明化合物的有代表性的盐。
向圆底烧瓶中加入化合物202(0.001mol)和THF(5mL)，在室温搅拌该混合物。加入0.5mL氢氧化钠溶液(0.001mol NaOH)，将该混合物在室温搅拌30分钟。减压除去溶剂，将得到的半固体溶于***，由此在静置时白色固体沉淀。将该混合物置于室温下过夜。滗析出溶剂，减压干燥固体，得到期望的盐，为白色固体。
可选的钠盐制备方法：将在1.0mL水中的化合物202(44.1mg,0.10mmol)和NaOH(0.10mL1.0N,0.10mmol)搅拌10min。用冻干机干燥澄清溶液，得到化合物202的钠盐，为白色粉末。
可以按照上述方法制备式I化合物的药学上可接受的盐，其中R3是CO2H、SO3H或CH2CO2H。就化合物99、101、201、202、317-332、401-405、407-412、414、416、417或418的实施例盐而言，可以使用上述方法制备。
试验
高通量筛选试验的开发
方法：果蝇属S2细胞系最初购自Invitrogen并且将它们维持在补充了10%热灭活的牛胎牛血清和抗生素(Invitrogen)的Schneider培养基中。将相当于Gal4蛋白的氨基酸1-147的Gal4DNA结合结构域(G4DBD)进行PCR扩增，以制备与缺乏其DNA结合结构域的小鼠RORγt(羧基末端的氨基酸79)的融合构建体。将得到的嵌合基因亚克隆入铜诱导型pMT/V5-His A载体(购自Invitrogen)中。按照类似方式，制备与小鼠RORα(末端的氨基酸142)或果蝇属DHR3(末端的氨基酸120)的Gal4融合构建体。将萤火虫萤光素酶的编码序列(购自Promega)进行PCR扩增，并且亚克隆入包含Gal4结合增强子序列的pUAST载体。pUAST是常用的果蝇属载体，其被本领域技术人员使用并且由Brand等人(Development118(2):401-415,1993)描述，将该文献的全部内容完整地引入本申请参考。
处于polIII启动子控制下的海紫罗蓝属(Renilla)萤光素酶构建体获自Dr.Dasgupta的实验室(NYU医学中心)。为了生成稳定的细胞系，用pMT-G4DBD-RORγt、pMT-G4DBD-RORα、pMT-G4DBD-DHR3或pMT-G4DBDVP16和pHygro质粒(Invitrogen)共转染细胞，并且在潮霉素(0.3mg/mL)的存在下筛选抗性菌落。测试150个以上具有萤光素酶报道基因的独立的RORγ稳定克隆(pMt-RORγ_luc)在基于如下标准的高效筛选(HTS)中的适合性：在384-和1,536-孔培养板中的高信噪比、其在添加铜时的高诱导率和dsRORγ-或RORγ/γt拮抗剂介导的抑制探测的RORγ/γt特异性。进一步用pUAST-萤火虫萤光素酶、polIII-海紫罗蓝属萤光素酶和pCoPuro转染阳性克隆(Iwaki,Figuera等人2003)("Rapid selection of Drosophila S2cells with thepuromycin resistance gene."Biotechniques35(3):482-4,486)，并且用嘌呤霉素(2.5ug/ml)筛选。最终选择7个克隆，其中之一(稳定的克隆#25)随后用于大规模HTS。使用类似方法，生成具有萤光素酶报道基因和其他报道基因的基因组整合体的稳定克隆，例如pMT-RORα_luc、pMT-DHR3_luc或pMT-VP16_luc。
结果和讨论：研发基于活性的试验***，其能够对RORγt转录活性的化学调节剂进行高效筛选(HTS)。由于RORγt仅位于细胞核中，所以甚至在将突变导入推定的配体结合袋时，RORγt-依赖性转录活化而不是通常使用的激素受体的配体诱导的胞质至核的易位用作更好的读出值。基于细胞的试验用于消除细胞不能渗透的或毒性的分子并且在生物相关环境中进行筛选。所用的***提供了高信噪比并且能够操控大规模筛选且是成本有效的。S2细胞来源于具有血细胞样形态和基因表达谱的晚期黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)胚(Schneider,I.J Embryol Exp Morphol,1972,27,353-65)。它们在室温下作为无需CO2的半着生单层生长，从而易于应用于大组的小化学分子并且在无胰蛋白酶处理下传递细胞。
如其他激素受体一样，RORγt包含DNA结合结构域(DBD)和配体结合结构域(LBD)。DBD被异源酵母GAL4DBD替代，因为RORγt的内源性DNA结合位点得到充分表征的较少。
GAL4-RORγt融合构建体被置于铜诱导型启动子控制下，并且生成具有该构建体基因组整合体的稳定S2细胞系。铜诱导型启动子确保GAL4-RORγt表达的紧密调节且能够使得小分子在其诱导前进入细胞，由此增加了它们对GAL4-RORγt的作用。报道基因细胞还携带萤火虫萤光素酶报道基因，其表达受到GAL4结合位点增强子(UAS)和组成型热激启动子的5个拷贝与对照质粒pol III-驱动的海紫罗蓝属萤光素酶调节。预先证实Pol III-海紫罗蓝属萤光素酶用作S2细胞***中极佳的转染和细胞活力对照。Pol III-海紫罗蓝属萤光素酶的应用允许校准RORγt-驱动的萤火虫萤光素酶活性并且减少细胞毒性作用和校正培养基中细胞潜在的不严密分配(Armknecht,S.等人MethodsEnzymol,2005,392,55-73)。当加入Cu++时，在这些细胞中萤火虫与海紫罗蓝属萤光素酶活性之比(FR之比)比缺乏GAL4-RORγt的对照细胞增加100-倍以上(与用dsROR处理的GAL4-RORγt细胞相比增加～34倍)。RORγt诱导384-孔培养板中果蝇属S2细胞中的稳定转录活化。为了使用瞬时转染进行试验，将GAL4结合位点和Pol III-海紫罗蓝属对照质粒中的萤火虫报道基因与靶向EYFP或RORγ的dsRNA(75ng)一起瞬时转染入对照或pMT-GAL4-RORγt稳定S2细胞系(10,000细胞/孔)。3天后，加入铜以诱导GAL4-RORγt，并且在温育过夜后测定双重萤光素酶活性。当在384-孔培养板中进行实验时，也观察到了这种增加，证实其可以被作为高校筛选采用。共转染靶向RORγt的dsRNA抑制ROR-介导的萤火虫萤光素酶诱导，表明这种活性是ROR依赖性的。
为了证实S2细胞中的RORγt功能是生理学相关性的，首先证实果蝇属具有RORγt同源物。小鼠编码3种不同的ROR蛋白质RORα、RORβ和RORγ。RORγ和RORγt是区别在于未翻译的N-末端mRNA序列的两种同种型。实际上，果蝇属具有一种ROR同源物果蝇属激素受体3(DHR3)(King-Jones,K.&Thummel,C.S.Nat Rev Genet,2005,6,311-23)。使用BLAST的基于结构的排列揭示出DHR3与RORγt之间存在48%的氨基酸同一性。
接下来证实RORγt配体可能存在于果蝇属S2细胞中。由于发现核激素受体的许多配体是固醇类或其衍生物，所以尝试使细胞在缺乏FBS(胎牛血清)的培养基或补充了剥离脂肪酸的血清(活性炭处理的)培养基中生长。在这种条件下生长的细胞中仅检测到较小的FR比减少，结果并非结论性的。在先研究已经证实在RORβ的配体结合袋内部导入单一氨基酸改变消除其作为转录激活物的功能，这启示RORβ是配体依赖性激素受体。蛋白质的晶体结构强烈启示丙氨酸269被携带庞大侧链的氨基酸例如缬氨酸和苯丙氨酸替代可以防止结合内源性配体，而不影响配体结合结构域的正确折叠(Stehlin,C.等人Embo J,2001,20,5822-31)。当RORγt的推定配体结合袋中的相应丙氨酸残基被苯丙氨酸替代时，突变蛋白在转导入首次用于实验的小鼠CD4+T细胞时不再足以诱导Th17细胞分化，这与在这些细胞中存在关连RORγt配体的情况一致。RORγt中Ala到Phe的突变也完全消除了萤火虫萤光素酶表达的转录活化，而不影响对照海紫罗蓝属萤光素酶的转录，这启示RORγt配体存在于果蝇属试验***中。实际上，在推定配体结合袋中导入苯丙氨酸(F)突变消除了RORγt在该***中的活性。然而，正如免疫印迹所证实的，丙氨酸到苯丙氨酸的突变不会影响蛋白质的稳定性。
DHR3在转录方面受20-羟基蜕皮激素(20E)调节并且对苍蝇幼体发育而言是必需的(King-Jones,上文)。已经证实另一种20E-依赖性苍蝇核激素受体E75反向调节DHR3功能(White,K.P.,Hurban,P.,Watanabe,T.&Hogness,D.S.Science,1997,276,114-17；Reinking,J.等人Cell,2005,122,195-207。实际上，E75a或E75b(两种果蝇属E75同种型)的共表达以剂量依赖性方式降低了DHR3-介导的转录活化水平。E75是具有DHR3和RORγt拮抗活性的激素受体。转染增加量的E75a或E75b导致FR比同时下降。每个孔接受相同量的在转染混合物中的DNA。这些苍蝇基因还作为S2细胞中小鼠RORγt活性的剂量依赖性负调节剂起作用，但不影响无关转录激活物VP16的功能，这强烈地启示ROR/DHR3核心调节机制在小鼠与苍蝇***之间是保守的。这些数据共同地证实上述使用异源S2细胞***的方法的精确性和相关性，从而鉴定了小鼠激素受体RORγt的化学激动剂或拮抗剂。
萤光素酶活性的测定
方法：Promega双重-Glo***作为萤光素酶底物广泛应用于HTS。使细胞培养基降至10μl或以下的最终体积并且以连续方式加入10μl双重-glo和10μl终止-glo萤光素酶底物(Promega)。通过使用配有多栈单元(例如Analyst GT或Envision培养板读出器)的自动化384-孔培养板测定发光信号确定萤火虫和海紫罗蓝属萤光素酶活性。
结果和讨论：来自Promega的双重-Glo萤光素酶试验***有利于在HTS中测定萤光素酶活性。首先，它无需洗涤步骤，且萤火虫和海紫罗蓝属的萤光素酶活性依次地在同一孔中测定。第二，它所产生的信号保持稳定2小时以上，从而能够测定来自指定实验的许多不同培养板的活性。由于试剂昂贵，所以在添加萤光素酶底物前，将培养基体积降至三分之一，由此使用较少的底物。然而，当将成本降至最低并非优先考虑的情况时，可以将用于初步试验的萤光素酶底物直接加入到细胞中，而不通过这一另外的步骤进行。
使用RORγ/γt-luc稳定细胞系鉴定RORγ/γt拮抗剂的HTS
方法：将600G4DBD-RORγ/γt-luc受体(#25)或G4DBD-VP16-luc报道基因细胞分配入1,536-孔白色底部培养板的各孔内的包含潮霉素(300μg/ml)和嘌呤霉素(2μg/ml)的4μl S2细胞培养体积中。46μM-1.7nM范围内的7种不同浓度的小化合物由机器人进行针转移(23nl)(Inglese等人,2006,Proc.Natl.Acad.Sci.103:11473-8)。1小时温育后，将包含硫酸铜(至最终0.7mM)和10μM RORγ/γt拮抗剂的1μl培养基溶液加入到各孔中。在环境温度20-小时温育后，加入1.5μl萤火虫萤光素酶检测混合物，并且在10min内测定萤光素酶活性。ViewLux发光计用于测定萤光素酶信号。
结果和讨论：尽管具有瞬时转染的两种萤光素酶构建体的G4BD-RORγt稳定细胞成功地用于小规模筛选并且导致本发明的发明人在Harvard LCCB鉴定了特异性RORγ/γt拮抗剂，但是它在将相同方法应用于使用覆盖250,000种以上化合物的化学库的大规模筛选中成为了问题。首先，瞬时转染方法通常因不完全混合和不等的转染混合物分布而产生孔与孔变化。当制备主要转染混合物时，还存在天与天之间的变化。第二，为了节约试剂和操控大量的化学品，必需使用减少数量的细胞在较小培养体积中进行筛选。此外，使用1,536-孔培养板进行筛选比使用384-孔培养板进行筛选更有效。因此，研发了新的RORγ/γt-luc报道稳定细胞以消除重复转染的必要性并且实现孔与孔之见的一致性增加。当在384-孔培养板中测试时，甚至少量细胞(400细胞/孔)也可以得到高萤火虫萤光素酶信号(由此是高RORγ/γt活性)，其通过添加RORγ/γt拮抗剂受到抑制(当使用400细胞时，减少22-倍)。新的温度细胞系***还显示出适合于1,536-孔培养板中的HTS，因为当在具有10μl总细胞培养体积的每个孔中使用600细胞时，z’值是0.75。
使用RORγ/γt-luc报道基因品系，通过NIH路标程序进行使用LOPAC(Sigma)文库的预示筛选，以鉴定RORγ/γt拮抗剂化合物。LOPAC包含1,280种药物活性化合物。其中，发现约40种化合物为最初的命中记录(～0.3%)。对验证筛选测试这些命中记录以鉴定RORγ/γt特异性化合物。为了有利于大规模验证，如上所述研发具有G4BD-VP16、UASt-ffluc和polIII-Rluc基因组整合体的报道基因细胞系。这些细胞在1,536-孔培养板中展示出稳定和一致性的VP16活性(数据未显示)，且由此可以用作良好的对照报道基因品系，以淘汰抑制普遍性转录、GAL4DNA结合结构域功能和GAL4嵌合蛋白的入核转运的化合物。实际上，将许多化合物鉴定为命中记录，以降低来自预示LOPAC筛选的RORγ/γt活性，但随后发现其为非特异性抑制剂，因为它们既降低RORγ/γt活性，又降低VP16活性。富有吸引力的是，预先鉴定的通过小规模HTS鉴定的RORγ/γt特异性拮抗剂也选择性地抑制RORγ/γt活性，而不影响VP16，这证实了它们对RORγ/γt的特异性。平行地对RORγ/γt-luc和VP16-luc报道***进行覆盖250,000种以上的化合物的大规模筛选，以便以***性方式鉴定RORγ/γt特异性拮抗剂。
本申请还包括定向于评价这种化合物抑制小鼠或人Th17细胞分化的能力的二次试验。典型的用于证实真正RORγ抑制剂的典型二次试验包括，但不限于：
二次筛选列表
1）S2细胞报道***：进一步筛选来自HTS的鉴定的命中记录并且通过对RORγ-luc、VP16-luc、RORα-luc和DHR3-luc报道S2细胞系测试来证实其特异性。选择对VP16、RORα和DHR3不具有活性或对这种报道基因品系具有10倍以上IC50值的化合物用于进一步试验。
2）细胞因子诱导的小鼠Th17细胞分化。通过在Th17细胞分化试验中测试化合物来确定对小鼠内源性RORγt在相关生理学环境中的作用。预测具有RORγt抑制活性的化合物抑制Th17细胞分化。作为对照筛选方法，Th1或调节细胞分化的T用于选择仅影响Th17细胞分化、而对一般T细胞分化或细胞因子产生不具有影响的特异性化合物。
3）ROR依赖性Th17细胞分化。通过检验对表达RORα或RORγ的T细胞的作用进一步测试化合物。预计直接抑制RORγ的化合物可抑制RORγ-，但不抑制RORα-依赖性Th17细胞分化。然而，预计影响IL17a产生或ROR调节途经的化合物可抑制上述两种情况。
4）人Th17细胞分化。通过用选择的化合物处理人脐带血CD4T细胞来测试化合物对人RORγt的作用，以确定这种化合物释放可以改变分化成Th17品系。
由于目前一般性地描述了请求保护的本发明的各个方面，所以参照如下实施例更易于理解它们，包括这些实施例仅用于示例目前请求保护的本发明的一些特征和实施方案的目的，但不欲以起限定作用。
实施例
正如上文详细描述的，为了鉴定拮抗RORγ/γt转录活性的小分子，本发明的发明人研发了基于昆虫细胞系的报道***，其表达鼠类RORγ/γt或紧密相关的转录激活物。由于其关连DNA结合位点未得到充分表征，所以RORγ/γt、RORα(ΡΟΡγ的小鼠同源物)和DHR3(ROR家族蛋白的果蝇属直向同源物)的DNA结合结构域(DBD)被异源酵母GAL4DBD替代。普遍性转录激活物VP16的转录活性结构域也与GAL4DBD融合。GAL4融合构建体被置于铜诱导型2启动子控制下，而生成具有这4种报道构建体的基因组整合体的稳定的S2细胞系。铜诱导型启动子确保GAL4-融合蛋白表达的紧密调节并且使得小分子在蛋白质诱导前进入细胞，由此增加它们对GAL4报道基因的作用。这种稳定的报道基因细胞系还编码萤火虫萤光素酶报道基因，其表达受到GAL4结合位点增强子(UAS)的5个拷贝与pol III-驱动的海紫罗蓝属(Renilla)萤光素酶报道基因调节。包括Pol III-海紫罗蓝属萤光素酶以用作S2细胞***中的细胞活力对照(Armknecht,S.等人Methods Enzymol392,55-73(2005)。
从由4,812种化合物组成的化学化合物库包括已知的Bioactives和Prestwick汇编中筛选出大量化合物，将其鉴定为用于RORγ/γt转录活性的小分子抑制剂。
IC 50 测定
基于细胞的报道基因试验用于检测RORγt-介导的活性。称作RORγt的该试验使用用两种载体稳定转染的果蝇属Schneider细胞：在Gal4结合位点增强子UAS调节的金属硫蛋白(metallothionine)启动子和萤火虫萤光素酶报道基因控制下表达Gal4DNA结合结构域和RORγt激活结构域的融合体的基因。将铜添加到培养基中诱导Gal4-RORγt融合体的表达，随后诱导UAS-萤光素酶报道基因表达。根据萤光素酶报道基因活性的降低检测RORγt活性的小分子抑制剂。使用基于螺线管的调配器将细胞(600/孔)调配入白色固体1536-孔培养板(Greiner)。在用针样工具转移23nL化合物或DMSO媒介物后，将培养板在环境温度温育1hr，加入1uL/孔的硫酸铜(700uM终浓度)。将培养板以1000RPM离心15s，在环境温度温育20hr。在添加1.5uL萤火虫萤光素酶检测试剂后，将培养板在环境温度温育10min，然后用ViewLux(Perkin Elmer)读取，以检测发光、使用报道的算法(Wang,Y.等人Current Chemical Genomics,2010,57-66)拟合浓度-响应数据。将效率表示为设定在100%的对照抑制剂(地高辛)的最大响应的%。IC50是化合物显示半数最大效率的浓度。
测试了或可以测试本发明的许多代表性酰胺类化合物的抑制活性。将本发明的酰胺类化合物与其使用对本领域技术人员而言常规的方法测定的IC50和有效性值列在下表1中。就表1和表1A的目的而言，将IC50值表示如下：
++++化合物显示IC50<1μM
+++化合物显示IC501-10μM
++化合物显示IC5011-50μM
+化合物显示IC50>50μM
表1：典型化合物的IC50值
*立体化学未证实。
根据本申请中所述方法或可以按照文献中所述的方法或按照本领域技术人员公知的方法制备的本发明有代表性的下列另外的酰胺类化合物如表1A、表1B和表1C中所示。
表1A:本发明的其它化合物
表1B：本发明的另外其它化合物
表1C：本发明的再其它化合物
Th17试验
不同浓度的化合物衍生物对小鼠Th17极化的作用
将DMSO处理的产生IL-17a的细胞百分比设定在100。分选首次用于实验的小鼠CD4T细胞(CD25-、CD62L+和CD44低-int)，与CD3/CD28刺激抗体一起在TGFβ(0.1ng/ml)和IL6(20ng/ml)的存在下培养。在第1天时加入化合物，在第4天时分析细胞。为了进行胞内细胞因子染色，将细胞与佛波酯(50ng/ml；Sigma)、离子霉素(500ng/ml；Sigma)和GolgiStop(BD)一起温育5h。在需要时，通过在冰上与PECy7-缀合的CD4(BD Biosciences)一起温育15min染色表面。将Cytofix/Cytoperm缓冲液组(BD)用于胞内染色。固定细胞，在冰上进行渗透30min，在冰上在具有Alexa647-缀合的抗-IL17a(eBioscience)和PE-缀合的抗-IFNg(eBioscience)的渗透缓冲液中染色30min。LSR II(BD Biosciences)和FlowJo软件(Tree Star)用于流式细胞术。列出从S2细胞报道基因试验中获取的RORg IC50值用于比较。
测试了或可以测试本发明的许多有代表性酰胺类化合物的Th17抑制活性。将本发明典型的酰胺类化合物与其如使用对本领域技术人员而言常规的方法测定的Th17和S2RORg IC50值列在下表2中。就表2的目的而言，将IC50值表示如下：
++++化合物显示TH17IC50<1μM
+++化合物显示TH17IC501-10μM
++化合物显示TH17IC5011-20μM
+化合物显示TH17IC50>20μM
****化合物显示RORg IC50<1μM
***化合物显示RORg IC501-10μM
**化合物显示RORg IC5011-20μM
*化合物显示RORg IC50>20μM
表2：典型化合物的Th17和RORγS2细胞IC50值
ID 化合物ID Th17IC50μM S2细胞RORg IC50μM
NCGC00238427 RC1 +++ ****
NCGC00242624 99 +++ ****
NCGC00242626 101 + ***
图1显示FACS图示分析，其显示NCGC00242624(ID99)和NCGC00238427(在所示浓度下)抑制小鼠Th17细胞分化，正如根据IL17a产生所确定的。正如图2中所示，NCGC00242624抑制人Th17细胞分化至与NCGC00238427(RC1)类似的程度。
就涉及图1的方法详细描述而言，分选首次用于实验的CD4T细胞(CD25-、CD62L+和CD44低-int)，与CD3/CD28刺激抗体一起在TGFβ(0.1ng/ml)和IL6(20ng/ml)的存在下培养。在第1天时加入化合物，在第4天时分析细胞。为了进行胞内细胞因子染色，将细胞与佛波酯(50ng/ml；Sigma)、离子霉素(500ng/ml；Sigma)和GolgiStop(BD)一起温育5h。将Cytofix/Cytoperm缓冲液组(BD)用于胞内染色。固定细胞，在冰上进行渗透30min，在冰上在具有Alexa647-缀合的抗-IL17a(eBioscience)和PE-缀合的抗-IFNγ(eBioscience)的渗透缓冲液中染色30min。LSR II(BD Biosciences)和FlowJo软件(Tree Star)用于流式细胞术。
图2显示FACS图示分析，其显示用0.5μM NCGC00242624(ID99)或NCGC00238427处理选择性地抑制人Th17细胞分化。图2还揭示出用0.5μM NCGC00242624或NCGC00238427处理不抑制Th1细胞从首次用于实验的CD4T细胞分化，正如根据IFNγ产生所确定的。这些结果启示NCGC00242624和NCGC00238427不抑制一般的T细胞分化或细胞因子产生。为了进行Th1分化，将IL12(10ng/ml)和IL2(100U/ml)而不是TGFβ和IL6加入到首次用于实验的CD4T细胞培养物中。
图3显示FACS图示分析，其揭示出用0.5μM NCGC00242624或NCGC00238427处理选择性地抑制人CD4T细胞中RORγt超表达依赖性IL17a产生。然而，通过用0.5μM NCGC00242624或NCGC00238427处理不影响人CD4T细胞中RORα超表达依赖性IL17a产生。这些结果证实这些化合物的作用对RORγt依赖性人Th17细胞分化具有选择性。简言之，从来自健康供体的外周血液中分离CD3+CD4+CD45RA+首次用于实验的人T细胞。将首次用于实验的T细胞在XVIVO-20(Lonza)培养基中在IL2和刺激性CD3和CD28抗体的存在下培养7天。用编码人RORα或RORγ的慢病毒属感染细胞，在第2天是加入化合物或DMSO。在对表达GFP的(病毒感染的)细胞门控后显示FACS图示分析。
人肝微粒体中的半衰期(HLM)
将测试化合物(1μM)与3.3mM MgCl2和0.78mg/mL HLM(HL101)在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4)中在37℃在96-深孔培养板中一起温育。将该反应混合物粉尘2组，无-P450组和P450组。将NADPH仅加入到P450组的反应混合物中。在0、10、30和60min时间点采集P450组的等分样品，其中0min时间点显示将NADPH加入到P450组的反应混合物时的时间。在-10和65min时间点采集无-P450组的等分样品。用包含内标的乙腈溶液萃取采集的等分部分。用离心机旋转沉淀的蛋白质(2000rpm,15min)。用LC/MS/MS***测定上清液中的化合物浓度。
通过绘制化合物/内标的峰面积比的自然对数与时间的关系图得到半衰期值。通过这些点的最适线斜率得到代谢比(k)。使用如下等式将其转化成半衰期值：
半衰期=ln2/k
现将试验结果和相应的t1/2值描述在下表3中。
表3：典型化合物的半衰期(t1/2)
上述稳定性数据显示本发明的化合物ID99和141具有比具有IDs150和157的化合物更好或改善的稳定性。化合物99还显示了相对于维拉帕米改善的稳定性。
根据上述描述，对本发明进行各种变型和改变对本领域技术人员而言显而易见。所有属于待批权利要求范围内的这种变型都欲以包括在本申请内。
将本说明书中引述的全部公开文献包括，但不限于专利和专利申请引入本申请参考，就如同特别和各自地将每篇公开文献完整地引入本申请参考一样。
本申请中给出的本发明化合物的化学名使用Open EyeSoftware’s Lexichem命名工具、Symyx Renassance Software’sReaction Planner或MDL’s ISIS Draw Autonom Software工具生成且未进行验证。优选地，在不一致性的情况中，以描绘的结构为准。

Claims (104)

1.预防、治疗或改善哺乳动物体内原因涉及RORγt活性的疾病或病况的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗疾病或治疗病况的量的根据式I的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
其中
Cy1和Cy2各自独立地选自被取代或未被取代的芳基和杂芳基；
n1和n2各自独立地是1、2、3、4或5；
R1a和R1b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或CN；或R1a和R1b结合在一起形成环烷基环；
R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或芳基；
或R1a和R1b之一与CR2的C连接成环丙基环；或R2与CR1aR1b的C连接成环丙基环；
R3和R4各自独立地选自H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和巯基；或任意两个相邻R3基团或任意两个相邻R4基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；
R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基和被取代或未被取代的杂芳基烷基；或
R5和R6与它们所连接的N一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基；
条件是
i)Cy 1和Cy 2中的至少一个是杂芳基；且
ii)当化合物是
时；
该化合物是酸加成盐的形式；
或
条件是
i)当Cy 1和Cy 2各自是苯基时；至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是
时；
该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
iii)该化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111或139。
2.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
3.权利要求1的用途，其中R5和R6之一是H或Me；且另一个独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代的和未被取代的环烷基以及被取代的和未被取代的苯基。
4.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自被取代或未被取代的烷基。
5.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自未被取代的烷基。
6.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H、Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu和t-Bu。
7.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和被羟基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代的烷基。
8.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H、Me、Et、羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、吗啉代乙基、环丙基甲基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。
9.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和环烷基。
10.权利要求1的用途，其中R5和R6各自独立地选自H和环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
11.权利要求1的用途，其中R5是H；且R6选自羟基乙基、羟基丙基、氨基乙基、氨基丙基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、哌啶子基乙基、吗啉代乙基、环丙基甲基、环己基、苄基、苯乙基和呋喃基甲基。
12.权利要求1的用途，其中R5和R6结合在一起形成4-12元被取代或未被取代的杂环烷基。
13.权利要求13的方法，其中R5和R6结合在一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢喹啉基、二氢吲哚基或吖庚因基，其未被取代或被一个或多个烷基、被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、CN、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、酰氨基、酰基、芳酰基或–CO-烷氧基取代。
14.权利要求1的用途，其中所述化合物是根据式IIa、IIb、IIc、IId、IIe或IIf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中Cy1、Cy2、n1、n2、R1a、R1b、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中描述的含义；且R5a和R5b各自独立地是H、烷基、被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、羟基、CN,被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、酰氨基、酰基、芳酰基或–CO-烷氧基。
15.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy 1和Cy 2各自是苯基。
16.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy 1和Cy 2之一是杂芳基；且另一个是苯基。
17.权利要求1-14任一项的方法，其中Cy 1和Cy 2各自是杂芳基。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3。
19.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3；且R4各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、CN、OH和C1-C6烷氧基。
20.权利要求1-17任一项的方法，其中n2是1、2或3；且R4各自独立地选自Cl、Me、OH和C1-C6烷氧基。
21.权利要求1的用途，其中化合物是根据式IIIa、IIIb或IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
其中
n1、R1a、R1b、R2、R3和R4具有权利要求1中描述的含义；n2是1、2或3；
HET1和HET2各自独立地选自杂芳基；
R3’是R3；R4’是R4；n’1是n1；n’2是n2；
A是CR8aR8b、NR8a、O或S；m是0或1；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；且t是0、1、2或3；
R7a是H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代；
R7b是R4；或任意两个相邻R4和R7b基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；且
R8a和R8b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
条件是
i)当化合物是根据式IIIa的化合物时，那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是
时；
那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
iii)该化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139。
22.根据式IIIa、IIIb或IIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
其中
n1、R1a、R1b、R2、R3和R4具有对式I所述的含义；n2是1、2或3；
HET1和HET2各自独立地选自杂芳基；
R3’是R3；R4’是R4；n’1是n1；n’2是n2；
A是CR8aR8b、NR8a、O或S；m是0或1；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；且t是0、1、2或3；
R7a是H、OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代；
R7b是R4；或任意两个相邻R4和R7b基团可以结合在一起形成被取代或未被取代的碳环或杂环；且
R8a和R8b各自独立地是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
条件是
i)当化合物是根据式IIIa的化合物时，那么至少一个R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；且其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
ii)当化合物是根据式IIIa的化合物时，R3是CONR3aR3b，R3a和R3b结合在一起形成吗啉代环，m是1，且A是O时；那么R7a不是H；
iii)当化合物是
时；
那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；
iv)该化合物不是表1中列出的化合物，其中化合物ID是83、84、95、100、111和139；
v)当化合物是根据式IIIb的化合物时；那么R7a不是H；
vi)当化合物是根据式IIIb的化合物，HET1是呋喃基或喹啉-3-基且R3’和R4各自是H时；那么R7a不是H或甲氧基；
vii)当化合物是根据式IIIb的化合物且HET1是吡咯基时；那么R7a不是H或甲基；以及
viii)当化合物是根据式IIIb的化合物时；那么HET1不是苯并吡喃基；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
23.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、被取代或未被取代的酰基、被取代或未被取代的酰氨基、被取代或未被取代的烷氨基、被取代或未被取代的烷硫基、被取代或未被取代的烷氧基羰基、被取代或未被取代的烷基芳基氨基、被取代或未被取代的氨基、被取代或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺酰基、被取代的亚磺酰基、被取代的硫烷基、被取代或未被取代的氨基磺酰基、被取代或未被取代的烷基磺酰基、被取代或未被取代的芳基磺酰基、叠氮基、被取代或未被取代的氨基甲酰基、羧基、氰基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的二烷氨基、卤素、硝基和硫代。
24.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是OH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的烷氧基、CN、卤素、酰氨基或卤代烷基。
25.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
26.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自独立地是Cl、F、Me、CF3、CN、OH或OMe。
27.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH；而另一个是烷氧基。
28.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b各自是OH或烷氧基。
29.权利要求21-22任一项的方法或化合物，其中R7a和R7b之一是OH；而另一个是OMe。
30.权利要求1-29任一项的方法或化合物，其中R1a和R1b独立地是H、CN或Me。
31.权利要求1-29任一项的方法或化合物，其中R1a和R1b各自是H或Me。
32.权利要求1-29任一项的方法或化合物，其中R1a和R1b之一是H；而另一个是CN。
33.权利要求1-32任一项的方法或化合物，其中m是0。
34.权利要求1-32任一项的方法或化合物，其中m是1；且A是C或N。
35.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基和噻二唑基。
36.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
37.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET1选自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
38.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基和噻二唑基。
39.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
40.权利要求21-34任一项的方法或化合物，其中HET2选自吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噻吩基。
41.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、氰基或烷氧基。
42.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、卤素、C1-C6烷基、CN、OH或C1-C6烷氧基。
43.权利要求1-40任一项的方法或化合物，其中R4是H、Cl、F、Me、CF3、CN、OH或OMe。
44.权利要求1-43任一项的方法或化合物，其中n1是1、2或3。
45.权利要求1-43任一项的方法或化合物，其中n1是1。
46.权利要求1或22任一项的方法或化合物，其中该化合物是根据式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe或IVf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中R2、R5和R6具有权利要求1中描述的含义；
R3选自CO2H、CH2CO2H、COR3a、CONR3aR3b、SO3H、SOR3a、SO2R3a和杂芳基；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基；或R3a和R3b可以结合在一起形成被取代或未被取代的杂环；
R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3；
条件是
i)当化合物是
时；
那么该化合物是钠、钾、钙或铵盐的形式；以及
ii)该化合物不是
47.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是CO2H。
48.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是SO3H。
49.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是CH2CO2H。
50.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是杂芳基。
51.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、***基、二唑基、噻二唑基和四唑基。
52.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是1,3,4-***基或四唑-5-基。
53.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3是CONR3aR3b；其中R3a和R3b各自独立地选自H、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
54.权利要求1-53任一项的方法或化合物，其中R3b是H。
55.权利要求1-53任一项的方法或化合物，其中R3b是烷基。
56.权利要求1-53任一项的方法或化合物，其中R3b是Me、Et或i-Pr。
57.权利要求1-46任一项的方法或化合物，其中R3选自COR3a、SOR3a和SO2R3a；其中R3a选自被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
58.权利要求1-57任一项的方法或化合物，其中R3a是烷基。
59.权利要求1-57任一项的方法或化合物，其中R3a是Me、Et或i-Pr。
60.权利要求1或22任一项的方法或化合物，其中该化合物是根据式Va、Vb、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中R2、R5和R6具有权利要求1中描述的含义；R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；t是0、1、2或3。
61.权利要求1或22任一项的方法或化合物，其中该化合物是根据式VIa、VIb、VIc、VId、VIe或VIf的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体；
且其中R2、R5和R6具有权利要求1中描述的含义；R5a各自是烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、芳基、杂芳基、CN、烷氧基烷基、酰氨基、羟基、烷氧基或被取代的烷氧基；且t是0、1、2或3。
62.权利要求1-61任一项的方法或化合物，其中R2是OH。
63.权利要求1-61任一项的方法或化合物，其中R2是H、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的苯基。
64.权利要求1-61任一项的方法或化合物，其中R2是H、Me或Ph。
65.权利要求1-61任一项的方法或化合物，其中R2是H。
66.权利要求21-65任一项的方法或化合物，其中t是0。
67.权利要求21-65任一项的方法或化合物，其中t是1或2；且R5a各自独立地是OH、Ph、苄基或Me。
68.权利要求21-65任一项的方法或化合物，其中t是1；且R5a是Me、Et、n-Pr或n-Bu。
69.权利要求21-65任一项的方法或化合物，其中t是1；且R5a是3-Me、3-Et、3-n-Pr或3-n-Bu。
70.权利要求21-65任一项的方法或化合物，其中t是2；且一个R5a是3-Me，而另一个是5-Me。
71.权利要求21-61任一项的方法，其中R5是Me或Et。
72.权利要求21-61任一项的方法，其中R6是Me、Et、n-Pr、n-Bu、正戊基、正己基或正庚基。
73.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
74.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式VIIIa、VIIIb或VIIIc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
75.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式IXa、IXb或IXc的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
76.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式Xa、Xb或Xc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
77.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式XIa、XIb或XIc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
78.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是根据式XIIa、XIIb或XIIc的化合物：
且其中R5b是H或Me；
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；
或其立体异构体、同位素变体和互变体。
79.根据式Xa、Xb、Xc、XIa、XIb、XIc、XIIa、XIIb或XIIc的化合物。
80.权利要求1的用途，其中所述化合物是化合物ID99或101的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体。
81.权利要求1的用途，其中所述化合物是化合物ID95、100、111或139的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体。
82.化合物，其选自化合物IDs99和101的化合物；或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体。
83.化合物，其选自化合物ID95、100、111和139的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前体药物；或其立体异构体、同位素变体和互变体。
84.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是表1中列出的任一化合物。
85.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物选自表1中列出的化合物；且其中化合物ID是70、79、106-108或142。
86.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物选自表1A中列出的化合物。
87.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物选自表1B中列出的化合物。
88.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物选自表1A中列出的化合物；且其中化合物ID是202。
89.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物选自表1C中列出的化合物。
90.化合物，其选自表1中列出的化合物。
91.选自表1中列出的化合物的任一化合物；且其中化合物ID是70、79、106-108或142。
92.选自表1A中列出的化合物的任一化合物。
93.选自表1B中列出的化合物的任一化合物。
94.选自表1C中列出的化合物的任一化合物。
95.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是化合物99、101、201或202的盐。
96.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是化合物99、101、201或202的钠盐。
97.权利要求1的用途或权利要求22的化合物，其中该化合物是化合物317-332、401-405、407-412、414、416、417或418的盐。
98.权利要求1-97任一项的化合物的药物组合物。
99.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况是自身免疫疾病。
100.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况是炎性疾病。
101.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况选自关节炎、糖尿病、多发性硬化、葡萄膜炎、类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病、动脉粥样硬化、幽门螺杆菌感染和因这种感染导致的溃疡和炎性肠病。
102.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、口炎性腹泻和食物过敏。
103.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况选自多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。
104.权利要求1的用途，其中所述疾病或病况选自类风湿性关节炎或胶原诱发性关节炎(CIA)。
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