BR112014020718B1 - composição polimérica extrusada sob fusão, processo para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão e uso de pelo menos um éter de celulose - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO POLIMÉRICA EXTRUDADA SOB FUSÃO, PROCESS O PARA PRODUZIR UMA COMPOSIÇÃO POLIMÉRICA EXTRUDADA SOB FUSÃO E USO DE PELO MENOS UM ÉTER DE CELULOSE. Composição polimérica extrudada sob fusão compreendendo a) pelo menos um éter de celulose, b) um ou mais ingredientes ativos, e c) um ou mais aditivos opcionais, sendo que dito pelo menos um éter de celulose tem MS (hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, e grupos hidroxila de unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de forma tal que [s23/s26 ? 0,2*MS(hidroxialquila)] seja 0,32 ou menos, onde s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com um grupo metila e onde s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com um grupo metila.

Description

Campo técnico

[001] A presente invenção se refere a composições extrusadas sob fusão compreendendo um éter de celulose.

Técnica anterior

[002] Um grande número de fármacos atualmente conhecidos possui baixa solubilidade em água; sendo assim são necessárias técnicas complexas para o preparo de uma forma de dosagem. Muitas pesquisas são feitas sobre o uso de polimeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis em combinação com fármacos de baixa solubilidade em água. O uso de polimeros solúveis em água tem por objetivo reduzir a cristalinidade do fármaco, minimizando assim a energia de ativação necessária para a dissolução do fármaco, bem como estabelecer as condições hidrofílicas em torno das moléculas de fármaco, melhorando assim a solubilidade do próprio fármaco e aumentando sua biodisponilidade, ou seja, sua absorção in vivo por um indivíduo quando da ingestão. Porém, a simples mistura de um polímero solúvel em água com um fármaco de baixa solubilidade em água geralmente não reduz a cristalinilidade do fármaco.

[003] G. Van den Mooter, "The use of amorphous solid dispersions: A formulation strategy to overcome poor solubility and dissolution rate", Drug Discov Today: Technol (2011), doi: 10.1016/j.ddtec.2011.10.002, discute a preparação de dispersões sólidas amorfas para aumentar a biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis melhorando sua taxa e grau de dissolução. Os dois métodos de fabricação aplicados para o preparo de dispersões sólidas amorfas são secagem por aspersão e extrusão por termofusão. 0 primeiro processo inicia-se com uma solução do fármaco e um portador em um solvente orgânico comum ou mistura de solventes. Essa solução é atomizada utilizando-se um bocal e o solvente é posteriormente rapidamente evaporado (ordem de grandeza é de milissegundos). A evaporação de solvente muito rápida contribui para o estado amorfo da dispersão sólida.

[004] Dallas B. Warren et al. (Journal of Drug Targeting, 2010; 18 (10): 704-731) estudaram o uso de éteres de celulose solúveis em água como inibidores poliméricos de precipitação, tais como carboximetilcelulose (CMC), metilcelulose (MC) , hidroxietilcelulose (HEC) e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) para melhorar a absorção de fármacos fracamente solúveis em água.

[005] S.L. Raghavan et al. (International Journal of Pharmaceutics, 212 (2001) 213-221), estudaram a influência de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), metilcelulose (MC) , polivinil pirrolidona (PVP) e polietileno glicol (PEG 400) sobre a cristalização de acetato de hidrocortisona (HA).

[006] Alternativamente, dispersões sólidas são produzidas através de extrusão por termofusão. Na instalação mais comum, uma mistura em pó é introduzida via funil em um barril aquecido com uma rosca giratória, onde a mistura em pó é intensivamente misturada no estado amolecido ou parcial ou totalmente fundido e movida para uma matriz que molda o fundido em filamentos, filmes, esferas, comprimidos ou cápsulas. A quantidade de calor e forças de cisalhamento aplicadas, bem como a taxa de resfriamento quando o extrudado deixa a matriz contribui para a estrutura fisica da dispersão sólida. Os filmes são particularmente úteis para pessoas que encontram dificuldade em ingerir comprimidos. Uma dispersão sólida amorfa é produzida quando o fármaco está presente em um estado não cristalino substancialmente amorfo e é estável em seu estado à temperatura e pressão ambientes por um periodo prolongado de tempo.

[007] WO2011/119287 descreve um filme em monocamada ou multicamada, onde pelo menos uma das camadas tem uma espessura de pelo menos 0,125 mm e é produzida a partir de uma composição polimérica extrusada sob fusão de a) um polimero solúvel em água, b) um ingrediente ativo e c) um adjuvante selecionado de mono e dissacarideos, álcoois de açúcar, polimero solúveis em água de baixo peso molecular, e sais de carboximetilcelulose reticulada. Óxidos de polietileno e uma hidroxipropilmetilcelulose plastificada com propileno glicol são descritos nos exemplos.

[008] WO2011/119289A2 descreve um processo para produzir um filme extrudado sob fusão que compreende as etapas de misturar a) um polimero solúvel em água, b) um ingrediente ativo, e c) aditivos opcionais e submeter a mistura à extrusão sob fusão para produzir fundido extrudado e estirar o fundido extrudado a uma taxa de estiramento de 1,5 a 20 para um filme com espessura de pelo menos 0,04 mm. Óxido de propileno é descrito nos exemplos.

[009] 0 pedido de patente europeia EP 872 233 descreve uma dispersão sólida compreendendo (a) lovirida e (b) um ou mais polimeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis. A dispersão sólida é produzida através de extrusão sob fusão, onde os componentes (a) e (b) e os aditivos opcionais são misturados, a mistura aquecida para obter um fundido homogêneo, o fundido obtido é forçado por um ou mais bocais e o resfriado até que se solidifique. 0 produto de dispersão sólido é moido ou triturado até que se transforme em partículas. As partículas são formuladas em comprimidos ou cápsulas. Entre uma grande variedade de polímeros solúveis em água relacionados, alega-se que a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é preferida, particularmente a HPMC 2910 que compreende cerca de 29 por cento em peso de grupos metoxila e cerca de 10 por cento em peso de grupos hidroxipropoxila.

[0010] Geert Verrek et al., "Characterization of solid dispersions of itraconazole and hydroxypropylmethylcellulose prepared by melt extrusion, parte 1" International Journal of Pharmaceutics, 251 (2003), p.165 - 174, descreve que uma formulação de extrudado moido e fundido de 40 por cento em peso de itraconazol e 60 por cento em peso de HPMC é química e fisicamente estável por períodos superiores a 6 meses, conforme indicado pela ausência de produtos de degradação ou recristalização do fármaco.

[0011] Porém, as hidroxipropilmetilceluloses disponíveis no comércio frequentemente não formam imediatamente dispersões amorfas sólidas com ingredientes ativos e são conhecidas por terem janelas de processamento térmico estreitas. A janela de processamento térmico é definida como a região de temperatura na qual o polímero está em estado relaxado, mas cuja decomposição térmica ainda não teve inicio. Para a maioria das hidroxipropilmetilceluloses, a temperatura na qual as transições de polímero de um estado rigido para um estado relaxado (temperatura de transição vitrea Tg) ultrapassa 150°C, ao passo que a temperatura de decomposição é tão baixa quanto 250°C.

[0012] Consequentemente, seria desejável encontrar novas composições extrudadas sob fusão compreendendo um éter de celulose. Seria particularmente desejável encontrar novas composições compreendendo um éter de celulose que possam formar uma dispersão sólida, preferivelmente uma dispersão amorfa sólida, com ingredientes ativos e que possam ser extrusadas sob fusão em uma janela de processamento razoavelmente estreita.

Sumário da Invenção

[0013] Surpreendentemente, descobriu-se que a extrusão sob fusão e a produção de dispersões sólidas de composições poliméricas compreendendo um éter de celulose e um ingrediente ativo são facilitadas se a composição polimérica a ser extrusada sob fusão compreender pelo menos um éter de celulose em que os substituintes éter possuem um padrão de distribuição específico.

[0014] Um aspecto da presente invenção é uma composição polimérica extrusada sob fusão que compreende: a) pelo menos um éter de celulose, b) um ou mais ingredientes ativos, e c) um ou mais aditivos opcionais, sendo que dito pelo menos um éter de celulose tem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações e grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes, de forma que dito pelo menos um éter de celulose tem uma MS (hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, e grupos hidroxila de unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila de forma tal que [s23/s26 0,2*MS (hidroxialquila) ] seja 0,32 ou menos, onde s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com um grupo metila e

[0015] onde s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com um grupo metila.

[0016] Outro aspecto da presente invenção consiste em um processo para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão que compreende as etapas de:

[0017] i) misturar a) pelo menos um éter de celulose, b) um ou mais ingredientes ativos, e c) um ou mais aditivos opcionais, e

[0018] ii) submeter a mistura a extrusão sob fusão,

[0019] onde dito pelo menos um éter de celulose é conforme acima definido.

[0020] Outro aspecto ainda da presente invenção consiste no uso de pelo menos um éter de celulose conforme acima definido para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão.

Descrição detalhada da Invenção

[0021] A composição polimérica extrusada sob fusão compreende a) pelo menos um éter de celulose que tem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações e que tem grupos metila, grupos hidroxialquila, e, opcionalmente, grupos alquila diferentes de metila como substituintes. Os grupos hidroxialquila podem ser iguais ou diferentes entre si. Preferivelmente, o éter de celulose compreende um ou dois tipos de grupos hidroxialquila, mais preferivelmente um ou mais tipos de grupos hidroxialquila Ci-3, tais como hidroxipropila e/ou hidroxietila. Grupos alquila opcionais úteis são, por exemplo, etila ou propila, com etila sendo preferido.

[0022] Éteres de celulose ternários preferidos são etil hidroxipropil metil celuloses, etil hidroxietil metil celuloses, ou hidroxietil hidroxipropil metil celuloses. Éteres de celulose preferidos são hidroxialquil metil celuloses, particularmente hidróxi alquil C1-3 metil celuloses, tais como metil celuloses, tais como hidroxipropil metilceluloses ou hidroxietil metilceluloses.

[0023] Uma característica essencial do éter de celulose é sua distribuição inédita de grupos metila nas unidades de anidroglicose, de forma que [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] seja 0,32 ou menos, preferivelmente 0,30 ou menos, mais preferivelmente 0,28 ou menos, e o mais preferivelmente 0,25 ou menos, 0,23 ou menos, ou 0,21 ou menos. Tipicamente, [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] é 0,07 ou mais, mais tipicamente 0,10 ou mais e o mais tipicamente 0,13 ou mais. Conforme aqui utilizado, o simbolo representa o operador de multiplicação.

[0024] Na relação s23/s26, s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e s2 6 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila. Para determinar o s23, o termo "fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila" significa que as posições 6 não são substituídas com metila; por exemplo, podem ser grupos hidroxila não substituídos ou podem ser substituídos com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de metila ou grupos hidroxialquila alquilados. Para determinar o s26, o termo "fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila" significa que as posições 3 não são substituídas com metila; por exemplo, podem ser grupos hidroxila não substituídos ou podem ser substituídos com grupos hidroxialquila, grupos hidroxialquila metilados, grupos alquila diferentes de grupos metila ou grupos hidroxialquila alquilados.

[0025] O termo "grupo hidroxialquila substituído com grupo metila" ou "grupo hidroxila substituído com grupo hidroxialquila", conforme aqui utilizado, significa que o átomo de hidrogênio no grupo hidroxila é substituído com um grupo metila ou com um grupo hidroxialquila.

[0026] A Fórmula I abaixo ilustra a numeração dos grupos hidroxila em unidades de anidroglicose. A Fórmula I só é usada para fins ilustrativos e não representa os éteres de celulose da invenção; a substituição com grupos hidroxialquila não é mostrada na Fórmula I.

[0027] O éter de celulose tem preferivelmente um DS(metila) de 1,0 a 2,5, mais preferivelmente de 1,1 a 2,4, o mais preferivelmente de 1,2 a 2,2, e particularmente de 1,6 a 2,2. O grau de substituição com metila, DS(metila) , de um éter de celulose é o número médio de grupos OH substituídos com grupos metila por unidade de anidroglicose. Para determinar o DS(metila), o termo "grupos OH substituídos com grupos metila" não somente inclui os grupos OH metilados diretamente ligados aos átomos de carbono da cadeia principal de celulose, mas também os grupos OH metilados que foram formados após hidroxialquilação.

[0028] O éter de celulose tem uma MS (hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, preferivelmente de 0,07 a 0,50, mais preferivelmente de 0,10 a 0,45, o mais preferivelmente de 0,15 a 0,35. O grau de substituição com hidroxialquila é descrito pela MS (substituição molar). A MS(hidroxialquila) é o número médio de grupos hidroxialquila que são ligados por uma ligação éter por mol de unidade de anidroglicose. Durante a hidroxialquilação, substituições múltiplas podem resultar em cadeias laterais.

[0029] A soma da MS(hidroxialquila) e do DS(metila) é preferivelmente de pelo menos 1,8, mais preferivelmente de pelo menos 1,9, o mais preferivelmente de até 2,0, e preferivelmente de até 2,7, mais preferivelmente de até 2,5.

[0030] A determinação da % de metoxila e da % de hidroxipropoxila em hidroxipropil metilcelulose é conduzida de acordo com a Farmacopeia Americana (USP 32) . Os valores obtidos são % metoxila e % hidroxipropila. Estes são posteriormente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Quantidades residuais de sal foram consideradas na conversão.

[0031] A viscosidade do éter de celulose incorporada na composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção pode estar em uma ampla faixa. Tipicamente, está numa faixa de 2,4 a 200.000 mPa.s. Viscosidades preferidas são de 2,4 a 100 mPa.s, mais preferivelmente de 2,5 a 50 mPa.s, e o mais preferivelmente de 3 a 30 mPa.s, medida como solução aquosa a 2% em peso a 20°C, de acordo com ASTM D2363- 79 (reaprovada 2006).

[0032] Surpreendentemente, descobriu-se que as composições extrusadas sob fusão compreendendo os éteres de celulose acima descritos e que possuem um [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] de 0,32 ou menos tem melhor capacidade de formar e manter dispersões sólidas substancialmente amorfas com ingredientes ativos, se comparadas com éteres de celulose que possuem um DS (metila) e MS (hidroxialquila) e uma viscosidade comparável, mas que possuem um [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] maior que 0,32.

[0033] Métodos para preparar os éteres de celulose acima descritos são descritos em detalhes nos Exemplos. Alguns aspectos do processo para o preparo dos éteres de celulose são descritos em termos mais gerais abaixo.

[0034] O éter de celulose acima descrito pode ser obtido através de um processo de eterificação em multiestágio compreendendo:

[0035] um primeiro estágio compreendendo:

[0036] i. tratar polpa de celulose com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, e

[0037] ii. adição de pelo menos um agente metilante à polpa de celulose, posterior aquecimento da mistura de reação a uma temperatura de reação de 70°C ou mais e posteriormente

[0038] pelo menos um estágio adicional compreendendo:

[0039] iii. adição de uma quantidade adicional de agente alcalinizante à mistura de reação a uma taxa menor que 0,04 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto, e, opcionalmente para cada estágio adicional individual,

[0040] iv. adição de uma quantidade adicional de pelo menos um agente metilante à mistura de reação,

[0041] sendo que, antes, após ou concomitantemente com a adição do agente alcalinizante no primeiro estágio pelo menos um agente hidroxialquilante e, opcionalmente, pelo menos um agente de alquilação diferente de um agente metilante, é adicionado à polpa de celulose, ou, à medida que procede a eterificação da polpa de celulose, à polpa de celulose parcialmente reagida.

[0042] A matéria prima de celulose para o preparo do éter de celulose é tipicamente polpa de celulose obtida de algodão ou madeira, preferivelmente polpa de madeira. É tipicamente provida na forma de pó ou lascas.

[0043] No processo acima mencionado, a polpa de celulose ou, à medida que procede a reação de polpa de celulose com a hidroxialquil metilcelulose, a polpa de celulose parcialmente reagida é alcalinizada em dois ou mais estágios, preferivelmente em dois ou três estágios, em um ou mais reatores com um agente alcalinizante. O agente alcalinizante pode ser qualquer base forte, tal como hidróxido metálico alcalino, preferivelmente hidróxido de sódio, soda cáustica ou cal, ou uma mistura de mais de um de tais bases fortes, empregada como solução aquosa. Geralmente, uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino é empregada, preferivelmente tendo um teor de hidróxido metálico alcalino de 30 a 70 por cento, mais preferivelmente de 35 a 60 por cento, o mais preferivelmente de 48 a 52 por cento, com base no peso total da solução aquosa do hidróxido de metal alcalino.

[0044] Em uma concretização, um solvente orgânico, tal como dimetil éter, é adicionado ao reator como diluente e refrigerante. Da mesma forma, o espaço de topo do reator é opcionalmente purgado com um gás inerte (tal como nitrogênio) para controlar a despolimerização catalisada com oxigênio do produto de éter de celulose.

[0045] No primeiro estágio do processo, a polpa de celulose é tratada com uma primeira quantidade de agente alcalinizante, tipicamente de 1,2 a 3,5 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose na celulose. O tratamento pode ser conduzido através de qualquer meio conhecido no estado da técnica, tal como colocar em infusão em banho ou tanque agitado ou pulverização. O intumescimento uniforme e distribuição do agente alcalinizante na polpa podem ser obtidos através de mistura e agitação. No primeiro estágio, a taxa de adição da solução aquosa do agente alcalinizante à polpa de celulose não é critica. Pode ser adicionada em várias porções, ou seja, de 2 a 4 porções ou continuamente. Durante o primeiro estágio de alcalinização, que geralmente dura de 15 a 60 minutos, a temperatura é tipicamente mantida a 45°C ou menos.

[0046] Além disso, um agente metilante, tal como cloreto de metila ou sulfato de dimetila, é adicionada à polpa de celulose no primeiro estágio do processo, antes, após ou concomitantemente com a primeira quantidade de agente alcalinizante, preferivelmente após a adição do agente alcalinizante. O agente metilante pode ser adicionado à celulose ou, à medida que a reação de polpa de celulose com hidroxipropil metil celulose procede, à polpa de celulose parcialmente reagida, em estágio único, embora seja preferivelmente adicionado em dois ou mais estágios, mais preferivelmente em dois ou três estágios, o mais preferivelmente em dois estágios.

[0047] Se o agente metilante for adicionado em estágio único, este é geralmente adicionado em uma quantidade de 3,5 a 6,0 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose, embora em qualquer caso, seja adicionado em pelo menos uma quantidade equimolar, em comparação com o agente alcalinizante no primeiro estágio, antes de aquecer a mistura de reação. Se o agente metilante for adicionado em estágio único, é preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 1,0 equivalente molar de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante utilizado no primeiro estágio pode ser pré-misturado com qualquer agente de suspensão convencional. Neste caso, uma mistura compreendendo de 20 a 50%, mais preferivelmente de 30 a 50% do agente de suspensão, com base no peso total do agente de suspensão e do pelo menos um agente metilante é preferivelmente empregada.

[0048] Uma vez tratada a celulose com a primeira quantidade de agente alcalinizante e as adições do agente metilante e de possiveis outros componentes do primeiro estágio, preferivelmente também conduzidos a uma temperatura de 45°C ou menos, terem sido realizadas, a mistura de reação é aquecida, tipicamente em 30 a 80 minutos, até a temperatura de reação de pelo menos 70°C, preferivelmente na faixa de 70- 90°C, mais preferivelmente na faixa de 70-90°C, mais preferivelmente na faixa de 70-80°C. Geralmente, a reação é então deixada proceder nessa temperatura de reação por 10 a 30 minutos.

[0049] Posteriormente, o processo compreende pelo menos um estágio adicional compreendendo a adição de uma quantidade adicional de agente alcalinizante e, opcionalmente, para cada estágio de adição individual, a adição de uma quantidade adicional do agente metilante à mistura de reação. A quantidade total de agente alcalinizante adicional adicionada com solução aquosa no pelo menos um estágio adicional tipicamente varia de 1,0 a 2,9 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose. Preferivelmente, a relação equivalente molar entre a quantidade de agente alcalinizante adicionada no primeiro estágio e a quantidade de agente alcalinizante adicionada no total no pelo menos um estágio adicional é de 0,6:1 a 3,5:1. É importante adicionar o agente alcalinizante no pelo menos um estágio adicional lentamente a mistura de reação, ou seja, a uma taxa inferior a 0,04, preferivelmente inferior a 0,035, mais preferivelmente inferior a 0,03 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente alcalinizante do segundo estágio é geralmente adicionado a uma temperatura de 55 a 85 °C, preferivelmente de 60 a 80°C.

[0050] Tipicamente, o agente metilante é usado em uma quantidade total na faixa de 2 a 6 moles por mol de unidades de anidroglicose. Se o agente metilante for adicionado não somente no primeiro estágio, mas também em pelo menos um estágio posterior adicional, preferivelmente em um estágio adicional, ele é tipicamente adicionado em uma quantidade de 2,0 a 4,0 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose no primeiro estágio e em uma quantidade total de 1,5 a 3,4 moles de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose no pelo menos um estágio adicional. Em qualquer caso, o agente metilante é adicionado em pelo menos uma quantidade equimolar, em comparação com o agente alcalinizante presente na mistura de reação. Consequentemente, o agente metilante do segundo estágio, se houver, é adicionado à mistura de reação antes ou durante o segundo e, opcionalmente, o terceiro estágio de adição do agente alcalinizante, de forma tal que a celulose ou, à medida que a reação de polpa de celulose com hidroxialquil metil celulose procede, a polpa de celulose parcialmente reagida, é continuamente contatada com pelo menos uma quantidade equimolar equivalente do agente metilante em comparação com o agente alcalinizante.

[0051] Se o agente metilante for adicionado em dois estágios, o agente metilante do primeiro estágio é preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 0,5 equivalentes molares de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante do estágio único ou do primeiro estágio pode ser pré-misturado com um agente de suspensão. Neste caso, a mistura de agente de suspensão e de agente metilante preferivelmente compreende de 20 a 50 por cento em peso, mais preferivelmente de 30 a 50 por cento em peso, do agente de suspensão, com base no peso total de agente metilante e de agente de suspensão.

[0052] Se o agente metilante for adicionado em dois estágios, o segundo estágio de agente de metilação é geralmente adicionado à mistura de reação após a mistura de reação ter sido aquecida a uma temperatura de cerca de 7 0- 90 °C por 10 a 30 minutos. O agente metilante do segundo estágio é preferivelmente adicionado a uma taxa de 0,25 a 0,5 equivalentes molares de agente metilante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Se o agente metilante for adicionado em dois estágios, a razão molar entre o agente metilante do primeiro estágio e do agente metilante do segundo estágio é geralmente de 0,68:1 a 1,33:1. O agente metilante em cada um do pelo menos um estágio adicional, se utilizado, deve ser adicionado à mistura de reação antes ou durante a adição da quantidade adicional de agente alcalinizante daquele estágio, de forma tal que a celulose seja continuamente contatada com pelo menos uma quantidade equimolar equivalente do pelo menos um agente metilante, em comparação com o agente alcalinizante.

[0053] Como alternativa ao procedimento descrito acima em que o agente metilante e o agente alcalinizante são, cada qual, adicionados em dois estágios, o agente metilante do segundo estágio pode ser adicionado à mistura de reação após uma porção do agente alcalinizante do segundo estágio ter sido adicionada, seguido de posterior adição de agente alcalinizante; ou seja, o agente metilante é adicionado em um segundo estágio, seguido de adição de um agente alcalinizante em terceiro estágio. Nessa concretização do processo, a quantidade total de agente alcalinizante por mol de anidroglicose adicionado no segundo e terceiro estágios é geralmente de 1,0 a 2,9 moles por mol de unidades de anidroglicose, dos quais preferivelmente de 40 a 60 por cento são adicionados no segundo estágio e de 60 a 40 por cento são adicionados no terceiro estágio. Preferivelmente, o agente alcalinizante utilizado no terceiro estágio é adicionado lentamente, ou seja, a uma taxa de inferior a 0,04, tipicamente a uma taxa inferior a 0,03 equivalentes molares de agente alcalinizante por mol de unidades de anidroglicose por minuto. O agente metilante e o agente alcalinizante do terceiro estágio são geralmente adicionados a uma temperatura de 55 a 85°C, preferivelmente de 60 a 80°C.

[0054] Um ou mais, preferivelmente um ou dois agentes hidroxialquilantes, tais como óxido de etileno e/ou óxido de propileno, são também adicionados à polpa de celulose, ou, à medida que procede a reação de polpa de celulose com hidroxialquil metil celulose, à polpa de celulose parcialmente reagida, seja antes, após ou concomitantemente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Um agente hidroxialquilante único ou mais de um, preferivelmente somente um, agente hidroxialquilante, pode ser utilizado. O agente hidroxialquilante é geralmente adicionado em uma quantidade de 0,2 a 2,0 moles de agente hidroxialquilante por mol de unidades de anidroglicose. O agente hidroxialquilante é vantajosamente adicionado antes de aquecer a mistura de reação à temperatura de reação, ou seja, a uma temperatura de 30 a 70°C, preferivelmente de 20 a 60°c.

[0055] Um agente alquilante adicional, diferente de um agente metilante, pode também ser adicionado à polpa de celulose, seja antes, após ou concomitantemente com o agente alcalinizante adicionado no primeiro estágio. Exemplos não restritivos incluem cloreto de etila, brometo de etila ou iodeto de etila, dietil sulfato e/ou cloreto de propila. O agente alquilante adicional é geralmente adicionado em uma quantidade de 0,5 a 6 moles de agente alquilante por mol de unidades de anidroglicose. O agente alquilante é vantajosamente adicionado antes de aquecer a mistura de reação à temperatura de reação, ou seja, a uma temperatura de 20 a 70°C, preferivelmente de 40 a 60°C.

[0056] Realizada a eterificação em estágios múltiplos acima descrita, o éter de celulose obtido é tipicamente purificado, secado e/ou moido. Geralmente, o éter de celulose é lavado para remover sal e outros subprodutos de reação. Pode-se empregar qualquer solvente no qual o sal formado como subproduto da reação de eterificação for solúvel, embora água seja geralmente utilizada. O éter de celulose pode ser lavado no reator, embora seja preferivelmente lavado em um lavador separado localizado a jusante do reator. Antes ou após lavagem, o éter de celulose pode ser removido, ou seja, mediante exposição a vapor para reduzir o teor de compostos orgânicos voláteis residuais.

[0057] O éter de celulose pode ser secado para reduzir umidade e o teor de outros compostos voláteis a preferivelmente 0,5 a 10,0% em peso, mais preferivelmente de 0,8 a 5,0% em peso de água e outros compostos voláteis, com base na soma do peso de éter de celulose, água e outros compostos voláteis. A secagem pode ser conduzida utilizando secador convencional, tal como um secador de bandeja, secador de leito fluidificado, secador rápido, secador por agitação e secador tubular. A umidade reduzida e o teor de outros compostos voláteis permite que o éter de celulose seja moido na forma particulada. O éter de celulose secado pode ser moido até se obter particulados de tamanho desejado através de qualquer meio apropriado conhecido no estado da técnica, tal como moinho de bolas, um pulverizador de impacto, triturador de facas ou moinho de impacto com ar varrido. Se desejado, a secagem e moagem podem ser conduzidas simultaneamente.

[0058] O éter de celulose é opcionalmente submetido a um processo de despolimerização parcial. Processos de despolimerização parcial são bem conhecidos no estado da técnica e descritos, por exemplo, nos pedidos de patente europeia EP 1.141.019; EP 210.917; EP 1.423.433; e patente americana No. 4.316.982. Alternativamente, a despolimerização parcial pode ser obtida durante a produção de éteres de celulose, por exemplo, pela presença de oxigênio ou de um agente oxidante. Em tal processo de despolimerização parcial, pode-se obter um éter de celulose com uma viscosidade de 2,4 a 100 mPa.s, preferivelmente de 2,5 a 50 mPa.s, e mais preferivelmente de 3 a 30 mPa.s, determinada em uma solução aquosa de 2% em peso a 20°C, de acordo com ASTM D2363-79 (reaprovada em 2006).

[0059] O éter de celulose acima descrito pode ser usado em combinação com um ou mais polimeros, preferivelmente um ou mais polimeros solúveis em água, diferentes do éter de celulose acima descrito, tal como um ou mais polissacarideos diferentes de éteres de celulose que possuem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações, e que têm grupo metila, grupos hidroxialquila, e, opcionalmente, grupos alquila diferentes de metila como substituintes; gelatinas, poli(aminoácidos), tais como ácido(poli aspártico) ou ácido (poli glutâmico) ; ácido poliláctico ou um sal de tal ácido polimerizado ou um ou mais polímeros sintéticos selecionados do grupo consistindo de óxidos de polialquileno, tais como homo e copolímeros de óxido de etileno com um peso molecular médio ponderai de pelo menos 10.000 e homo e copolímeros compreendendo, na forma polimerizada, um ácido insaturado ou um sal do mesmo, tal como ácido acrílico, ácido metacrílico, ou um sal do mesmo, uma amida insaturada, tal como acrilamida; um vinil éster, um álcool vinílico, um acetato, tal como vinilacetato; um alquileno imina, tal como etilenoimina; um oxietileno alquiléter, vinilpirrolidona, viniloxazolidona, vinilmetiloxazolidona, ácido etileno sulfônico, vinilamina, vinilpiridina, sulfato ou sulfonato etilenicamente insaturado ou uma combinação de um ou mais desses polímeros. Um tipo preferido de polímero solúvel em água é o óxido de polietileno, especificamente homo e copolímeros de óxido de etileno. Copolímeros de óxido de etileno geralmente compreendem pelo menos 50 moles por cento, preferivelmente pelo menos 70 moles por cento, mais preferivelmente pelo menos 85 moles por cento de unidades de óxido de etileno. Os polímeros de óxido de etileno preferidos são homopolímeros de óxido de etileno.

[0060] Preferivelmente, um ou mais dos éteres de celulose acima descritos, onde os substituintes éter possuem um padrão de distribuição específico, são a principal porção dos polímeros contida na composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção. Tipicamente, um ou mais dos éteres de celulose são de 55 a 100 por cento, mais preferivelmente de 65 a 100 por cento, o mais preferivelmente de 85 a 100 por cento, com base no peso total dos polímeros.

[0061] Uma grande variedade de ingredientes ativos pode ser incluída na composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção, preferivelmente ingredientes biologicamente ativos, particularmente ingredientes biologicamente ativos relacionados à saúde, tais como vitaminas, ervas e suplementos minerais, ingredientes e fármacos para cuidado oral, mas também ingredientes ativos não diretamente relacionados à saúde, tais como aromatizantes, corantes, compostos mascarantes de sabor, ingredientes cosmeticamente ativos, ou ingredientes ativos em agricultura. Ingredientes cosméticos ativos podem incluir compostos refrescantes para o hálito, como mentol, outros aromatizantes ou fragrâncias, especialmente as utilizadas para higiene oral, bem como ativos utilizados em limpeza e higiene dental e oral, tais como as bases de amónio quaternário. 0 efeito dos aromatizantes pode ser intensificado utilizando-se melhoradores de sabor, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, vanilina ou similares. Exemplos de suplementos nutricionais úteis na invenção incluem, embora não se restrinjam a extratos vegetais, como extrato de cereja, extrato de Ginseng, extrato de tomate ou extratos de frutas silvestres; sulfato de glucosamina, picolinato de cromo. Extrato de cardo mariano, extrato de semente de uva, extrato de Ma Huang, Coenzima Q10, vitaminas hidrossolúveis, tais como vitamina C, niacina, vitamina B1 e vitamina B12, e vitaminas lipossolúveis, tais como vitaminas A, D, E e K, minerais, tais como cálcio, magnésio e zinco, entre outros.

[0062] Não é necessário que os ingredientes ativos sejam solúveis em nenhum componente da composição. O ingrediente ativo pode ser dissolvido, parcialmente dissolvido ou suspenso na matriz polimérica da composição. O ingrediente ativo deve ser geralmente estável durante as condições de processo de extrusão sob fusão utilizadas. Por estável entende-se que uma porção significativa do ingrediente ativo não será significativamente degradada ou decomposta durante o processo de extrusão sob fusão.

[0063] A composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção forma uma dispersão sólida de um ou mais ingredientes ativos a) conforme acima descrito em pelo menos um éter de celulose, b) conforme acima descrito. Através de extrusão sob fusão preferivelmente uma dispersão sólida amorfa é produzida, na qual pelo menos uma porção maior, mais preferivelmente 90% em peso, o mais preferivelmente 100% do ingrediente ativo está na forma amorfa e dispersada no éter de celulose. O termo "amorfo", conforme aqui utilizado, significa que o ingrediente ativo não tem uma ordem translacional tridimensional de longo alcance. A dispersão sólida é substancialmente mais homogênea que uma simples mistura do(s) ingrediente(s) ativo(s) (a) e do(s) éter(es) de celulose (b) . Conforme acima discutido, os habilitados na técnica fizeram a sugestão geral de que dispersões sólidas podem ser utilizadas como estratégia para aumentar a biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis, melhorando sua taxa e extensão/grau de dissolução.

[0064] Descobriu-se que os éteres de celulose acima descritos, nos quais os substituintes éter possuem um padrão de distribuição especifico, são capazes de manter a concentração de ingredientes ativos fracamente solúveis em água, tais como os fármacos fracamente solúveis em água, em soluções aquosas a niveis de supersaturação. Pode-se manter uma concentração consideravelmente mais elevada de um ingrediente ativo fracamente solúvel em água em uma solução aquosa pode ser mantida do que na ausência de um éter de celulose esterificado acima descrito. O grau de supersaturação de um ingrediente ativo fracamente solúvel em uma solução aquosa depende de vários fatores, tais como estabilidade física e da taxa de dissolução de um dado ingrediente ativo. Dwayne T. Friesen et al. em MOLECULAR PHARMACEDUTICS VOL.5, NO.6, 1003-1019, 2008 classificaram os compostos com uma gama estruturalmente diversa de propriedades fisioquímicas em uma relação propriedade física map Tm/Tg versus log P. O valor log P é uma medida padrão da lipofilicidade de um composto. Log P, definido como o logaritmo base 10 da relação de (1) concentração de fármaco em uma fase de octanol para (2) concentração de fármaco em uma fase aquosa quando as duas fases estão em equilíbrio entre si, é uma medida amplamente aceita de hidrofobicidade. Log P pode ser medido experimentalmente ou calculado utilizando métodos conhecidos no estado da técnica. Ao utilizar o valor calculado para log P, emprega-se o valor mais alto calculado utilizando qualquer método geralmente aceito para o cálculo de Log P. Os valores calculados de Log P são frequentemente designados pelo método de cálculo, tal como Clog P, Alog P, e Mlog P. O Log P pode também ser estimado utilizando-se métodos de fragmentação, tal como o método de fragmentação de Crippen (17 J. Chem. Inf. Comput. Sei. 21 (1987)); método de fragmentação de Viswanadhan's (29 J.Chem. Inf. Comput. Sei. 163 (1989)); ou método de fragmentação de Broto (19 Eur. J. Med. Chem. - Chim.Theor. 7 1 (1984) )

[0065] Os compostos com altos valores de log P são muito hidrofóbicos e tendem a ter solubilidades em água extremamente baixas (muitas vezes inferiores a 1 |lg/mL quando seus pontos de fusão estiverem acima de aproximadamente 100 °C) e baixa propensão para molhagem quando imersos em água.

[0066] Tm é a temperatura de fusão e Tg é a temperatura de transição vítrea do composto à pressão atmosférica. Dwayne T. Friesen et al. dividiram os compostos em quatro grupos com base em sua posição, em sua relação propriedade física Tm/Tg versus log P (Fig. 14 na página 1018 em MOLECULAR PHARMACEUTICS VOL. 5, No. 6, 2008). O primeiro grupo, Grupo 1, consiste de compostos com relações Tm/Tg relativamente baixas (< 1,25 K/K) e valores de log P de baixos a moderados (menores que cerca de 6); os compostos no Grupo 2 possuem relações Tm/Tg um pouco mais altas (1,25-1,4) e valores de log P de baixos a moderados (inferiores a cerca de 6) . Os compostos no Grupo 3 apresentam valores Tm/Tg ainda maiores (maiores que 1,4) e valores de log P de baixos a moderados (inferiores a cerca de 6) . Finalmente, os compostos de Grupo 4 possuem valores de Log P altos (de cerca de pelo menos 6).

[0067] Um aspecto preferido da presente invenção consiste em uma composição polimérica extrusada sob fusão que compreende pelo menos um éter de celulose esterifiçado, conforme acima descrito e adicionalmente pelo menos um ingrediente ativo que tem uma relação Tm/Tg maior que 1,0 a 1,8, preferivelmente maior que 1,1 a 1,6, mais preferivelmente de 1,15 a 1,5, o mais preferivelmente de 1,25 a 1,40, onde a temperatura de fusão Tm e a temperatura de transição vítrea Tg estão, cada qual, em Kelvin. O ingrediente ativo preferivelmente possui um log P maior que 1 a 11, preferivelmente de 1,5 a 8, o mais preferivelmente de 2 a 6.

[0068] O ingrediente ativo não precisa ser um ingrediente ativo de baixa solubilidade para se beneficiar da invenção, embora ingredientes ativos de baixa solubilidade representem uma classe preferida para uso com a invenção. Um ingrediente ativo que exiba solubilidade aquosa apreciável no ambiente desejado de uso pode ter uma solubilidade aquosa máxima de 1 a 2 mg/mL, ou até mesmo tão alta quanto 20 a 4 0 mg/mL. Fármacos de baixa solubilidade úteis estão relacionados no pedido de patente internacional WO 2005/115330, páginas 17- 22.

[0069] A composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção pode compreender um ou mais aditivos c) , tais como um ou mais enchimentos/cargas, pigmentos, corantes, lubrificantes, plastificantes, estabilizantes, tais como antioxidantes, agentes deslizantes e agentes antibloqueio. Embora a composição polimérica utilizada para produzir a composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção não precise conter um plastificante para torná-la extrudável por termofusão, um plastificante pode ser incluido como componente adicional. O plastificante não pode baixar a temperatura de transição vitrea ou ponto de amolecimento da composição ativa para permitir temperatura de processamento, torque de extrusora e pressão mais baixos durante o processo de extrusão por termofusão. Os plastificantes também reduzem geralmente a viscosidade de um fundido polimérico, permitindo assim temperatura de processamento e torque de extrusora reduzidos durante a extrusão por termofusão. Plastificantes úteis são, por exemplo, polialcoóis de baixo peso molecular, tais como etileno glicol, propileno glicol, 1,2-butileno glicol, 2,3-butileno glicol, polietileno glicóis, tais como dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicol, outros polietileno glicóis com peso molecular inferior a 1000 g/mol, ou polipropileno glicóis com peso molecular inferior a 2000g/mol, cetanol, triglicerideos, polioxietileno- polioxipropileno glicol (Pluronic), triacetina ou citrato de trietila. Porém, uma vantagem da presente invenção é que a quantidade de um ou mais lubrificantes ou plastificantes ou estabilizantes na composição polimérica a serem extrudados sob fusão pode ser reduzida ou até mesmo evitada ao se preparar a composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção. Dependendo de sua estrutura, o ingrediente ativo pode funcionar como plastificante.

[0070] A composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção preferivelmente compreende de 20 a 99,9 por cento, mais preferivelmente de 30 a 98 por cento, e o mais preferivelmente de 60 a 95 por cento de um éter de celulose a) conforme acima descrito, e preferivelmente de 0,1 a 80 por cento, mais preferivelmente de 2 a 70 por cento, e o mais preferivelmente de 5 a 40 por cento de um ingrediente ativo b) com base no peso total do éter de celulose, a) e do ingrediente ativo b) . A quantidade combinada do éter de celulose a) e do ingrediente ativo b) é preferivelmente de pelo menos 70 por cento, mais preferivelmente de pelo menos 80 por cento, e o mais preferivelmente de pelo menos 90 por cento, com base no peso total da composição polimérica extrusada sob fusão. A quantidade restante, se houver, é um ou mais dos adjuvantes c) conforme acima descrito. A composição polimérica extrusada sob fusão pode compreender um ou mais dos éteres de celulose a) , um ou mais dos ingredientes ativos b), e, opcionalmente, um ou mais dos adjuvantes c), porém sua quantidade total situa-se geralmente nas faixas acima mencionadas.

[0071] O processo para produzir uma composição extrusada sob fusão compreende as etapas de i) misturar a) pelo menos um éter de celulose definido acima, b) um ou mais ingredientes ativos e c) um ou mais aditivos opcionais, e ii) submeter a mistura à extrusão sob fusão. O termo "extrusão sob fusão", conforme aqui utilizado, inclui processos conhecidos como moldagem por injeção, fundição de fundido e moldagem por compressão. Técnicas para composições extrudáveis sob fusão compreendendo um ingrediente ativo, tal como um fármaco, são conhecidas e descritas por Joerg Breitenhach, Melt extrusion: do processo à tecnologia de liberação de fármaco. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002) 107-117 ou no pedido de patente europeia EP 0 872 233.

[0072] As misturas de a), b) e opcionalmente c) aqui descritas são geralmente extrudáveis sob fusão. Conforme aqui utilizado, o termo "extrudável sob fusão" se refere a um composto ou composição que pode ser extrudado sob fusão, particularmente extrudado por termofusão. Uma composição polimérica extrudável por termofusão é suficientemente rígida a 25°C e à pressão atmosférica, quando não se encontra na forma particulada, tais como pó ou grânulos, mas que é capaz de deformação ou de formar um estado semilíquido sob calor ou pressão elevada(o), o que significa a uma temperatura superior a 25 °C ou a uma pressão acima da pressão atmosférica. Os componentes a), b) e opcionalmente c) acima mencionados são preferivelmente misturados na forma de partículas, mais preferivelmente na forma de pó. Os componentes a) , b) e opcionalmente c) podem ser pré- misturados antes de alimentar a mistura em um dispositivo utilizado para extrusão sob fusão. Dispositivos úteis para extrusão sob fusão, especificamente extrusoras úteis, são conhecidos no estado da técnica. Alternativamente, os componentes a), b) e opcionalmente c) podem ser alimentados separadamente para a extrusora e misturados no dispositivo antes ou durante uma etapa de aquecimento. Preferivelmente, os componentes a), b) e opcionalmente c) são pré-misturados em um funil de extrusora e dali alimentados para a extrusora. Embora em algumas concretizações da invenção a mistura ou os componentes a serem misturados na extrusora possam conter materiais líquidos, a alimentação a seco é vantajosamente empregada no processo de extrusão sob fusão da presente invenção. A composição ou os componentes que são ou tenham sido alimentados para uma extrusora são passados por uma área aquecida da extrusora a uma temperatura que derreterá ou amolecerá a composição ou pelo menos um ou mais componentes da mesma para formar uma mistura pela qual o ingrediente ativo é disperso. A mistura é submetida à extrusão sob fusão e egressada da extrusora. Temperaturas típicas de extrusão sob fusão variam de 50 a 210°C, preferivelmente de 70 a 200°C, mais preferivelmente de 90 a 190°C, conforme determinado pelo ajuste da(s) zona(s) de aquecimento da extrusora. Deve-se selecionar uma faixa de temperatura operacional para minimizar a degradação ou decomposição do ingrediente ativo e de outros componentes da composição durante o processamento. A extrusora utilizada para a prática da invenção é preferivelmente um modelo comercial equipado para manuseio de alimentação seca e contendo zona de transporte de sólidos, uma ou mais zonas de aquecimento, e uma matriz de extrusão. É particularmente vantajoso que uma extrusora possua zonas de aquecimento múltiplas separadas e com temperatura controlada. Extrusoras mono ou multirrosca, preferivelmente extrusoras de dupla rosca, podem ser usadas no processo de extrusão sob fusão da presente invenção.

[0073] A mistura fundida ou amolecida, obtida na extrusora, é forçada por uma ou mais aberturas de saida, tal como um ou mais bocais ou matrizes. As aberturas podem ter qualquer formato conhecido no estado da técnica, tal como, por exemplo, quadrado, retangular, circular ou anular. A mistura fundida ou amolecida sai então por uma matriz ou outro elemento contendo uma ou uma pluralidade de aberturas, momento em que a mistura extrusada sob fusão (aqui conhecida como extrudado) começa a endurecer. Já que o extrudado ainda está morno ou quente na saida da matriz, ele pode ser facilmente moldado, conformado, picado, triturado, esferonizado em grânulos, cortado em filamentos, transformado em comprimidos ou tabletes ou de outra forma processado na forma fisica desejada.

[0074] Uma concretização do processo da presente invenção para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão compreende a etapa de submeter a mistura à extrusão sob fusão para produzir um filme. De acordo com essa concretização, o extrudado é moldado, preferivelmente estirado/repuxado, até se transformar em um filme na espessura desejada. Preferivelmente é produzido um filme na forma de filme monocamada extrudado sob fusão. A composição polimérica extrusada sob fusão pode ser usada na forma de um filme. Alternativamente, o filme extrudado sob fusão pode ser cortado em pedaços de forma conhecida para produzir formas de dosagem.

[0075] Se for necessário produzir um filme multicamada, o filme extrudado sob fusão pode ser combinado com uma ou mais de outras camadas de filme durante ou após a extrusão sob fusão para produzir um filme multicamada. O filme extrudado sob fusão pode ser combinado com uma ou mais de outras camadas de filme, enquanto ainda está quente ou morno ou após ter sido resfriado. Alternativamente, um filme multicamada extrudado sob fusão pode ser produzido via coextrusão, onde uma ou mais camadas são produzidas a partir da composição polimérica compreendendo os componentes a), b) e opcionalmente c) acima mencionados. O filme multicamada pode ser cortado em pedaços de forma conhecida para produzir formas de dosagem.

[0076] Outra concretização do processo da presente invenção para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão compreende as etapas de submeter a mistura à extrusão sob fusão para produzir filamentos e triturar os filamentos extrudados sob fusão até transformá-los em contas, pelotas, grânulos, comprimidos ou pó.

[0077] A composição polimérica extrusada sob fusão da presente invenção na forma de pó pode ser opcionalmente misturada com adjuvantes e pode ser usada para produzir formas de dosagem, tais como comprimidos, pilulas, grânulos, pelotas, micropartículas, cargas ou cápsulas, ou em massas, cremes, supositórios ou pastas liquidas.

[0078] Outra concretização do processo da presente invenção para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão compreende as etapas de submeter a mistura à extrusão sob fusão e contatar a mistura extrusada sob fusão com pinos para fabricar cápsulas, preferivelmente cápsulas moldadas por injeção. Um método preferido é o "método de pino frio". Neste método, a composição polimérica extrusada sob fusão compreendendo a) pelo menos um éter de celulose definido acima, b) um ou mais ingredientes ativos, e c) um ou mais aditivos opcionais, tal como um agente gelificante como carragenana, pectina, gelatina, goma gelana, ou outro agente sequestrante ou auxiliar gelificante, tais como ions potássio, magnésio, amónio, ou cálcio, é contatado com pinos frios. No método de pino frio, os pinos são geralmente mantidos à temperatura ambiente e imersos na composição polimérica extrusada sob fusão fundida ou pelo menos amolecida. Obtém-se um filme nos pinos imersos, e o filme é resfriado sobre os pinos para obter cascas/revestimentos de cápsula moldadas nos pinos.

[0079] A presente invenção é também ilustrada pelos exemplos a seguir, que não pretendem restringir seu escopo. Salvo se mencionado de outra forma, todas as partes e porcentagens são em peso.

Exemplos

[0080] A determinação da % de metoxila e da % de hidroxipropoxila em hidroxipropil metilcelulose (HPMC) é conduzida de acordo com a Farmacopeia Americana (USP 32). Os valores obtidos são % metoxila e % hidroxipropoxila. Estes são posteriormente convertidos em grau de substituição (DS) para substituintes metila e substituição molar (MS) para substituintes hidroxipropila. Quantidades residuais de sal foram consideradas na conversão.

[0081] A viscosidade do HPMC é medida como solução aquosa a 2% em peso a 20°C, de acordo com ASTM D2363 - 79 (reaprovada 2006). Determinação de s23/s26

[0082] A determinação de substituintes éter em éteres de celulose é geralmente conhecida e, por exemplo, descrita em Carbohydrate Research, 176 (1988) 137-144, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS IN O-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE de Bengt Lindberg, Ulf Lindquist, e Olle Stenberg.

[0083] Especificamente, a determinação de s23/s26 é conduzida conforme a seguir descrito: 10-12mg do éter de celulose são dissolvidos em 4,0 mL de dimetil sulfóxido grau analitico seco (DMSO) (Merck, Darmstadt, Alemanha, armazenado sobre grânulos de crivo molecular de 0,3 nm) a cerca de 90°C sob agitação e então novamente resfriados até temperatura ambiente. A solução é deixada agitar à temperatura ambiente da noite para o dia para garantir completa solubilização. A reação completa incluindo a solubilização do éter de celulose é conduzida utilizando-se uma atmosfera de nitrogênio seco em um frasco de tampa de rosca de 4ml. Após a solubilização, o éter de celulose dissolvido é transferido para um frasco de tampa de rosca de 22 ml. O hidróxido de sódio em pó (recentemente triturado, grau analitico, Merck, Darmstadt, Alemanha) e iodeto de etila (para sintese, estabilizado com prata, Merck-Schuchardt, Hohenbrunn, Alemanha) e um excesso molar de trinta vezes os reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila por grupo hidroxila da unidade de anidroglicose, são adicionados e a solução vigorosamente agitada sob nitrogênio no escuro durante três dias à temperatura ambiente. A peretilação é repetida com adição de uma quantidade tripla dos reagentes hidróxido de sódio e iodeto de etila, em comparação com a adição do primeiro reagente e agitação à temperatura ambiente por mais dois dias. Opcionalmente, a mistura de reação pode ser diluida com até 1,5 mL DMSO para garantir boa mistura durante o curso da reação. 5ml de solução aquosa de tiossulfato de sódio a 5% são despejados na mistura de reação e a solução obtida é então extraida três vezes com 4 ml de diclorometano. Os extratos combinados são lavados três vezes com 2 ml de água. A fase orgânica é secada com sulfato de sódio anidro (ca. lg) . Após filtração, o solvente é removido em corrente leve de nitrogênio e a amostra armazenada a 4 °C até outra preparação de amostra.

[0084] A hidrólise de cerca de 5mg das amostras peretiladas é conduzida sob nitrogênio em um frasco de tampa de rosca de 2ml de ácido fórmico aquoso a 90% sob agitação a 100°C por 1 hora. O ácido é removido em uma corrente de nitrogênio a 35- 4 0 °C e a hidrólise repetida com 1 ml de ácido trifluoroacético aquoso 2M por 3 horas a 120°c em atmosfera de nitrogênio inerte sob agitação. Completada a reação, o ácido é removido até secagem em corrente de nitrogênio à temperatura ambiente utilizando ca.lml de tolueno para codestilação.

[0085] Os residuos da hidrólise são reduzidos com 0,5 ml de 0,5M de deuterioreto de boro em solução aquosa de amónia 2N (recentemente preparada) por 3 horas à temperatura ambiente sob agitação. O excesso de reagente é destruido mediante adição em gotas de ca. 200 |1L de ácido acético concentrado. A solução resultante é evaporada até secagem em corrente de nitrogênio a ca. 35-40°C e posteriormente secada a vácuo por 15 minutos à temperatura ambiente. 0 residue viscoso é dissolvido em 0,5ml de ácido acético a 15% em metanol e evaporado até secagem à temperatura ambiente. Isso é feito cinco vezes e repetido quatro vezes com metanol puro. Após evaporação final, a amostra é secada em vácuo da noite para o dia à temperatura ambiente.

[0086] O residue da redução é acetilado com 6OO[1L de anidrido acético e 150 |1L de piridina por 3 horas a 90°C. Após resfriamento, o frasco de amostra é preenchido com tolueno e evaporado até secagem em corrente de nitrogênio à temperatura ambiente. O residuo é dissolvido em 4ml de diclorometano e despejado em 2ml de água e extraido com 2 ml de diclorometano. A extração é repetida três vezes. Os extratos combinados são lavados três vezes com 4ml de água e secados com sulfato de sódio anidro. O extrato de diclorometano secado é posteriormente submetido à análise GC. Dependendo da sensibilidade do sistema GC, pode ser necessária diluição adicional do extrato.

[0087] Análises cromatográficas gás-liquido (GLC) são conduzidas com cromatógrafos a gás dos tipos Hewlett Packard 5890A e 5890A Série II equipados com colunas capilares K&W DB5, 30m, 0,25 mm ID, 0,25|im de espessura de camada de fase, operados com gás hélio carreador 1,5 bar. O cromatógrafo a gás é programado com um perfil de temperatura que se mantém constante a 60 °C por 1 minuto, aquece até uma taxa de 20°C/min a 200°C, aquece até uma taxa de 4°C/min a 250°C, aquece ainda até uma taxa de 20°C/min a 310°C, onde é mantido constante por mais 10 minutos. A temperatura do injetor é ajustada em 280°C e a temperatura do detector de ionização de chama (FID) é ajustado em 300°C. 1|1L de amostras é injetado no modo sem divisão ("splitless") com tempo de válvula de 0,5 min. Os dados são adquiridos e processados com uma estação de trabalho LabSystems Atlas.

[0088] Os dados quantitativos de composição monomérica são obtidos das áreas de pico medidas por GLC com detecção por DID. As respostas molares dos monômeros são calculadas em linha com o conceito de número efetivo de carbono, porém modificadas conforme descrito na tabela abaixo. O conceito de número efetivo de carbono (ECN) foi descrito por Ackman (R.G. Ackman, J. Gas Chromatogr. 2 (1964) 173-179 e R.F. Ackman, J. Gas Chromatogr., 6 (1968) 135-138) e aplicado à análise quantitativa de acetatos de alditol parcialmente alquilados de Sweet et. al (D.P. Sweet, R.H. Shapiro, P. Albersheim, Carbohyd. Res. 40 (1975) 217-225).

[0089] Incrementos de ECN utilizados nos cálculos de ECN

[0090] Para corrigir as respostas molares diferentes dos monômeros, as áreas de pico são multiplicadas por fatores de resposta molar MRF monômero que são definidas como a resposta em relação ao monômero 2,3,6-Me. O monômero 2,3,6-Me é selecionado como referência já que está presente em todas as amostras analisadas na determinação s23/s26. MRFmonômero = ECN2,3,6-Me/ECNmonômero

[0091] As frações molares dos monômeros são calculadas dividindo-se as áreas de pico corrigidas pela área de pico corrigida total de acordo com as seguintes fórmulas:

s23 é a soma das frações molares de unidades de anidroglicose que atendem às seguintes condições: a) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 não é substituída (=23-Me); b) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 é substituída com hidroxialquila metilado (=23-Me-6-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=23-Me-6-HAHAMe); e c) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 6 é substituída com hidroxialquila (=23-Me-6-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=23-Me- 6-HAHA). s26 é a soma das frações molares de unidades de anidroglicose que atendem às seguintes condições: a) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 não é substituída (=26-Me); b) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila metilado (=26-Me-3-HAMe) ou com uma cadeia lateral metilada compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=26-Me-3-HAHAMe); e c) os dois grupos hidróxi nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com grupos metila e a posição 3 é substituída com hidroxialquila (=26-Me-3-HA) ou com uma cadeia lateral compreendendo 2 grupos hidroxialquila (=26-Me- 3-HAHA).

[0092] Os resultados da determinação dos substituintes no HAMC estão relacionados na Tabela 4 abaixo. No caso dos HPMCs o hidroxialquila (HA) é hidroxipropila (HP) e hidroxialquila metilado (HAMe) é hidroxipropila metilado (HPMe).

Exemplo 1

[0093] Hidroxipropil metilcelulose (HPMC) foi produzida de acordo com o procedimento a seguir. Polpa de celulose de madeira finamente moida foi carregada em um reator agitado encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi conduzida em dois estágios. No primeiro estágio uma solução aquosa de 50 por cento em peso de hidróxido de sódio foi pulverizada sobre o celulose numa quantidade de 3,0 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura ajustada para 40°C. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose por cerca de 30 minutos a 40°C, 1,5 mol de dimetil éter, 5,0 moles de cloreto de metila e 1,6 moles de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 60 minutos a 80°C. Após atingir 80°C, a reação de primeiro estágio foi deixada conduzir por 25 minutos.

[0094] Então a reação foi resfriada para 60°C no prazo de 20 minutos. Então, uma solução aquosa de 50 por cento em peso de hidróxido de bário em uma quantidade de 1,00 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose foi adicionada por um periodo de 60 minutos. A taxa de adição foi de 0,017 mol de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose por minuto. Apos o segundo estágio de adição ter sido concluído, o conteúdo do reator foi aquecido a 80°C no prazo de 20 minutos e então mantido a uma temperatura de 80°C por 120 minutos.

[0095] Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado a cerca de 50 °C. O conteúdo do reator foi removido e transferido para um tanque contendo água quente. A HPMC bruta foi então neutralizada com ácido fórmico e lavada sem cloreto com água quente (avaliação pelo teste de floculação AgNO3), resfriada à temperatura ambiente e secada a 55°C em um secador varrido a ar. 0 material foi então moído utilizando- se um moinho Alpine UPZ com crivo de 0,5 mm.

[0096] O pó obtido foi parcialmente despolimerizado de forma conhecida aquecendo-se as amostras em pó com até 3,0g de cloreto de hidrogênio gasoso por kg de pó a uma temperatura de no máximo 85 °C até obter a viscosidade desejada. A hidroxipropil metilcelulose parcialmente despolimerizada foi neutralizada com bicarbonato de sódio. Exemplo 2

[0097] O Exemplo 1 foi repetido, com exceção de que a quantidade de óxido de propileno adicionada à mistura de reação era de 1,0 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose.

[0098] O pó obtido foi parcialmente despolimerizado de forma conhecida aquecendo-se as amostras em pó com até 3,0 g de cloreto de hidrogênio gasoso por kg de pó a uma temperatura de no máximo 85 °C até obter a viscosidade desejada. A hidroxipropil metilcelulose parcialmente despolimerizada foi neutralizada com bicarbonato de sódio.

Exemplo Comparativo A

[0099] A hidroxipropil metilcelulose do Exemplo Comparativo A foi produzida de acordo com o seguinte procedimento. Polpa de celulose de madeira finamente moida foi carregada em um reator agitado encamisado. O reator foi evacuado e purgado com nitrogênio para remover oxigênio e então novamente evacuado. A reação foi conduzida em estágio único. Uma solução aquosa de 50% em peso de hidróxido de sódio foi pulverizada sobre a celulose em uma quantidade de 3,90 moles de hidróxido de sódio por mol de unidades de anidroglicose na celulose e a temperatura ajustada para 40°C. Após agitar a mistura de solução aquosa de hidróxido de sódio e celulose por cerca de 20 minutos a 40°C, 2,07 moles de dimetil éter, 4,40 moles de cloreto de metila e 1,00 mol de óxido de propileno por mol de unidades de anidroglicose foram adicionados ao reator. O conteúdo do reator foi então aquecido em 80 minutos a 80°C. Após ter atingido 80°C, a reação de primeiro estágio foi deixada prosseguir por 60 minutos. Após a reação, o reator foi ventilado e resfriado a cerca de 50 °C. O conteúdo do reator foi removido e adicionalmente processado conforme descrito no Exemplo 1.

[00100] O pó obtido foi parcialmente despolimerizado de forma conhecida aquecendo-se as amostras em pó com até 3,0g de cloreto de hidrogênio gasoso por kg de pó a uma temperatura de no máximo 85 °C até obter a viscosidade desejada. A hidroxipropil metilcelulose parcialmente despolimerizada foi neutralizada com bicarbonato de sódio.

[00101] As propriedades das hidroxipropil metilceluloses (HPMC) dos Exemplos 1 a 2 e do Exemplo Comparativo A estão relacionadas na Tabela 2 abaixo. Detalhes sobre a determinação de s23/s26 estão relacionados na Tabela 1 abaixo.

Tabela 2

[00102] Determinação de Queda de Ponto de Fusão (Tm) através de Calorimetria Diferencial Exploratória

[00103] Misturas de cetoprofeno e HPMC (60/40 em peso) foram preparadas misturando-se fisicamente os materiais. Amostras pequenas (< 5 mg) de cada mistura foram pesadas em recipientes de alumínio e hermeticamente vedadas. Os experimentos de Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC) foram conduzidos no modo modulado com uma frequência de modulação de +/- l°C/min. As amostras foram equilibradas a 25°C por 5 minutos antes de aumentar a temperatura de 25°C para 250°C a uma taxa de 5°C/min. A temperatura registrada no pico da endotermia de fusão, observada no sinal de fluxo térmico total, foi coletada como o ponto de fusão para cetoprofeno na mistura física com HPMC. Essa temperatura foi comparada com o ponto de fusão para cetoprofeno puro, medida de forma semelhante, para obter a queda de ponto de fusão. Extrusão

[00104] Produtos de extrusão foram gerados utilizando-se um micromisturador Haake MiniLab II utilizando roscas duplas cônicas corrotativas com filetes de avanço interpenetrantes. A unidade empregada foi acionada por um motor de 400 W, tinha uma velocidade de rosca máxima de 360 rpm e compreendia uma zona de aquecimento única com uma câmara de recirculação. A porta de saída compreendia uma matriz de filamento de 2mm e os materiais produzidos foram coletados como filamentos simples. A Tabela 3 resume as condições utilizadas para a extrusão. A Tabela 4 resume os resultados da extrusão. Tabela 3

* Com base no peso total de composição a ser extrusada sob fusão Tabela 4

[00105] Avaliação de Dispersão Sólida Amorfa através de Calorimetria Diferencial Exploratória

[00106] Amostras pequenas (< 5mg) de cada extrudado, previamente trituradas em pó fino, foram pesadas em recipientes de alumínio e hermeticamente vedadas. Experimentos de Calorimetria Diferencial Exploratória (DSC) foram conduzidos no modo modulado com uma frequência de modulação de +/- l°C/min. As amostras foram equilibradas a - 25°C por 5 minutos antes de aumentar a temperatura de -25°C a 250°C a uma taxa de 5°C/min. O sinal de fluxo térmico reversível de cada uma das amostras foi examinado para detectar a presença de transições vítreas e para evidência de um sinal de fusão do cetoprofeno cristalino. Caso não se observasse nenhum sinal de fusão, o sistema era considerado amorfo.

[00107] Os habilitados na técnica reconhecem a queda de temperatura de fusão Tm do fármaco cetoprofeno no exemplo comparativo A, onde cetoprofeno era misturado com HPMC, em comparação com a Tm de cetoprofeno isoladamente (vide Tabela 2), como indicativo da miscibilidade superior entre o HPMC e o fármaco e um indicador precoce de êxito para a formação de dispersão sólida amorfa. Porém, embora o exemplo comparativo A demonstre miscibilidade melhorada durante o processo de extrusão (comprovado pelo torque reduzido), o exemplo comparativo A não foi capaz de formar uma dispersão sólida amorfa (vide Tabela 4). Surpreendentemente, a composição da invenção de éter de celulose e ingrediente ativo pode ser extrusada sob torque e pressão de matriz razoáveis e produziu uma dispersão sólida amorfa sob condições idênticas de formulação e processamento.

Claims (15)

1. Composição polimérica extrusada sob fusão, caracterizada pelo fato de compreender a) pelo menos um éter de celulose, b) um ou mais ingredientes ativos e c) um ou mais aditivos opcionais, sendo que dito pelo menos um éter de celulose tem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações e tem grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes, de forma que dito pelo menos um éter de celulose tem uma MS (hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, e grupos hidroxila de unidades de anidroglicose são substituidos com grupos metila de forma tal que [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] seja 0,28 ou menos, onde s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituidos com um grupo metila; e onde s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituidos com um grupo metila.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de dito pelo menos um éter de celulose ser uma hidroxialquil metilcelulose.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de dito pelo menos um éter de celulose ser um hidroxipropil metilcelulose.

4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de dito pelo menos um éter de celulose ter um [s23/s26-0,2*MS(hidroxialquila)] de 0,25 ou menos.

5. Composicao, de acordo com qualquer uma das reivindicaoes de 1 a 4, caracterizada pelo fato de o dito pelo menos um éter de celulose ter um DS(metila) de 1,2 a 2,2.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo fato de compreender de 20 a 99,9 por cento de pelo menos um éter de celulose (a) e de 0,1 a 80 por cento de um ou mais ingredientes ativos (b), com base no peso total de (a) e (b).

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de compreender, opcionalmente, um ou mais polimeros que são diferentes de dito pelo menos um éter de celulose (a) de forma que a quantidade de dito pelo menos um éter de celulose (a) é de 55 a 100 por cento, com base no peso total dos polímeros.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo fato de as quantidades combinadas de dito pelo menos um éter de celulose (a) e de dito um ou mais ingredientes ativos (b) serem de pelo menos 7 0 por cento, com base no peso total da composição polimérica.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de ter a forma de filamentos, pelotas, grânulos, pílulas, comprimidos, cápsulas, micropartículas, enchimentos de cápsulas ou de cápsulas moldadas por injeção ou na forma de um pó, filme, massa, creme, suspensão ou pasta.

10. Processo para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão, caracterizado pelo fato de compreender as etapas: i) misturar (a) pelo menos um éter de celulose, (b) um ou mais ingredientes ativos, e (c) um ou mais aditivos opcionais, e ii) submeter a mistura à extrusão sob fusão, sendo que dito pelo menos um éter de celulose tem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações e grupos metila, grupos hidroxialquila, e opcionalmente, grupos alquila diferentes de metila como substituintes, de forma que dito pelo menos um éter de celulose tem um MS(hidroxialquila) de 0,05 a 0,55 e grupos hidroxila de unidades de anidroglicose são substituídos com grupos metila, de forma que [s23/s26- 0,2*MS(hidroxialquila)] é de 0,28 ou menos, onde s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose serem substituídos com um grupo metila; e onde s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituídos com um grupo metila.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de (iii) submeter a mistura extrusada sob fusão à moldagem, modelagem, corte, trituração, esferonização em grânulos, corte em filamentos, ou moldagem em comprimidos.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de submeter a mistura à extrusão sob fusão para produzir filamentos e triturar os filamentos extrudados sob fusão até transformá-los em contas, pelotas, grânulos, comprimidos ou pó.

13. Processo, de acordo qualquer uma das reivindicacoes 10 ou 11, caracterizada pelo fato de compreender a etapa de submeter a mistura à extrusão sob fusão para produzir um filme e compreender as etapas opcionais de: i) cortar o filme extrudado sob fusão em pedaços, ou ii) combinar o filme extrusado sob fusão com um ou mais de outros filmes durante ou após a extrusão sob fusão para produzir um filme em multicamada, e, opcionalmente, cortar o filme em pedaços.

14. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo fato de compreender as etapas de submeter a mistura à extrusão sob fusão e contatar a mistura extrusada sob fusão com pinos para fabricar cápsulas.

15. Uso de pelo menos um éter de celulose, caracterizado pelo fato de ser empregado para produzir uma composição polimérica extrusada sob fusão, em que pelo menos um éter de celulose tem unidades de anidroglicose unidas por 1-4 ligações e grupos metila, grupos hidroxialquila, e, opcionalmente, grupos alquila sendo diferentes de metila como substituintes, de forma que dito pelo menos um éter de celulose tem uma MS (hidroxialquila) de 0,05 a 0,55, e grupos hidroxila de unidades de anidroglicose são substituidos com grupos metila de forma tal que [s23/s26 - 0,2*MS(hidroxialquila)] seja 0,28 ou menos, onde s23 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 3 da unidade de anidroglicose são substituidos com um grupo metila; e onde s26 é a fração molar de unidades de anidroglicose, onde somente os dois grupos hidroxila nas posições 2 e 6 da unidade de anidroglicose são substituidos com um grupo metila