CN1845927A - 微细结晶及含有它的医药制剂 - Google Patents

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CN1845927A CNA2004800256578A CN200480025657A CN1845927A CN 1845927 A CN1845927 A CN 1845927A CN A2004800256578 A CNA2004800256578 A CN A2004800256578A CN 200480025657 A CN200480025657 A CN 200480025657A CN 1845927 A CN1845927 A CN 1845927A
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Abstract

提供一种具有80μm以下的平均粒径，用下式表示的(s)－(+)－3，3，3－三氟－2－羟基－2－甲基－N－(5，5，10－三氧－4，10－二氢噻吩并[3，2－c][1]苯并噻平－9－基)丙烷酰胺的微细结晶、含有它的医药制剂等。

Description

微细结晶及含有它的医药制剂
技术领域
本发明涉及一种(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺[以下，称为化合物(I)]的结晶及含有该结晶的医药制剂。
背景技术
化合物(I)对尿频、尿失禁、膀胱过度活动症等各种疾病和症状有治疗作用，其结晶及合成法是已知的，另外，其使用形态的例子也是已知的(例如，参照WO98/46587、WO02/78710、WO02/78711、WO02/78712、特开2002-53580)。由上述引用文献记载的方法得到的化合物(I)的结晶是平均粒径为100～数百μm的板状结晶，相对水的溶解性及口服吸收性低。另外，化合物(I)的结晶在制剂化工序中，在溶出性、吸收性、稳定性等特性方面不具有稳定的性能，虽然由溶液化来改善吸收性已得到证实，但依然存在稳定性低的问题。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种例如溶解性、吸收性、稳定性等良好的化合物(I)的结晶、含有该结晶的医药制剂等。
本发明涉及以下(1)～(9)。
(1)一种(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其具有80μm以下的平均粒径，用下式表示。
Figure A20048002565700051
(2)如前述(1)记载的微细结晶，其(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶的平均粒径为1～40μm。
(3)如前述(1)或(2)记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为15％以上。
(4)如前述(1)或(2)记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为25％以上。
(5)如前述(1)或(2)记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为45％以上。
(6)如前述(1)或(2)记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为75％以上。
(7)一种医药制剂，其特征在于，其含有如前述(1)～(6)中任一项记载的微细结晶。
(8)一种如前述(1)～(6)中任一项记载的微细结晶的制造方法，其特征在于，其包含：将具有80μm以上的平均粒径的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺进行干式粉碎的工序。
(9)如前述(8)记载的微细结晶的制造方法，其特征在于，其粉碎工序中使用喷射式粉碎机。
在本说明书中，所谓“(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺”(“化合物(I)”)的记载，是指非晶性的化合物(I)、结晶性的化合物(I)或这些的混合物，在作为原料使用的“化合物(I)”中，其结晶度、平均粒径等也没有限制。
本发明的具有80μm以下的平均粒径的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺(“化合物(I)的微细结晶”)，只要是平均粒径为80μm以下的结晶性的化合物(I)，就没有特别限制，但其中优选具有1～40μm的平均粒径的微细结晶。而且，优选结晶度为15％以上的“化合物(I)的微细结晶”，其中，更优选结晶度为25％以上的“化合物(I)的微细结晶”，而且特别优选结晶度为45％以上的“化合物(I)的微细结晶”，而且最优选结晶度为75％以上的“化合物(I)的微细结晶”。
本发明的“化合物(I)的微细结晶”的配制方法没有特别限制，例如，通过将采用WO98/46587、特开2002-53580等记载的方法或以这些为标准的方法得到的“具有80μm以上的平均粒径的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的结晶”(“化合物(I)的结晶”)粉碎及/或筛分进行配制，粉碎及/或筛分可以适当组合数次进行。粉碎可以用通常使用的粉碎机进行，但特别优选进行干式粉碎。需要说明的是，干式粉碎是指将固体在空气中等进行粉碎的方式来进行的粉碎。例如使用研钵、机械磨机、喷射式磨机等作为该粉碎机，通过适当调整例如粉碎机的旋转速度、“化合物(I)的结晶”的供给速度、粉碎时间等，可以得到具有所希望的平均粒径或平均粒径及结晶度的“化合物(I)的微细结晶”。其中，优选采用喷射式磨机的粉碎，例如，在“化合物(I)的结晶”的供给速度为0.1～1000g/分钟、粉碎压力为0.01～1.0MPa的条件下，可以将化合物(I)的结晶”粉碎。
本发明的含有“化合物(I)的微细结晶”的医药制剂，只要是含有上述“化合物(I)的微细结晶”的医药制剂，则都可以适用。例如有：(a)将用上述方法得到的“化合物(I)的微细结晶”和添加剂混合、制剂化的物质；(b)将用上述方法得到的“化合物(I)的结晶”和添加剂混合，将得到的混合物与上述“化合物(I)的微细结晶”的配制法同样操作，进行粉碎及/或筛分后，制剂化的物质；(c)由“化合物(I)”和分散剂配制成固体分散物后，将该固体分散物和添加剂混合、制剂化的物质等。需要说明的是，本发明的医药制剂中的“化合物(I)的微细结晶”的含量优选为0.001～80％，其中，更优选为0.1～50％。
该固体分散物是由“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和能分散它的分散剂配制而成的固体分散物，该固体分散物中的化合物(I)中的结晶部分只要是具有上述“化合物(I)的微细结晶”的平均粒径或平均粒径及结晶度的物质，就没有特别限制。作为分散剂，例如优选：羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基纤维素(HPC)等高分子。另外，“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和分散剂的配合比优选为1∶0.1～1∶10(重量比)，其中，更优选为1∶0.1～1∶4(重量比)。另外，该固体分散物的制造方法也没有特别限制，可以通过例如WO98/46587、特开2002-53580等记载的方法，或者利用以这些为标准的方法得到的“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和分散剂，采用例如混合粉碎法、溶剂法等通常使用的方法进行配制得到。
混合粉碎法例如：将使“化合物(I)的结晶”和分散剂一起用混合机器等进行混合过的物质，使用通常使用的粉碎机例如研钵、机械磨机、喷射式磨机等进行粉碎的方法等，通过适当调整例如粉碎机的旋转速度、“化合物(I)的结晶”的供给速度、粉碎时间等，可以得到含有具有所希望的平均粒径或平均粒径及结晶度的“化合物(I)的微细结晶”和分散剂的固体分散物。其中，优选采用喷射式磨机的粉碎，
溶剂法例如有：将“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和分散剂一起溶解或分散于有机溶剂中，然后采用常法在减压下或常压下将有机溶剂除去的方法等。具体来讲，使用例如流动层造粒装置、搅拌造粒装置、喷雾造粒装置、喷雾干燥造粒装置、真空干燥造粒装置等，也可以使用根据需要通常使用的粉碎机，例如研钵、机械磨机、喷射式磨机等进行粉碎的方法进行组合。作为有机溶剂，只要是溶解“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”的物质，就没有特别限制，例如有：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤化烃类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；甲醇、乙醇等醇类；四氢呋喃等醚类；醋酸乙酯等酯类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类等。
添加剂例如有：成形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增塑剂、表面活性剂、涂敷剂、着色剂、校味剂、酸味剂等，这些可以根据制剂的种类适当使用。
成形剂例如有：白糖、甘露糖醇、乳糖等糖类；玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类；结晶纤维素等纤维素类等。
粘合剂例如有：聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解剂例如有：玉米淀粉、马铃薯淀粉等淀粉类；结晶纤维素、交聚维酮等。
润滑剂例如有：硬脂酸镁、滑石等。
增塑剂例如有：植物油、甘油等。
表面活性剂例如有：硫酸月桂酯钠、聚山梨酸酯80、脂肪酸酯等。
涂敷剂例如有：白糖、羟丙基纤维素等。
着色剂例如有：食用色素、焦油色素等，校味剂例如有：糖精钠、糖精、甜菊等，酸味剂例如有：柠檬酸、苹果酸、酒石酸等。
“结晶度为15％以上的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的结晶”(“结晶度为15％以上的化合物(I)的结晶”)，只要是结晶度为15％以上的结晶性的化合物(I)，就没有特别限制，但是，其中，优选结晶度为25％以上的结晶性的化合物(I)，更优选结晶度为45％以上的结晶性的化合物(I)，最优选结晶度为75％以上的结晶性的化合物(I)。另外，这些的制造方法也没有特别限制，可以采用例如WO98/46587、特开2002-53580等记载的方法或以这些为标准的方法得到。
另外，含有“结晶度为15％以上的化合物(I)的结晶”的医药制剂，只要是含有上述“结晶度为15％以上的化合物(I)的结晶”的医药制剂就可以，该医药制剂的制造方法也没有特别限制，可以例举例如与含有上述“化合物(I)的微细结晶”的医药制剂同样的方法。
另外，含有“结晶度为15％以上的化合物(I)的结晶”和分散剂的固体分散物，是由“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和能将它分散的分散剂调整而成的固体分散物，只要该固体分散物中的化合物(I)中的结晶部分具有15％以上的结晶度，其平均粒径等就没有特别限制，该固体分散物的制造方法也不特别限制，可以例举例如与含有上述“化合物(I)的微细结晶”和分散剂的固体分散物的制造方法同样的方法。分散剂优选：例如HPMC、PVP、HPC等。另外，“化合物(I)”或“化合物(I)的结晶”和分散剂的配合比优选为1∶0.1～1∶10(重量比)，其中，更优选为1∶0.1～1∶4(重量比)。
本发明的医药制剂的制剂形态例如有：糖衣药片等的片剂、散剂、颗粒制剂、胶囊制剂、丸剂、糖锭制剂、悬浊内服液剂等，这些制剂可以通过组合制剂学技术领域中熟知的混合工序、粉碎工序、筛分工序、造粒加工工序、整粒加工工序、压片工序、干燥工序、胶囊填充工序、涂层工序等制剂化工序制造。
下面，通过实施例、比较例及试验例，进一步进行具体说明本发明，但本发明并不限于这些实施例、比较例及试验例。
具体实施方式
实施例1
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)的结晶，用喷射式磨机(A-0ジェツト/セイシンエンタプライズ)，在粉碎压力0.4MPa、供给速度1g/分钟的条件下，进行了粉碎。用激光散射式粒度分布测定装置(LDSA-1300A/东日コンピユ一タ一アプリケ一シヨンズ)，测定了粉碎前后化合物(I)的平均粒径。另外，用粉末X射线衍射装置(PW3050/PANalytical)，测定了粉碎前后化合物(I)的结晶度。结果如表1所示。
表1
         粉碎前           粉碎后
  平均粒径   结晶度   平均粒径   结晶度
  90μm   90％   10μm   80％
实施例2
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)的结晶进行冰冷后，用喷射式磨机，在粉碎压力0.6MPa、供给速度2kg/小时的条件下，进行了粉碎。用激光散射式粒度分布测定装置(Mastersizer 2000/マルバ一ンインストルメンツ)，测定了粉碎前后的化合物(I)的平均粒径。另外，用粉末X射线衍射装置(PW3050/PANalytical)，测定了粉碎前后化合物(I)的结晶度。结果如表2所示。
表2
           粉碎前            粉碎后
  平均粒径   结晶度   平均粒径   结晶度
  90μm   90％   10μm   80％
实施例3
将实施例2中得到的喷射式粉碎过的化合物(I)0.8g和羟丙甲基纤维素3.2g在乙烯树脂袋中混合，得到化合物(I)和羟丙甲基纤维素的混合物。
实施例4
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)的结晶，以样品量为7g，用自动研钵(ANM1000型/ニツト一)分别进行了1小时、4小时及24小时的粉碎。另外，用激光散射式粒度分布测定装置(LDSA-1300A/东日コンピユ一タ一アプリケ一シヨンズ)，测定了粉碎前后化合物(I)的平均粒径。结果如表3所示。
表3
 粉碎时间   粉碎前   1小时  4小时   24小时
 平均粒径(μm)   90   11  4   4
实施例5
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)的结晶，以样品量为4g，用自动研钵(ANM1000型/ニツト一)分别进行了1小时及4小时的粉碎。另外，用粉末X射线衍射装置(PW3050/PANalytical)，测定了粉碎前后化合物(I)的结晶度。结果如表4所示。
表4
  粉碎时间   粉碎前   1小时   4小时
  结晶度(％)   90   49   29
实施例6
将实施例5中得到的用研钵粉碎了1小时的化合物(I)0.8g和羟丙甲基纤维素3.2g在乙烯树脂袋中混合，得到化合物(I)和羟丙甲基纤维素的混合物。
实施例7
将实施例5中得到的用研钵粉碎了4小时的化合物(I)0.8g和羟丙甲基纤维素3.2g在乙烯树脂袋中混合，得到化合物(I)和羟丙甲基纤维素的混合物。
实施例8
使实施例1中得到的喷射式粉碎过的化合物(I)分散于0.5％甲基纤维素水溶液中，将相当于化合物(I)25mg的量填充至胶囊中，得到胶囊制剂。
实施例9
使实施例4中得到的用研钵粉碎了24小时的化合物(I)分散于0.5％甲基纤维素水溶液中，将化合物(I)25mg相当量填充至胶囊中，得到胶囊制剂。
实施例10
将实施例1中得到的喷射式粉碎过的化合物(I)25mg填充至胶囊中，得到胶囊制剂。
实施例11
用实施例1中得到的喷射式粉碎过的化合物(I)25mg、乳糖60mg、马铃薯淀粉30mg、聚乙烯醇2mg、硬脂酸镁1mg及微量焦油色素构成的组成，采用常法得到片剂。
比较例1
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)分散于0.5％甲基纤维素水溶液中，将化合物(I)25mg相当量填充至胶囊中，得到胶囊制剂。
比较例2
将采用特开2002-53580记载的方法得到的未粉碎的化合物(I)25mg填充至胶囊中，得到胶囊制剂。
试验例1
进行了实施例8、实施例9及比较例1中得到的各种胶囊制剂的溶出试验(桨法)。结果如图1所示。
由图1可知，含有喷射式粉碎过的化合物(I)的胶囊制剂(实施例8)及含有用研钵粉碎过的化合物(I)的胶囊制剂(实施例9)与含有未粉碎过的化合物(I)的胶囊制剂(比较例1)比较，显示高的溶出率。由此可知，通过将化合物(I)粉碎成适宜的粒径，可以改善溶出特性。
试验例2
将实施例10及比较例2中得到的各种胶囊制剂，各1粒胶囊对空腹犬进行口服给药。随时间变化采血，采用高速液相色谱(HPLC)法测定了化合物(I)的血浆中浓度。结果如图2所示。
由图2可知，将含有喷射式粉碎过的化合物(I)的胶囊制剂(实施例10)给药时，与将含有未粉碎过的化合物(I)的胶囊制剂(比较例2)给药时比较，得到高的血浆中浓度。由此可知，通过将化合物(I)粉碎成适宜的粒径，可以改善口服吸收性。
需要说明的是，HPLC测定条件如下所示。
分析仪器：LC-10A系列(岛津制作所制)
柱：Develosil ODS-HG-5
柱温：室温
移动相：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)/乙腈＝3/2
流速：1mL/分钟
检测条件：UV 242nm
试验例3
将实施例3、实施例6及实施例7中得到的化合物(I)和羟丙甲基纤维素的各种混合物分别填充至塑料瓶中，在60℃保存了10天。采用HPLC法测定了各种保存样品中的分解物的含量。结果如表5所示。需要说明的是，实施例6及实施例7中得到的混合物中的化合物(I)的平均粒径，是从分别采用同样的粉碎工序进行了粉碎的实施例4的结果推定的。
由表5可知，任何样品都显示出高的稳定性。
表5
  样品   实施例3   实施例6   实施例7
  结晶度(％)   80   49   29
  平均粒径(μm)   10   11   4
  分解物的含量(％)   0.0   0.1   0.1
附图说明
图1是表示实施例8、实施例9及比较例1中得到的各种胶囊制剂的溶出试验(桨法)的结果的图。纵坐标表示从胶囊制剂中而来的化合物(I)的溶出率(％)，横坐标表示时间(分钟)，误差棒表示标准偏差。
-□-：表示实施例8中得到的胶囊制剂[含有喷射式粉碎过的化合物(I)]的溶出曲线。
-◇-：表示实施例9中得到的胶囊制剂[含有用研钵粉碎过的化合物(I)]的溶出曲线。
-△-：表示比较例1中得到的胶囊制剂[含有未粉碎过的化合物(I)]的溶出曲线。
图2是表示实施例10及比较例2中得到的各种胶囊制剂的相对犬的口服吸收性的试验结果的图。纵坐标表示化合物(I)的血浆中浓度(％)，横坐标表示时间(小时)，误差棒表示标准偏差。
-○-：表示使用了实施例10中得到的胶囊制剂[含有喷射式粉碎过的化合物(I)]时的化合物(I)的血浆中浓度。
-●-：表示使用了比较例2中得到的胶囊制剂[含有未粉碎过的化合物(I)]时的化合物(I)的血浆中浓度。
工业实用性
采用本发明，提供例如溶解性、吸收性、稳定性等良好的化合物(I)的微细结晶、含有其微细结晶的医药制剂等。

Claims (9)

1.一种(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其具有80μm以下的平均粒径，用
Figure A2004800256570002C1
表示。
2.如权利要求1记载的微细结晶，其(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶的平均粒径为1～40μm。
3.如权利要求1或2记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为15％以上。
4.如权利要求1或2记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为25％以上。
5.如权利要求1或2记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为45％以上。
6.如权利要求1或2记载的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺的微细结晶，其结晶度为75％以上。
7.一种医药制剂，其特征在于，其含有如权利要求1～6中任一项记载的微细结晶。
8.一种权利要求1～6中任一项记载的微细结晶的制造方法，其特征在于，其包含：将具有80μm以上的平均粒径的(s)-(+)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-N-(5，5，10-三氧-4，10-二氢噻吩并[3，2-c][1]苯并噻平-9-基)丙烷酰胺进行干式粉碎的工序。
9.如权利要求8记载的微细结晶的制造方法，其特征在于，其粉碎工序中使用喷射式粉碎机。
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