CN101785781A - 一种左旋氨氯地平或其可药用盐和黑木耳多糖的药物组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左旋氨氯地平或其可药用盐和黑木耳多糖的药物组合物及其应用。本发明的药物组合物,其活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖。本发明的药物组合物可用于治疗混合型高血压和高血脂症。
Description
技术领域
本发明涉及包含左旋氨氯地平或其可药用盐和黑木耳多糖的组合物,以及这种组合物在制备治疗混合型高血压和高血脂症药物中的应用。
技术背景
近年来,随着我国人民生活水平的不断提高及膳食结构的改变、生活压力的增大、老年人口的增加,高血压和高血脂的发病率有逐步升高的趋势。高血压、高血脂会导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗死、脑梗死、肾损害等心、脑、血管疾病,引起严重后果,所以,关注高血压、高血脂,对积极控制心脑血管疾病的发生具有非常重要的意义,能同时治疗这两种疾病的单一疗法可以提高患者的依从性。
左旋氨氯地平是我国首例手性拆分光学纯药物,也是世界首例手性拆分抗高血压药物,它是一种长效、碱性二氢吡啶类钙离子拮抗剂,它通过细胞上一种与二氢吡啶相连的位点(N位点)起作用,阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞,使平滑肌松弛,血管阻力下降,降低血压。目前临床实验证据表明治疗剂量的左旋氨氯地平对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有,它是钙离子拮抗剂中对交感神经兴奋作用最小的药物,它还可以治疗心力衰竭的高血压,逆转心室肥厚,改善心脏舒张期松弛功能,保护肾功能,轻微利尿,预防冠心病、心肌梗死和脑卒中,还能部分逆转异常的血压昼夜节律,轻微抗血小板,抗心肌缺血,抗心律失常,增加胰岛素敏感性和一定的抗动脉粥样硬化等作用。
黑木耳[Auricularia auricula(L.ex Hook)Under wood]又名木耳系真菌类担子菌纲木耳科木耳属植物,是我国珍贵的药用和食用的胶质真菌,在我国已有1000多年的栽培史,是我国传统的保健佳品。近代医学工作者对黑木耳的药用价值有新的发现,如家兔实验表明黑木耳具有降血脂、抗实验性动脉粥样硬化和抗血栓形成以及抑制血小板聚集等作用;人体观察实验表明黑木耳具有明显的降血脂和抗血栓形成以及抑制血小板聚集等作用。现代医学研究证实黑木耳的重要生理功能均与其多糖组分密切相关,如黑木耳多糖可使进食高脂肪胆固醇饲料小鼠的总胆固醇(TC)、游离胆固醇(FVCC)、胆固醇脂(CnE)、甘油三脂(TG)和β-脂蛋白(β-LP)含量明显降低。另外食用黑木耳可以降低空腹和餐后血糖的水平,增加胰岛素的分泌,并能增加糖尿病小鼠对口服葡萄糖的耐受能力;吴和孔发现黑木耳多糖能够降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖,并增加胰岛素的分泌。黑木耳多糖除了有降血脂、抗血栓、抗凝血、降糖等作用,它还具有调节免疫功能、抗衰老、抗肿瘤等作用。目前,没有发现左旋氨氯地平与黑木耳多糖联合使用的文章和专利。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种新型的治疗混合型高血压和高血脂症的药物组合物及其应用,以达到联合使用效果优于单独使用效果的目的,同时可以提高患者的依从性。
本发明的药物组合物,其活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖。所述左旋氨氯地平的分子式为:
所述的左旋氨氯地平药用盐可选自左旋氨氯地平的苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
所述左旋氨氯地平的苯磺酸盐—苯磺酸左旋氨氯地平的分子式为:
左旋氨氯地平可以通过多种方法制得,比如CN00102701.8和CN03821593.4记载的方法,在生成左旋氨氯地平的基础上,运用常规的酸碱中和反应制成稳定的左旋氨氯地平盐。
所述黑木耳多糖可通过文献上报道的方法制得,也可经由市场途径购得。黑木耳多糖优选以黑木耳(Auricularia auricula)子实体为原料采用复合酶水解法提取获得,复合酶水解法提取技术为公知技术,在很多文献上都有报道。
所述药物组合物中,以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖的重量比为1∶(0.2-400),优选1∶(20-80)。
所述药物组合物每单位制剂中活性成份含量为:以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1.0-30mg;黑木耳多糖含量为5-400mg。优选的,以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为2.5-5mg;黑木耳多糖含量为100-200mg。
所述药物组合物中还可含有适量的药用辅料,辅料可选自微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉等,还可以加入适量其他的制药上可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂,药用辅料的添加量按常规,如活性成分与药用辅料重量比为1∶0.1-50。
较佳的,所述药物组合物为口服制剂,剂型可选自溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
所述药物组合物还可以是控释剂型如缓释或者速释剂型,这种控释制剂可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
本发明还进一步公开了上述药物组合物在制备治疗混合型高血压和高血脂症药物中的应用。
本发明所述药物组合物可以以任何形式给药,优选为口服给药,还可以是控释剂型的形式给药。
所述药物组合物中,左旋氨氯地平或其可药用盐(以左旋氨氯地平计)一般是以1.0-30mg/天的剂量给药,优选为2.5-5mg/天的剂量给药。黑木耳多糖一般是以5-400mg/天的剂量给药,优选为100-200mg/天的剂量给药。
本发明中,黑木耳多糖与左旋氨氯地平或其可药用盐的联合使用具有很好的协同作用,同时,左旋氨氯地平与黑木耳多糖的单药用量少,减少了单药大剂量引起的不良反应,可用于治疗混合型高血压和高血脂症。
具体实施方式
实施例1-4
如下表配方配制药物组合物:
组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
黑木耳多糖(g) | 50 | 100 | 150 | 200 |
苯磺酸左旋氨氯地平(g)(以左旋氨氯地平重量计) | 2.5 | 2.5 | 2.5 | 2.5 |
微晶纤维素(g) | 30 | 40 | 60 | 80 |
预胶化淀粉(g) | 27.5 | 13.5 | 36.5 | 59.5 |
乳糖(g) | 30 | 30 | 30 | 30 |
羟甲基淀粉钠(g) | 9 | 12 | 18 | 24 |
硬脂酸镁(g) | 1 | 2 | 3 | 4 |
95%乙醇 | 适量 | 适量 | 适量 | 适量 |
共制成(片) | 1000 | 1000 | 1000 | 1000 |
制备方法:将苯磺酸左旋氨氯地平、黑木耳多糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、羟甲基淀粉钠放入研钵中研磨混合均匀,过20目筛,加入适量95%乙醇制成软材,通过20目筛制粒,在40℃通风干燥,干粒用16目筛整粒,加入硬脂酸镁,混合均匀后压片即得。
服用方法:口服,每日一次,每次1-2片,清晨服用。
左旋氨氯地平或左旋氨氯地平的其它盐可参考上述方法替换组分苯磺酸左旋氨氯地平与其余成分配置成胶囊或片剂,参考上述制备工艺,本技术领域的技术人员也可通过变化对应组分的量的方式来制得本申请请求保护范围内的其它配方。
实施例5
通过如下动物药效学实施例来说明本发明药物组合物对混合型高血压和高血脂症的治疗作用。
实验动物:SD大鼠,共80只
实验方法:以两肾一夹型法手术造模,饲喂以高脂饲料(82%标准饲料+10%蛋黄粉+8%猪油)三周后测大鼠的平均动脉压,血压上升2.66Kpa,大于15.96Kpa的评定为高血压造模成功。
实验分组:采用随机法分成8组,包括:A组模型组(每天灌服生理盐水);B组假手术组(手术时不对肾动脉进行结扎);C组黑木耳多糖200mg/kg体重;D组苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg体重(以左旋氨氯地平计);E组苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重(以左旋氨氯地平计)与黑木耳多糖100mg/kg体重;F组苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg体重(以左旋氨氯地平计)与黑木耳多糖100mg/kg体重;G组苯磺酸左旋氨氯地平2.5mg/kg体重(以左旋氨氯地平计)与黑木耳多糖200mg/kg体重;H组苯磺酸左旋氨氯地平5mg/kg体重(以左旋氨氯地平计)与黑木耳多糖200mg/kg体重。
按上述剂量每日灌胃1次,在给药前开始测量血压,各组连续灌胃4周,B组以标准饲料喂养,其他组继续饲以高脂饲料。每天上午九点采用大鼠电子血压仪测定大鼠血压,计算平均值。在最后一次给药后测定甘油三脂(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。
实验结果:
(1)对血压的影响:
结果显示(见表1),除了A组、B组、C组之外,每组均有不同程度的降压,且效果明显,D组、E组、F组、G组、H组降压率依次为14.8%、18.4%、23.3%、20.2%、23.7%。
表1:对血压的影响(n=10)
*与模型组比较p<0.01,其中,#与单药组C组相比,p<0.01,&与单药组D组相比,p<0.05,&&与单药组D组相比,p<0.01。
(2)对大鼠胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇的影响:
实验结果(见表2),与B组比较,A组与C组有明显的差异,说明造模成功。C组、E组、F组、G组、H组与高脂模型组比较均有显著差异。
表2:对大鼠TG、TC、LDL-C、HDL-C的影响(n=10)
*与模型组比较p<0.05;**与模型组比较p<0.01
结论:综上述实验可知,左旋氨氯地平与黑木耳多糖联用比单独使用左旋氨氯地平和黑木耳多糖的效果明显,说明左旋氨氯地平与黑木耳多糖联合使用具有一定的协同作用,优于两种药物单用时的疗效。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其活性成分含有左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖。
2.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于,所述左旋氨氯地平可药用盐选自左旋氨氯地平的苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、天冬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、硫酸盐、盐酸盐或氢溴酸盐。
3.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中,以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖的重量比为1∶(0.2-400)。
4.如权利要求3所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中,以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐与黑木耳多糖的重量比为1∶(20-80)。
5.如权利要求1所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物每单位制剂中活性成份含量为:以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为1.0-30mg;黑木耳多糖含量为5-400mg。
6.如权利要求5所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物每单位制剂中活性成份含量为:以左旋氨氯地平计的左旋氨氯地平或其可药用盐含量为2.5-5mg;黑木耳多糖含量为100-200mg。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中还含有药用辅料。
8.如权利要求7所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂。
9.如权利要求7所述药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为控释剂型。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述药物组合物在制备治疗混合型高血压和高血脂症药物中的应用。
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