CN1859881A - 用于矫形植入物的抗微生物透明质酸涂层 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种植入物，其中所述植入物的表面用透明质酸或其衍生物涂敷。该涂层的植入物能抗微生物生长。

Description

用于矫形植入物的抗微生物透明质酸涂层

[0001]本申请要求申请号为No.60/506,760、申请日为2003年9月30日的美国临时申请的优先权，在此将其公开的全部内容引入作为参考。

                           发明领域

[0002]本发明涉及一种植入物，其中该植入物的表面用透明质酸或其衍生物涂布。该涂布的植入物可以抗微生物生长。

                           发明背景

[0003]一旦将生物材料植入物植入体内后，它们会被宿主的血浆组分覆盖，所述血浆组分包括细胞外基质(ECM)的蛋白组分，例如纤维蛋白；最后被宿主细胞覆盖，导致形成软的和硬的组织(参见Baier等人，J Biomed.Mater.Res.18：337-355(1984))。金黄色葡萄球菌(S.aureus)和表皮葡萄球菌(S.epedermis)粘附到沉积在生物材料上的细胞外基质和血浆蛋白上的能力是矫形装置相关感染的主要发病原因，并据报道，最终细菌形成生物被膜(参见Hoyle等人，Prog.DrugRes.37：91-105(1991))。

[0004]生物被膜的形成分为两个步骤，首先需要细菌粘合到表面，接着进行细胞-细胞粘附，形成多层细菌(参见，例如Cramton等人，Infect.Immun.67：5427-5433(1999))。一旦形成生物被膜，临床上将很难治疗，因为生物被膜内部的细菌将受到保护而不受吞噬作用和抗生素影响(参见Hoyle)。在过去的十年中，***抗生素没有能提供对植入物相关感染的有效治疗(参见，例如，petty等人，J.BoneJoint Surg.67：1236-1244(1985)；Barth等人.，Biomat.10：325-328(1989)；Wassall等人，J.Biomed.Mater.Res.36(3)：325-330(1997)；和Lowy，N.Engl.J.Med.339(8)：520-32(1988))。

[0005]Hallab等人，Tissue Eng.7(1)：55-71(2001)；和Langeet al.，Biomol.Eng.19：255-61(2002)报道了医学植入物的表面性质，包括构形和化学性质，在对细胞和细菌粘附的促进作用和抑制作用中非常重要。因此，已有多种研究改良植入物表面以尝试降低感染(参见，例如Koerner等人，Biomaterials 23(14)：2835-40(2002)；Park等人，Biomaterials 19：851-9(1998)；和Lowy，N.Engl.J Med.339(8)：520-32(1988))。

[0006]真核细胞和ECM蛋白对改良表面的粘附比细菌粘附获得了更多的关注(参见Anselme等人，J.Biomed.Mater.Res.49(2)：155-66(2002)；和Lowy，N.Engl.J.Med.339(8)：520-32(1988)；和Hallab等人.，Tissue Eng. 7(1)：55-71(2001))。已经使用不同的表面处理来改良材料例如钛的构形和表面化学(参见，例如Puleo等人，Biomaterials 20：2311-21(1999)；Lowey；和Hallab)。Lowey的文章描述了一种抛光表面的方法。另一种方法是用抗微生物或者抗蛋白涂层涂布表面(参见，例如Koerner；Nagaoka等人，ASAIO J.141(3)：M365-8(1995)；和Xiao in Titanium inMedicine 417-449(Springer-Verlag，Heidelberg and Berlin，2001))。

[0007]已经报道亲水性涂层例如透明质烷具有抗粘附特性。例如Pavesio等人，Med.Device Technol.8(7)：20-1和24-7(1997)和Cassinelli 等人，J.Biomater.Sci.Polym.Ed.11(9)：961-77(2000)描述了涂层的聚合材料医学装置(例如隐性眼镜、移植片固定模和导管)能降低成纤维细胞和表皮葡萄球菌粘附。

[0008]Balazs等人的美国专利No.4,500,676描述了聚合材料和由该聚合材料制成的产品，通过将透明质酸或其盐与聚合材料掺合使所述聚合材料和产品具有生物相容性。

[0009]Wahlig等人的美国专利No.4,853,225描述了包含生理学可接受的赋形剂和至少一种延缓释放活性化合物的可植入的医学长效制剂，它是一种促旋酶抑制剂类型的化学疗法。

[0010]della Valle等人的美国专利Nos.5,166,331、dellaValle等人的美国专利5,442,053和della Valle等人的美国专利5,631,241都公开了多种应用的透明质酸的药用组分，即50,000和100,000道尔顿的可用于伤口痊愈，500,000和730,000道尔顿的可用于眼球内和关节内注射。这些文献中的透明质酸的存在形式为游离酸、碱金属或者碱土金属盐，或者与一种或者多种药理学活性物质形成的盐。

[0011]Gristina等人的美国专利Nos.5,505,945、Gristina等人的美国专利5,530,102，Gristina等人的美国专利5,707,627和Gristina等人的美国专利5,718,899以及国际公开号WO 94/15640都公开了包含高浓度的免疫球蛋白IgA、IgG和IgM的组合物用于抗微生物和病毒感染。这些文献中的免疫球蛋白可被固定在多种生物相容性材料上，所述生物相容性材料，例如胶原、纤维蛋白、透明质烷、生物可降解的聚合物及其片段。

[0012]Falk等人的美国专利Nos.5,929,048，Falk等人的美国专利5,985,850，和Falk等人的美国专利6,069,135都公开了用于治疗灌注不良和病理组织的组合物、剂量和方法，其包含治疗量的透明质酸和/或其盐和/或同系物、类似物、衍生物、络合物、酯、片段和其亚单位。

[0013]Valentini的美国专利No.6,428,579公开了一种涂层的可植入的装置，其表面具有一个金镀层，生物分子通过金-巯基键连接到所述金层。

[0014]Harish等人的美国专利No.6,503,556公开了在可植入的装置或者腔内假体上形成涂层的方法。在该文献中的涂层也能用于传送活性成分、不透射线的元素或者放射性同位素。

[0015]Keogh等人的美国专利No.6,617,142公开了在医学装置表面形成固化的生物分子涂层的方法，该医学装置给予接触组织和体液改善的生物相容性。

[0016]美国专利申请No.2003/0091609 A1和国际公开No.WO02/058752都公开了医学装置及制备和使用该装置的方法，该装置含有载体(即聚合物)和多核苷酸或表达抗微生物多核苷酸的细胞。

[0017]然而，仍需要提供能抗微生物生长的改善的植入物。

                       发明简述

[0018]本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂敷的植入物。该涂层的植入物可抗微生物生长。

[0019]在一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物是金属、金属合金、陶瓷或其组合物。

[0020]在另一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物基本上不含塑料或聚合物。

[0021]在另一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的矫形植入物。

[0022]在另一个实施方案中，本发明涉及用涂层涂布的植入物，所述涂层包括(a)透明质酸或其衍生物，和(b)抗微生物剂。

[0023]在另一个实施方案中，本发明涉及多涂层的植入物，包括：(a)位于植入物表面的第一层，和(b)位于第一层上的包括透明质酸或其衍生物的第二层。

[0024]参考下述附图、详细说明和实施例可更充分地理解本发明，其意在示例本发明非限定性的实施方案。

                        附图简述

[0025]图1A-1F显示了在培养(TS、TSS、THY、TIG、TLF、TAST)1小时后粘附到标准钛表面和涂层表面的金黄色葡萄球菌的场发射扫描电子显微镜(FESEM)成像，并显示出与其它表面相比，在THY表面只看到非常少的细菌。

[0026]图2A-2B显示了粘附到下述不同表面的金黄色葡萄球菌的数量密度：(a)标准钛(TS和TSS)和标准钛涂层，(b)标准钛(TS)和抛光的表面。

[0027]图3A-3B显示了粘附到标准钛(TS)和化学抛光钛(TC)的金黄色葡萄球菌荧光显微术成像。白点代表活菌，其在原始成像中看到的是红色。

[0028]图4显示了在CA、CAC、CP和CPC表面培养48小时后表皮葡萄球菌的SEM成像。

[0029]图5显示了在CA和CP表面培养48小时(左侧图像)和96小时(右侧图像)后hTERT成纤维细胞的SEM成像。

[0030]图6显示了在CAC和CPC表面培养48小时(左侧图像)和96小时(右侧图像)后hTERT成纤维细胞的SEM成像。

[0031]图7显示了在CC、CH、CHP和CHR表面培养48小时(左侧图像)和96小时(右侧图像)后hTERT成纤维细胞的SEM成像。

[0032]图8显示了在CHC表面培养48小时(左侧图像)和96小时(右侧图像)后hTERT成纤维细胞的SEM成像。

                        发明详述

[0033]如上所述，本发明涉及用透明质酸或其衍生物(所述″抗微生物涂层″)涂层的植入物。所述涂层的植入物抗微生物生长。可被抑制生长的微生物的实例包括，但不限于金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌。

[0034]本发明的涂层的植入物可以是生物可吸收的、可被再吸收性的或持久的。本发明的植入物可用于骨整合、骨合成、矫形和牙科应用。代表性的植入物包括，但不限于缝隙填充物(例如骨缝隙填充物)、用于骨折稳定的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板(例如颅面的、上颌面的、整形的、骨骼的等)、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、棒、固定器(例如用于缝合、骨等)、支架、移植片固定模、网丝(例如刚性的、可膨胀的、织物的、可结合的(knitted)、编织式的(weaved)等)、海绵状物、用于细胞密封或组织工程的植入物、药物传送装置(例如抗病毒剂、抗生素、载体、骨向内生长诱导催化剂(例如骨形态发生蛋白、生长因子、肽等)、单纤丝或复丝结构、薄片、涂层、膜(例如多孔的、多微孔的和可吸收性的膜)、发泡体(例如开孔型和闭孔型发泡体)、螺钉强化装置、颅骨重构装置、心瓣膜和起博器导线。

[0035]在一个实施方案中，所述植入物是矫形植入物。在另一个实施方案中，所述植入物是矫形植入物，其中所述植入物是矫形骨缝隙填充物、骨折稳定化的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、棒、固定器、螺钉强化装置或颅骨重构装置。

[0036]如本文使用的术语″透明质酸″包括乙酰葡萄糖胺(C₈H₁₅NO₆)和葡糖醛酸(C₆H₁₀O₇)以交互单元形成的(共)聚合物。

[0037]如本文使用的术语″透明质酸衍生物″包括透明质酸盐(例如钠、钾、锂、铵、单价过渡金属元素等或其组合)、透明质酸酯(例如烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲-丁基等或其组合)，或其组合。

[0038]用于植入物的代表性材料包括，但不限于金属类和金属合金类(例如钛、钛合金、镍-钛合金、钽、铂-铱合金、金、镁、不锈钢、铬-钴(chromo-cobalt)合金)；陶瓷类；和生物相容性塑料类或聚合物类(例如聚氨基甲酸酯和/或聚(α-羟基酯)类，例如聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯等和其组合和/或共聚物)。植入物的其它非限定性实例包括由任一下述美国专利中公开的材料制备的那些：4,503,157；4,880,610；5,047,031；5,053,212；5,129,905；5,164,187；5,178,845；5,279,831；5,336,264；5,496,399；5,569,442；5,571,493；5,580,623；5,683,496；5,683,667；5,697,981；5,709,742；5,782,971；5,820,632；5,846,312；5,885,540；5,900,254；5,952,010；5,962,028；5,964,932；5,968,253；6,002,065；6,005,162；6,053,970；6,334,891或其组合，在此将其全部内容引入作为参考。

[0039]在一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物包含金属、金属合金、陶瓷或其组合。

[0040]在另一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物是金属、金属合金、陶瓷或其组合。

[004]在另一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物基本上由金属、金属合金、陶瓷或其组合组成。

[0042]当所述植入物是陶瓷时，该陶瓷优选磷酸钙陶瓷，例如磷酸钙，优选羟磷灰石或磷酸三钙。另外，植入物的主体可至少部分由硫酸钙、去除矿物的骨、自体骨或者珊瑚物质制备的材料填充。羟磷灰石和磷酸三钙具有下述优点：它们可完全整合入骨或者甚至被新的、自然的骨组织取代。

[0043]在另一个实施方案中，本发明涉及用透明质酸或其衍生物涂层的植入物，其中所述植入物基本上不含聚合的组分(即塑料或者聚合物)。在另一个实施方案中，基于植入物的总重量计，植入物中聚合组分的量不超过约25％重量的聚合物和塑料。在另一个实施方案中，基于植入物的总重量计，植入物中聚合组分的量不超过约10％重量的聚合物和塑料。在另一个实施方案中，基于植入物的总重量计，植入物中聚合组分的量不超过约5％重量的聚合物和塑料。

[0044]基本上不含塑料和聚合物的有用的植入物的非限定性实例包括骨缝隙填充物、骨折稳定化的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、棒、固定器、支架、移植片固定模、网丝、海绵状物、用于细胞密封的植入物、用于组织工程的植入物、药物传送装置、骨向内生长诱导催化剂、单纤丝、复丝结构、薄片、涂层、膜、发泡体、螺钉强化装置、颅骨重构装置、心瓣膜或起博器导线。

[0045]透明质酸或其衍生物可通过任意可适用的来源获得，例如，包括但不限于细菌性发酵、从动物流体(例如滑膜液等)、组织、骨头等之中提取和/或分离。或者，透明质酸或其衍生物可完全或部分由体外化学合成。因此，从不同来源得到的透明质酸或其衍生物的性质(例如分子质量)可不同。获得透明质酸或其衍生物的方法在例如美国专利No.5,166,331中公开，在此将其公开的内容全部引入作为参考。

[0046]在一个实施方案中，透明质酸的数均分子量(例如，通过用根据适宜标准例如聚环氧乙烷标准的GPC或SEC测定)为至少约1,000克/摩尔。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物的数均分子量为至少约5,000克/摩尔。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物的数均分子量为从约10,000克/摩尔至约5,000,000克/摩尔，例如从约50,000克/摩尔至约3,000,000克/摩尔，从约10,000克/摩尔至约1,000,000克/摩尔，或者从约150,000克/摩尔至约2,000，000克/摩尔。

[0047]在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物的重均分子量(例如，通过用根据适宜标准例如聚环氧乙烷标准的GPC或SEC测定)为至少约1,500克/摩尔。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物的重均分子量为至少约8,000克/摩尔。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物的重均分子量为从约15,000克/摩尔至约25,000，000克/摩尔，例如从约75,000克/摩尔至约10,000,000克/摩尔，从约15,000克/摩尔至约5,000,000克/摩尔，或者从约250,000克/摩尔至约4,000,000克/摩尔。

[0048]在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有多分散性(即，重均分子量对数均分子量的比率)从约1.3至约10。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有从约1.6至约8的多分散性。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有约1.5至约4的多分散性。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有约2至约7的多分散性。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有约4至约9的多分散性。在另一个实施方案中，透明质酸或其衍生物具有约1.8至约2.5的多分散性。

[0049]在另一个实施方案中，与不含抗微生物涂层的植入体表现出的相比，所述抗微生物涂层在体内抗细菌的吸收、粘附和/或增殖方面优越至少约5倍，所述细菌例如为金黄色葡萄球菌或表皮葡萄球菌。在另一个实施方案中，如上所述的体内抗性优越至少约10倍。在另一个实施方案中，体内抗性优越至少约100倍。

[0050]可使用能形成透明质酸或其衍生物的涂层的任意方法来制备本发明的涂层的植入物，包括但不限于浸渍涂敷、使用刷子涂敷、喷雾涂敷及其任意组合。涂敷方法的实例可在例如美国专利Nos.4,500,676,6,187,369和6,106,889和美国公开申请号2002/0068093和2003/0096131中找到，将这些文献全文引入做为参考。典型地，可将包含透明质酸或其衍生物和有机溶剂的组合物应用于植入物，然后将获得的涂层植入物干燥并固化。该抗微生物涂层优选覆盖了至少一大部分(即超过50％)的植入物的表面；更优选覆盖了基本上植入物的全表面；最优选实质上覆盖了植入物的全表面。

[0051]在某些实施方案中，在应用涂层之前，可将植入物材料的表面通过化学和/或物理处理进行修饰。例如，通过抛光植入物的表面以降低表面粗糙度或刮擦植入物的表面以增加表面粗糙度(即改善粘附性)来物理修饰植入物的表面。类似地，可通过用例如强酸或者强碱处理、如实施例1所述的电解法抛光、如实施例1描述的用金属进行阳极化处理来化学修饰植入物的表面，或其组合处理植入物的表面。

[0052]抗微生物涂层的厚度可为约1微米至约500微米。在另一个实施方案中，抗微生物涂层的厚度可为约3微米至约250微米。在另一个实施方案中，抗微生物涂层的厚度可为约5微米至约100微米。

[0053]在另一个实施方案中，植入物还包括位于植入物表面的至少第一涂层。因此，在一个实施方案中，本发明涉及多涂层植入物，包括：(a)位于植入体表面的第一涂层；和(b)位于第一涂层上的包括透明质酸或其衍生物的第二涂层。用于第一涂层的非限定的实施例包括金属(例如钛、金或铂)、陶瓷材料(例如羟磷灰石或磷酸三钙)或聚合物(例如丙烯酸聚合物基涂层)，或其任意组合。

[0054]第一涂层可以与植入物材料相同或者不同。在一个实施方案中，第一涂层的组合物可以与植入物的组合物相同。在另一个实施方案中，第一涂层的组合物可以与植入物的组合物不同。

[0055]当用第一涂层涂布植入物时，植入物的组合物可改变。有用的植入物材料的非限定性实例包括如上所述的金属、金属合金或陶瓷；和/或塑料或者聚合物，例如聚氨基甲酸酯和/或聚(α-羟基酯)例如聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚己酸内酯等或其组合。

[0056]用陶瓷或聚合物涂布植入物的方法包括上述描述的用透明质酸或其衍生物涂布植入物的那些。当第一涂层包含陶瓷或聚合物时，厚度可以是从约1微米至约500微米；在另一个实施方案中，从约3微米至约250微米；在再一个实施方案中，从约5微米至约100微米。

[0057]在一个实施方案中，第一涂层包括丙烯酸聚合物。

[0058]在另一个实施方案中，第一涂层基本上由丙烯酸组成。

[0059]在另一个实施方案中，第一涂层由丙烯酸组成。

[0060]用金属或金属合金涂敷的方法在美国专利No.6,428,579中描述，在此将其全文引入作为参考。金属涂层的非限定性实例包括钛、金、银和铂。当使用时，优选的第一涂层金属是金。

[0061]当使用金属第一涂层时，植入物优选钛或钢植入物；更优选的植入物是钛植入物。

[0062]当使用时，金属涂层的厚度典型的是约10埃至约5000埃。在另一个实施方案中，当使用时，金属涂层的厚度为约10埃至约1000埃。在另一个实施方案中，当使用时，金属涂层的厚度为约10埃至约250埃。

[0063]应当理解，当使用时，第一涂层的厚度可根据植入物表面的不同点改变。优选地，第一涂层的厚度基本上在植入物的整个表面是一致的。

[0064]当使用时，第一涂层优选覆盖了至少一大部分(即超过50％)的植入物的表面；更优选覆盖了基本上植入物的全表面；最优选实质上覆盖了植入物的全表面。

[0065]当使用第一涂层时，抗微生物涂层具有如上描述的厚度，可通过上面描述的方法应用到第一涂层。

[0066]当使用第一涂层时，抗微生物涂层还包括如下所述的治疗物质。

[0067]任选地，在抗微生物涂层中可包括一种或多种治疗物质。所述治疗物质包括，但不以任何方式限于抗生素、化疗药物、生长因子(具体地是骨诱导性生长因子)例如骨形态发生蛋白、内皮生长因子、胰岛素生长因子等，或其组合物。在一个实施方案中，将治疗物质加入到抗微生物涂层组合物中。在另一个实施方案中，治疗物质可与抗微生物涂层组合物组合。在另一个实施方案中，治疗物质可粘附到抗微生物涂层的表面。在另一个实施方案中，治疗物质以控释制剂形式包入抗微生物涂层组合物中。代表性的治疗物质包括但不限于，防腐剂(例如在国际公开No.WO 02/082907中列举的防腐剂类、光谱灭菌剂类、革兰氏阳性抗菌剂类、革兰氏阴性抗菌剂类、胍基化合物类、双胍类、双吡啶类、酚盐抗菌剂类、烷基氧化物、芳基氧化物、硫醇类、卤化物类、脂肪族胺、芳香族胺、季铵化合物类(比如售自宾夕法尼亚州的BIOSAFE，LLC.的那些季铵杀菌剂)、化疗药物、生长因子(例如骨诱导性生长因子、形态发生蛋白、内皮生长因子、胰岛素生长因子)。

[0068]有用的抗微生物剂的非限定性实例包括：抗阿米巴药类例如胂噻醇、比拉米可、卡巴胂、吐根酚碱、氯倍他胺、氯喹、克痢酰胺、金霉素、去氢依米丁、双溴丙脒、二氯尼特、双苯他胂、依米丁、烟曲霉素、格劳卡苷、甘铋胂、8-羟基-7-碘-5-喹啉-磺酸、氯碘羟喹、双碘喹啉、巴龙霉素、泛喹酮、聚苯胂酸、聚苯胂酸、喹法米特、scenidazole、磺胺苯胂、替克洛占、四环素、硫柳脲苯胂、硫卡巴胂、替硝唑，抗生素类例如氨基糖甙类(例如阿米卡星、阿布拉霉素、阿贝卡星、班贝霉素、布替罗星、地贝卡星、双氢链霉素、阿司米星、庆大霉素、异帕米星、卡那霉素(Kaniamycin)、小诺米星、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龙霉素、核糖霉素、西索米星、大观霉素、链霉素、妥布霉素、丙大观霉素)，氨苯吡啶酮类(Amphenicols)(叠氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜霉素)，安莎霉素类(利福米特、利福平、利福霉素、利福喷汀、利替培南)，β-内酰胺类(碳头孢烯类，氯碳头孢)、碳青霉烯类(比阿培南，亚胺培南，美罗培南，帕尼培南)，头孢菌素类(头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢曲嗪、头孢孟多、头孢西酮、头孢唑啉、头孢卡品匹伏酯、头孢克定、头孢地尼、头孢托仑、头孢吡肟、头孢他美、头孢克肟、Cefinenoxine、头孢地秦、头孢尼西、头孢哌酮、头孢雷特、头孢噻肟、头孢替安、头孢唑兰、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢沙定、头孢磺啶、头孢他啶、头孢特仑、头孢替唑、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢唑南、头孢赛曲钠、头孢菌素IV、头孢菌素III、头孢菌素ii、头孢菌素、先锋霉素、头孢匹林钠、头孢雷定、Pivcefalexin)，头霉素类(头孢拉宗、头孢美唑、头孢米诺、头孢替坦、头孢西丁)，单酰胺菌素(氨曲南、卡芦莫南、替吉莫南)，奥沙西罗类(氟氧头孢、拉氧头孢)，青霉素类(氮卓西林、氮卓脒青霉素匹酯、阿莫西林、氨苄西林、阿帕西林、阿扑西林、阿度西林、阿洛西林、巴氨西林、青霉素酸、苄青霉素钠、羧苄西林、卡茚西林、氯甲西林、氯唑西林、环青霉素、双氯西林、依匹西林、芬贝西林、氟氯西林、海他西林、仑氨西林、美坦西林、甲氧西林、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、培那西林、氢碘酸喷沙西林、青霉素苯乙苄胺、苄星青霉素G、青霉素二苯甲胺、青霉素钙、哈胺青霉素G、青霉素钾、普鲁卡因青霉素、氨羧丁青霉素、烯丙硫甲青霉素、苯氧甲基青霉素、苯氧甲基青霉素、苄星青霉素V、哈胺青霉素V、青哌环素、苯氧乙基青霉素钾、哌拉西林、匹氨西林、丙匹西林、喹那西林、磺苄西林、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)，利替培南)，林可酰胺类抗生素类(克林霉素、林可霉素)，大环内酯类(阿奇霉素、卡波霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、醋硬脂红霉素、乙琥红霉素、丙酸酯月桂硫酸酯、红霉素葡庚糖酸酯、乳糖红霉素、红霉素丙酸酯、红霉素硬脂酸盐、交沙霉素、白霉素、麦迪霉素、米卡霉素、竹桃霉素、伯霉素、罗他霉素、罗沙米星、罗红霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)，多肽类(安福霉素、杆菌肽、卷曲霉素、多粘菌素E、恩多霉素、恩维霉素、夫沙芬净、短杆菌肽S、短杆菌肽、米卡霉素、多粘菌素、普那霉素、利托菌素、替考拉宁、硫链丝菌素、结核放线菌素、短杆菌酪肽、短杆菌素、万古霉素、紫霉素、维吉霉素、杆菌肽锌)，四环素类(阿哌环素、氯莫环素、氯四环素、地美环素、多西环素、胍甲环素、赖甲环素、甲氯环素、美他环素、米诺环素、氧四环素、青哌环素、匹哌环素、罗列环素、山环素、四环素)，环丝氨酸、莫匹罗星、抗结核菌素、合成的抗菌剂，例如2，4-二氨基嘧啶类(溴莫普林、Textroxoprim、甲氧苄啶)，硝基呋喃类药物(呋喃他酮、氯化呋噻咪、硝呋拉定、硝呋太尔、硝呋复林、硝呋吡醇、硝呋拉嗪、硝呋妥因醇、Nitrofirantoin)，喹诺酮类及其类似物(西诺沙星、环丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氟甲喹、格帕沙星、洛美沙星、米洛沙星、那氟沙星、Nadilixic Acid，诺氟沙星、氧氟沙星、傲索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、哌啶酸、吡咯嘧啶酸、罗索沙星、芦氟沙星、司帕沙星、替马沙星、托氟沙星、曲伐沙星)，磺胺类药物(乙酰磺胺甲氧嗪、苄磺胺、氯胺-B、氯胺-T、双氯胺T、N₂-甲酰磺胺异二甲嘧啶、N₄-β-D-葡萄糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(曲砜那)sulfanilanilide，诺丙磺胺、酞磺醋胺、酞磺胺噻唑、柳氮磺嘧啶、琥珀磺胺噻唑、磺胺苯酰、磺胺醋酰、磺胺氯达嗪、磺胺柯定、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺地索辛、磺胺多辛、磺胺乙二唑、磺胺脒、磺胺二甲哑唑脒、磺胺林、磺胺洛西酸、磺胺甲嘧啶、磺胺对甲氧嘧啶、磺胺二甲基嘧啶、磺胺甲二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧嗪、磺胺美曲、磺胺米柯定、磺胺二甲噁唑、磺胺、4-磺胺水杨酸、N₄-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷胺、磺胺硝苯、磺胺-5-甲嘧啶、磺胺苯吡唑、磺胺普罗林、磺胺吡嗪、磺胺吡啶、磺胺异噻唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺索嘧啶、磺胺异噁唑)，砜类(二乙酰氨苯砜、氨苯砜乙酸、磺胺苯砜钠、氨苯砜、地百里砜、替硝唑钠、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、对磺胺酰基苄胺、阿地砜钠、噻唑砜、氯福克酚、海克西定、乌洛托品、乌洛托品、脱水亚甲基柠檬酸酯、乌洛托品马尿酸盐、乌洛托品扁桃酸盐、乌洛托品磺基水杨酸盐、硝羟喹啉、牛磺罗定、希波酚；抗麻风药抗菌剂，例如醋氨苯砜、乙酰砜钠、氯法齐明、氨苯砜、地百里砜、葡胺苯砜钠、副大风子油酸、苯丙砜、琥珀氨苯砜、阿地砜钠，抗真菌药，例如丙烯胺、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、咪唑类(例如联苯苄唑、布康唑、cholordantoin、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲马唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑硝酸盐、舍他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯类(tolcilate、托林达酯、托萘酯)、***类(氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑)，吖啶琐辛、阿莫罗芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氯苯甘醚、环吡酮、氯羟喹、科帕腊芬内特、盐酸地马唑、卡匹帕明、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、巯氧吡啶、水杨苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋汀、苄硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸、丙酸锌等。

[0069]用于本发明的其它抗微生物剂包括β-内酰胺酶抑制剂类(例如克拉维酸、舒巴坦、***巴坦)；氯霉素类(例如，叠氮氯霉素、氯霉素、Thiaphenicol)；夫西地酸；合成的药剂例如甲氧苄啶，任选地与磺胺类和硝基咪唑(例如，双唑泰栓、替硝唑、尼莫唑)联合；抗分支杆菌药剂(例如抗分支杆菌的、氯法齐明、氨苯砜、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利福布汀、利福平、链霉素、硫什酰胺)；抗病毒剂(例如Acryclovir、金刚烷胺、齐多夫定、更昔洛韦、碘苷、三氮唑苷、三氟尿苷、阿糖腺苷)；干扰素(例如干扰素α、干扰素β)；和抗菌剂(例如氯己定、甲紫、奥替尼啶、聚维酮碘、季铵化合物、磺胺嘧啶银、三氯生)。

[0070]在一个实施方案中，抗微生物剂是抗生素，优选庆大霉素。

[0071]在另一个实施方案中，抗微生物剂是抗菌剂，优选氯己定。

[0072]在一个实施方案中，本发明涉及用涂层涂布的植入物，所述涂层包括：(a)透明质酸或其衍生物；和(b)抗微生物剂。

[0073]在一个实施方案中，本发明涉及用涂层涂布的植入物，所述涂层包括(a)透明质酸或其衍生物，和(b)防腐剂。

[0074]在某些实施方案中，所述抗微生物涂层可包括一种或多种聚合物添加剂。不受理论的限制，申请人相信添加聚合物，例如形成弹性膜的聚合物可改善抗微生物涂层的结构特征，例如改善的弹性、粘附性和/或抗裂化的性质。可使用任一聚合物，前提是该聚合物是生物相容性的，并且不明显地影响所需的透明质酸组分的性质。典型地，当使用时，所述聚合物是生物可吸收的或可溶蚀的。更优选地，当使用时，所述聚合物是生物可吸收的。有用的聚酯的非限定性实例包括聚氨基甲酸酯(参见美国专利No.4,500,676，在此将其公开的全部内容引入作为参考)；聚交酯；聚乙醇酸交酯；选自下述基团的单体的共聚物或均聚物：L-丙交酯；L-乳酸；D-丙交酯；D-乳酸；D，L-丙交酯；乙交酯；α-羟基丁酸；α-羟基缬氨酸；α-羟基乙酸；α-羟基己酸；α-羟基庚酸；α-羟基癸酸；α-羟基豆蔻酸；α-羟基辛酸；α-羟基硬脂酸；羟基丁酸盐；羟基缬氨酸；β-丙内酯；β-propiolacticacid；γ-己内酯；β-己内酯；γ-丁内酯；新戊内酯；四甲基乙交酯；四甲基乙醇酸；二甲基乙醇酸；碳酸三亚甲酯；dioxanone；能形成液晶(共)聚合物的那些单体；能形成纤维素的那些单体；能形成乙酸纤维素的那些单体；能形成羧甲基纤维素的那些单体；能形成羟丙甲基纤维素的那些单体；包括选自下述基团的大环内二酯(macrodiols)的聚氨基甲酸酯前体：聚己酸内酯；聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯己二酸酯)、聚(1，4-环氧丁烷)及其混合物；选自下述基团的异氰酸酯功能基化合物：环六亚甲基二异氰酸酯、异氟尔酮二异氰酸酯、环己烷二异氰酸酯、氢化的亚甲基二亚苯基二异氰酸酯和其混合物，和选自下述基团的增链剂：乙二胺、1，4-丁二醇、1，2-丁二醇、2-氨基-1-丁醇、硫代二乙烯二醇、2-巯乙基醚、3-己炔-2，5-二醇、柠檬酸及其混合物；胶原、藻酸酯(例如藻酸钠或钙)、多糖酶例如甲壳质和壳聚糖，聚(丙烯富马酸酯)；及其任意混合物。

[0075]在一个实施方案中，所述抗微生物涂层还包含至少一种或多种成弹性膜聚合物添加剂。

[0076]在另一个实施方案中，所述抗微生物涂层包含透明质酸。

[0077]在另一个实施方案中，所述抗微生物涂层包含透明质酸钠。

[0078]在另一个实施方案中，所述抗微生物涂层基本上由透明质酸、透明质酸钠或其组合组成。

[0079]在另一个实施方案中，所述抗微生物涂层实质上由透明质酸或其衍生物组成。

[0080]下述实施例用以帮助理解本发明，当然，其不应当被解释为作为本文描述和要求的本发明的具体限定。本发明的多种改变，包括已知的或者后来发展的所有在本领域技术人员的范围内等同替换，以及在制剂中的改变和实验设计的小改变，都被认为是落入本文描述的本发明的范围内。

具体实施方式

                       实施例

[0081]钛底物的制备：将非合金的钛盘，12.7mm直径×1.0mm厚度，电化学阳极化处理并用丙烯酸聚合物基涂层和透明质烷面漆浸渍涂布。用环氧乙烷对所有含有透明质酸的样品灭菌。

[0082]当涂层包含氯己定时，将含有透明质酸的底物在1.5％的氯己定双乙酸盐防腐剂的水溶液中浸渍涂布。

[0083]实施例1。实施例1公开了已经用透明质酸涂布的不同钛表面(底物)的微生物试验结果。

[0084]在研究中使用的底物：表1列出了在研究中使用的多种底物。

表1

标签	描述
		TSS	非合金Ti，金阳性化处理，Synthes(USA)
TS	非合金Ti，金阳性化处理，Synthes(USA)
		TLF	低摩擦灰色阳极化处理Ti，Synthes(USA)
TIG	植入氮离子的TSS
		THY	用透明质酸钠移植的TSS
TAST	用聚合物细胞强化的TSS
		TC	化学抛光Ti，金阳极化处理，Synthes(USA)
TE	电抛光Ti，金阳极化处理，Synthes(USA)
		TM	机械抛光Ti，金阳极化处理，Synthes(USA)

[0085]如在Injury 26(S1)：2-27(1995)中描述的，所述TSS样本(Synthes(USA)，Paoli，PA)是用植入量的4级钛制备的，符合ASTM F67植入物材料规格，从棒上切下、清理毛刺、用陶瓷抛光(tumbledwithceramics)、清洁并阳极化处理金(氧化的)，然后除了不对实例TSS涂布外，其它的都用如上所述的多种表面处理涂布。

[0086]所述TS样本(Synthes(USA))也是用植入量的4级钛制备的，符合ASTMF67植入物材料规格，从片上冲压出(TS)或从棒上切下、清理毛刺、用陶瓷抛光、清洁。TS样本经金阳极化处理(氧化)以提供氧化钛的表面层。在金阳极化处理之前，使用下述方法中的一种抛光TC、TE和TM表面。将样品浸入液体(电解液)中并通入电流产生电抛光表面。将样品浸入液体化学药品中而不通入电流即可完成化学抛光。最后，在样品表面使用金钢石研膏可产生机械抛光表面。

[0087]对于TIG表面，仅仅将氮植入物体应用到一个面上，导致阳极化膜光学性质的改变。

[0088]TLF表面没有阳极化处理金。

[0089]通过激光表面光度仪(UBM Messtechnik GmbH，Germany)定量测定每个样品的表面构形。用Hitachi S-4700扫描电子显微镜(SEM)，使用二次电子(SE)检测模式在约4kV的加速电压和约40μA的发射电流下对所述表面成像。检测每个表面的R_m和R_rms粗糙度参数(参见Sittig等人，J Mater.Sci.Mater.Med.10：35-36(1999)，结果显示在下面的表2中。观察了样本间的粗糙度差异。TS、THY、TIG、TLF和TAST之间的粗糙度相差无几，TSS和TC较光滑，而TE和TM最光滑。表2显示了表面粗糙度的研究结果。

表2

检测表面	TS	TSS	THY	TIG	TLF	TAST	TC	TE	TM
										Rm	1.15	0.83	1.09	1.05	1.14	1.09	0.67	0.18	0.15
Rrms	1.45	1.08	1.35	1.31	1.42	1.46	0.85	0.23	0.2

R_m代表算术平均，R_rms代表均方根。

[0090]于约37℃下在振荡浴中，在脑心浸液(BHI)中使金黄色葡萄球菌8325-4生长到OD₆₀₀为约1，并将1ml预热的BHI接种到含有表1中描述的测试表面之一的四孔盘中，得到起始的OD₆₀₀为约0.05。在约37℃下不需要振摇培养每个测试样品1小时，为了可以用SEM观察粘附到TS、TSS、THY、TIG、TLF和TAST表面的金黄色葡萄球菌，用戊二醛固定粘附的细菌、之后用约1％ Os0₄染色、脱水、在临界点干燥、用Au/Pd涂布，并在约5kV的加速电压和约40μA的发射电流下使用反(背)向散射电子(BSE)检测器用SEM观察(参见Richards等人，J.Microsc.177：43-52(1995))。为了定量粘附的金黄色葡萄球菌的密度，用荧光氧化还原染色、5-氰基、2-二甲苯基氯化四唑(ditolyl tetrazolium chloride)(CTC)对细菌染色(参见An等人，J.Microbiol.Methods 24：29(1995))约1小时，用装有Axiocam照像机的Zeiss Axioplan 2 Epifluorescence显微镜检测。使用KS400软件计数在每个影像中观察的粘附到所述表面的活细菌，并使用单向ANOVA与Tukey检验进行统计学分析。

[0091]涂层表面的SEM成像表明金黄色葡萄球菌粘附到制备的除了THY表面(图1)(即含有透明质酸钠的表面)外的所有表面(图1)。(表面构形的SEM成像也确认了其粗糙度参数结果(参见图1，其中在细菌之后可看到该表面))。荧光显微镜确认了SEM成像。与其它涂层的表面相比，计数THY表面的金黄色葡萄球菌明显少(图2a)。粘附量在TSS和TAST表面最高。通过荧光显微术成像(图3)确定，粘附到TC表面的金黄色葡萄球菌明显多于TS(对照)或其它抛光的钛表面(TE和TM)。TS、TE和TM上的细菌密度相当(图2b)，尽管它们的表面粗糙度不同(表2)。除了THY外，观察到粘附到不同涂层样品上的金黄色葡萄球菌没有太大的区别。与对照的TS和TSS表面相比，在本研究中使用的THY表面上(图1)的金黄色葡萄球菌密度最小，因而建议使用THY涂层用于抑制细菌粘附到金属和聚合植入物上。

[0092]这种体外研究的结果表明，在使金黄色葡萄球菌粘附到这些表面最小化方面，单独的抛光或涂布的表面并没有显著的效果。该研究证实TAST表面能促进细菌粘附以及设计要促进的细胞粘附。相反，用透明质酸钠涂布钛(TSS)能显著地降低金黄色葡萄球菌粘附到表面的密度。

[0093]实施例2。实施例2表明包含聚合物、透明质酸和抗微生物剂(例如氯己定)的涂层可用于预防金阳极化处理的钛底物上的微生物生长。

[0094]如上所述，用透明质酸、氯己定和/或聚合物的多种组合浸渍涂布金阳极化处理的钛(Synthes(USA))。在表3中提供多种涂层。

                                       表3

组	编码	表面涂布	来源	粘附实验
					1	CA	HA/无定形聚碳酸酯	Mathys	细菌+细胞
1	CA+C	HA/无定形聚碳酸酯+氯己定	Mathys	细菌+细胞
					1	CP	70/30聚氨基甲酸酯	ARI	细菌+细胞
1	CP+C	70/30聚氨基甲酸酯+氯己定	ARI	细菌+细胞
2	CH	透明质酸	Synthes(Biocoat)	细菌+细胞
					2	CH+C	透明质酸+氯己定	Synthes(Biocoat)	细菌+细胞
2	CHP	透明质酸-杀菌肽	Synthes(Biocoat)	仅仅细菌
					2	CHP10	透明质酸-杀菌肽1/10稀释	Synthes(Biocoat)	仅仅细菌
2	CHR	透明质酸-RGD	Synthes(Biocoat)	仅仅细菌
					2	CHR10	透明质酸-RGD1/10稀释	Synthes(Biocoat)	仅仅细菌

[0095]金属基底物的表面特性。在如实施例1所述的涂敷的底物上进行表面粗糙度测量，结果列在表4中。

[0096]

                               表4

底物	CA	CP	CH	CpTi*
					Ra，μm**	0.43	0.86	0.86	0.66

*超纯钛

**Ra为测量曲线的所有点的绝对值的算术平均(参见Sittig等人，J Mater.Sci.Mater.Med.10：35-36(1999)。

[0097]SEM的固定：除非另有说明，所有化学物质购自FlukaChemie AG(Buchs，Switzerland)。除非另有说明，所有操作都在22-25℃下进行，并使用浓度为0.1摩尔且pH为7.4的哌嗪-N′N′-双-2-乙烷磺酸(PIPES)缓冲液。在将细胞或细菌在2.5％的戊二醛的PIPES缓冲液中固定5分钟之前，首先用PIPES缓冲液清洗2分钟。在PIPES缓冲液中清洗细胞/细菌三次，每次2分钟，再在pH6.8的PIPES缓冲液中用1％的四氧化锇后固定60分钟(Simec TradeAG，Iofingen，Switzerland)。然后用双蒸馏水清洗细胞/细菌3次，每次2分钟，之后用乙醇梯度(50％、70％、96％和100％)脱水，每次5分钟。然后使用1∶3、1∶1和3∶1的1，2-三氯三氟乙烷∶乙醇，之后是100％(v/v)的1，2-三氯三氟乙烷替换乙醇。接着，将样品在POLARON E3000临界点干燥器(Agar Scientific，Stansted，UK)中于临界点干燥，然后使用Baltec MED 020装置(Baltec，Buchs，Liechtenstein)用金/铂(80/20)涂布10nm。使用Hitachi S-4700FESEM检查标本，其以HC-BSE检测模式运行。随机抽取表面上同等的地方摄取10个图像。

[0098]成纤维细胞培养。无限^TM端粒酶-永生化原代人成纤维细胞(hTERT-BJ1)原种培养基是从液氮中取出，并以每25cm²有300,000细胞铺种到塑料瓶中，瓶中容纳含有10％胎牛血清(FCS)、介质199,200mM L-谷酰胺和100mM丙酮酸钠(不含抗生素)的改性的Eagle’s培养基(DMEM)。2-3天后，用0.25％的胰蛋白酶和0.02％的乙二胺四乙酸(EDTA)、二钠盐(不含镁和钙)的泰罗德(tyrode)缓冲盐水溶液(TBSS)分离hTERT细胞。在用于SEM研究固定之前，清洗回收的细胞，并在不同的表面上在含有10％FCS(同上述)的DMEM中培养每孔10,000细胞的接种物48小时和96小时，每24小时更换培养基。

[0099]上述研究的结果讨论如下：

[00100]表皮葡萄球菌粘附/生长：与表皮葡萄球菌接触的底物的SEM分析表明，不含有氯己定的所有表面都可观察到细菌，然而，在含有氯己定的表面只能看到很少(图4)。在CAC上看到泡罩样结构。平板计数表明，从不含氯己定的表面回收的表皮葡萄球菌是有活性，然而在早期时间点从含有氯己定的表面回收的那些是无活性的，但是96小时后回收的那些有活性。该结果表明表皮葡萄球菌能抗氯己定，或者说在96小时后氯己定的浓度可能降低，在培养基和表面存在的任何细菌都能存活。

[00101]hTERT成纤维细胞粘附：对组1和组II的表面进行hTERT成纤维细胞粘附研究(参见表2)。48小时和96小时培养后，在不含有氯己定的组1表面观察到良好铺展的细胞(图5)，然而在含有氯己定的表面没有观察到完整的细胞(图6)。对组2的表面而言，在CHP和CHR表面发现很少铺展的细胞(图7)。在CH表面(透明质酸)(图7)或那些包含氯己定的表面(图7)没有发现粘附细胞。

[00102]对在hTERT成纤维细胞粘附研究中研究的某些单个细胞进行成像，并用成像分析来分析铺展量。在96小时后，CHC(图8)的结果显示出表面上仅有很少量铺展的细胞。

[00103]进行单独试验以检测不同氯己定浓度对hTERT细胞的存活能力/粘附性的细胞毒性。如上描述，在四孔板的Thermanox盘上培养hTERT细胞，但用0.1％，1％或10％的氯己定接种含10％FCS的DMEM。两个对照盘也包括在内，其中仅包含具有10％FCS的DMEM，一个盘放在与氯己定相同的盘中，另一个放在独立的四孔板中。在除去培养基和加入1ml含1μl/ml Calcein AM(与活细胞反应)的DMEM(不含FCS)和1μl/ml Ethidium homodimer(与死细胞反应)之前，将板在37℃培养24小时。将该板在37℃的暗处再培养30分钟，然后使用Zeiss Epifluorescence显微镜对Thermanox盘成像。在没有暴露在氯己定的样品上可看到活的良好铺展的细胞，然而，在暴露于氯己定的样品的相同板上培养的表面可观察到死细胞。在暴露于0.1％或1％的氯己定的样品上没有看到细胞。该结果表明即使低水平的氯己定也可用于杀死成纤维细胞。

[00104]本发明并不限于在具体实施方案中公开的范围，这些实施方案意在阐述本发明的一些方面，在功能上等同的任意实施方案都包括在本发明的范围内。实际上，除了本文描述和显示的之外，本发明的多种修饰对本领域技术人员都是显而易见，都意味着落入本发附加的权利要求的范围内。

[00105]本文引用了的大量参考文献，在此将其全部公开内容引入作为参考。

Claims (38)

1.涂层的植入物，其中涂层包括和植入物包括金属、金属合金或陶瓷。

2.权利要求1所述的涂层的植入物，与不含涂层的植入物相比，所述涂层降低了至少约5倍的细菌的吸收、粘附或者增殖中的至少一种。

3.权利要求2的涂层的植入物，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或其混合物。

4.权利要求3的涂层的植入物，其中所述细菌是金黄色葡萄球菌。

5.权利要求1的涂层的植入物，其形式为缝隙填充物、骨折稳定化的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、棒、固定器、支架、移植片固定模、网丝、海绵状物、用于细胞密封的植入物、用于组织工程的植入物、药物传送装置、骨向内生长诱导催化剂、单纤丝、复丝结构、薄片、涂层、膜、发泡体、螺钉强化装置、颅骨重构装置、心瓣膜或起博器导线。

6.权利要求1的涂层的植入物，其中涂层的厚度为约1微米至约500微米。

7.权利要求6的涂层的植入物，其中涂层的厚度为约3微米至约250微米。

8.权利要求2的涂层的植入物，其中涂层降低了至少约10倍的金黄色葡萄球菌的吸收、粘附或者增殖中的至少一种。

9.权利要求2的涂层的植入物，其中涂层降低了至少约100倍的金黄色葡萄球菌的吸收、粘附或者增殖中的至少一种。

10.权利要求1的涂层的植入物，其中抗微生物涂层包括透明质酸。

11.权利要求1的涂层的植入物，其中抗微生物涂层包括透明质酸钠。

12.权利要求1的涂层的植入物，其中抗微生物涂层基本上由透明质酸、透明质酸钠或其组合组成。

13.权利要求1的涂层的植入物，其中抗微生物涂层还包括治疗物质。

14.权利要求13的涂层的植入物，其中所述治疗物质包括抗生素。

15.权利要求11的涂层的植入物，其中所述植入物基本上不含聚合的组分。

16.涂层的矫形植入物，其中所述涂层包括透明质酸或其衍生物。

17.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中所述矫形植入物是矫形骨缝隙填充物、骨折稳定化的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、棒、固定器、螺钉强化装置或颅骨重构装置。

18.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中所述涂层的厚度为约1微米至约500微米。

19.权利要求18的涂层的矫形植入物，其中所述涂层的厚度为约3微米至约250微米。

20.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中所述抗微生物涂层包括透明质酸。

21.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中抗微生物涂层包括透明质酸钠。

22.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中所述抗微生物涂层基本上由透明质酸、透明质酸钠或其混合物组成。

23.权利要求16的涂层的矫形植入物，其中所述抗微生物涂层还包括治疗的物质。

24.权利要求23的涂层的矫形植入物，其中治疗的物质包括抗生素。

25.多涂层的植入物，包括：(a)包含位于植入物表面的第一层涂层的第一层；和(b)位于第一层上的包括透明质酸或其衍生物的第二涂层。

26.权利要求25的多涂层的植入物，其中第一层包括金属、金属合金、陶瓷或聚合物。

27.权利要求26的多涂层的植入物，其中第一层具有约10埃至约5000埃的厚度。

28.权利要求27的多涂层的植入物，其中第一层具有约10埃至约1000埃的厚度。

29.权利要求25的多涂层的植入物，其中第二涂层包括透明质酸。

30.权利要求25的多涂层的植入物，其中第二涂层包括透明质酸钠。

31.权利要求25的多涂层的植入物，其中第二涂层基本上由透明质酸、透明质酸钠或其组合组成。

32.权利要求25的多涂层的植入物，其中所述的第二涂层还包括治疗物质。

33.权利要求32的多涂层的植入物，其中所述治疗物质包括抗生素或防腐剂。

34.涂层的植入物，其中所述涂层基本上由透明质酸或其衍生物组成，所述植入物是缝隙填充物、骨折稳定化的附件、髓内固定装置、关节强化/替换装置、骨固定板、螺钉、平头钉、小夹子、U形钉、钉子、栓、固定器、棒、支架、移植片固定模、网丝、海绵状物、用于细胞密封的植入物、用于组织工程的植入物、药物传送装置、骨向内生长诱导催化剂、单纤丝、复丝结构、薄片、涂层、膜、发泡体、螺钉强化装置、颅骨重构装置、心瓣膜或起博器导线。

35.制备涂层的植入物的方法，包括：(a)提供包括金属、金属合金或陶瓷的植入物；和(b)用包括透明质酸或其衍生物的第二涂层涂布植入物。

36.权利要求35的方法，其中所述植入物还包括第一涂层。

37.权利要求36的方法，其中所述第一涂层包括金属、金属合金、陶瓷或聚合物。

38.权利要求37的方法，其中所述第一涂层包括丙烯酸聚合物。

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