CN1830431A - 一种门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种电解质补充药物注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法，本方法将门冬氨酸与氧化镁按特定方法配制，并经超声、冷藏、超滤技术处理，再与氢氧化钾和甘露醇配制的滤液共同配制，避光灌装，经冷冻干燥、轧盖包装后，制成注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂成品。本工艺过程中门冬氨酸与氧化镁采用特定方法配制，并经超声、冷藏、超滤技术处理，有效解决了氧化镁的溶解性问题，确保了无效成份被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好，稳定性增加，刺激性减小，澄明度改善，疗效稳定。主要用于电解质补充，亦可用于低钾血症，洋地黄中毒引起的心律失常(主要是室性心律失常)，以及心肌炎后遗症、充血性心力衰竭、心肌梗塞的辅助治疗。

Description

一种门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种电解质补充药物注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法，具体地说，涉及一种以门冬氨酸为主成分的冻干粉针剂。本方法将门冬氨酸与氧化镁按特定方法配制，并经超声、冷藏、超滤技术处理，再与氢氧化钾和甘露醇配制的滤液共同配制，避光灌装，经冷冻干燥、轧盖包装后，制成注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂成品，属于化学药品制剂领域。该产品可静脉滴注，门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，促进氨和二氧化碳的代谢，使之生成尿素，降低血中氨和二氧化碳的含量。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾、镁离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持其正常功能。镁离子是生成糖原及高能磷酸酯不可缺少的物质，可增强门冬氨酸钾盐的治疗作用。主要用于电解质补充，亦可用于低钾血症，洋地黄中毒引起的心律失常(主要是室性心律失常)，以及心肌炎后遗症、充血性心力衰竭、心肌梗塞的辅助治疗。

背景技术

门冬氨酸钾镁是钾盐与镁盐的等量混合物。门冬氨酸化学名称为L-2氨基丁二酸，在人体内门冬氨酸是草酰乙酸的前体。在三羧酸循环中起重要作用，同时也参加鸟氨酸循环，使体内的氨(NH₃)与CO₂结合生成尿素，这对稳定人体的内环境起一定的作用。钾离子既是细胞生存的必需物质，也是高能磷酸化合物合成和分解的催化剂。镁离子是多种酶的激活剂，也能使血管扩张，有利于肾血流量，利尿，降低颅内压，增加脑组织的血液循环，改善代谢，因此可以用于治疗肝炎，有利于肝脏疾病恢复、胆汁分泌和***，故临床用于治疗中毒黄疸肝炎。

目前，国内市场上的注射用门冬氨酸冻干粉针剂有多家企业生产，均采用传统工艺配制而成，其存在的产品稳定性差、刺激性强、溶解度差、澄明度不合格率高、疗效不稳定等问题始终无法解决，其主要原因在于在制备过程中部分杂质未完全去除，影响了临床应用。此门冬氨酸钾镁冻干粉针剂工艺的突破从根本上解决了上述问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法。

本发明所述的制备方法包括如下步骤：取新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理，冷藏，超滤，得滤液I。取新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入活性炭，加热煮沸，降温、脱炭过滤，得滤液II。将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

本发明所述的制备方法具体过程如下：

1)取配制量的70～90％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理30～60分钟，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量5000～10000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的10～30％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.05～0.5％的活性炭，加热煮沸10～30分钟，循环降温至30～50℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH5.5～7.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

更为优选的制备方法包括如下步骤：

1)取配制量的80％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理40分钟，4℃冷藏24小时，用截留分子量8000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的10％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.2％的活性炭，加热煮沸20分钟，循环降温至50℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH5.8～6.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

上述制备方法中，步骤1)中配制产品所用的注射用水的量为70～90％，温度为80～90℃，配制顺序为先溶解门冬氨酸后加入氧化镁。

上述制备方法中，为使产品质量稳定，超声处理时间为30～60分钟，冷藏温度为0～10℃，冷藏时间为12～48小时。

上述制备方法中，所用pH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，pH值严格控制在5.8～6.5。

上述制备方法中，采用截流分子量为5000～10000的超滤膜超滤，是所配制药液中无效成分的控制步骤，所用超滤膜为市售产品。其生产商应为行业认可的生产单位。

上述制备方法中，避光气条件是药液配制、灌装过程的关键步骤。

上述制备方法中，终端除菌过滤所使用的滤膜孔径为0.22μm。为使产品质量稳定，滤膜应尽可能由固定生产商供应。

本发明所述之注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂临床应用时，静脉滴注，一次1瓶(相当于L-门冬氨酸1.70g)，加入5％葡萄糖注射液250ml或500ml中缓慢静脉滴注，每日一次，或遵医嘱。

本发明所述之注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂，主要用于电解质补充，亦可用于低钾血症，洋地黄中毒引起的心律失常(主要是室性心律失常)，以及心肌炎后遗症、充血性心力衰竭、心肌梗塞的辅助治疗。

本发明在制备过程中门冬氨酸与氧化镁采用特定方法配制，并经超声、冷藏、超滤技术处理，有效解决了氧化镁的溶解性问题，确保了无效成分被完全去除，减少了制剂中的有关物质，使制成的制剂质地疏松、溶解度好，稳定性增加，刺激性减小，澄明度改善，疗效稳定。

具体实施方式

下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

                              实施例1

1)取配制量的75％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理60分钟，4℃冷藏12小时，用截留分子量5000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的30％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.1％的活性炭，加热煮沸15分钟，循环降温至40℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH5.8，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

                              实施例2

1)取配制量的80％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理30分钟，6℃冷藏24小时，用截留分子量10000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的25％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.05％的活性炭，加热煮沸30分钟，循环降温至30℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH6.3，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

                            实施例3

1)取配制量的70％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理40分钟，0℃冷藏24小时，用截留分子量8000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的10％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.3％的活性炭，加热煮沸20分钟，循环降温至35℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH6.0，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

                            实施例4

1)取配制量的85％85℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理30分钟，10℃冷藏36小时，用截留分子量6000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的20％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.5％的活性炭，加热煮沸10分钟，循环降温至50℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH6.2，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

                            实施例5

1)取配制量的90％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理50分钟，8℃冷藏48小时，用截留分子量10000的超滤膜超滤，得滤液I。

2)取配制量的15％80℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.2％的活性炭，加热煮沸25分钟，循环降温至45℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II。

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH6.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

                          实验例1

本实验例为本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的性状、酸碱度、澄清度与颜色、水分、溶解度及注射剂项下有关的各项规定项目的检测。

性状：本品为白色或类白色块状物，符合规定。

酸碱度：取本品，加水溶解并制成每1ml中约含门冬氨酸85mg的溶液，依法测定(中国药典2000年版二部附录VIH)，pH值应为5.5～7.5，符合规定。

溶液的澄清度与颜色：取本品，加水溶解并制成每1ml中约含门冬氨酸85mg的溶液，溶液应澄清无色；如显色，与黄色1号标准比色液(中国药典2000年版二部附录IXA第一法)比较，不得更深，符合规定。

水分：取本品，依法检查(中国药典2000年版二部附录VIIIM第一法)，含水分未过4.0％，符合规定

溶解度：取本品1瓶，加入10ml注射用水，在10分钟内完全溶解，符合规定。

其他：符合注射剂项下有关的各项规定(中国药典2000年版二部附录IB)。

                          实验例2

本实验例为本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的定性测定。

鉴别：(1)取本品适量，用1mol/L盐酸溶液制成每1ml中约含门冬氨酸8.5mg的溶液，作为供试品溶液。另取L-门冬氨酸对照品适量，用1mol/L盐酸溶液制成每1ml含8mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版二部附录VB)试验。吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸-水(5∶2∶1)为展开剂，展开后，取出，晾干，喷以2％茚三酮的丙酮溶液，在80℃加热5分钟，供试品所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同，符合规定。(2)本品显钾盐、镁盐的鉴别反应(中国药典2000年版二部附录III)，符合规定。

以上实验说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂含有确定的组分。

                          实验例3

本实验例为本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂主要组分的定量测定。

含量标准：L-门冬氨酸  取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于L-门冬氨酸255mg)，照氮测定法(中国药典2000年版二部附录VIID第一法)测定。每1ml的硫酸滴定液(0.05mol/L)相当于13.31mg的C₄H₇NO₄。

钾取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于钾20mg)，加水2ml溶解后，加稀醋酸2ml，缓缓加入1％四苯硼钠溶液30ml，搅匀，放置30分钟，用干燥至恒重的4号垂熔玻璃坩埚滤过，沉淀用1％四苯硼钠溶液20ml分次洗涤，再用水10ml分次洗涤，在105℃干燥至恒重，精密称定；所得沉淀重量与0.1091相乘，即得供试量中含有钾(K)的重量。

镁取装量差异项下的内容物，精密称取适量(约相当于镁20mg)，加水40ml溶解后，加氨-氯化铵缓冲液(pH10.0)10ml与铬黑T指示剂少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由***转变为蓝色。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于1.2153mg的Mg。

标准规定：含门冬氨酸(C₄H₇NO₄)、钾(K)、镁(Mg)均应为标示量的93.0％～107.0％。

通过三批的含量测定，结果见下表：

                            实验例4

本实验例为本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的安全性指标检查。

热原：取本品，用灭菌生理盐水溶解并稀释制成每1ml中含门冬氨酸42.5mg的溶液。依法检查(中国药典2000年版二部附录XID)，剂量按家兔体重每1Kg缓缓注射2ml，符合规定。

无菌：取本品1支，加水20ml溶解，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)，符合规定。

长期毒性测定：连续给药三个月观察血、尿指标，病理检查均未见异常。

通过以上实验说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的安全性符合注射剂要求，无任何毒性作用，应用人体安全。

                            比较例1

本比较例说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的澄明度优于用常规制备方法生产的。

澄明度判断标准：

1)发现有异物或仅带微量白点者，作合格论。

2)每瓶含短于0.5cm的毛和0.1～0.2mm的白点、白块或色点总数未超过5个者，作合格论。

3)不合格率未超过5％，该批产品作合格论。

有关概念：

白块：系指用规定的检查方法，能看到有明显的平面或棱角的白色物质。

白点：不能辨清平面或棱角的按白点计。

微量白点：在规定的时间内仅见到3个或3个以下白点者。

异物：包括玻璃屑、纤维、色点、色块及其它外来异物。

检查方法：

分别取采用本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各200瓶，按《澄明度检查细则和判断标准》和以上标准检查，结果见下表。

组别	微量白点	白点	白块	异物	不合格数	不合格率	合格率	结论
									发明组	4瓶	2瓶超5个	0	0	2瓶	1％	99.0％	合格
常规组	56瓶	8瓶超5个	2瓶超5个	0	10瓶	5％	95％	合格

通过以上实验说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的澄明度明显优于用常规制备方法生产的。

                              比较例2

本比较例说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的溶解度优于用常规制备方法生产的。

检查方法：分别取采用本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂和采用常规工艺制备的产品各100瓶，在每瓶里加入10ml注射用水，观察并记录其溶解时间。

判断标准：以溶解时间为标准。

优良：在5分钟内完全溶解；

合格：在10分钟内完全溶解；

不合格：超过10分钟完全溶解。

实验结果见下表：

组别	优良数	合格数	不合格数	总数	优良率	总合格率
							发明组	99	1	0	100	99％	100％

常规组

12

75

13

100

12％

87％

通过以上实验说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的溶解度明显优于用常规制备方法生产的。

                            比较例3

本比较例说明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂在临床应用时刺激性较小。

组别	发明组	常规组
			用法用量	静脉滴注，一次1瓶(相当于L-门冬氨酸1.70g)，加入5％葡萄糖注射液250ml或500ml中缓慢静脉滴注，每日一次，或遵医嘱。	静脉滴注，一次1瓶(相当于L-门冬氨酸1.70g)，加入5％葡萄糖注射液250ml或500ml中缓慢静脉滴注，每日一次，或遵医嘱。
临床应用	85例中毒黄疸性肝炎	25例中毒黄疸性肝炎
			刺激性观察	无疼痛和不良反应现象	均有疼痛感，32例有不良反应

                          比较例4

本比较例说明采用本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂与采用常规制备方法生产的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂通过六个月加速实验的稳定性比较，结果见下表。

标准规定：

含量：含门冬氨酸(C₄H₇NO₄)、钾(K)、镁(Mg)均应为标示量的93.0％～107.0％。

pH值：应为5.5～7.5

澄明度：合格率应不低于95％

性状：本品为白色或类白色的疏松块状物。

时间	项目	发明组	常规组
				0月	门冬氨酸(％)	102.8	102.5
钾(％)	100.5	100.8
			镁(％)		101.4	101.3
pH值	6.3	6.4
			澄明度		99％	98％
性状	白色疏松块状物	白色疏松块状物
			1月		门冬氨酸(％)	102.4	101.6

	钾(％)	100.2	99.9
				镁(％)	101.0	100.3
	pH值	6.3	6.1
				澄明度	99％	97％
	性状	白色疏松块状物	白色疏松块状物
				2月	门冬氨酸(％)	102.0	100.7
钾(％)	99.9	99.0
			镁(％)		100.6	99.3
pH值	6.3	5.8
			澄明度		99％	95％
性状	白色疏松块状物	类白色疏松块状物
			3月		门冬氨酸(％)	101.6	99.8
钾(％)	99.6	98.1
				镁(％)	100.2	98.3
pH值	6.2	5.5
				澄明度	98％	93％
性状	白色疏松块状物	类白色疏松块状物
				6月	门冬氨酸(％)	101.0	98.3
钾(％)	99.0	96.6
			镁(％)		99.6	96.8
pH值	6.1	5.1
			澄明度		98％	90％
性状	白色疏松块状物	微黄色疏松块状物

通过以上实验可以看出，发明组在经过加速实验六个月后，其含量、pH值、澄明度、颜色并未发生明显变化，而常规组的含量、pH值均有明显降低，澄明度、性状均不符合规定，表明本发明所制备的注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的稳定性明显优于采用常规制备方法生产的。

Claims (8)

1.一种电解质补充药物注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂的制备方法，所述的制备方法具体过程如下：

1)取新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理，冷藏，超滤，得滤液I；

2)取新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入活性炭，加热煮沸，降温、脱炭过滤，得滤液II；

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH，中间产品检验合格后，将药液经终端过滤，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

2.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)取配制量的70～90％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理30～60分钟，0～10℃冷藏12～48小时，用截留分子量5000～10000的超滤膜超滤，得滤液I；

2)取配制量的10～30％80～90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.05～0.5％的活性炭，加热煮沸10～30分钟，循环降温至30～50℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II；

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH5.5～7.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

3.根据权利要求书1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

1)取配制量的80％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的门冬氨酸搅拌溶解后，加入处方中的氧化镁，超声处理40分钟，4℃冷藏24小时，用截留分子量8000的超滤膜超滤，得滤液I；

2)取配制量的10％90℃的新鲜注射用水，加入处方中的氢氧化钾和甘露醇溶解，加入0.2％的活性炭，加热煮沸20分钟，循环降温至50℃、用0.45μm微孔滤膜脱炭过滤，得滤液II；

3)将上述药液II加入药液I中，混合均匀，定容，调pH5.8～6.5，中间产品检验合格后，将药液经终端0.22μm滤膜除菌过滤后，避光灌装于西林瓶中，冷藏干燥后，轧盖包装，即得注射用门冬氨酸钾镁冻干粉针剂。

4.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于步骤1)中配制产品所用的注射用水的量为70～90％，温度为80～90℃，配制顺序为先溶解门冬氨酸后加入氧化镁。

5.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超声处理时间为30～60分钟，冷藏温度为0～10℃，冷藏时间为12～48小时。

6.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于超滤所使用的超滤膜为截留分子量为5000～10000的超滤膜。

7.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于所用pH值调节剂为10％氢氧化钠溶液或10％盐酸溶液，pH值严格控制在5.8～6.5。

8.根据权利要求书1、2或3所述的制备方法，其特征在于配制灌装过程中的条件为避光。