CN1857726A - 一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,属医药技术领域,用于解决提高综合疗效问题。其技术方案是,以左旋氨氯地平及其可药用盐、HMG-COA还原酶抑制剂及其可药用盐为主要成分、及可用药物的载体组成,各组份含量为,左旋氨氯地平1.25-20mg,HMG-COA还原酶抑制剂2.5-100mg。本发明由于药物相加或协同作用,可以明显提高药效,而且由于减少各自药物的用量和不利作用的相互抵消,药物副作用得到明显降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,属医药技术领域。
背景技术
心脑血管疾病一直是威胁人类健康的头号杀手,据有关调查报告显示,我国每年死于心脑血管病的人有300多万,占我国每年总死亡人数的50%,且此病还愈呈年龄下降趋势。因此,研制开发治疗心脑血管疾病的药物是药业研究领域的热点之一。
高血压和高血脂,不仅都是导致心脑血管疾病的危险因素,而且两者之间关系密切相关。许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱,同时患有高血脂的较正常血压者高3-4倍。另一方面,许多高脂血症也常合并高血压,两者互呈因果关系。因此,能同时为两种疾病提供治疗的药物将在临床深受欢迎,有较大的市场潜力。
在高血压治疗中,目前临床应用较多的是辉瑞公司的络活喜,即苯磺酸氨氯地平。它是新一代的钙离子拮抗剂,被美国FDA认定为安全有效的降血压药物。
在另一方面,HMG-COA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂是目前国内外常用的调脂药。在胆固醇合成过程中,从HMG-COA到甲羟戊酸酯是限速步骤,该步骤靠HMG-CoA还原酶催化。HMG-COA还原酶抑制剂抑制HMG-COA还原酶催化这个转变过程,使胆固醇合成减少。因此,HMG-COA还原酶抑制剂是极具潜力的降脂药。
目前与该主题有关的专利文献主要有辉瑞公司拥有的公开号为268053、名称为“包含阿托伐他汀和抗高血压的联合疗法”;公开号为1352640的、名称为“氨氯地平和阿托伐他汀的共同前体药物”等几篇文献。这几个专利公开了钙离子拮抗剂氨氯地平和HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物,及它们用于治疗动脉粥样硬化、心绞痛、高血压合并高血脂、预防心脏病等的用途,但对左旋氨氯地平及含有左旋氨氯地的治疗组合物没有提及。
发明内容
本发明所要解决的问题是克服现有技术之缺陷而提供一种以左旋氨氯地平及其可药用盐、HMG-COA还原酶抑制剂及其可药用盐为主药、以及药学上可接受的载体组成,可有效治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物。
本发明所称问题是以下述技术方案实现的:
一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,它以左旋氨氯地平及其可药用盐、HMG-COA还原酶抑制剂及其可药用盐为主要成分、配以可药用载体组成,其中,所述左旋氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸、甲磺酸盐、硫酸或酒石酸等药学上可接受的盐;所述HMG-COA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、尼伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或罗伐他汀及其可药用盐,各组份含量按重量单位计为:
马来酸左旋氨氯地平1.25-20,
阿托伐他汀钙含量为2.5-100。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸盐或苯磺酸盐,其含量按重量单位计为:2.5-10。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述HMG-COA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀或辛伐他汀及其可药用盐,其含量按重量单位计为:5-80。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂(包括散剂)、缓释剂或注射剂剂型,或者是马来酸左旋氨氯地平单方制剂和阿托伐他汀钙单方制剂组成的药盒组合物。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述剂型为片剂,1000片中各组份含量按克计为:
左旋氨氯地平 2.5~10;
HMG-COA还原酶抑制剂 2.5-100;
β-环糊精 20~50;
水 40~100;
微晶纤维素 10~40;
可压性淀粉 20~40;
硬脂酸镁 1
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述剂型为胶囊,1000粒胶囊中的各组份含量按克计如下:
左旋氨氯地平 2.5~10;
HMG-COA还原酶抑制剂10~20;
β-环糊精 20;
水 40;
淀粉 240;
硬脂酸镁 2。
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
上述治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,所述剂型为无菌溶液组合物,各组份含量按克计如下:
左旋氨氯地平 2.5~5;
HMG-COA还原酶抑制剂10~20
氯化钠 0.9;
注射用水 加至100毫升;
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
在本发明所提供的具体药物组合物中,马来酸左旋氨氯地平是氨氯地平的左旋体的马来酸盐,其钙离子拮抗活性大约是右旋体的1000倍、消旋体的2倍。马来酸左旋氨氯地平的药效学研究也表明,马来酸左旋氨氯地平与苯磺酸氨氯地平同等降压效果相比,可以减少药物一半的用量,同时可以消除或减轻原有消旋体的不良反应,如肢端水肿、头痛、头晕等副作用,病人用药顺应性更好。而阿托伐他汀钙是HMG-COA还原酶的选择性、竞争性抑制剂,对胆固醇生物合成限速酶HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用,使胆固醇合成减少,肝细胞膜密度脂蛋白受体数量增加,循环中的极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白清除增多,从而降低胆固醇水平。阿托伐他汀钙不仅能调节血脂,而且还可以改善动脉弹性,减少氧自由基的产生,对血管有保护作用。把以上两种药放在一起,制成药物组合物,由于药物的相加或协同作用,可以明显提高治疗效果,而且由于减少了各自药物的用量和不利作用的相互抵消,药物的副作用得到明显降低。
作为本发明的组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂(包括散剂)、缓控释制剂、注射剂等具体剂型,根据其剂型可以使用各种适适宜的添加剂或基质,根据各剂型按常规方法进行制备。
本发明的药物组合物在临床给药时,可以同时给予组合物的各种成分,或者间隔一定时间分别给予组合物的各种成分。
上述“同时”给药,只要是能够在几乎相同的时间给药的给药方式即可,没有特别的限定,优选作为单一的组合物给药。
另外,上述“间隔一定时间分别”给药,只要是能够在确定的不同的时间分别给药的方式即可,没有特别的限定。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详述。
一、实施例1-5:片剂组合物
组分 | 实施例1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
马来酸左旋氨氯地平苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙辛伐他汀β-环糊***微晶纤维素可压性淀粉硬脂酸镁 | 2.510204040401 | 510408025401 | 520408020301 | 105306020401 | 2.5805010010201 |
上述配方为1000片的含量,单位为克。
制备方法:将左旋氨氯地平盐、β-环糊精和水高效快速研磨1小时,然后真空40℃干燥,粉碎,过100目筛,再加入剩余物料,混合机混合10分钟,压片,化验合格后包装。
二、实施例6-8:胶囊组合物
组分 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 |
马来酸左旋氨氯地平苯磺酸左旋氨氯地平阿托伐他汀钙辛伐他汀β-环糊***淀粉硬脂酸镁 | 2.51020402402 | 101020402402 | 52020402402 |
上述配方为1000粒的含量,单位为克。
制备方法:将左旋氨氯地平盐、β-环糊精和水高效快速研磨1小时,然后真空40℃干燥,粉碎,过100目筛,再加入剩余物料,混合机混合10分钟,灌装胶囊,化验合格后包装。
三、实施例9-11:无菌溶液组合物
组分 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 |
马来酸左旋氨氯地平苯磺酸左旋氨氯地平辛伐他汀阿托伐他汀钙氯化钠注射用水 | 2.5g10g0.9g加至100毫升 | 5g10g0.9g至100毫升 | 5g20g0.9g至100毫升 |
制备方法:将氯化钠溶解于注射用水中,加人左旋氨氯地平盐、他汀类药物,溶解后进一步加入注射用水,调节体积至所需浓度,然后将溶液进行无菌过滤,在无菌条件下装入安瓿或口服液瓶中。
对本发明药物进行了动物实验,效果如下:
试验对象:Beagle狗
试验组:马来酸左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙20mg复方片剂
对照组1:苯磺酸氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙20mg复方片剂
对照组2:阿托伐他汀钙20mg单方片剂
试验方案:在给药前1周、2周和给药后4天、8天、12天分别由头静脉取血20ml,取血前18小时要断食,将得到的血液收集在试管中,室温放置30分钟-1小时,离心分离(3000rpm,10分钟),用得到的血清,分别采用CEH-COD-POD法、GK-GPO-POD法、SUR法测定血中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的含量。
试验结果:以给药前1周、2周前血中的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白量的平均值为100,换算求出给药后血中总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的量。各数值为1组5只的平均值。
试验情况 | 总胆固醇 | 甘油三酯 | 低密度脂蛋白 | ||||||
4天 | 8天 | 12天 | 4天 | 8天 | 12天 | 4天 | 8天 | 12天 | |
试验组 | 94.5 | 85.6 | 72.2 | 95.6 | 87.3 | 77.5 | 93.5 | 83.6 | 69.5 |
对照组1 | 94.3 | 85.8 | 72.6 | 94.9 | 87.8 | 77.6 | 93.3 | 83.3 | 70.2 |
对照组2 | 96.5 | 90.6 | 82.6 | 97.2 | 91.5 | 84.6 | 95.5 | 89.4 | 80.4 |
结论:由本试验结果可以看出,本发明组合物药物有很好的降血脂作用,和对照物1复方药物相比,用量小,疗效显著;与对照物2单方药物相比,其降血脂效果远远超过单方药物。
降压疗效的动物实验结果为:
试验对象:肾性高血压犬;
试验组:马来酸左旋氨氯地平2.5mg和阿托伐他汀钙20mg复方片剂;
对照组1:苯磺酸氨氯地平5mg和阿托伐他汀钙20mg复方片剂;
对照组2:马来酸左旋氨氯地平2.5mg单方片剂;
试验方案:将肾性高血压犬随机分为3组,每组5只,分别给予试验药和对照1、对照2药,连续给药十四天,并于给药前(0天)和给药后1、4、7、11、14天时,采用压脉听诊法分别测定收缩压和舒张压。
试验结果:各数值为1组5只的平均值
试验情况 | 收缩压(mmHg) | 舒张压(mmHg) | ||||||||||
0天 | 1天 | 4天 | 7天 | 11天 | 14天 | 0天 | 1天 | 4天 | 7天 | 11天 | 14天 | |
试验组 | 189 | 174 | 154 | 149 | 145 | 142 | 128 | 113 | 100 | 92 | 89 | 90 |
对照组1 | 190 | 177 | 156 | 150 | 147 | 141 | 126 | 113 | 102 | 95 | 92 | 92 |
对照组2 | 190 | 181 | 170 | 165 | 158 | 150 | 122 | 115 | 108 | 105 | 100 | 100 |
结论:由本试验结果可以看出,本发明组合物药物有很好的降血压作用,和对照物1复方药物相比,用量小,疗效显著;与对照物2单方药物相比,其降血压效果远远超过单方药物。
本发明的药物进行了药效验证,效果良好,其典型病历为一女性患者,该患者合并患有高血压、高脂血症,以前曾服用其它相关药物,证实疗效不甚理想。服用本药前,血压100/160,总胆固醇6.03mmol/L、甘油三酯3.98mmol/L、低密度脂蛋白5.93mmol/L,经口服马来酸左旋氨氯地平(2.5mg)和辛伐他汀(10mg)一天一次的治疗,7后时血压80/130,进入正常值范围;总胆固醇5.53mmol/L、甘油三酯1.98mmol/L、低密度脂蛋白3.10mmol/L,除甘油三酯略高于正常范围0.23-1.22mmol/L外,其余指标均转入正常,一周后再次检测,全部指标正常,连续使用3个月,血压、血脂指标正常不反弹,身体状况良好。
Claims (7)
1、一种治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,它以左旋氨氯地平及其可药用盐、HMG-COA还原酶抑制剂及其可药用盐为主要成分、配以可药用载体组成,其中,所述左旋氨氯地平可药用盐选自马来酸盐、苯磺酸盐、盐酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氢溴酸盐、天冬酸、甲磺酸盐、硫酸或酒石酸等药学上可接受的盐;所述HMG-COA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、尼伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或罗伐他汀及其可药用盐,各组份含量按重量单位计为:
左旋氨氯地平1.25-20,
HMG-COA还原酶抑制剂2.5-100。
2、根据权利要求1所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述左旋氨氯地平可药用盐优选马来酸盐或苯磺酸盐,其含量按重量单位计为:2.5-10。
3、根据权利要求1或2所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述HMG-COA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或辛伐他汀及其可药用盐,其含量按重量单位计为:5-80。
4、根据权利要求3所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、缓释剂或注射剂剂型,或者是马来酸左旋氨氯地平单方制剂和阿托伐他汀钙单方制剂组成的药盒组合物。
5、根据权利要求4所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述剂型为片剂,1000片中各组份含量按克计为:
左旋氨氯地平 2.5~10;
HMG-COA还原酶抑制剂 2.5-100;
β-环糊精 20~50;
水 40~100;
微晶纤维素 10~40;
可压性淀粉 20~40;
硬脂酸镁 1
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
6、根据权利要求4所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述剂型为胶囊,1000粒胶囊中的各组份含量按克计如下:
左旋氨氯地平 2.5~10;
HMG-COA还原酶抑制剂 10~20;
β-环糊精 20;
水 40;
淀粉 240;
硬脂酸镁 2。
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
7、根据权利要求4所述的治疗高血压合并高血脂心脑血管疾病的药物组合物,其特征在于,所述剂型为无菌溶液组合物,各组份含量按克计如下:
左旋氨氯地平 2.5~5;
HMG-COA还原酶抑制剂 10~20
氯化钠 0.9;
注射用水 加至100毫升;
所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平,所述HMG-COA还原酶抑制剂为辛伐他汀或阿托伐他汀钙。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20061108 |