CN1845740A

CN1845740A - 治疗hiv感染的哌嗪衍生物

Info

Publication number: CN1845740A
Application number: CNA2004800254888A
Authority: CN
Inventors: D·S·米德尔顿; C·E·莫布雷; P·T·斯蒂芬森; D·H·威廉姆斯
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2004-08-04
Publication date: 2006-10-11
Also published as: GB0319149D0; ZA200600636B; GT200400160A

Abstract

本发明涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R¹至R⁵是如说明书所定义的，还涉及其制备方法、用于其制备的中间体、含有它们的组合物和这类衍生物的用途。本发明化合物抑制gp120与CD4的相互作用，因此可以用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或者AIDS。

Description

治疗HIV感染的哌嗪衍生物

技术领域

本发明涉及哌嗪衍生物、它们的制备方法、含有它们的组合物和它们的用途。

更确切地，本发明涉及哌嗪衍生物在HIV(例如HIV-1)和遗传相关性逆转录病毒感染(和所致获得性免疫缺陷综合征，即AIDS)治疗中的用途。

背景技术

HIV-1进入靶细胞需要细胞表面CD4和另外的宿主细胞辅因子。人们认为为了高效进入靶细胞，人免疫缺陷病毒需要趋化因子受体，例如CCR5或CXCR-4，以及初级受体CD4。由初级巨噬细胞-营养性HIV-1毒株的包膜糖蛋白所介导的进入的主要辅因子是CCR5，它是β-趋化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β的受体(Deng等，1996，Nature，38，661-666)。HIV通过其包膜蛋白的gp120区附着于靶细胞上的CD4分子。人们相信HIV gp120上的CD4结合位点相互作用于靶细胞表面上的CD4分子，经历构象改变，这允许它与进一步的细胞表面受体结合，例如CCR5或CXCR-4。这使病毒包膜靠近细胞表面，允许病毒包膜上gp41与宿主细胞表面上融合区之间发生相互作用，随后与细胞膜融合，最终病毒核进入细胞。因此，抑制gp120与CD4结合、由此防止HIV-1进入靶细胞的化合物应当可用于治疗HIV(例如HIV-1)和遗传相关性逆转录病毒感染(和所致获得性免疫缺陷综合征，即AIDS)。

发明内容

按照本发明的第一方面，提供了式(I)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：

R¹是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可选地被1或2个选自卤代基、C₁-C₆烷氧基、CF₃、OCF₃或CN的原子或基团取代；

R²和R³独立地是H或C₁-C₆烷基；

R⁴是C₁-C₆烷基；

R⁵是苯基；萘基；或者C-连接的、6至10元的、单环或二环的、芳族或部分饱和的杂环，其中所述杂环含有1至4个氮杂原子、1或2个氮与1个氧杂原子或者1或2个氮与1个硫杂原子；其中所述苯基、萘基或杂环可选地被1至3个原子或基团取代，所述取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、OH、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、OC₁-C₆氟代烷基、C₀-C₂亚烷基NR⁶R⁷、卤代基、C₀-C₂亚烷基CN、C₀-C₂亚烷基CO₂R⁸、C₀-C₂亚烷基CONR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基SR⁹、C₀-C₂亚烷基SOR⁹、C₀-C₂亚烷基SO₂R⁹、C₀-C₂亚烷基SO₂NR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基NR⁸COR⁹、C₀-C₂亚烷基NR⁸CONR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基NR⁸SO₂R⁹或C₀-C₂亚烷基R¹⁰，或者其中R⁵是杂环、氧代基；

R⁶和R⁷独立地是H、C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、苯基或R¹⁰；或者与它们所连接的氮一起构成可选被取代的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉或硫吗啉环；其中所述取代基是1或2个选自C₁-C₆烷基或C₀-C₆亚烷基NH₂的基团；

R⁸是H、C₁-C₆烷基或苯基；

R⁹是C₁-C₆烷基或苯基；

R¹⁰是咪唑基、吡唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并唑基或喹喔啉基，各自可选地被1至3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基或卤代基的原子或基团取代。

作为一个基团或基团一部分的术语“烷基”包括直链和支链基团。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C₃-C₇环烷基”表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语“卤代基”表示氟、氯、溴或碘。

在进一步的实施方式中，R¹是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可选地被1或2个选自卤代基的原子或基团取代。

在更进一步的实施方式中，R¹是苯基、氟苯基或吡啶基。

在更进一步的实施方式中，R¹是苯基。

在更进一步的实施方式中，R²是C₁-C₄烷基。

在更进一步的实施方式中，R²是甲基。

在更进一步的实施方式中，R³是H。

在更进一步的实施方式中，R⁴是C₁-C₄烷基。

在更进一步的实施方式中，R⁴是甲基。

在更进一步的实施方式中，R⁵是可选被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并哌啶基或苯并唑基；其中所述取代基是1至3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代基、CN、CO₂R⁸、CONR⁶R⁷或R¹⁰的原子或基团。

在更进一步的实施方式中，R⁵是可选被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3个选自C₁-C₆烷氧基、CO₂R⁸或CONR⁶R⁷的基团。

在更进一步的实施方式中，R⁶是H或C₁-C₄烷基。

在更进一步的实施方式中，R⁷是H、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基。

在更进一步的实施方式中，R⁸是C₁-C₄烷基。

在更进一步的实施方式中，R¹⁰是咪唑基、吡唑基、***基或二唑基，各自可选地被1至3个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基或卤代基的原子或基团取代。

在更进一步的实施方式中，提供了式(Ia)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵是如上关于式(I)化合物所定义的，包括确切描述的其实施方式的所有组合。

在更进一步的实施方式中，提供了式(Ib)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R¹、R²、R⁴和R⁵是如上关于式(I)化合物所定义的，包括确切描述的其实施方式的所有组合。

不言而喻，本发明涵盖上述确切的发明实施方式的所有组合，与式(I)化合物的定义相一致。

本发明化合物包括式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物(其中衍生物包括复合物、多晶型、前体药物和同位素标记的化合物，以及它们的盐、溶剂化物和盐溶剂化物)，和它们的异构体。在进一步的实施方式中，本发明化合物是式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是式(I)化合物。不言而喻，上述本发明化合物包括其多晶型和异构体。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。

适合的酸加成盐是从生成无毒性盐的酸生成的。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、hibenzate、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖质酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

适合的碱盐是从生成无毒性盐的碱生成的。实例包括铝、精氨酸、苯乍生、钙、胆碱、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。

关于适合的盐，参见″Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use″by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。

式(I)化合物的药学上可接受的盐可以借助下列三种方法的一种或多种加以制备：

(i)使式(I)化合物与所需的酸或碱反应；

(ii)使用所需的酸或碱从适合的式(I)化合物前体上除去酸-或碱-不稳定性保护基团或者打开适合的环状前体的环，例如内酯或内酰胺；或者

(iii)借助与适当的酸或碱的反应或者借助适合的离子交换柱转化式(I)化合物的一种盐为另一种。

所有三种反应通常都是在溶液中进行的。盐可以从溶液中沉淀出来，过滤收集，或者可以蒸发溶剂回收之。盐的电离程度可以从完全电离到几乎不电离不等。

本发明化合物可以存在未溶剂化和溶剂化形式。术语“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一个或多个药学可接受溶剂分子、例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语“水合物”。

复合物包括包合物，也就是药物-宿主包合复合物，其中与上述溶剂化物相反，药物和宿主是以计量量或非计量量存在的。也包括含有两种或多种有机和/或无机组分的药物的复合物，所述组分可以是计量量或非剂量量。所得复合物可以是电离的、部分电离的或不电离的。关于这类复合物，参见J Pharm Sci， 64(8)，1269-1288 by Haleblian(August 1975)。

本发明化合物可以具有以一种以上形式结晶的能力，这种特征被称为同质多晶，所有这类多晶形式(多晶型)都涵盖在本发明范围内。同质多晶一般可以响应于温度或压力或者温度与压力的变化而发生，也可以由结晶过程的差异所导致。多晶型可以借助各种物理特征加以区分，通常利用化合物的X-射线衍射图案、溶解行为和熔点来区分多晶型。

某些本身可能具有很少或没有药理活性的式(I)化合物衍生物在被给药至机体之内或之上时，能够转化为具有所需活性的式(I)化合物，例如借助水解性裂解作用。这类衍生物被称为“前体药物”。关于前体药物用途的进一步信息可以参见′Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T Higuchi andW Stella)and′Bioreversible Carriers in Drug Design′，PergamonPress，1987(ed.E B Roche，American PharmaceuticalAssociation)。

根据本发明的前体药物例如可以这样生产，用本领域技术人员已知为“前体部分”的某些部分代替存在于式(I)化合物中的适当官能度，例如，″Design of Prodrugs″by H Bundgaard(Elsevier，1985)所述。

根据本发明的前体药物的一些实例包括：

(i)若式(I)化合物含有羧酸官能团(-COOH)，则包括它的酯，例如用(C₁-C₆)烷基代替氢；

(ii)若式(I)化合物含有醇官能团(-OH)，则包括它的醚，例如用(C₁-C₆)烷酰氧基甲基代替氢；和

(iii)若式(I)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH₂或-NHR，其中R≠H)，则包括它的酰胺，例如用(C₁-C₁₀)烷酰基代替一个或两个氢。

根据上述实例的代替基团的进一步实例和根据本发明的其他前体药物类型的实例可以参见上述参考文献。

而且，某些式(I)化合物本身可以充当其他式(I)化合物的前体药物。

在本发明的范围内也包括式(I)化合物的代谢产物，也就是药物给药后体内生成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些实例包括：

(i)若式(I)化合物含有甲基，则包括它的羟甲基衍生物(-CH₃->-CH₂OH)；

(ii)若式(I)化合物含有烷氧基，则包括它的羟基衍生物(-OR->-OH)；

(iii)若式(I)化合物含有叔氨基，则包括它的仲氨基衍生物(-NR¹R²->-NHR¹或-NHR²)；

(iv)若式(I)化合物含有仲氨基，则包括它的伯氨基衍生物(-NHR¹->-NH₂)；

(v)若式(I)化合物含有苯基部分，则包括它的苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；和

(vi)若式(I)化合物含有酰胺基团，则包括它的羧酸衍生物(-CONH₂->-COOH)。

鉴于R⁴的定义，式(I)化合物含有一个或多个不对称的碳原子，因此存在两种或多种旋光异构体。若式(I)化合物含有烯基或亚烯基，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的，若化合物例如含有酮基或肟基或芳族部分，则可能存在互变异构化(互变异构)。由此可见，单一的化合物可以表现一种以上的异构化类型。

在本发明的范围内包括式(I)化合物的所有旋光异构体、几何异构体和互变形式，包括表现一种以上异构化类型的化合物，和一种或多种它们的混合物。也包括其中抗衡离子有旋光活性的酸加成盐或碱盐，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。

借助本领域技术人员熟知的常规技术可以分离顺式/反式异构体，例如色谱和分步结晶。

个别对映体的常规制备/分离技术包括始于适合的光学纯前体的手性合成或者例如利用手性高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)。

作为替代选择，可以使外消旋物(或外消旋前体)与适合的旋光活性化合物反应，例如醇，或者在其中式(I)化合物含有酸性或碱性部分的情况下，与酸或碱反应，例如酒石酸或1-苯基乙胺。所得非对映混合物可以借助色谱和/或分步结晶分离，借助技术人员熟知的手段可以将一种或两种非立体异构体转化为对应的纯对映体。

在不对称树脂上利用色谱法、通常HPLC可以得到本发明手性化合物(及其手性前体)的对映体-富集形式，移动相由烃组成，通常庚烷或己烷，含有0至50％异丙醇，通常2至20％，和0至5％烷基胺，通常0.1％二乙胺。浓缩洗脱液，得到所富集的混合物。

立体异构的外消旋混合物可以借助本领域技术人员已知的常规技术加以分离，例如参见″Stereochemistry of Organic Compounds″byE L Eliel(Wiley，New York，1994)。

本发明也包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同的原子数，但原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。

适合于包括在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如²H和³H，碳的同位素，例如¹¹C、¹³C和¹⁴C，氯的同位素，例如³⁶Cl，氟的同位素，例如¹⁸F，碘的同位素，例如¹²³I和¹²⁵I，氮的同位素，例如¹³N和¹⁵N，氧的同位素，例如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O，磷的同位素，例如³²P，和硫的同位素，例如³⁵S。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如结合有放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)就这种目的而言是特别有用的，因为它们容易掺入和检测。

被更重的同位素取代，例如氘(即²H)，由于代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的益处(例如延长体内半衰期或减少剂量需求)，因而在有些环境中可能是优选的。

被正电子发射性同位素、例如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究，以检查底物受体占用性。

同位素标记的式(I)化合物一般可以这样制备，借助本领域技术人员已知的常规技术或者类似于实施例和制备例所述过程，使用适当的同位素标记的试剂代替前面采用的非标记的试剂。

根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO。

优选的式(I)化合物包括实施例1-94化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。特别优选的式(I)化合物包括：

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)]-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮；

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-异喹啉-1-羧酸甲基酰胺；

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-异喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮；

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺；

及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

在下列通用过程和流程中：R¹至R⁹是如前文所定义的，另有规定除外；X是卤代基或羟基；Y是离去基团，例如氯、溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或羟基；DMF是N，N-二甲基甲酰胺；DMSO是二甲基亚砜；THF是四氢呋喃；WSCDI是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DCC是N，N’-二环己基碳二亚胺；HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并***；HOBt是1-羟基苯并***水合物；HBTU是0-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；PyBOP是苯并***-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸盐；PyBrOP是溴代-三吡咯烷子基-六氟磷酸盐；Hunigs碱是N-乙基二异丙基胺；Mukaiyama试剂是碘化2-氯-1-甲基吡啶。

式(I)化合物可以借助类似结构化合物的制备所已知的任意方法加以制备。

式(I)化合物及其中间体可以按照下列流程制备。

本领域技术人员将领会到，式(I)化合物或其中间体的制备流程所述某些工艺可能不适用于一些可能的取代基。

本领域技术人员将进一步领会到，可能有必要或者需要以不同于所描述的顺序进行流程所述转化作用，或者修改一种或多种转化作用，以提供所需的式(I)化合物。

本领域技术人员将进一步领会到，正如下列流程所阐述的，可能有必要或者需要在式(I)化合物的任意合成阶段保护分子中的一个或多个敏感基团，以防止不需要的副反应。特别是可能有必要或者需要保护氨基。用在式(I)化合物制备中的保护基团可以按常规方式使用。例如参见′Protective Groups in Organic Synthesis′by TheodoraW Green and Peter G M Wuts，第三版，(John Wiley and Sons，1999)所述那些，特别是第7章第494-653页(“氨基的保护”)，引用在此作为参考，其中也描述了除去这类基团的方法。

氨基保护基团boc、苄氧羰基、苄基和乙酰基特别用在式(I)化合物及其中间体的制备中。

流程1

具体参照流程1，本文所描绘的转化作用可以如下进行：

(a)-(e)酸-胺偶联反应

通常，在溶剂中，例如卤代烷烃(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室温下，使式(V)、(VI)或(VIII)酰氯或酰溴和适当的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪反应，可选地还有过量的酸受体，例如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺，时间1-24小时。反应可以方便地这样进行，使有关哌嗪与1.1当量有关酰氯在二氯甲烷中、在室温下反应1小时。

在进一步的实施方式中，在溶剂中，例如卤代烷烃(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或DMF，在室温下，使被适合的试剂、例如WSCDI/DCC和HOBt/HOAt激活的式(V)、(VI)或(VIII)酸、适当的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪和过量的酸受体、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺反应4-48小时。反应可以方便地这样进行，使有关哌嗪、1.4当量WSCDI、1.4当量HOBt、2.2当量三乙胺和1.1当量有关羧酸在二氯甲烷中、在室温下反应18小时。

在更进一步的实施方式中，可以在溶剂中，例如卤代烷烃(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室温下，使式(V)、(VI)或(VIII)酸、适当的式(IV)、(VII)或(IX)哌嗪和HBTU、PyBOP、PyBrOP或Mukaiyama试剂之一、和过量的酸受体、例如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺反应4-24小时。反应可以适宜地这样进行，使有关哌嗪、1.0当量有关羧酸和1.5当量HBTU在二氯甲烷或DMF中、在室温下反应14小时。

(f)亲核取代

i)当Y＝Cl、Br、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯时：

通常，在溶剂中，例如卤代烷烃(例如二氯甲烷)、醚(例如THF)或丙酮，在室温与回流之间的温度下，使式(II)和(III)化合物与酸受体、例如三乙胺、N-乙基-N，N-二异丙基胺或碱金属碳酸盐反应1-24小时。反应可以适宜地这样进行，使式(II)和(III)化合物与1.0当量碳酸铯在丙酮中、在回流下反应14小时。

ii)当Y＝OH时：

通常，在溶剂中，例如卤代烷烃(例如二氯甲烷)或醚(例如THF)，在室温与回流之间的温度下，使式(II)和(III)化合物、三苯膦或三-邻-甲苯膦、与偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯之一反应1-24小时。反应可以适宜地这样进行，使式(II)和(III)化合物与1.2当量三苯膦和1.1当量偶氮二羧酸二异丙酯在THF中、在室温下反应14小时。

反应步骤(a)和(d)中的式(VI)化合物可以按照下列流程1a制备。

流程1a

其中R是低级烷基，例如C₁-C₆烷基。

(g)亲核取代

亲核取代可以按照上文步骤(f)所述条件进行。

(h)酯水解

通常，将式(XI)化合物、碱金属氢氧化物水溶液或盐酸水溶液、和可选的助溶剂、例如乙醇或二烷在60与100℃之间的温度下加热1-18小时。反应可以适宜地这样进行，将式(XI)化合物在1N氢氧化钠水溶液和二烷中、在60℃下加热2小时。

某些上述中间体是新颖的化合物，不言而喻本文所有新颖的中间体构成本发明进一步的方面。式(II)、(IV)和(VII)化合物是关键的中间体，代表本发明的确切方面。

式(III)、(V)、(VIII)、(IX)和(X)化合物是已知的化合物或者可以借助常规化学法制备。

按照另一方面，本发明提供下列制备式(I)化合物的方法。

按照第一方法(A)，式(I)化合物可以这样制备，在常规酸-胺偶联条件下，偶联式(V)酸

与式(IV)哌嗪。

适宜地，酸-胺偶联是在上文关于流程1步骤(a)-(e)所述条件下进行的。

按照第二方法(B)，式(I)化合物可以这样制备，在常规酸-胺偶联条件下，偶联式(VI)酸

与式(VII)哌嗪。

按照第三方法(C)，式(I)化合物可以这样制备，在常规条件下，将式(II)化合物

用式(III)醇R⁵OH亲核取代。适宜地，亲核取代是在上文关于流程1步骤(f)所述条件下进行的。

按照第四方法(D)，式(I)化合物可以从其他式(I)化合物制备，只要在常规条件下进行官能团的相互转化。例如，含有酯基团的式(I)化合物可以转化为含有伯或仲酰胺基团的对应式(I)化合物，只要使前者分别与氨或伯胺反应。

本发明化合物抑制gp 120与CD4的相互作用，因此用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染和AIDS。

因此，本发明在另一方面提供用作药物的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

本发明在另一方面提供用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或AIDS的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

本发明在另一方面提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物制造药物的用途，该药物用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或AIDS。

本发明在另一方面提供治疗患有HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或AIDS的哺乳动物的方法，包含将所述哺乳动物用有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物处理。

本发明化合物可以作为结晶性或无定形产物给药。例如借助沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，可以得到它们的固体塞、粉末或薄膜形式。微波或射频干燥可以用于这种目的。

它们可以单独给药或者与一种或多种其他本发明化合物联合给药或者与一种或多种其他药物联合给药(或者作为其任意组合)。一般而言，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合的制剂而给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述任意除本发明化合物以外的成分。赋形剂的选择将在很大程度上依赖于特定给药方式、赋形剂对溶解性与稳定性的影响和剂型属性等因素。

适合于本发明化合物递送的药物组合物和它们的制备方法将为本领域技术人员所显而易见。这类组合物和它们的制备方法例如可以参见′Remington′s Pharmaceutical Sciences′，19th Edition(MackPublishing Company，1995)。

本发明化合物可以被口服给药。口服给药可以牵涉吞咽，由此化合物进入胃肠道，或者可以采用口腔含化或舌下给药，由此化合物从口直接进入血流。

适合于口服给药的制剂包括固体制剂，例如片剂、含有颗粒、液体或粉末的胶囊、锭剂(包括液体填充的)、咀嚼片、多粒子与纳米粒、凝胶、固体溶液、脂质体、薄膜(包括粘膜贴剂)、卵状体、喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。这类制剂可以用作软或硬胶囊中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以借助固体例如从药囊中的再生加以制备。

本发明化合物也可以用在快速溶解、快速崩解的剂型中，例如Expert Opinion in Therapeutic Patents， 11(6)，981-986 by Liangand Chen(2001)所述那些。

就片剂剂型而言，依赖于剂量，药物可以占剂型的1wt％至80wt％，更通常为剂型的5wt％至60wt％。除了药物以外，片剂一般含有崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1wt％至25wt％，优选5wt％至20wt％。

粘合剂一般用于赋予片剂以粘结性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然与合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水的等等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂也可以可选地包含表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80，和助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂可以占片剂的0.2wt％至1wt％。

片剂一般也含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂一般占片剂的0.25wt％至10wt％，优选0.5wt％至3wt％。

其他可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味道掩蔽剂。

示范的片剂含有至多约80％药物，约10wt％至约90wt％粘合剂，约0wt％至约85wt％稀释剂，约2wt％至约10wt％崩解剂，和约0.25wt％至约10wt％润滑剂。

片剂掺合物可以直接或者被滚筒压制成片。或者可以在压片之前将片剂掺合物或掺合物的一部分湿法造粒、干法造粒或熔化造粒、熔化凝结或者挤出。最终的制剂可以包含一层或多层，并且可以包衣或不包衣；它甚至可以是包封的。

片剂的配制参见″Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H.Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)。

固体口服给药制剂可以配制成即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。

美国专利No.6,106,864描述了适合于本发明目的的适合的改进释放制剂。其他适合的释放技术、例如高能分散体和渗透性包衣粒子的细节参见Verma等，Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14(2001)。WO 00/35298描述了利用口香糖实现控制释放。

本发明化合物也可以被直接给药进入血流、肌肉或内部器官。适合于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。适合于肠胃外给药的装置包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。

肠胃外制剂通常是水溶液，其中可以含有某些赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH 3至9)，但是就有些应用而言，它们可能更适合被配制成无菌非水性溶液或干燥形式，与适合的载体结合使用，例如无菌、无热原的水。

利用本领域技术人员熟知的标准药学技术，可以容易完成肠胃外制剂在无菌条件下的制备，例如冻干。

利用适当的制剂技术可以提高用于制备肠胃外溶液的本发明化合物的溶解度，例如掺入溶解性增强剂。

肠胃外给药制剂可以被配制成即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。因而，本发明化合物可以被配制成固体、半固体或触变液体，作为植入药库给药，提供活性化合物的改进释放。这类制剂的实例包括药物-涂覆的斯滕特固定模和PGLA微球。

本发明化合物也可以被局部给药至皮肤或粘膜，也就是皮肤或透皮方式。这种目的所典型的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏、撒布粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透增强剂，例如参见J Pharm Sci， 88(10)，955-958 byFinnin and Morgan(October 1999)。

其他局部给药手段包括借助电穿孔、离子电渗、光电渗、声波电渗和微针或无针(例如Powderject^TM、Bioject^TM等)注射递送。

局部给药制剂可以被配制成即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。

本发明化合物也可以被鼻内或吸入给药，通常为干粉形式(单独或者作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物，或者作为混合组分粒子，例如混合有磷脂，例如磷脂酰胆碱)从干粉吸入器中给药，或者作为气雾喷雾剂从加压容器、泵、喷雾器、原子化器(优选利用电流体力学产生细雾的原子化器)或雾化器中给药，使用或不使用适合的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。就鼻内使用而言，粉末可以包含生物粘合剂，例如壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、原子化器或雾化器含有本发明化合物的溶液或悬液，例如包含乙醇(任选地，含水乙醇)或适合的替代试剂，供分散、增溶或延长化合物的释放，还含有作为溶剂的推进剂和可选的表面活性剂，例如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

在用在干粉或悬液制剂中之前，将药物产物微粉化为适合于吸入递送的大小(通常小于5微米)。这可以借助任意适当的粉碎方法来实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工成纳米粒、高压匀化或者喷雾干燥。

用在吸入器或吹入器中的胶囊(例如由明胶或HPMC制成)、泡眼和药筒可以被配制成含有本发明化合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)与改性剂(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或者一水合物的形式，优选后者。其他适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

适合用在利用电流体力学产生细雾的原子化器中的溶液制剂可以含有1μg至20mg本发明化合物每揿，每揿体积可以从1μL至100μL不等。典型的制剂可以包含本发明化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以使用代用溶剂代替丙二醇，包括甘油和聚乙二醇。

可以向打算吸入/鼻内给药的那些本发明制剂加入适合的矫味剂，例如薄荷醇和左旋薄荷醇，或者甜味剂，例如糖精或糖精钠。

吸入/鼻内给药制剂可以被配制成即时和/或改进释放，例如使用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。

在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，借助递送计量量的阀门确定剂量单元。根据本发明的单元通常给予计量的剂量或“气流”，含有1μg至10mg本发明化合物。总的每日剂量通常将在1μg至200mg范围内，这可以在单一剂量中或者更通常作为分剂量在全天内给予。

本发明化合物可以被直肠或***给药，例如栓剂、***栓或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是酌情可以使用各种代用品。

直肠/***给药制剂可以被配制成即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。

本发明化合物也可以被直接给药至眼睛或耳朵，通常为在等渗的、经过pH调节的、无菌盐水中的微粉化悬液或溶液液滴的形式。其他适合于眼和耳给药的制剂包括软膏、生物降解性(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)与非生物降解性(例如硅酮)植入物、纸囊剂、隐形眼镜和微粒或囊状***，例如niosome或脂质体。可以掺入聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如吉兰(gelan)胶)，以及防腐剂，例如苯扎氯铵。这类制剂也可以借助离子电渗递送。

眼/耳给药制剂可以被配制成即时和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向或程序释放。

本发明化合物可以与可溶性大分子实体联合用于任意上述给药方式，例如环糊精及其适合的衍生物或者含有聚乙二醇的聚合物，目的是提高它们的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。

药物-环糊精复合物例如一般用于大多数剂型和给药途径。可以使用包合和不包合的复合物。作为直接与药物复合的替代选择，可以使用环糊精作为辅助添加剂，也就是作为载体、稀释剂或增溶剂。最普遍用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，它们的实例可以参见国际专利申请WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。

由于可能需要与另一种治疗剂联合给予本发明化合物，例如出于治疗特定疾病或病症的目的，所以在本发明的范围内包括适宜以适合于组合物共同给药的试剂盒形式联合两种或多种药物组合物，其中至少一种含有根据本发明的化合物。

因而，本发明的试剂盒包含两种或多种单独的药物组合物，其中至少一种含有式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，和单独容纳所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这样一种试剂盒的实例是熟悉的泡眼包装，用于片剂、胶囊等的包装。

本发明的试剂盒特别适合于给予不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，适合于按不同的剂量间隔给予单独的组合物，或者适合于彼此滴定单独的组合物。为了有助于顺应性，试剂盒通常包含给药说明书，并且可以提供所谓的备忘录。

就体重约65至70kg的人类患者给药而言，本发明化合物的总每日剂量通常在1至10000mg的范围内，例如10至1000mg，例如25至500mg，这当然依赖于给药的方式、患者的年龄、状况与体重，无论如何都将最终取决于医师。总每日剂量可以在单剂或多剂中给予。

因此，本发明在另一方面提供药物组合物，包括式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

式(I)化合物和它们药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物具有下列优点，它们比现有技术化合物更有选择性、更迅速地起效、更有效力、更好地被吸收、更稳定、更耐受于代谢、减少“食物效应”、提高安全性或者具有其他更可取的性质(例如关于溶解性或吸湿性)。

式(I)化合物和它们药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物可以被单独给药或者作为联合疗法的一部分给药。因而，在本发明的范围内包括这样的实施方式，除了本发明化合物以外，还包含一种或多种其他治疗剂的共同给药，和还含有一种或多种其他治疗剂的组合物。这类多药制度经常被称为联合疗法，可以用于治疗和预防人免疫缺陷病毒、即HIV感染。这类联合疗法的用途尤其适用于治疗和预防人免疫缺陷病毒、即HIV和相关病原性逆转录病毒在需要治疗的患者内或者面临成为这样一种患者危险的个体内的感染和增殖。这类逆转录病毒病原体在相对短的时间阶段内进化为耐受于任意已对所述患者给予的单一疗法的毒株的能力在文献中是熟知的。被推荐的HIV治疗是一种联合药物治疗，被称为高活性抗逆转录病毒疗法或HAART。HAART联合了三种或多种HIV药物。因而，本发明的治疗方法和药物组合物可以采用单一疗法形式的本发明化合物，但是所述方法和组合物也可以使用联合疗法的形式，其中一种或多种本发明化合物与一种或多种其他治疗剂联合共同给药，所述其他治疗剂例如本文进一步详细描述的那些。

在进一步的发明实施方式中，本发明的组合包括用式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物和一种或多种选自如下的其他治疗剂治疗：HIV蛋白酶抑制剂，包括但不限于印地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、沙奎那韦、那非那韦(nelfinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、安泼那韦(amprenavir)、塔赞那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、AG1859和TMC114；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，包括但不限于奈韦拉平、地拉夫定(delavirdine)、卡普韦林(capravirine)、依法韦仑(efavirenz)、GW-8248、GW-5634和TMC125；核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，包括但不限于齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦二匹夫酯(adefovirdipivoxil、替诺福韦(tenofovir)、恩曲他滨(emtricitabine)和阿洛夫定；CCR5拮抗剂，包括但不限于N-{(1S)-3-[3-(3-异丙基-5-甲基-4H-1，2，4-***-4-基)-外-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4，4-二氟环己烷酰胺或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物、-3-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸甲酯或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羧酸乙酯或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物、Sch-D、ONO-4128、GW-873140、AMD-887和CMPD-167；其他抑制gp120与CD4相互作用的药物，包括但不限于BMS806和BMS-488043；其他抑制H IV进入靶细胞的药物，包括但不限于enfuviritide、T1249、PRO 542和PRO 140；整合酶抑制剂，包括但不限于L-870，810；和RNA酶H抑制剂。

在本发明的范围内也包括式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物以及一种或多种其他治疗剂的组合，所述其他治疗剂独立地选自增殖抑制剂，例如羟基脲；免疫调控剂，例如粒细胞巨噬细胞集落刺激生长因子(例如沙格司亭)和各种形式的干扰素或干扰素衍生物；其他趋化因子受体激动剂/拮抗剂，例如CXCR4拮抗剂(例如AMD-070)；速激肽受体调控剂(例如NK1拮抗剂)和各种形式的干扰素或干扰素衍生物；基本上抑制、破坏或减少病毒转录或RNA复制的药物，例如tat(转录反式激活蛋白)或nef(负调节因子)的抑制剂；基本上抑制、破坏或减少被病毒表达的一种或多种除逆转录酶以外的蛋白质(例如Tat或Nef)的翻译(包括但不限于减量调节蛋白质表达或者拮抗一种或多种蛋白质)的药物；影响、特别是减量调节CCR5受体表达的药物；诱导CCR5受体内在化的趋化因子，例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES及其衍生物；和其他通过不同机理抑制病毒感染或者改善HIV-感染个体状况或结果的药物。

影响(特别是减量调节)CCR5受体表达的药物包括免疫抑制剂，例如钙神经素抑制剂(例如他克莫司和环孢菌素A)；类固醇；干扰细胞因子产生或信号发送的药物，例如双面联胎(Janus)激酶(JAK)抑制剂(例如JAK-3抑制剂，包括3-{(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈)及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物；细胞因子抗体(例如抑制白介素-2(IL-2)受体的抗体，包括巴利昔单抗(basiliximab)和达克珠单抗(daclizumab))；和干扰细胞活化或细胞周期的药物，例如雷帕霉素。

在本发明的范围内也包括式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物以及一种或多种其他治疗剂的组合，所述其他治疗剂延缓本发明化合物的代谢速率，由此引起患者中的暴露增加。以这样一种方式增加暴露被称为强化。这具有增加本发明化合物的功效或者减少达到与未强化剂量相同的功效所需剂量的益处。本发明化合物的代谢包括由P450(CYP450)酶进行的氧化过程，特别是CYP 3A4，以及被UDP葡糖醛酸基转移酶和硫酸酶缀合。因而，可以用于增加患者暴露于本发明化合物的药物是能够充当至少一种细胞色素P450(CYP450)酶同种型的抑制剂的那些。可以被有益抑制的CYP450同种型包括但不限于CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4。适合可以用于抑制CYP3A4的药物包括但不限于ritonavir、沙奎那韦或酮康唑。

本领域技术人员将领会到，如上所述联合药物治疗可以包含两种或多种具有相同或不同作用机理的化合物。因而，仅供说明而言，组合可以包含本发明化合物和：一种或多种NNRTI；一种或多种NRTI和PI；一种或多种NRTI和CCR5拮抗剂；PI；PI和NNRTI；等等。

对治疗功效的要求可能使除本发明化合物以外的治疗剂的使用成为必需，除此以外，可能还有其他原理强迫或强烈推荐本发明化合物与另一种治疗剂的使用，例如用于治疗直接从基本或基础疾病或病症导致或者间接伴有它们的疾病或病症。例如，可能有必要或者至少需要治疗丙型肝炎病毒(HCV)、乙型肝炎病毒(HBV)、人***瘤病毒(HPV)、机会感染(包括细菌和真菌感染)、肿瘤和其他作为所治疗患者无免疫应答状态结果而发生的病症。其他治疗剂可以与本发明化合物一起使用，例如用于提供免疫刺激或者治疗伴有初期和基础性HIV感染的疼痛和炎症。

因此，与式(I)化合物和它们药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物联合使用的治疗剂也包括：干扰素、聚乙二醇化干扰素(例如聚乙二醇干扰素α-2a和聚乙二醇干扰素α-2b)、拉米夫定、利巴韦林和恩曲他滨(emtricitabine)，用于治疗肝炎；抗真菌剂，例如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑(voriconazole)；抗细菌剂，例如阿奇霉素和克拉霉素；干扰素、柔红霉素、阿霉素和紫杉醇，用于治疗AIDS相关性卡波济氏肉瘤；和西多福韦(cidofovir)、福米韦生(fomivirsen)、膦甲酸、更昔洛韦和valcyte，用于治疗巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。

按照本发明使用的进一步组合包括式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物与下列药物的组合：CCR1拮抗剂，例如BX-471；β肾上腺受体激动剂，例如沙美特罗；皮质类固醇激动剂，例如丙酸氟替卡松；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特(montelukast)；毒蕈碱拮抗剂，例如噻托溴铵；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)或罗氟司特(roflumilast)；COX-2抑制剂，例如塞来考昔、伐地考昔或罗非考昔；α-2-δ配体，例如加巴喷丁或普加巴林(pregabalin)；β-干扰素，例如REBIF；TNF受体调控剂，例如TNF-α抑制剂(例如阿达木单抗(adalimumab))；HMG CoA还原酶抑制剂，例如他汀类(例如托伐他汀)；或者免疫抑制剂，例如环孢菌素或大环内酯，例如他克莫司。

在上述组合中，式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物和其他治疗剂可以按照剂型给药，单独或者彼此联合；按照它们的给药时间给药，同时或者先后。因而，一种组分的给药可以先于、并行于或者后于另一种组分的给药。

因此，本发明在另一方面提供药物组合物，包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物和一种或多种其他治疗剂。

不言而喻，本文所有对治疗的称谓包括治愈、缓解和预防性处置。

具体实施方式

下列实施例和制备例进一步阐述本发明，其中可能使用下列进一步的缩写：

0.88氨＝浓氢氧化铵溶液0.88 SG

h＝小时

min＝分钟

LRMS＝低分辨率质谱

APCI+＝大气压化学电离

ESI+＝电子喷射电离

NMR＝核磁共振

tlc＝薄层色谱

Me＝甲基

实施例1

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸钠盐(制备例2)(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(0.94g，4.6mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.62g，6.9mmol)与三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在氮气氛和室温下搅拌14小时。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水洗涤(3×50mL)，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.91g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：8.90(1H，m)，8.60(1H，m)，7.70(1H，m)，7.55(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，6.85(1H，m)，5.15(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，1.70(3H，d)，0.90(3H，br s)ppm.

LRMS(APCI+)：m/z[M+H]⁺404.

实施例2

3-[2-((2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-2-甲基-苯甲酸甲基酯

将碳酸铯(0.39g，1.2mmol)分批加入到1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮(制备例3)(0.41g，1.2mmol)与3-羟基-2-甲基-苯甲酸甲基酯(Tet.Lett.(2000)，41(11)，1741)(0.2g，1.2mmol)的丙酮(10mL)溶液中，将混合物在回流下加热14小时。冷却反应混合物，在减压下蒸发至干，使残余物在二氯甲烷(50mL)与水(10mL)之间分配。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机萃取液，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体(0.5g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.50-7.30(6H，m)，7.15(1H，m)，6.95(1H，m)，4.95(1H，m)，4.80-2.80(7H，m)，3.90(3H，s)，2.40(3H，s)，1.65(3H，d)，1.20(3H，br s)ppm.

LRMS(APCI+)：m/z[M+H]⁺425.

使用相应的式(VI)酸和式(VII)哌嗪，借助上述实施例1的方法制备实施例3-12。LRMS为APCI+，所引用的数据为[M+H]⁺。

使用相应的式(II)化合物和R⁵OH，借助上述实施例2的方法制备实施例13-45。LRMS为APCI+，所引用的数据为[M+H]⁺，另有规定除外。

实施例46

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲氧基-4-(2H-[1，2，4]***-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮

将制备例10化合物(125mg，0.26mmol)分批加入到搅拌着的一水合肼(25μL，0.52mmol)的冰乙酸(4mL)溶液中。将所得溶液在90℃下加热3小时。然后在减压下蒸发反应混合物，使残余无色的油在二氯甲烷(50mL)与饱和碳酸氢钠溶液(8mL)之间分配。分离有机相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到无色泡沫。在减压下干燥泡沫，得到标题化合物，收率94％，110mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺450

实施例47

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮

将制备例17(100mg，0.53mmol)与25(180mg，0.53mmol)化合物和碳酸铯(172.7mg，0.53mmol)在丙酮(8mL)中、在回流下加热3.5小时。然后冷却反应混合物，在减压下蒸发。使残余物在二氯甲烷(30mL)与水(8mL)之间分配。分离有机相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到浅褐色油。该油经过Isolute^快速二氧化硅柱色谱处理，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脱，得到无色的油。使该油与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，为无色泡沫，收率89％，210mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺447

实施例48

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基-2-(2-甲基-3-[1，2，4]二唑-5-基-苯氧基)-丙-1-酮

将制备例29化合物(280mg，0.62mmol)在冰乙酸(3mL)与二烷(3mL)混合物中、在90℃下加热3.5小时。然后使混合物冷却，在减压下蒸发，得到黄色的油。将该油溶于乙酸乙酯(50mL)，用10％碳酸钠溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到无色泡沫。该泡沫经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脱，得到无色的油。使该油与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，为无色泡沫，收率44％，118mg。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-433

实施例49

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮

将(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(114mg，0.56mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(167.5mg，0.56mmol)和三乙胺(78μL，0.56mmol)加入到制备例23化合物(130mg，0.56mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，将所得溶液在室温下搅拌48小时。然后将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(10mL)、10％柠檬酸(10mL)、水(10mL)和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脱，得到无色泡沫。使该泡沫与二氯甲烷共沸，在减压下干燥，得到标题化合物，收率85％，198mg。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-417

实施例50

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙-1-酮

使用制备例24化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.43(23)，4499；2000)，借助上述实施例49的方法制备标题化合物。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-431

实施例51

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯氧基]-丙-1-酮

将制备例33(30mg，0.16mmol)与制备例25(53.5mg，0.16mmol)化合物和碳酸铯(51.3mg，0.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中、在80℃下加热18小时。使反应混合物冷却，然后在减压下蒸发，使残余物在二氯甲烷(30mL)与水(8mL)之间分配。分离水相，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脱，得到标题化合物，为米色泡沫，收率74％，52mg 。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺449

实施例52至53

使用制备例25化合物和适当的酚，借助上述实施例51的方法制备如下通式所示化合物。

实施例54至57

实施例54：酚是如制备例67所述制备的。

实施例55：酚是如制备例68所述制备的。

实施例56：6-甲氧基-2-萘酚是商业上可获得的。

实施例57：5-羟基-1-萘磺酰胺是商业上可获得的。

实施例58

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-甲磺酰基-2-甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮

将过硫酸氢钾(215mg，0.35mmol)的水(2mL)溶液加入到实施例54(100mg，0.23mmol)的甲醇(4mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下蒸发溶剂，使残余物在水(20mL)与二氯甲烷(20mL)之间分配。分离水层，用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率76％，80mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺461

实施例59

N-{4-[2-(2R)-(4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-甲氧基-苯基}-甲磺酰胺

将三乙胺(0.08mL，0.57mmol)加入到制备例30化合物(150mg，0.38mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，在冰浴中冷却混合物。滴加甲磺酰氯(0.03mL，0.42mmol)，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将混合物用进一步的二氯甲烷(20mL)稀释，用水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物然后经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶甲醇98∶2洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率49％，88mg。LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺476

实施例60

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例46化合物(1.8g，4.3mmol)的磷酰氯(5mL)溶液在100℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗涤。将水相用1M氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯反萃取。合并有机萃取液，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯20∶80、0∶100洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体，收率31％，580mg。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.00-1.40(m，3H)，1.70-1.80(m，3H)，2.80-4.80(m，7H)，5.20(m，1H)，6.90(m，1H)，7.20-7.45(m，6H)，7.55-7.70(m，2H)，8.55(d，1H)

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺438

实施例61至62

将实施例60化合物(30mg，0.069mmol)、氟化四丁基铵(18mg，0.14mmol)、三乙胺(96μL，0.69mmol)与适当的胺(0.69mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在100℃下加热24小时。反应混合物然后直接经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到如下通式所示所需化合物：

实施例63

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氯-异喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

使用制备例63化合物和磷酰氯，借助上述实施例60的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺438

实施例64至65

将实施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基铵(27mg，0.2mmol)、三乙胺(140μL，1mmol)与适当的胺(1mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在130℃下加热24小时。反应混合物然后直接经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到如下通式所示所需化合物：

实施例66

(2S)-2-(2-氨基-喹啉-5-基氧基)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮

将10％Pd/C(cat)和甲酸铵(10mg，0.15mmol)加入到制备例49化合物(15mg，0.03mmol)的乙醇(1mL)溶液中，将混合物在70℃下加热2小时。加入另外的甲酸铵(10mg，0.15mmol)和Pd(OH)₂(cat)，将反应混合物在回流下加热另外18小时。然后冷却混合物，通过Arbocel^过滤，用乙醇(10mL)充分洗涤。在真空中浓缩滤液，残余物经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，收率77％，9.7mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺419

实施例67

(2S)-1-[(2R-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例42化合物(30mg，0.07mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(11mg，0.08mmol)在乙腈(3mL)中的混合物在40℃下加热48小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(5mL)，用水洗涤(2×5mL)。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色残余物。残余物经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，为固体，收率32％，9.7mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺438

实施例68至69

使用适当的原料和N-氯琥珀酰亚胺，借助上述实施例67的方法制备如下通式所示化合物。

编号	X	LRMS(APCI⁺)：m/z[M-H]⁺
编号	X	LRMS(APCI⁺)：m/z[M-H]⁺	68	N	439
69	C-F	456	68	N	439

实施例68和69经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脱。

实施例70和71

利用与实施例67相似的制备方法，从制备例60化合物和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)制备这些化合物。化合物经过HPLC纯化，采用Phenomenex Luna C18(2)柱150×15mm(10微米粒径，100孔隙率)，用两种溶剂洗脱剂洗脱∶乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.1)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。溶剂梯度如下表所示，流速20mL/min。

时间(min)	％B
时间(min)	％B	0	5
0.6	5	0	5
0.6	5	9.5	95
10.5	95	9.5	95
10.5	95	10.6	5
12	5	10.6	5

实施例72

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-甲基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例44化合物(200mg，0.4mmol)、甲基代硼酸(74mg，1.2mmol)、氯化双(三苯膦)钯(II)(29mg，0.04mmol)与碳酸钾(229mg，1.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在100℃下加热18小时。TLC分析显示反应是不完全的，因此加入另外的甲基代硼酸(74mg)和氯化双(三苯膦)钯(II)(29mg)，将混合物在100℃下搅拌另外24小时。然后将反应混合物通过Arbocel^过滤，用乙酸乙酯(25mL)和水(3×20mL)充分洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯反萃取。合并有机溶液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色残余物。残余物经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱。然后使适当的部分与二***共沸，得到标题化合物，为黄色固体，收率19％，33mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺418

实施例73

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[8-(2H-吡唑-3-基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮

将4M盐酸(2mL)加入到制备例45化合物(43mg，0.07mmol)的甲醇(2mL)悬液中，将所得溶液在室温下搅拌18小时。然后在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于水，用二氯甲烷洗涤两次。合并有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色残余物。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题化合物，为黄色固体，收率68％，23mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺470

实施例74

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[2-(2H-吡唑-3-基氨基)-喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮

在Reactivial^TM中，将实施例60化合物(50mg，0.11mmol)、3-氨基吡唑(29mg，0.33mmol)与三乙胺(48μL，0.33mmol)在2-丙醇(0.5mL)中的混合物在90℃下加热。18小时后，加入氟化铯(33mg，0.22mmol)，将混合物在100℃下加热另外48小时。然后将反应混合物过滤，在真空中浓缩，得到油性残余物。残余物经过Phenomenex LunaC18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，为黄色固体3mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺485

实施例75

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-1H-喹啉-2-酮

将实施例60化合物(200mg，0.46mmol)和乙酸(3mL)溶于水，将该溶液在回流下加热24小时。然后将反应混合物用水稀释，用二氯甲烷洗涤(3×10mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体，收率40％，76mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺418

实施例76

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-8-氯-1H-喹啉-2-酮

使用实施例75化合物和N-氯琥珀酰亚胺，借助上述实施例67的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺454

实施例77

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-甲氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

在Reactivial^TM中，将实施例60化合物(20mg，0.04mmol)与甲醇钠(0.5M甲醇溶液，0.7mL)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在70℃下加热6小时。将反应混合物冷却，在减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(5mL)，用盐水(5mL)和水(2×5mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于二甲基亚砜(0.5mL)，经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱。然后使适当的部分与二***共沸，得到标题化合物，为黄色固体，收率40％，7mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺434

实施例78

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-异喹啉-1-羧酸甲基酯

将制备例65化合物(80mg，0.18mmol)、二氯双(三苯膦)钯(15mg，0.018mmol)和三乙胺(51μL，0.37mmol)溶于甲醇(5mL)，转移至密封的容器。将容器加热至100℃，将混合物在100psi-氧化碳气体下搅拌42小时。然后将反应混合物通过Arbocel^过滤，用甲醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，收率43％，36mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺462

实施例79

5-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基酰胺

将制备例48化合物(20mg，0.05mmol)、甲胺(33％乙醇溶液，30mg，0.5mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2mg，0.08mmol)与三乙胺(62μL，0.5mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。向反应混合物加入另外的甲胺(30mg，0.5mmol)和三乙胺(62μL，0.5mmol)，继续搅拌另外18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色残余物。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率13％，3mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺461

实施例80

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-异喹啉-1-羧酸甲基酰胺

使用实施例78化合物和甲胺，借助上述实施例79的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺461

实施例81

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺

在Reactivial^TM中，将制备例59化合物(100mg，0.2mmol)和甲胺(33％乙醇溶液，4mL)在90℃下加热18小时。然后在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脱，得到标题化合物，为淡橙色泡沫，收率定量，100mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺494

实施例82

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-甲基氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例52化合物(60mg，0.12mmol)、盐酸甲胺(86mg，1.2mmol)、氟化铯(39mg，0.24mmol)与三乙胺(0.18mL，1.2mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在微波中、在170℃下加热8分钟。然后将反应混合物过滤，滤液经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱。然后使适当的部分与二***共沸，得到标题化合物，为褐色固体，收率19％，10.8mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺467

实施例83

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-甲基氨基-异喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

使用实施例63化合物和甲胺，借助上述实施例82的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺433

实施例84

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-氯-2-二甲氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

在Reactivial^TM中，将制备例52化合物(50mg，0.1mmol)、二甲胺(86mg，1mmol)、氟化铯(32mg，0.2mmol)与三乙胺(0.15mL，1mmol)在二甲基亚砜(4mL)中的混合物在170℃下加热18小时。然后将反应混合物过滤，滤液经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，为白色固体，5mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺481

实施例85

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-[1-(2H-吡唑-3-基氨基)-异喹啉-5-基氧基]-丙-1-酮

将实施例63化合物(45mg，0.1mmol)、氟化四丁基铵(27mg，0.2mmol)、三乙胺(0.14mL，1mmol)与3-氨基吡唑(83mg，1mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在100℃下加热24小时。反应混合物然后经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/甲酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，收率39％，19mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺485

实施例86

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3，6-二甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丙-1-酮

将4M盐酸的二烷溶液(1mL)加入到制备例77化合物(45mg，86μmol)的甲醇溶液中，将溶液搅拌2小时。在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用1M氢氧化钠溶液碱化至pH 12。然后使混合物穿过相分离柱，在真空中浓缩滤液。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨，96∶4∶1洗脱，得到标题化合物，为淡粉红色泡沫，收率59％，20mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺421

实施例87

(2S)-1-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例51化合物(150mg，0.5mmol)、吡啶甲酸(49mg，0.6mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(190mg，0.75mmol)与三乙胺(0.93mL，10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用另外的二氯甲烷稀释，用氢氧化钠(10mL)和水(2×10mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率49％，99mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺405

实施例88

(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲酰基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例51化合物(150mg，0.5mmol)、2-氟苯甲酰氯与三乙胺在二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤(2×10mL)。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率73％，153mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺422

实施例89

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺

向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(22g，0.11mol)与(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲酰基-苯氧基)-丙酸(25g，0.1mol)(制备例5)的无水THF(250mL)溶液中加入1-N-羟基苯并***一水合物(20g，0.13mol)、1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亚胺.HCl(17g，0.09mol)和二异丙基乙胺(17mL，0.1mol)。搅拌1小时后，加入另一部分1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亚胺.HCl(17g，0.09mol)，继之以另外的二异丙基乙胺(17mL，0.1mol)。另一小时后，加入另一部分1-乙基-3-(3’二甲氨基丙基)碳二亚胺.HCl(17g，0.09mol)，继之以另一部分二异丙基乙胺(17mL，0.1mol)。然后将混合物搅拌另外16小时。此后LCMS分析表明所有丙酸均已被消耗。蒸发反应混合物，得到粘性的油，用水(200mL)处理，继之以缓慢加入浓盐酸水溶液，直至混合物为pH 3。滤出所得灰白色沉淀，用水洗涤(3×100mL)。使固体从乙醇∶水(1∶1体积比，120mL)中重结晶两次，得到标题化合物，为白色固体(32g)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ：7.50-7.30(6H，m)，7.27(1H，m)，6.9(1H，m)6.08(1H，br s)，5.1(11H，br m)，4.90-2.80(7H，m)，3.90(3H，br s)，3.00(3H，br s)，2.40(3H，s)，1.70(3H，br d)，1.40-0.9(3H，m)ppm.

LRMS(ESI+)：m/z[M+H]⁺440

[α]_D-26.9°(1mg/ml于MeOH，25℃，波长589nM)

实施例90

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯

在0℃下，将偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承载的三苯膦(0.25g，0.75mmol)加入到搅拌着的(2R)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙-1-酮(制备例76)(0.083g，0.3mmol)与5-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(0.083g，0.45mmol)(Tetrahedron Letters，38，1297(1997))的二氯甲烷(3mL)溶液中。1小时后，使反应混合物升温至室温，加入另外的偶氮二羧酸二叔丁酯(0.14g，0.6mmol)和聚合物承载的三苯膦(0.25g，0.75mmol)。在室温下18小时后，将反应混合物通过Arbocel^过滤，用二氯甲烷(10mL)充分洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，然后分离有机相，干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷80∶20、再用乙酸乙酯、最后用乙酸乙酯∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，0.1g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺442

实施例91

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酰胺

在Reacti-vial^TM中，将5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(实施例90)(0.2g，0.45mmol)在33％w/w甲胺的乙醇溶液(3mL)中的溶液在50℃下加热18小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH₃，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，0.18g。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ：8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.90(3H，s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.

Found C，61.65；H，6.47；N，12.41.C₂₃H₂₈N₄O₅.0.1mol CH₂Cl₂理论值C，61.80；H，6.33；N，12.48％

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺441

[α]_D-15.5°(1mg/ml于MeOH，25℃，波长589nM)

实施例92

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸酰胺

在Reacti-vial^TM中，将5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(实施例90)(0.2g，0.45mmol)在浓氨水溶液(2mL)与甲醇(1mL)中的溶液在50℃下加热18小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇∶NH₃，98∶2∶0.5至95∶5∶0.5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，0.16g。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ：8.05(1H，s)，7.75(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(9H，m)，3.95(3H，br s)，1.60-1.00(6H，m)ppm.

Found C，59.67；H，6.11；N，12.49.C₂₂H₂₆N₄O₅.0.25mol CH₂Cl₂理论值C，59.78；H，5.97；N，12.54％

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺427

实施例93

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺

在Reacti-vial^TM中，将5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(实施例90)(0.15g，0.34mmol)的乙胺(1mL)溶液在50℃下加热18小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脱，得到标题化合物，为白色固体，0.14g。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ：8.05(1H，s)，7.80(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，4.00(3H，br s)，3.45(2H，q)，1.60-1.00(6H，m)，1.20(3H，t)ppm.

Found C，60.89；H，6.72；N，11.93.C₂₄H₃₀N₄O₅.0.25mol CH₂Cl₂理论值C，61.22；H，6.46；N，11.78％

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺455

实施例94

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺

在Reacti-vial^TM中，将5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸甲基酯(实施例90)(0.12g，0.27mmol)的环丙胺(1mL)溶液在50℃下加热18小时。冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色固体，0.09g。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ：8.05(1H，s)，7.70(1H，s)，7.50-7.40(5H，m)，5.40(1H，m)，4.60-3.00(8H，m)，3.95(3H，br s)，2.85(1H，m)，1.60-1.00(6H，m)，0.8(2H，m)，0.6(2H，m)ppm.

Found C，63.02；H，6.63；N，11.83.C₂₅H₃₀N₄O₅.0.13mol CH₂Cl₂理论值C，63.20；H，6.39；N，11.73％

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺467

制备例1

(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯

在-5℃下，将三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到搅拌着的偶氮二羧酸二异丙酯(1.47mL，7.56mmol)的THF(25mL)悬液中。然后加入5-羟基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，将溶液在室温下搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)、饱和碳酸钾溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯(4∶1)变为戊烷∶乙酸乙酯(3∶2)的梯度***洗脱。得到标题化合物，为白色固体(1.30g)。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺232.

制备例2

(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸钠盐

将(S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯(制备例1)(1.30g，5.60mmol)与1N氢氧化钠溶液(5.62mL)的二烷(40mL)溶液在60℃下加热2小时。此后t1c分析表明有原料剩余，因此加入另外的1N氢氧化钠溶液(1.4mL)，继续在60℃下加热1小时。然后在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色固体，无需进一步纯化即可使用。

LRMS(ESI⁺)：m/z[M+H]⁺218.

制备例3

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮

向(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.(2000)，43(23)，4499)(4.06g，19.6mmol)在二氯甲烷(60mL)与N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入2-溴丙酸(3.0g，19.6mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(8.18g，21.6mmol)和三乙胺(2.74mL，19.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用水(50mL)、10％w/v柠檬酸水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将溶液干燥(MgSO₄)，在减压下蒸发溶剂。粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)变为二氯甲烷∶甲醇(95∶5)的梯度***洗脱。产物然后进一步经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(30∶70)变为乙酸乙酯∶二氯甲烷(45∶55)的梯度***洗脱，得到标题化合物，为白色固体(3.80g)。

LRMS(ESI⁺)：m/z[M+H]⁺340.

制备例4

4-羟基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺

向机械搅拌着的香草酸(84g，0.5mol)的无水THF(300mL)悬液分批加入羰基二咪唑(97g，0.6mol)。观察到有气体放出，大约5分钟后混合物变得均匀。进一步搅拌30分钟后，有灰白色沉淀生成，在氮下维持搅拌另外3小时。此后LCMS分析表明香草酸已被消耗，一次性加入2M甲胺的THF溶液(1000mL，2mol)，将混合物搅拌另外16小时，生成黄褐色沉淀。将沉淀过滤，用THF(2×250mL)、继之以***(300mL)洗涤，在真空下干燥，得到标题化合物的N-甲基铵盐(87g，82％)。

LRMS(ESI⁺)：m/z[M+H]⁺182.

在氮气流下，将一部分铵盐(1.06g，5mmol)在乙酸乙酯中回流2小时。蒸发反应，得到油性固体，用乙酸乙酯研制，得到标题化合物，为黄褐色固体(750mg)。

LRMS(ESI⁺)：m/z[M+H]⁺182.

制备例5

(2S)-2-(2-甲氧基-4-甲基氨甲酰基-苯氧基)-丙酸

在-5℃下，向搅拌着的三苯膦(42g，0.16mol)、4-羟基-3-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(制备例4)(20g，0.11mol)与(R)-乳酸甲酯(12g，0.12mol)在无水THF(300mL)中的混合物历经30分钟滴加偶氮二羧酸二异丙酯(32mL，0.16mmol)的无水THF(100mL)溶液。使溶液升温至室温，搅拌2小时。此后t1c分析表明起始的酚已被消耗。在减压下蒸发粗反应混合物，得到粘性的油。向搅拌着的该油的甲醇(150mL)溶液加入氢氧化锂一水合物(5.4g，0.13mol)，将混合物搅拌48小时。此后LCMS分析表明中间体甲基酯已被消耗。蒸发粗反应混合物，在***(500mL)与水(150mL)之间分配。分离水相，用***(2×300mL)和乙酸乙酯(2×300mL)洗涤。然后将水相用浓盐酸水溶液酸化至pH 2，导致白色沉淀的生成。滤出该沉淀，用水洗涤(2×100mL)，从乙醇∶水(1∶1体积比，80mL/20g)中重结晶，得到标题化合物，为白色固体(21g，75％)。

LRMS(ESI⁺)：m/z[M+H]⁺254.

制备例6

3-甲氧基-4-[(1S)-1-甲氧基羰基-乙氧基]-苯甲酸甲基酯

将偶氮二羧酸二异丙酯(4mL，20mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液滴加到冰冷的香草酸甲酯(3.64g，20mmol)、(R)-乳酸甲酯(2.08g，20mmol)与三苯膦(5.24g，20mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物在二***(50mL)与己烷(50mL)的混合物中搅拌。滤出所得沉淀，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯85∶15至75∶25洗脱，得到标题化合物，收率71％，3.8g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺269

制备例7

4-[(1S)-1-羧基-乙氧基]-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯

将氢氧化锂一水合物(4.2g，100mmol)分批加入到制备例6化合物(32g，120mmol)的甲醇(150mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。然后在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于水，用二***洗涤。将含水混合物用2M盐酸酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。在减压下干燥所得泡沫，得到标题化合物，收率91％，23g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺255

制备例8

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲酸甲基酯

将Hünig碱(1.8mL，10.5mmol)加入到制备例7化合物(1.8g，7mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.6g，7.7mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]与3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(2.75g，9.1mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中。将混合物搅拌4小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用10％碳酸钠溶液(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯25∶75至5∶95洗脱，得到标题化合物，收率95％，2.95g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺441

制备例9

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-甲氧基-苯甲酰胺

在密封的容器中，将制备例8化合物(0.46g，1.04mmol)和2M氨的甲醇溶液(10mL)在120℃下加热18小时。然后在真空中浓缩反应混合物，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至92∶8洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫，收率55％，243mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺426

制备例10

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-二甲氨基亚甲基-3-甲氧基-苯甲酰胺

将制备例9化合物(240mg，0.56mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(10mL)在回流下加热7小时。然后在减压下蒸发反应混合物，得到淡橙色固体。该固体经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至97∶3洗脱，得到无色的油。然后使该油与二氯甲烷共沸，将所得泡沫在40℃下干燥3小时，得到标题化合物，收率94％，255mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+Na]⁺503

制备例11至13

使用适当的酮和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，借助上述制备例10的方法制备如下通式所示化合物。

编号	R^a	R^b	LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺
编号	R^a	R^b	LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺	11	CH₃	H	220
12	H	H	206	11	CH₃	H	220
12	H	H	206	13	H	OCH₂-Ph	312

制备例11使用1-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酮，它是如Tetrahedron 25(18)，4249；1969所述制备的。

制备例14

3-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-吡唑

将制备例11化合物(2.05g，9.35mmol)分批加入到甲基肼(547μL，10.28mmol)的乙酸(15mL)溶液中，将混合物在90℃下加热2.5小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷，用10％碳酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到橙色的油。该油首先经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脱。继之以进一步用Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯99∶1至97∶3洗脱，得到标题化合物，为黄色的油，收率31％，568mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺203

制备例15至16

使用适当的烯胺和一水合肼，借助上述制备例14的方法制备如下通式所示化合物。

编号	R^a	R^b	LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺
编号	R^a	R^b	LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺	15	H	H	175
16	H	OCH₂Ph	281	15	H	H	175

制备例17

2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯酚

将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，8.16mL，8.16mmol)滴加到冰冷的制备例14化合物(550mg，2.72mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中。使所得溶液升温至室温，搅拌2小时。然后将反应混合物小心地倒在冰上，用10％碳酸钠溶液中和。将混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至97∶3洗脱，得到褐色的油。使该油与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，为褐色泡沫，收率61％，310mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺189

制备例18至20

使用适当的甲氧基苯衍生物和三溴化硼，借助上述制备例17的方法制备如下通式所示化合物。

制备例18：借助3-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，2389-2396；1984)的脱烷基化作用制备标题化合物。

制备例21

(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯

将偶氮二羧酸二异丙酯(295μL，1.50mmol)滴加到冰冷的制备例20化合物(240mg，1.5mmol)、(R)-乳酸甲酯(156mg，1.50mmol)与三苯膦(393mg，1.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用二***(50mL)稀释，用水洗涤(2×10mL)。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。该油经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二***∶二氯甲烷80∶20至95∶5洗脱，得到标题化合物，为粘性黄色的油，收率54％，200mg。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-245

制备例22

(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸甲基酯

使用制备例19化合物和(R)-乳酸甲酯，借助上述制备例21的方法制备标题化合物。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-259

制备例23

(2S)-2-[3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸

将氢氧化锂一水合物(80.9mg，1.93mmol)分批加入到制备例21化合物(190mg，0.77mmol)的甲醇(6mL)溶液中，将混合物在60℃下搅拌8小时。然后在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于水，用二***洗涤。将含水混合物用2M盐酸酸化至pH 4，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。在减压下干燥所得泡沫，得到标题化合物，收率75％，135mg。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-231

制备例24

(2S)-2-[2-甲基-3-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-丙酸

使用制备例22化合物和氢氧化锂，借助上述制备例22的方法制备标题化合物。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-245

制备例25

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-溴-丙-1-酮

将2-溴丙酸(1.53g，10mmol)加入到N，N’-二环己基碳二亚胺(2.06g，10mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，冷却至-15℃。将反应混合物搅拌20分钟，然后滴加(2R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(2.04g，10mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]的二氯甲烷(16mL)溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌90分钟，然后用二***(100mL)稀释，搅拌另外10分钟。然后将混合物通过硅藻土过滤，用二***充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脱，得到标题化合物，收率76％，2.5g。LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺340

制备例26

3-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-2-甲基-苯甲酰胺

将制备例18(180mg，1.19mmol)与制备例25(403.9mg，1.19mmol)化合物和碳酸铯(387mg，1.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中、在80℃下加热18小时。冷却反应混合物，然后在减压下蒸发，使残余物在二氯甲烷(50mL)与水(10mL)之间分配。分离有机相，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脱，得到无色泡沫。使泡沫与二氯甲烷共沸，在减压下干燥，得到标题化合物，收率98％，475mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺410

制备例27

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3-甲氧基-5-硝基-苯氧基)-丙-1-酮

使用制备例25化合物和2-甲氧基-5-硝基苯酚，借助上述制备例26的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺428

制备例28

3-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代乙氧基}-N-(二甲氨基)亚甲基]-2-甲基苯甲酰胺

使用制备例26化合物和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，借助上述制备例10的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺465

制备例29

3-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-N-羟基氨基亚甲基-2-甲基-苯甲酰胺

将氢氧化钠溶液(1M，1.06mL，1.06mmol)滴加到盐酸羟胺(73.6mg，1.06mmol)的乙酸(6mL)悬液中。然后分批加入制备例28化合物(410mg，0.88mmol)，将所得溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂，使油性残余物在二氯甲烷(30mL)与水(6mL)之间分配，用10％碳酸钠溶液中和。分离有机相，水相用二氯甲烷(30mL)反萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脱，得到标题化合物，为无色泡沫，收率78％，310mg。

LRMS(ES^-)：m/z[M-H]^-451

制备例30

2-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-丙-1-酮

将25％Pd/C(150mg)和甲酸铵(443mg，7mmol)加入到制备例27化合物(600mg，1.4mmol)的乙醇(30mL)溶液中，将混合物在70℃下加热2小时。然后将反应混合物冷却，通过Arbocel^过滤，用乙醇(10mL)充分洗涤。在真空中浓缩滤液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为淡粉红色固体，收率80％，443mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺398

制备例31

4-苄氧基-3-甲氧基-苄脒

将正丁基锂(1.6M己烷溶液，35.9mL，57.47mmol)滴加到六甲基二硅氮烷(11.64mL，55.17mmol)的二***(60mL)溶液中，冷却至-5℃，将反应混合物在0℃恒温下搅拌30分钟。分批加入3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)-苄腈(5.5g，22.99mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物倒在冰冷的2M盐酸(100mL)上，用二***洗涤(2×100mL)。将水相用6M氢氧化钠溶液碱化至pH 10，用二氯甲烷萃取(3×100mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体，收率68％，3.99g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺257

制备例32

2-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑

将制备例31化合物(1g，3.90mmol)的氯仿(40mL)溶液加入到氯乙醛(336mg，3.90mmol)的氯仿(10mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌18小时。滤出所得白色沉淀，将滤液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤。水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液反萃取(2×50mL)，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2至96∶4洗脱，得到褐色泡沫。该泡沫进一步经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99.5∶0.5至98∶2洗脱，得到米色泡沫。然后使该泡沫与二氯甲烷共沸，在40℃下干燥，得到标题化合物，收率16％，180mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺281

制备例33

4-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-苯酚

向制备例32化合物(170mg，0.61mmol)的甲醇(10mL)溶液分批加入10％Pd/C(85mg)和甲酸铵(191mg，3.03mmol)。将混合物在回流下加热2小时。然后冷却反应混合物，通过Arbocel^过滤，用二氯甲烷与甲醇的混合物(50∶50，250mL)充分洗涤。在真空中浓缩滤液，残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率91％，105mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺191

制备例34

2-甲氧基-4-(2H-吡唑-3-基)-苯酚

使用制备例16化合物，借助上述制备例33的方法制备标题化合物。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺191

制备例35

1-苄氧基-4-溴-2-甲氧基-苯

将4-溴-2-甲氧基苯酚(5g，24.63mmol)、苄基溴(4.21g，24.63mmol)与碳酸铯(8g，24.63mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在回流下加热4小时。冷却反应混合物，然后在减压下蒸发，使残余物在二***(200mL)与水(80mL)之间分配。分离水相，用二***(200mL)反萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。使残余物与二氯甲烷共沸，得到标题化合物，为白色固体，收率100％，7.19g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+Na]⁺317

制备例36

1-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-1H-吡唑

将制备例35化合物(1.5g，5.12mmol)、吡唑(697mg，10.23mmol)、碘化铜(I)(195mg，1.02mmol)与碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在140℃下加热18小时。冷却反应混合物，然后在减压下蒸发，使残余物在二氯甲烷(50mL)与水(30mL)之间分配。分离水相，用二***(200mL)反萃取。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇100∶0至96∶4洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率82％，1.18g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺281

制备例37

2-甲氧基-4-吡唑-1-基-苯酚

使用制备例36化合物，借助上述制备例33的方法制备标题化合物。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺191

制备例38

(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯

在-5℃下，将三苯膦(2.17g，8.27mmol)加入到搅拌着的偶氮二羧酸二异丙酯(1.47mL，7.56mmol)的四氢呋喃(25mL)悬液中。加入5-羟基喹啉(1.0g，6.90mmol)和(R)-乳酸甲酯(0.66mL，6.90mmol)，将溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(30mL)、饱和碳酸钾溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将溶液经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯80∶20至60∶40洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率81％，1.30g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺232

制备例39

(2S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-丙酸甲基酯

使用5-羟基异喹啉和(R)-乳酸甲酯，借助上述制备例38的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺232

制备例40

(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酸钠盐

将制备例38化合物(1.30g，5.60mmol)与1M氢氧化钠溶液(5.62mL)的1，4-二烷(40mL)溶液在60℃下加热2小时。此后t1c分析表明有原料剩余，因此加入另外的1M氢氧化钠溶液(1.4mL)，继续在60℃下加热1小时。然后在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物，为黄色固体，收率定量。LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺218

制备例41

(2S)-2-(异喹啉-5-基氧基)-丙酸钠盐

使用制备例39化合物，借助上述制备例40的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺218

制备例42

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例40化合物(1.0g，4.6mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(0.94g，4.6mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、0-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(2.62g，6.9mmol)与三乙胺(1.93mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液在室温下搅拌14小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用水洗涤(3×50mL)，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率49％，0.91g。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺404

制备例43

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(异喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

使用制备例41化合物和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮(J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000)，借助上述制备例42的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺404

制备例44

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(8-溴-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将制备例42化合物(450mg，1.1mmol)与N-溴琥珀酰亚胺(795mg，4.4mmol)在乙腈(90mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水洗涤(2×20mL)。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷33∶67至100∶0洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率98％，526mg。

LRMS(ES⁺)：m/z[M+H]⁺482/484

制备例45

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-{8-[2-(2-三甲代甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基-]喹啉-5-基氧基}-丙-1-酮

将四(三苯膦)钯(O)(6mg，cat)、1-[[(2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基]甲基]吡唑基-5-代硼酸[(50mg，0.1mmol)，J.Med.Chem.412019-2028；1998]和碳酸钠(175mg，1.6mmol)的水(0.5mL)溶液加入到制备例44化合物(50mg，0.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中，将混合物在回流下加热18小时。然后在减压下蒸发反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用水(5mL)和盐水(2×5mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到橙色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1至96∶4洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺600

制备例46

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将间-氯过苯甲酸(1.54g，4.44mmol)加入到冰冷的制备例42化合物(1.5g，3.7mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸钾水溶液(10mL)和水(2×10mL)洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为白色固体，收率定量，1.8g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺420

制备例47

5-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸甲基酯

将制备例66氯代化合物(130mg，0.3mmol)、二氯-双(三苯膦)钯(24mg，0.03mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)溶于甲醇(3mL)与N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)混合物，转移至密封的容器。将容器加热至100℃，将混合物在100psi一氧化碳气体下搅拌42小时。然后将反应混合物通过Arbocel^过滤，用甲醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷75∶25至100∶0洗脱，得到标题化合物，收率41％，50mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z [M+H]⁺462

制备例48

5-{2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-喹啉-2-羧酸

将1M氢氧化钠溶液(130μL，0.135mmol)加入到制备例47化合物(40mg，0.09mmol)的二烷(3mL)溶液中，将混合物在60℃下加热3小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于水(20mL)，用乙酸乙酯洗涤。分离各相，弃去有机相。将水相用冰乙酸酸化，用乙酸乙酯反萃取。将剩余有机相(第2次洗涤)经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体，收率67％，26mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺448

制备例49

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(2-苄氨基-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将实施例60化合物(50mg，0.11mmol)、氟化四丁基铵(30mg，0.22mmol)、三乙胺(0.16mL，1.1mmol)与苄胺(0.13mL，1.1mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的混合物在120℃下加热72小时。反应混合物然后直接经过Phenomenex Luna C18***HPLC纯化，用水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.1)∶乙腈95∶5至5∶95洗脱，得到标题化合物，收率34％。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺509

制备例50

(3R)-3-甲基-4-[(2S)-2-(喹啉-5-基氧基)-丙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯

将1-羟基苯并***水合物(249mg，1.87mmol)加入到制备例40化合物(400mg，1.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺悬液中，形成溶液。加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(351mg，1.87mmol)和三乙胺(0.7mL，5.1mmol)，将溶液搅拌5分钟。加入(3S)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(335mg，1.7mmol)，将混合物搅拌18小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，收率48％，332mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺400

制备例51

(2S)-1-[(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮；盐酸盐

将制备例50化合物(300mg，0.75mmol)在4M盐酸的二烷溶液(3mL)中搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到标题化合物，为淡黄色固体，收率定量，348mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺300

制备例52

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2，8-二氯-喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将实施例60化合物(200mg，0.4mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(61mg，0.4mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在40℃下加热48小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水洗涤(2×10mL)。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到黄色的油。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇98∶2洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率78％，169mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺472

制备例53

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺405

制备例54

(2S)-1-[4-(2-氟-苯甲酰基)-(2R)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(喹啉-5-基氧基)丙-1-酮

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺422

制备例55

4-溴-2-三氟甲氧基-苯酚

将溴(449mg，2.81mmol)加入到2-(三氟甲氧基)苯酚(500mg，2.81mmol)与乙酸钠(169mg，2.81mmol)的乙酸(5mL)溶液中，将溶液搅拌1小时。然后将反应混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到无色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯85∶15洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率23％。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺255/257

制备例56

(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸甲基酯

将偶氮二羧酸二异丙酯(414μL，2.14mmol)滴加到冰冷的制备例55化合物(500mg，1.95mmol)、(R)-乳酸甲酯(202mg，1.95mmol)与三苯膦(614mg，2.34mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在减压下蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯，用10％碳酸钾溶液(2×10mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为无色的油，收率76％，638mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺305/307

制备例57

(2S)-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙酸

将制备例56化合物(574mg，1.67mmol)与1M氢氧化钠溶液(4.2mL，4.2mmol)在二烷(10mL)中的混合物在55℃下搅拌3小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物溶于水(30mL)。将水溶液用2M盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，收率80％。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺327

制备例58

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯氧基)-丙-1-酮

将制备例57化合物(150mg，0.46mmol)、(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(93mg，0.46mmol)J.Med.Chem.，43(23)，4499；2000]、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(260mg，0.69mmol)与三乙胺(0.13mL，0.92mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。水相用二氯甲烷(50mL)反萃取，合并有机萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，收率90％，213mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺537/539

制备例59

4-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲基酯

将制备例58化合物(190mg，0.37mmol)、二氯-双(三苯膦)钯(30mg，0.04mmol)和三乙胺(0.10mL，0.74mmol)溶于甲醇(10mL)，转移至密封的容器。将容器加热至100℃，将混合物在100psi一氧化碳气体下搅拌42小时。然后将反应混合物通过Arbocel^过滤，用甲醇充分洗涤，在真空中浓缩滤液。残余物经过Isolute^快速二氧化硅柱纯化，用二氯甲烷∶甲醇97∶3洗脱，得到标题化合物，为橙色固体，收率85％，155mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺495

制备例60至61

使用制备例25化合物和适当的羟基喹啉或羟基异喹啉，借助上述制备例26的方法制备如下通式所示化合物。

制备例62至63

使用制备例60和61化合物和间-氯过苯甲酸，借助上述制备例46的方法制备如下通式所示化合物。

制备例64

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(1-氧基-异喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

使用制备例43化合物，借助上述制备例46的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺420

制备例65

(2S)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基-]2-(1-氯-异喹啉-5-基氧基)-丙-1-酮

将磷酰氯(0.20mL，2.18mmol)加入到制备例64化合物(305mg，0.73mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，将反应混合物在100℃下加热2小时。然后将混合物冷却至室温，倒在水(75mL)上。将所得含水混合物用浓氨溶液碱化，用二氯甲烷萃取(2×75mL)。合并有机萃取液，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇99∶1洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，收率40％，127mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺438

制备例66

1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(2-氯-喹啉-5-基氧基)丙-1-酮

使用制备例62化合物，借助上述制备例65的方法制备标题化合物。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺438

制备例67

2-甲氧基-4-甲硫基-苯酚

将叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，14.5mL，24.6mmol)滴加到冷却至-78℃的4-溴-2-甲氧基苯酚(2.00g，9.85mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后升温至-40℃，搅拌另外30分钟。加入二甲基二硫醚(1.06mL，11.8mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。然后向反应加入水，所得混合物用2M盐酸酸化至pH 1。分离水相，用乙酸乙酯反萃取。合并有机部分，然后经硫酸镁干燥，在真空中浓缩，得到橙色的油。该油经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶二***95∶5至80∶20洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率48％，800mg。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.40(s，3H)，3.90(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.80-6.90(m，3H)

制备例68

6-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮

将碘化锂(0.32g，2.41mmol)与6，7-二甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.5g，2.41mmol)在2，4，6-三甲基吡啶(10mL)中的混合物在130℃下加热18小时。然后在减压下蒸发溶剂，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇96∶4洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体，0.19g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺194

制备例69

乙酸3-乙酰氧基-5-甲基-苯基酯

将乙酸酐(22.6mL，0.24mol)加入到冰冷的3，5-二羟基甲苯(9.93g，0.08mol)与三乙胺(56mL，0.40mol)的二氯甲烷(86mL)溶液中。将反应混合物升温至室温，搅拌60小时。然后加入水(100mL)，将混合物剧烈搅拌3小时。分离有机层，水层用二氯甲烷反萃取(3×80mL)。合并有机萃取液，用盐水(80mL)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷66∶33洗脱，得到标题化合物，为无色的油，收率94％，15.7g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+NH₄]⁺226

制备例70

1-(2，6-二羟基-4-甲基-苯基)-乙酮

将制备例69化合物(10.12g，48.6mmol)的氯苯(10mL)溶液滴加到氯化铝(19.44g，145.8mmol)的氯苯(50mL)悬液中，升温至90℃，将混合物搅拌1小时。然后冷却反应混合物，小心吸移到冰与2M盐酸的混合物上。将所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×200mL)，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯84∶16、80∶20、75∶25洗脱，得到标题化合物，为黄色固体，收率66％，5.31g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺167

制备例71

3，6-二甲基-1H-吲唑-4-醇

将制备例70化合物(4.15g，25mmol)的乙二醇(70mL)溶液滴加到一水合肼(2.4mL，50mmol)的乙二醇(15mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时，在150℃下搅拌80分钟。冷却反应混合物，然后倒在水上，用乙酸酸化至pH 6。将含水混合物用乙酸乙酯萃取(4×200mL)，合并萃取液，用5％亚硫酸钠(200mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯∶戊烷50∶50洗脱，得到标题化合物，为黄色固体，收率95％，3.84g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺163

制备例72

4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，6-二甲基-1H-吲唑

将叔丁基二甲基氯代硅烷(511mg，3.39mmol)和咪唑(1.05g，15.4mmol)加入到制备例71化合物(500mg，3.08mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。加入另外的叔丁基二甲基氯代硅烷(511mg，3.39mmol)，将反应混合物在80℃下加热48小时。然后在减压下蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤(2×10mL)，用硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯15∶85洗脱，得到标题化合物，为橙色的油，收率23％。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺27

制备例73

4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯

将二碳酸二叔丁酯(503mg，2.3mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg，0.4mmol)加入到制备例72化合物(580mg，2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，将反应混合物搅拌18小时。然后向反应混合物加入水，含水混合物用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯95∶5洗脱，得到标题化合物，为无色的油，收率66％，527mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺377

制备例74

4-羟基-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯

将氟化四丁基铵溶液(1M四氢呋喃溶液，21mL，2.1mmol)滴加到制备例73化合物(527mg，1.4mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液中，将溶液在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌5分钟。然后向混合物加入水，含水混合物用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯70∶30至60∶40洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率76％，280mg。

LRMS(APCI^-)：m/z[M-H]^-261

制备例75

(2R)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-苄氧基-丙-1-酮

将1-羟基苯并***水合物(825mg，5.3mmol)、N-甲基吗啉(808μL，7.3mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.13g，5.8mmol)和(3R)-(3-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮[(1.0g，4.9mmol)，J.Med.Chem.43(23)，4499；2000]加入到(R)-(+)-2-苄氧基丙酸(972mg，5.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，将混合物搅拌18小时。加入另外的(R)-(+)-2-苄氧基丙酸(486mg，2.65mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.65mg，2.9mmol)、1-羟基苯并***水合物(413mg，2.65mmol)和N-甲基吗啉(808μL，7.3mmol)，将混合物在回流下加热3小时。然后向反应混合物加入水，水溶液用二氯甲烷萃取(2×10mL)。合并有机萃取液，用2M盐酸、1M氢氧化钠溶液和盐水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯50∶50、继之以乙酸乙酯∶甲醇90∶10洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，收率81％，1.45g。

LRMS(APCI^-)：m/z[M-H]^-367

制备例76

(2R)-1-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-羟基-丙-1-酮

将Pd(OH)₂(300mg，2.2mmol)和甲酸铵(1.37g，22mmol)加入到制备例75化合物(1.45g，3.9mmol)的乙醇(30mL)溶液中，将混合物在60℃下加热2小时。TLC分析显示反应尚未达到完全，因此加入另外的Pd(OH)₂(300mg，2.2mmol)，继之以45分钟间隔加入甲酸铵(1.37g，22mmol)，直至所有原料均被消耗。然后将反应混合物冷却，通过Arbocel^过滤，用乙醇(10mL)充分洗涤。在真空中浓缩滤液，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇95∶5洗脱，得到标题化合物，为白色树胶，收率91％，1g。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺277

制备例77

4-[(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3，6-二甲基-吲唑-1-羧酸叔丁基酯

将制备例76化合物(70mg，0.25mmol)、偶氮二羧酸二叔丁酯(233mg，1.01mmol)和聚合物承载的三苯膦(380mg，1.13mmol)加入到制备例74化合物(70mg，0.25mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物通过滤管过滤，用二氯甲烷充分洗涤。将滤液用氢氧化钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶柱色谱纯化，用戊烷∶乙酸乙酯40∶60至20∶80洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫，收率34％，45mg。

LRMS(APCI⁺)：m/z[M+H]⁺521

生物学数据

利用gp160诱导的细胞-细胞融合测定法证明式(I)化合物和它们药学上可接受的盐、溶剂化物和衍生物调控gp120活性、特别是抑制gp120与CD4相互作用的能力，该法测定化合物对抗HIV-1融合的IC₅₀值。gp160诱导的细胞-细胞融合测定法采用HeLa P4细胞系和CHO-Tat10细胞系。

HeLa P4细胞系表达CCR5和CD4，已被HIV-1LTR-β-半乳糖苷酶转染。这种细胞系的培养基是Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)(无L-谷氨酰胺)，其中含有10％胎牛血清(FCS)、2mM L-谷氨酰胺青霉素/链霉素(Pen/Strep；100U/mL青霉素+10mg/mL链霉素)和1μg/mL嘌呤霉素。

CHO细胞系是来自已被pTat嘌呤质粒转染的CHO JRR17.1细胞系的Tat(转录反式激活蛋白)-表达克隆。这种细胞系的培养基是最初由Roswell Park Memorial Institute开发的哺乳动物细胞培养富集培养基RPMI 1640(无L-谷氨酰胺)，其中含有10％FCS、2mM L-谷氨酰胺、0.5mg/mL潮霉素B和12μg/mL嘌呤霉素。CHO JRR17.1细胞系表达gp160(JRFL)，是经过选择具有与CCR5/CD4表达细胞系融合能力的克隆。

一旦细胞融合，存在于CHO细胞中的Tat能够反式激活存在于HeLa细胞中的HIV-1长末端重复单位(LTR)，引起β-半乳糖苷酶的表达。然后利用Fluor Ace^TMβ-半乳糖苷酶报道基因测定试剂盒(Bio-Radcat no.170-3150)测量这种表达。这种试剂盒基于定量荧光测定，它测定β-半乳糖苷酶的表达水平，使用4-甲基伞形酮基吡喃半乳糖苷(MUG)作为底物。β-半乳糖苷酶水解荧光底物，导致荧光分子4-甲基伞形酮(4-MU)的释放。然后在荧光计上测量4-甲基伞形酮的荧光，激发波长为360nm，发射波长为460nm。

抑制融合的化合物将引起信号减低，在增溶在适当的溶剂中和稀释在培养基中后，可以利用每种化合物的剂量-响应曲线计算IC₅₀值。

按照上述方法，本发明的所有实施例都具有小于1.5μM的IC₅₀值。实施例12、29和44化合物的IC₅₀值分别为15nM、134nM和825nM。

进一步利用酶联免疫吸附测定法(ELISA)证明式(I)化合物抑制gp120与CD4相互作用的能力。将Maxisorp平板(Nunc)涂以2μg/孔的抗-gp120抗体(D7324)。向每孔加入100μL gp120(根据滴定预先确定稀释比)，在室温下温育90分钟。除去样品，将小孔用PBS(磷酸盐缓冲盐水)+0.01％TWEEN(聚乙二醇脱水山梨醇单月桂酸酯)洗涤。加入50μL/孔化合物，继之以50μL(0.1μg)与辣根过氧化物酶缀合的可溶性CD4(Autogen Bioclear)。将平板在室温下温育90分钟，然后再次洗涤小孔。加入浓度为0.5mg/mL的底物OPD(邻苯二胺，Sigma)，将平板在暗处室温下温育3分钟，然后加入3M HCl终止反应。抑制gp 120与可溶性CD4相互作用的化合物将引起492nm下的吸光度减低。

按照上述方法，本发明的所有实施例都具有小于15μM的IC₅₀值。实施例1、11和12化合物的IC₅₀值分别为0.92μM、1.0μM和0.75μM。

Claims

1、式(I)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中：

R²和R³独立地是H或C₁-C₆烷基；

R⁴是C₁-C₆烷基；

R⁵是苯基；萘基；或者C-连接的、6至10元的、单环或二环的、芳族或部分饱和的杂环，其中所述杂环含有1至4个氮杂原子、1或2个氮与1个氧杂原子或者1或2个氮与1个硫杂原子；其中所述苯基、萘基或杂环可选地被1至3个原子或基团取代，所述取代基选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆氟代烷基、C₃-C₇环烷基、苯基、OH、C₁-₆烷氧基、C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基、OC₁-C₆氟代烷基、C₀-C₂亚烷基NR⁶R⁷、卤代基、C₀-C₂亚烷基CN、C₀-C₂亚烷基CO₂R⁸、C₀-C₂亚烷基CONR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基SR⁹、C₀-C₂亚烷基SOR⁹、C₀-C₂亚烷基SO₂R⁹、C₀-C₂亚烷基SO₂NR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基NR⁸COR⁹、C₀-C₂亚烷基NR⁸CONR⁶R⁷、C₀-C₂亚烷基NR⁸SO₂R⁹或C₀-C₂亚烷基R¹⁰，或者其中R⁵是杂环、氧代基；

R⁸是H、C₁-C₆烷基或苯基；

R⁹是C₁-C₆烷基或苯基；

R¹⁰是咪唑基、***基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、喹唑啉基、酞嗪基、苯并唑基或喹喔啉基，各自可选地被1至3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氰基或卤代基的原子或基团取代。

2、如权利要求1所要求保护的化合物，其中R¹是苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可选地被1或2个选自卤代基的原子或基团取代。

3、如权利要求1或2所要求保护的化合物，其中R¹是苯基、氟苯基或吡啶基。

4、如任意权利要求1至3所要求保护的化合物，其中R¹是苯基。

5、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R²是C₁-C₄烷基。

6、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R²是甲基。

7、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R³是H。

8、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁴是C₁-C₄烷基。

9、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁴是甲基。

10、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁵是可选被取代的苯基、萘基、吡啶基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并哌啶基或苯并唑基；其中所述取代基是1至3个选自C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代基、CN、CO₂R⁸、CONR⁶R⁷或R¹⁰的原子或基团。

11、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁵是可选被取代的苯基或吡啶基，其中所述取代基是1至3个选自C₁-C₆烷氧基、CO₂R⁸或CONR⁶R⁷的基团。

12、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁶是H或C₁-C₄烷基。

13、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁷是H、C₁-C₄烷基或C₃-C₆环烷基。

14、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R⁸是C₁-C₄烷基。

15、如任意在先权利要求所要求保护的化合物，其中R¹⁰是咪唑基、吡唑基、***基或二唑基，各自可选地被1至3个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基或卤代基的原子或基团取代。

16、如任意在先权利要求所要求保护的式(Ia)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵是如任意权利要求1至15所定义的。

17、如权利要求16所要求保护的式(Ib)化合物

或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，其中R¹、R²、R⁴和R⁵是如任意权利要求1至15所定义的。

18、如权利要求1所要求保护的化合物，选自：

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸乙基酰胺；

5-{(1S)-2-[(2R)-4-苯甲酰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-1-甲基-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-吡啶-2-羧酸环丙基酰胺；

及其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

19、药物组合物，包括根据任意在先权利要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。

20、根据权利要求19的药物组合物，包括一种或多种其他治疗剂。

21、用作药物的根据任意权利要求1至18的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

22、用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或者AIDS的根据任意权利要求1至18的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物。

23、根据权利要求1至18任一项的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物制造药物的用途，该药物用于治疗HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或者AIDS。

24、治疗患有HIV、在遗传上与HIV相关的逆转录病毒感染或者AIDS的哺乳动物的方法，包括用有效量的根据任意权利要求1至18的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物或衍生物治疗所述哺乳动物。

25、式(II)、(IV)或(VII)的化合物。