CN1826132A - 不加人血清白蛋白(hsa)的蛋白质药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于稳定药物中的蛋白质活性成分的组合物(1)，所述组合物包含以下两种成分：a)表面活性物质，优选非离子洗涤剂(表面活性剂))；和b)至少两种氨基酸的混合物，所述至少两种氨基酸为Glu和Gln或Asp和Asn。
Description
本发明涉及由低分子量非肽物质组成的组合物，其稳定配入药物中的蛋白质药剂，并因此摒除了HSA的使用。本发明还涉及一种药物组合物，其除蛋白质药剂外还包含由低分子量非肽物质组成的组合物。
基因工程技术的发展提供了多种其药剂为蛋白质的新型药物。与其药剂由低分子量物质组成的常规药物相比，高分子蛋白在低物质量下表现出高效，并因此能分别以非常低的浓度和剂量应用。
在各自这样低的浓度和剂量下，药物生产商面临着问题。即蛋白质具有粘着到固体表面上的性质。由于这种吸附，大部分施用的蛋白质药剂丢失。当然，施用的蛋白质浓度越低，这种效果就越严重。没有合适的配方，蛋白质药剂甚至可全部丢失。
这些药物和蛋白质药剂各自的另一个问题在于蛋白质的高度不稳定性。例如，它们可分别地易被氧化(半胱氨酸残基、蛋氨酸残基)和去氨基(天冬酰胺)，或它们可分别裂解成片段和聚集成高级复合物。有效的制剂应避免这种蛋白质药剂的丢失，并应保证稳定的产品。
由于蛋白质结合到表面上是非特异性的，因此可通过加入极度过量的另外(非特异性)的蛋白质来防止药剂的丢失。由于这种另外的蛋白质应优选完全没有药理学活性，并也应不刺激抗体的产生，因此人血清白蛋白(HSA)目前用于这些目的，另外它可低价格得到，所以可大量施用它作为血浆替代物。因此目前市场上的几种药物(各种干扰素、生长因子、凝血因子、肉毒梭菌毒素和疫苗)都包含HSA作为稳定剂。
HSA为从人血液中得到的产物，因此，尽管有强制性检测，其可被污染(如病毒)，并且其可能为含HSA的药物的接受者提供疾病传播(尤其作为新病原体(可)时常出现，这不能通过试验及时登记)。因此，对药物批准负责任的管理机构鼓励在新批准的药物中代替HSA。出于这个原因，在药物制剂中应不使用HSA-只要它能被其它物质代替。
人血清白蛋白(HSA)由于多种原因而特别适用于蛋白质药剂的制剂。它是一种蛋白质，并因此可分别抑制和中和蛋白质药剂处的全部非特异性反应。这尤其适用于界面(液-固、液-气)处的反应，其能导致药剂的变性(Henson等(1970)，Colloid Interface Sci 32，162-165)。HSA的存在防止变性。此外，蛋白质通过疏水相互作用对它们非特异性结合的表面有亲合力(NordeW.(1995)Cells Mater 5，97-112)。表面上的结合位点可被过量HSA饱和，从而蛋白质药剂保留在溶液中，如果蛋白质药剂的剂量被降低，这尤其是必须的。
另外，HSA的存在防止了装填和任选冻干过程中以及药物存贮过程中的变性过程(例如，防氧化降解过程或防天冬酰胺的去氨化)。
以这种方式保护药剂的蛋白质本身自然应不表现出任何药理学活性，这是HSA满足的先决条件。HSA为人蛋白，应不作为抗原，即应不刺激抗体产生。但是，由于HSA是从血液中分离并通过物理化学方法纯化，因此不能严格排除在纯化过程中，新的表位即新的抗原结构出现，HSA和蛋白质药剂的混合物的接受者对其形成抗体。这可能导致不需要的副反应。由于可能的副反应，因此不同蛋白质和寡肽混合物各自的使用是不需要的。
原则上，明胶也可视为稳定剂。它是一种由动物来源的蛋白质，其激发免疫反应，并还可为病原体的载体。
分别用于蛋白质药剂的HSA和其它合适的稳定剂的用途还对包含蛋白质药剂的药物特别重要，它们以非常低的剂量被给药，因为蛋白质尤其在低浓度下是极其不稳定的，此外，立刻结合到可用的非特异性结合位点上。因此，它们丧失了治疗用途。作为以非常低剂量施加的蛋白质药剂的例子，可提到肉毒梭菌神经毒素。这些高度活性的蛋白质在最低剂量下有活性(它们和A型肉毒梭菌的神经毒素分别为全部到目前为止开发的药物之一，其能在最低剂量下被给药(500pg/瓶)。除了使用保护药剂外，这种非常低量的蛋白质会丢失。
从基本上描述HSA作为这种保护药剂的现有技术来看，需要提供HSA的替代物作为药物中蛋白质药剂的稳定剂。因此，本发明人解决了这个问题，开发了保护/稳定药物中蛋白质药剂的组合物，其至少与HSA一样好。
本发明人通过开发由低分子量非肽物质组成的组合物解决了提出的问题，该组合物稳定配制在药物中的蛋白质药剂，并且该组合物因此摒除了HSA的使用。这种组合物在下文中称为用于稳定的组合物。
根据第一个方面，本发明涉及不含无关蛋白质的组合物，该组合物可配制成具有蛋白质药剂的药物。这种用于稳定的组合物优选基于低分子量物质，它们按照European Pharmacopoe(Ph.Eur.)生产，并被批准作为药物佐剂。具体地，组合物允许上述HSA，并不仅保证蛋白质药剂和药物没有损失药剂地分别稳定存贮，而且消除了给药被感染药剂污染的各种药物风险。令人惊奇地是，这种低分子量和“简单”的物质，当它们按照本发明用于稳定组合物时，表现出所需的性能并能代替HSA。
根据本发明的用于稳定的组合物通过没有副反应的不同低分子量物质的组合来代替HSA，这些物质通过吸附到表面上以及通过溶解或冻干的蛋白质药剂的变性和化学降解过程防止蛋白质药剂的丧失。此外，稳定组合物防止药剂的降解，同时在高温下存贮它经过＞6个月的时期。
根据本发明的用于稳定的组合物列出了权利要求1中指出的成分，这些成分为：
a)表面活性物质，具体是非离子洗涤剂(表面活性剂)，和
b)至少两种氨基酸的混合物，其中至少两种氨基酸为Glu和Gln或Asp和Asn。
根据另一优选实施方案，根据本发明的用于稳定的组合物包含一种或多种以下其它成分：
c)二糖，优选蔗糖(甘蔗糖)、海藻糖或乳糖，
d)乙二胺四乙酸(EDTA)，优选以一种其盐的形式，如Na4-EDTA。
根据本发明的优选用于稳定的组合物包含成分a)、b)和(c)，或成分a)、b)和d)，或成分a)、b)、c)和d)。所有这些优选的组合物都可溶于水性介质中或它们为水溶液。
有利的是用于稳定的组合物中使用的全部物质都被批准为用于药物制剂的佐剂，并因此经过详细毒性检测，这意味着它们可混合到根据本发明的用于稳定的组合物中而不用进一步检测。令人惊奇的是，这些简单物质的精确限定的组合表现出所需的性能，即能为蛋白质药剂提供稳定的不含血清白蛋白的制剂。
根据第二个方面，本发明涉及包含蛋白质药剂和上述用于稳定的组合物的药物组合物，用于稳定的组合物包括成分a)和b)或为上述优选用于稳定的组合物的一种。
优选在包含成分a)和b)和任选还有c)和/或d)的水溶液(溶解的)中分别制备药剂和蛋白质药剂。随后可冻干该溶液。如果溶液实际上要被冻干，则先加入成分c)是尤其有利的。在冻干后，药物组合物作为粉末存在，其可被重构(reconstituted)(优选用注射用水(WFI))。
因此，药物组合物优选以可溶于水介质的冻干或真空干燥粉末的形式存在。在治疗施用前，冻干的组合物和粉末各自优选用注射用水(WFI)重构。药物组合物可仍然还以液体形式存在，优选作为水溶液。
本发明的优选药物组合物几乎包含上述成分a)和b)，作为蛋白质的凝血因子如因子VIII(抗血友病球蛋白)，细胞因子如干扰素，尤其如α、β或γ干扰素，酶如尿激酶或链激酶，纤溶酶原激活剂或超纯神经毒素(对于“超纯神经毒素”的定义另参见下文)和神经毒素络合物，超纯神经毒素和神经毒素络合物分别来自肉毒梭菌，尤其来自A、B、C、D、E、F或G型肉毒梭菌。由于梭菌毒素能作为药物以最低量配入，尤其是它们的超纯形式，因此它们是优选的蛋白质。尤其优选的是A和B型超纯神经毒素。
本发明的另外优选药物组合物除上述成分a)和b)和药剂外还包含上面定义的成分c)、上面定义的成分d)或同时这两种成分。
在根据本发明的两种组合物中，至少有两种氨基酸(i)天冬氨酸和天冬酰胺，或(ii)谷氨酸和谷氨酰胺。但是，优选组合物包含这四种氨基酸中的至少三种(天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸；天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺；天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺)，或甚至全部四种(天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺)。优选单种氨基酸使用20～200mM、优选20～100mM、尤其是50mM的浓度。这相当于在0.5ml起始溶液中装入数量分别为1.3mg～14.7和1.3～7.4mg，优选约3.7mg的干燥后粉末形式的氨基酸。
在本发明两种组合物的另一优选实施方案中，表面活性物质(表面活性剂)为非离子洗涤剂，优选聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)或泊洛沙姆(如泊洛沙姆184或泊洛沙姆188)。如果药物组合物以液体形式存在，则聚山梨醇酯部分优选为0.01～0.5wt％，优选这部分为0.2wt％。这相当于在例如0.5ml起始溶液冻干过程后数量为0.05～2.5mg、优选1mg聚山梨醇酯。
在本发明两种组合物的又一优选实施方案中，二糖为蔗糖、海藻糖或乳糖。蔗糖是尤其优选的。如果根据本发明的药物组合物作为溶液提供，则溶液包含优选2～10wt％、更优选5wt％的二糖，尤其是蔗糖。
如已描述的，还优选使用成分d)，一种表现出附加稳定效应的络合物形成物(螯合剂)。药物组合物的起始溶液中乙二胺四乙酸的浓度优选为0.1～1.0mM，尤其是5mM。
根据本发明的两类组合物各自表现出优选5.0～8.5的pH值，更优选6.0～8.0的pH值，尤其是6.0～7.0和6.5。如果必要和需要的话，可分别用NaOH任选地调整pH值。
开始已经提到的肉毒梭菌神经毒素尤其是A和B型肉毒梭菌神经毒素必须以非常低的剂量配制以用于药物目的。因此，根据本发明的用于稳定的组合物的质量可利用这种药剂得到特别好地证实，其处理是极其复杂的。其它蛋白质药剂以相当高的量配制；HSA因此可较容易地被根据本发明的用于稳定的组合物代替。
A型肉毒梭菌毒素(商标名BotoxTM，Allergan；DysportTM，Ipsen)多年来已用于治疗不同形式的张力失常(例如睑痉挛、斜颈)、痉挛状态，用于治疗多汗症，还有在美容领域用于除去脸部皱纹。这种药剂为一种蛋白质络合物，其通过无氧生长的细菌(肉毒梭菌)合成。这种蛋白质络合物中的活性药剂为具有150kD分子量的蛋白质，即肉毒梭菌神经毒素(BoNT)。这种毒素和神经毒素各自在运动终板处起作用，并抑制神经冲动传导到肌肉上，因此导致该肌肉的麻痹。这种作用机理允许在疾病中应用神经毒素，在该疾病中兴奋传导在病理学上被改变的，即发生乙酰胆碱释放增强。
目前市场上的肉毒梭菌毒素和神经毒素各自都基于肉毒梭菌的毒素络合物，即神经毒素。基本上，活性分子嵌在具有不同分子量的蛋白的总体中：这些为不同的血凝素(15kD、19kD、35kD、52kD)以及无毒性非血凝素蛋白(NTNH，120kD)。没有这些称为保护蛋白的物质，分离的神经毒素非常不稳定，并容易被蛋白酶降解。保护蛋白和络合蛋白因此各自对于神经细胞的实际功能不是必要的，但在敏感性神经毒素的稳定中起作用。另一方面暗示，这些络合蛋白可发挥免疫刺激作用，这将造成在5～10％的患者中产生抗体，不可避免地导致利用这类神经毒素的治疗结束(“二次无应答者”)。另外不得不考虑，患者应变(strained)异种蛋白(络合蛋白)，这在药理学上不是绝对需要的。因此应用纯的不含络合蛋白的神经毒素作为药剂是有意义的，但由于它的低剂量和不稳定性而需要特别有效的制剂。
因此，使用不含络合蛋白的神经毒素(不含络合蛋白的神经毒素有时还称为超纯神经毒素)作为药物中药剂的前提条件是开发一种药物组合物，其能保证超纯神经毒素在较长时间内的生物功能稳定性。本发明人通过提供根据本发明的用于稳定的组合物满足了这个前提条件。
目前市场上基于A型神经毒素的两种药物都包含HSA作为基本的稳定剂(BotoxTM100单位药剂包含0.5mg HSA和另外包含0.9mg氯化纳，而DysportTM500单位药剂包含0.125mg HSA和另外包含2.5mg乳糖)。基于B型毒素络合物的NeuroblocTM存在于2000单位溶液具有500μg/ml HSA、0.01M琥珀酸钠和0.1M氯化钠的情况。如上所述，HSA尤其用于防止毒素吸附到瓶壁(玻璃瓶、注射器、插管)上和防止变性的目的。没有血清白蛋白(或没有能代替这种效果的物质)，毒素不可避免地丢失。这主要是由于这些药物中的神经毒素量太低的事实(包装单位(“瓶”)，BotoxTM包含5ng，DysportTM20ng毒素络合物每)。倘若不存在其它蛋白质，充分存在的非特异性蛋白质结合位点被毒素占据。在高度过量(＞50000倍)存在时，如在提到的药物中，结合位点被HSA占据，从而神经毒素络合物保留在溶液中。不含超纯络合物的神经毒素吸附到容器固体表面上的可能性相当大，因为剂量为100单位的纯神经毒素的蛋白质量只有500pg。
专利申请WO 01/58472描述了A型肉毒梭菌络合物的制剂，其基本由羟乙基淀粉组成。给出了其中制剂能稳定1年的例子。对于超纯的这种不含络合物蛋白的神经毒素，没有描述检测。但是，它声明“毒素蛋白在除去血凝素蛋白时具有显著的不稳定性”。此外，在超纯肉毒梭菌毒素的情况下，它提到“纯肉毒梭菌毒素是如此不稳定，但它具有有限的制备药物组合物的实际用途”。但是，它没有提到基于羟乙基淀粉的所述制剂还对稳定超纯神经毒素有效。
含HSA的超纯神经毒素的制剂描述在美国专利5512547和5756468中。在第一个专利中，描述了包含HSA以及海藻糖和麦芽三糖或有关蔗糖的制剂。第二个专利具体描述了一种制剂，其除了这些糖外还包含蛋氨酸或半胱氨酸。在公开中也论述了在超纯神经毒素的制剂中使用HSA的必要性(Goodenough等，(1992)Appl Environm Microbiol 58 3426-3428)。
例如可按如下生产根据本发明的药物组合物：用用于稳定的组合物(水溶液形式)稀释药剂(肉毒梭菌神经毒素)的溶液至浓度为1.0～1.2ng/ml(≈200单位/ml)，随后无菌过滤。将0.5ml这种溶液装在瓶中，冻干或真空干燥并存贮直到治疗施用。因此一个瓶包含具有约100单位神经毒素的冻干组合物或真空干燥粉末。为了给药于患者，按照指示，用2～8ml WFI重构冻干的组合物或粉末。根据本发明的所述用于稳定的组合物保证蛋白质药剂(神经毒素)在稀释、无菌过滤、装填和冻干后的完全复原(recovery)。冻干的组合物在37℃下能稳定超过6个月。
实施例1
检测分别与磷酸盐缓冲液以及磷酸盐缓冲液和聚山梨醇酯的组合物相比，使用根据本发明的用于稳定的组合物是否能提供较高的复原率(recovery)。
所有使用的赋形剂均以药物级得自生产商。A型肉毒梭菌神经毒素可得自List Biological Laboratories，Inc.Campell，California，USA，并各自按照DasGupta，B.R.(1984)Toxicon 3，415-424生产。
用根据本发明的用于稳定的组合物稀释A型肉毒梭菌神经毒素的溶液(168μg/ml)至0.5μg/ml的浓度。对于天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，用于稳定的组合物为50mM，包含0.05wt％的聚山梨醇酯20，表现出7.5的pH。
用各种溶液(见表1)进行再次稀释至1.2ng/ml(≈200LD50/ml)。在0.22μ过滤器上过滤后，将0.5ml这些再次稀释的溶液装在玻璃瓶(6R，Münnerstdt)中，并在37℃下存贮。用橡胶塞密封瓶。存贮15h后，利用常规特异性酶免疫分析(EIA)测定各种溶液中神经毒素的浓度。
表1
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | 复原率(％) |
| 1.溶液磷酸钠 | 50mM | 0 |
| 2.溶液磷酸钠聚山梨醇酯20 | 50mM0.05wt％ | 62.5 |
| 3.溶液 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺聚山梨醇酯20EDTA | 50mM50mM50mM50mM0.05wt％0.5mM | 111 |
选择的配方在37℃下保温后产生完全的复原。
实施例2
检测具有200单位A型神经毒素/ml(1.2ng/ml)的根据本发明的药物组合物在长时间内是否稳定。
按照实施例1使用表2列出的组合物由具有0.5μg/ml的A型肉毒梭菌神经毒素的储备溶液产生浓度为1.2ng/ml的稀释液。无菌过滤后，在瓶中装入0.5ml这些组合物，然后用橡胶塞密封瓶。在4℃和37℃下存贮15h后，用ELISA测定A型神经毒素的量。
在4℃下存贮8个月后，利用体外分析测定瓶中的生物活性。因此，利用小鼠膈(diaphragm)分析测定组合物的活性(Wohlfahrt K.等(1997)Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmcol.355，225-340)。
表2
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | 15h4℃ 37℃ | 8个月后的复原率(％)(4℃) | |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺聚山梨醇酯80 | 50mM50mM50mM50mM0.05wt％ | 100 | 21 | 100 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺 | 50mM50mM50mM50mM | 12 | 0 | - |
由氨基酸Asn、Asp、Gln和Glu(各50mM)和聚山梨醇酯80组成的溶液在4℃下能稳定至少8个月。
实施例3
检测氨基酸的不同混合物表现出的稳定效果。同样将药物组合物调整到1.2ng A型肉毒梭菌神经毒素/ml(200单位/ml)的浓度(按照实施例1并用表3列出的溶液分别进行稀释)，并在0.22μ过滤器上无菌过滤后在4℃下存贮。用酶免疫分析测定的神经毒素结果显示在表3中。
表3
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | pH值 | 复原率(％) |
| 天冬氨酸天冬酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.5 | 65 |
| 谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.5 | 12 |
| 谷氨酸EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.5 | 10 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.5 | 106 |
全部四种氨基酸的混合物产生完全的药剂复原。
实施例4
检测开发的制剂提供最高复原率时的pH值。在6.0～8.0的pH值下制备浓度为1.2mg/ml A型肉毒梭菌神经毒素的制剂，并在0.22μ过滤器上过滤后在37℃下存贮。用酶免疫分析测定的神经毒素结果显示在表4中。
表4
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | pH值 | 复原率2天后 9天后 21天后 | ||
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50Mm0.5mM0.05wt％1wt％ | 6.0 | 100 | 95 | 78 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50Mm0.5mM0.05wt％1wt％ | 6.5 | 100 | 92 | 83 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.0 | 100 | 85 | 75 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 7.5 | 100 | 61 | 55 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.05wt％1wt％ | 8.0 | 85 | 17 | 6 |
在6.0和6.5的pH值时获得最好的复原率。
实施例5
检测获得最高复原率时四种氨基酸天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺的浓度。由0.5μg/ml A型肉毒梭菌神经毒素的稀释液开始，产生至1.2μg/ml的再稀释液，并在0.22μ过滤器上过滤后装在6R-瓶中，每瓶剂量为0.5ml。用橡胶塞密封后，在4℃下存贮它们15小时，随后测定神经毒素/瓶的量。
表5a
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | pH值 | 复原率(％) |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺聚山梨醇酯20EDTA蔗糖 | 200mM200mM200mM200mM0.01wt％0.5mM5wt％ | 7.5 | 19 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺聚山梨醇酯20EDTA蔗糖 | 100mM100mM100mM100mM0.01wt％0.5mM5wt％ | 7.5 | 56 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺聚山梨醇酯20EDTA蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.01wt％0.5mM5wt％ | 7.5 | 93 |
表5b
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | pH值 | 复原率(％) |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.2wt％5wt％ | 6.5 | 79 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 50mM50mM50mM50mM0.5mM0.2wt％5wt％ | 6.5 | 86 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 20mM20mM20mM20mM0.5mM0.2wt％5wt％ | 6.5 | 0 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺EDTA聚山梨醇酯20蔗糖 | 10mM10mM10mM10mM0.5mM0.2wt％5wt％ | 6.5 | 0 |
在液体制剂情况下，50mM的氨基酸浓度证明对药剂的复原有效。
实施例6
检测冻干后得到最高复原率的氨基酸组成，其中在这种方法中不使用EDTA。冻干装填溶液(0.5ml)，并在4℃下存贮过夜。用注射用水中0.5ml复原冻干的组合物。利用酶免疫分析测定神经毒素浓度。
表6
| 组合物 | 各自的浓度和含量 | pH值 | 冻干组合物中的复原率(％) |
| 天冬氨酸天冬酰胺蔗糖聚山梨醇酯80 | 100mM100mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 0 |
| 天冬氨酸天冬酰胺蔗糖聚山梨醇酯80 | 50mM50mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 20 |
| 天冬氨酸谷氨酸天冬酰胺蔗糖聚山梨醇酯80 | 100mM100mM100mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 9.3 |
| 天冬氨酸谷氨酸天冬酰胺蔗糖聚山梨醇酯80 | 50mM50mM50mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 56 |
| 天冬氨酸谷氨酸蔗糖聚山梨醇酯80 | 100mM100mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 20 |
| 天冬氨酸天冬酰胺谷氨酸谷氨酰胺蔗糖聚山梨醇酯80 | 50mM50mM50mM50mM5wt％0.2wt％ | 6.5 | 87 |
当在组合物中存在全部四种氨基酸并在50mM浓度下时，获得冻干组合物中药剂的最高复原率。
实施例7
由A型肉毒梭菌神经毒素在溶液(其包含各50mM的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，和0.5mM的EDTA，该溶液还包含0.2wt％的聚山梨醇酯80和5wt％的蔗糖，并表现出pH 6.5)中的预稀释开始，产生在具有相同组成的溶液中1.26ng的A型神经毒素/ml(200U/ml)的最终稀释液，并在0.22μ膜过滤器上过滤。用移液管取0.5ml到6R玻璃瓶中，随后冻干。将冻干的组合物溶解在WFI中。用酶免疫分析测定药剂含量(A型神经毒素)。检测到96wt％的药剂。为了验证复原药剂的生物活性，溶解冻干的组合物，并在膈上试验。一瓶的冻干组合物包含110单位(相当于110％复原率)。
实施例8
类似于实施例7，产生冻干的组合物，随后在37℃下存贮。三个月后，用免疫分析测定药剂含量。检测到94wt％的输入药剂。用生物分析(膈分析)验证活性/瓶得到102单位/瓶的含量。
实施例9
由β干扰素在溶液(一种方法没有EDTA，另一种有0.5mM EDTA)中的预稀释开始，溶液包含各50mM的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，该溶液还包含0.2wt％的聚山梨醇酯80和5wt％的蔗糖，并表现出pH 7.0，产生在具有相应组成的溶液中20μg/ml(4Mio国际单位/ml)的最终稀释液，并在0.22μ膜过滤器上过滤。用移液管取1ml每种滤液到6R玻璃小瓶中，随后冻干。将冻干的组合物溶解在WFI中。用酶免疫分析测定药剂含量(β干扰素)。检测到药剂分别为18.8(没有EDTA)和19.6μg(0.5mM EDTA)。为了验证复原药剂的生物活性，溶解冻干的组合物，用常规生物分析测定活性(与参比标准相比，对VERO-细胞的细胞病变效应抑制)。复原输入生物活性分别为94％和95％。
实施例10
由凝血因子VIII在溶液(其包含各50mM的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，和0.5mM的EDTA，该溶液还包含0.2wt％的聚山梨醇酯和5wt％的蔗糖，并表现出pH 7.3)中的预稀释开始，产生在具有相同组成的溶液中具有250国际单位/ml的最终稀释液，并在0.22μ膜过滤器上过滤。在一种方法中，使用聚山梨醇酯20，在另一种使用聚山梨醇酯80。用移液管取1ml每种得到的滤液到6R玻璃小瓶中，随后冻干。将冻干的组合物溶解在WFI中。用常规凝血试验测定药剂含量(凝血因子VIII)。分别检测到238(P20)和245(P80)国际单位/瓶。
实施例11
由链激酶在溶液(其包含各50mM的天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺，和0.5mM的EDTA，该溶液还包含0.2wt％的聚山梨醇酯80和各自2.5、5和7.5wt％的蔗糖，并表现出pH 7.0)中的预稀释开始，产生在具有相应组成的溶液中具有250000国际单位/ml的最终稀释液，并在0.22μ膜过滤器上过滤。用移液管取1ml各种滤液到6R玻璃小瓶中，随后冻干。将冻干的组合物溶解在WFI中。用标准纤维蛋白溶解分析测定药剂含量(链激酶)。分别检测到236500、247000和242500国际单位/瓶。
Claims (13)
1.用于稳定药物中蛋白质药剂的组合物，该组合物包含以下成分：
a)表面活性物质，优选非离子洗涤剂(表面活性剂)，
和
b)至少两种氨基酸的混合物，其中至少两种氨基酸为Glu和Gln或Asp和Asn。
2.根据权利要求1的组合物，还包括至少一种以下成分：
c)二糖，优选蔗糖(甘蔗糖)、海藻糖或乳糖，
d)乙二胺四乙酸(EDTA)，优选一种其盐的形式，如Na4-EDTA。
3.根据权利要求1或2的组合物，包括成分a)、b)和(c)，成分a)、b)和d)，或成分a)、b)、c)和d)。
4.根据前述权利要求中任意一项的组合物，其中组合物可溶于水性介质中或作为水溶液存在。
5.药物组合物，包括蛋白质药剂和根据前述权利要求中任意一项的用于稳定的组合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中药物组合物以可溶于水性介质的冻干或真空干燥粉末形式存在。
7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中蛋白质药剂为凝血因子如因子VIII(抗血友病球蛋白)，细胞因子如干扰素，尤其是α、β或γ干扰素，酶如尿激酶或链激酶，纤溶酶原激活物或分别来自肉毒梭菌，尤其来自A或B型肉毒梭菌超纯神经毒素和神经毒素络合物。
8.根据权利要求1至4中任意一项的用于稳定的组合物或根据权利要求5至7中任意一项的药物组合物，其中至少两种氨基酸为(i)天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸；(ii)天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；(iii)天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺；(iv)天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺；或(v)天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸和谷氨酰胺。
9.根据权利要求8的组合物，其中单种氨基酸的浓度在每种情况下都为20～200mM，更优选20～100mM，尤其是50mM。
10.根据权利要求8或9的组合物，其中表面活性物质为非离子洗涤剂。
11.根据权利要求8至10中任意一项的组合物，其中非离子洗涤剂为聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，或泊洛沙姆如泊洛沙姆184或188。
12.根据权利要求8至11中任意一项的组合物，其中二糖为蔗糖、海藻糖或乳糖。
13.根据权利要求8至12中任意一项的组合物，其中组合物在溶液中的pH值各自为5.0～8.5，尤其是6.0～8.0，优选6.0～7.0和6.5。
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Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102408467A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 海口维瑅瑷生物研究院 | 真空干燥蛋白的方法、制得的蛋白产品和试剂盒 |
| CN102441172A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-05-09 | 中国医学科学院输血研究所 | 高纯度凝血酶原复合物制品冷冻干燥稳定剂 |
| CN101687046B (zh) * | 2007-07-10 | 2012-12-26 | 株式会社美地拓斯 | 稳定性改善的肉毒毒素药物液体组合物 |
| CN107206175A (zh) * | 2015-02-03 | 2017-09-26 | 莫茨制药有限及两合公司 | 肉毒杆菌毒素预填充式容器 |
| CN109602705A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-04-12 | 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 | 一种重组人干扰素α2b喷雾剂 |
| CN114642729A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种凝血因子x激活剂组合物 |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19925739A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
| US20160279239A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-09-29 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease |
| MXPA06009897A (es) | 2004-03-03 | 2008-02-07 | Revance Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico topico y el transporte terapeutico. |
| GB2416122A (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-18 | Ipsen Ltd | Botulinum neurotoxin composition |
| KR101453963B1 (ko) | 2005-03-03 | 2014-10-22 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 보툴리눔 독소의 국소 적용 및 경피 전달을 위한 조성물 및 방법 |
| US20160355591A1 (en) | 2011-05-02 | 2016-12-08 | Immunomedics, Inc. | Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies |
| DE102005025520A1 (de) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Robert Bosch Gmbh | Verfahren zur modellbasierten Diagnose eines mechatronischen Systems |
| US20090148406A1 (en) * | 2005-07-02 | 2009-06-11 | Arecor Limited | Stable Aqueous Systems Comprising Proteins |
| US8323666B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| AU2013202329B2 (en) * | 2005-10-06 | 2016-04-14 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| AU2016204034B2 (en) * | 2005-10-06 | 2017-12-21 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US8137677B2 (en) * | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US20090324647A1 (en) * | 2005-10-11 | 2009-12-31 | Borodic Gary E | Albumin-Free Botulinum Toxin Based Pharmaceutical Compositions Containing a Hyaluronidase and Methods of Use |
| US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
| GB0700523D0 (en) * | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Insense Ltd | The Stabilisation Of Proteins |
| CA2699435A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Sanofi Pasteur Biologics Co. | Pharmaceutical compositions containing clostridium difficile toxoids a and b |
| US9107815B2 (en) * | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
| WO2009133408A2 (en) | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Arecor Limited | Protein formulation |
| KR102005930B1 (ko) | 2008-12-31 | 2019-07-31 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 주사용 보툴리눔 독소 제제 |
| EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
| US20120107361A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-05-03 | Revance Therapeutics ,Inc. | Albumin-Free Botulinum Toxin Formulations |
| KR101818895B1 (ko) | 2009-07-02 | 2018-01-15 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 생물학적 활성이 감소된 신경독 |
| JP5932654B2 (ja) * | 2009-10-30 | 2016-06-08 | ルバンス セラピュティックス インク．Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 治療組成物又は美容組成物を局所的に塗布する装置及び方法 |
| KR101766936B1 (ko) | 2010-01-15 | 2017-08-09 | 키린-암젠, 인코포레이티드 | 항체 제제 및 치료 요법 |
| WO2012048854A2 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
| CN103596580A (zh) * | 2011-03-31 | 2014-02-19 | 株式会社美得拓石 | 肉毒杆菌毒素冻干制剂 |
| CN107115526A (zh) | 2011-05-02 | 2017-09-01 | 免疫医疗公司 | 用于小体积施用的同种异型选择的抗体的超滤浓缩 |
| US20120294894A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-22 | Nitto Denko Corporation | Pharmaceutical composition and method for producing the same |
| EP2726495B1 (en) | 2011-06-28 | 2019-03-06 | Leukocare Ag | Method for preventing the unfolding of a (poly)peptide and/or inducing the (re-)folding of a (poly)peptide |
| US20140302021A1 (en) | 2011-10-25 | 2014-10-09 | Onclave Therapeutics Limited | Antibody formulations and methods |
| CA2855173A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity |
| AR091902A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
| AR092862A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
| US11976110B2 (en) | 2013-06-28 | 2024-05-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Means and methods for the determination of the biological activity of neurotoxin polypeptides in cells |
| US9480731B2 (en) * | 2013-12-12 | 2016-11-01 | Medy-Tox, Inc. | Long lasting effect of new botulinum toxin formulations |
| KR102514666B1 (ko) | 2014-12-19 | 2023-03-27 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 세포에서 BoNT/E의 생물학적 활성의 결정을 위한 수단 및 방법 |
| WO2016102068A1 (en) * | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Botulinum toxin prefilled container |
| ES2893838T3 (es) | 2016-03-02 | 2022-02-10 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Composición que comprende toxina botulínica |
| KR102399451B1 (ko) | 2016-05-27 | 2022-05-23 | 입센 바이오팜 리미티드 | 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형 |
| WO2018038301A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
| WO2018038585A1 (ko) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소 및 안정화제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
| EP3290437A1 (en) | 2016-08-31 | 2018-03-07 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant clostridial neurotoxins with decreased duration of effect |
| JP7217700B2 (ja) * | 2016-09-13 | 2023-02-03 | アラーガン、インコーポレイテッド | 安定化非タンパク質クロストリジウム毒素組成物 |
| US20190256551A1 (en) | 2016-09-16 | 2019-08-22 | Leukocare Ag | A novel method of producing a liquid biopharmaceutical drug product |
| US11510871B2 (en) | 2016-09-16 | 2022-11-29 | Leukocare Ag | Method for producing low viscous and highly concentrated biopharmaceutical drug products in liquid formulation |
| RU2744630C2 (ru) | 2016-09-16 | 2021-03-12 | Льюкокэар Аг | Новый способ стабилизации биофармацевтического лекарственного продукта при производстве |
| EP3312193A1 (en) | 2016-10-19 | 2018-04-25 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with accelerated onset of effect |
| EP3333179A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-13 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum toxin with accelarated onset of effect |
| EP3335719A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-20 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with a stabilized light chain |
| CA3051785A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Improved use of botulinum neurotoxin in the treatment of sialorrhea |
| EP3606964A4 (en) | 2017-04-03 | 2020-12-09 | Immunomedics, Inc. | SUBCUTANE ADMINISTRATION OF ANTIBODY DRUG CONJUGATES FOR CANCER THERAPY |
| EP3642222A1 (en) | 2017-06-20 | 2020-04-29 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| EP3649143B1 (en) | 2017-07-06 | 2022-08-31 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect |
| US20210008156A1 (en) | 2017-10-26 | 2021-01-14 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant botulinum neurotoxins with increased duration of effect |
| US20200354706A1 (en) | 2017-11-22 | 2020-11-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel recombinant botulinum toxin with increased duration of effect |
| KR102063475B1 (ko) * | 2018-02-22 | 2020-01-09 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
| EP3860640A1 (en) | 2018-10-02 | 2021-08-11 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Novel uses of botulinum neurotoxin for treating lipoedema |
| KR102259423B1 (ko) | 2018-11-30 | 2021-06-02 | 주식회사 휴온스바이오파마 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
| WO2020111852A1 (ko) | 2018-11-30 | 2020-06-04 | 주식회사 휴온스글로벌 | 보툴리눔 독소의 안정화 액상 조성물 |
| US20220143157A1 (en) | 2019-02-21 | 2022-05-12 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Novel uses of botulinum neurotoxin for the treatment of tremor |
| EP4097145A1 (en) | 2020-01-30 | 2022-12-07 | Leukocare Ag | Reduction of adsorption |
| BR112022023413A2 (pt) | 2020-06-05 | 2022-12-20 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Tratamento de rugas faciais com toxina botulínica de alta dose e baixo volume |
| CN112168789B (zh) * | 2020-09-25 | 2022-08-16 | 广州一品红制药有限公司 | 一种包含氨基酸的注射用乙酰谷酰胺药物组合物及其应用 |
| TW202400122A (zh) | 2022-02-28 | 2024-01-01 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 肉毒桿菌毒素用於降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生之用途、以及降低皮膚毛孔尺寸及／或皮脂產生的方法 |
| WO2024115412A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Botulinum toxin injection in platysma for lower face and neck rejuvenation |
| WO2024115413A1 (en) | 2022-11-28 | 2024-06-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High concentration botulinum toxin treatment for neck rejuvenation |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033932C2 (de) * | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
| US4895716A (en) * | 1987-06-09 | 1990-01-23 | Biogen, Inc. | Stabilized formulations of gamma interferons |
| JPH01246226A (ja) * | 1988-03-28 | 1989-10-02 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 安定な修飾アスパラギナーゼ含有組成物 |
| IE64738B1 (en) * | 1990-03-20 | 1995-09-06 | Akzo Nv | Stabilized gonadotropin containing preparations |
| DE4111393A1 (de) † | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| DK204791D0 (da) * | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendt farmaceutisk praeparat |
| US5762993A (en) * | 1992-02-19 | 1998-06-09 | Kraft Foods, Inc. | Process for preparing reduced fat meat |
| JP2886061B2 (ja) * | 1993-10-29 | 1999-04-26 | 財団法人化学及血清療法研究所 | プロテインｃもしくは活性化プロテインｃの安定化方法及び安定化組成物 |
| FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
| GB9418092D0 (en) * | 1994-09-08 | 1994-10-26 | Red Cross Found Cent Lab Blood | Organic compounds |
| US5512547A (en) * | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| DE19508192A1 (de) * | 1995-03-09 | 1996-09-12 | Behringwerke Ag | Stabile Transglutaminasepräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2758154B2 (ja) * | 1995-04-06 | 1998-05-28 | エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー | インターフェロンを含む液体製剤 |
| EP0837883B1 (en) * | 1995-06-07 | 2005-08-10 | Chiron Corporation | Method of solubilizing, purifying, and refolding protein |
| TW497972B (en) * | 1995-06-08 | 2002-08-11 | Kirin Brewery | Stable thrombopoietin (TPO)-containing lyophilized compositions |
| JP4057058B2 (ja) * | 1995-11-07 | 2008-03-05 | ジェネンテック インコーポレーテッド | Ｎｇｆの安定化処方 |
| US20020077461A1 (en) * | 1996-04-24 | 2002-06-20 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
| TWI240627B (en) * | 1996-04-26 | 2005-10-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Erythropoietin solution preparation |
| WO1999055310A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-11-04 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals, formulations containing them and methods of making them |
| JP2000072873A (ja) * | 1998-06-18 | 2000-03-07 | Kao Corp | 含窒素高分子化合物 |
| US6136294C1 (en) * | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| PT1820516E (pt) * | 1999-02-22 | 2013-10-31 | Baxter Int | Novas formulações de factor viii isentas de albumina |
| JP2000247903A (ja) * | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| HUP0201068A3 (en) * | 1999-04-09 | 2002-10-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Pharmaceutical compositions of erythropoietin |
| US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| AU2002335046A1 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-06 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
| US7005144B2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-02-28 | Eve Szu-Ju Chen | Antler composition and its manufacturing process |
-
2003
- 2003-07-22 DE DE10333317A patent/DE10333317A1/de not_active Withdrawn
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2004
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-
2005
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-
2006
- 2006-02-17 NO NO20060772A patent/NO20060772L/no not_active Application Discontinuation
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101687046B (zh) * | 2007-07-10 | 2012-12-26 | 株式会社美地拓斯 | 稳定性改善的肉毒毒素药物液体组合物 |
| US8617568B2 (en) | 2007-07-10 | 2013-12-31 | Medy-Tox, Inc. | Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability |
| US9220780B2 (en) | 2007-07-10 | 2015-12-29 | Medy-Tox Inc. | Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability |
| US10293034B2 (en) | 2007-07-10 | 2019-05-21 | Medy-Tox, Inc. | Pharmaceutical liquid composition of botulinum toxin with improved stability and method of use |
| CN102408467A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 海口维瑅瑷生物研究院 | 真空干燥蛋白的方法、制得的蛋白产品和试剂盒 |
| CN102441172A (zh) * | 2011-12-06 | 2012-05-09 | 中国医学科学院输血研究所 | 高纯度凝血酶原复合物制品冷冻干燥稳定剂 |
| CN102441172B (zh) * | 2011-12-06 | 2014-05-07 | 中国医学科学院输血研究所 | 高纯度凝血酶原复合物制品冷冻干燥稳定剂 |
| CN107206175A (zh) * | 2015-02-03 | 2017-09-26 | 莫茨制药有限及两合公司 | 肉毒杆菌毒素预填充式容器 |
| CN109602705A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-04-12 | 安徽安科生物工程（集团）股份有限公司 | 一种重组人干扰素α2b喷雾剂 |
| CN114642729A (zh) * | 2020-12-21 | 2022-06-21 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种凝血因子x激活剂组合物 |
| CN114642729B (zh) * | 2020-12-21 | 2023-12-15 | 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 | 一种凝血因子x激活剂组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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