CN1823789A - 谷维素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种可静脉注射用的谷维素组合物，包括有效剂量的谷维素，表面活性剂和注射用水的液体注射制剂，表面活性剂的含量是组合物总重量的0.01％～30％；还包括有效剂量的谷维素，表面活性剂、赋型剂和注射用水的液体经冷冻干燥制成的冻干制剂，表面活性剂含量占所述溶液体积的重量比0.01％～30％。以及制备该组合物的方法。该谷维素的适宜剂量范围为每日5mg－100mg，方便使用，提高耐受性，生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及谷维素组合物，具体的说，是涉及可静脉注射用的谷维素组合物及其制备方法。
背景技术
谷维素(oryzanol)是从米糠油中提出的几种三萜(烯)醇及甾醇的阿魏酸酯混合物，其能调整间脑机能，并能激活与自主神经***有关的视丘下部和大脑边缘***，可改善自主神经失调，内分泌平衡障碍及精神神经失调等症状，故可治疗与自主神经失调有关的多种疾病，如对周期性精神病、头部外伤综合征、妇女更年期综合征、经前期紧张症、血管性头痛和以自主神经失调为主的神经官能症等疾病，均有一定疗效。
因谷维素难溶于水，且易氧化，至今无法将其制成稳定的注射水溶液。临床主要应用的是口服制剂，不宜被人体吸收，因此疗效不显著。中国专利CN00123428揭示了一种用植物油为溶剂的谷维素注射液，提高了生物利用度，临床疗效明显优于普通片剂。然而以油作为溶剂的注射液，由于是油溶液，只能肌肉注射，存在起效慢，且注射时特别疼痛等弊端，患者需要连续肌肉注射一个月，注射部位容易出现包块，患者依从性差。因此，本领域非常需要将谷维素制成具有良好水溶性和稳定性的制剂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是将谷维素制成以注射用水为溶剂的、稳定的可静脉给药的组合物，提高病人用药时的耐受性。发明人经过深入研究，最终发现利用表面活性剂，可将谷维素及辅料制成可静脉注射用的谷维素组合物，有效地解决上述问题。
本发明的一个目的是提供可静脉注射用的谷维素组合物。
本发明提供的可静脉注射用的谷维素组合物是包括有效剂量的谷维素，以及表面活性剂和注射用水的液体注射制剂。
本发明提供的可静脉注射用的谷维素组合物还可以是由包括有效剂量的谷维素，以及表面活性剂、赋型剂和注射用水的液体，经冷冻干燥，制成的冻干制剂。
所述谷维素的适宜剂量范围为每日5mg-100mg，优选的剂量范围为每日10mg-60mg。
所述表面活性剂可以是胆盐、磷脂、泊洛沙姆(poloxamer)、及吐温中的一种或一种以上的混合物。对于本发明的液体注射制剂而言，所述表面活性剂的含量可以是组合物总重量的0.01％～30％。所述组合物是冻干制剂时，在进行冻干步骤前的溶液中所述表面活性剂的含量为占所述溶液体积的重量比0.01％～30％。
所述表面活性剂可以是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。
当表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆时，本发明的可静脉注射用的谷维素组合物还包括甘油三酯类化合物、等张调节剂。
本发明可静脉注射用的谷维素组合物可以优选包括(按组合物体积的重量比计)0.001％-10％，更优选0.01％-5％的谷维素，0.3-15％，更优选1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更优选8-20％的甘油三酯类化合物，1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。所述组合物是冻干制剂时，在进行冻干步骤前的溶液中优选包括(按溶液体积的重量比计)0.001％-10％，更优选0.01％-5％的谷维素，0.3-15％，更优选1-8％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆，2-30％，更优选8-20％的甘油三酯类化合物，1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。
所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、蛋黄鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕榈磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰胆碱(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亚油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)以及它们的混合物。优选所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，磷脂用量1-5％，泊洛沙姆用量0-10％；更优选磷脂用量为1-3％，泊洛沙姆用量为0-5％。
所述的甘油三酯类化合物选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、结构甘油三酯中的任意一种或一种以上的混合物。包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化植物油、半合成甘油三酯、合成甘油三酯或它们的混合物组成。优选大豆油、椰子油、红花油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、部分氢化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、中链脂肪酸甘油酯、富含ω-3不饱和脂肪酸的油中的一种或者其中几个组成的混合物。
所述的等张调节剂选自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖中一种或一种以上的混合物。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，优选甘油用量为2.0-3.0％，山梨醇用量为4.0-6.0％，甘露醇的用量为4.0-6.0％，葡萄糖用量为4.0-10.0％；更优选甘油2.0-2.5％，山梨醇4.0-5.0％，甘露醇4.0-5.0％，葡萄糖5.0-10.0％。当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。
当表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆时，本发明的可静脉注射用的谷维素组合物还可包括第二表面活性剂。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述第二表面活性剂的含量为0-10％，更优选0-5％。所述的第二表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯(商品名Solutol HS 15)、聚乙二醇、胆盐、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上混合物。
所述胆盐包括：胆酸及其盐、脱氧胆酸及其盐、甘氨胆酸及其盐。
所述吐温可以是吐温类表面活性剂中的一种或一种以上的混合物，例如吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80或其混合物。
本发明的可静脉注射用的谷维素组合物还可进一步加入诸如油酸、胆固醇和/或油酸钠等的稳定剂，诸如维生素C及其衍生物、亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。
所述表面活性剂可以是磷脂和胆盐。
当表面活性剂是磷脂和胆盐时，所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述磷脂和胆盐的含量为0.01％-30％，优选为0.1％-15％。磷脂与胆盐的摩尔比率为0.1∶1-2∶1。优选0.8∶1-1.5∶1。所述磷脂与前面所述的磷脂定义范围相同。所述的胆盐与前面所述的胆盐定义范围相同。
所述表面活性剂可以是胆盐。所述的胆盐与前面所述的胆盐定义范围相同。所述的胆盐优选甘氨胆酸及其盐或脱氧胆酸及其盐。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述的胆盐的含量为0.01％-30％，较优选0.01％-20％，更优选0.1％-10％。
当表面活性剂是胆盐时，本发明的可静脉注射用的谷维素组合物还可包括第二表面活性剂。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述第二表面活性剂的含量为0-20％，更优选0-10％。所述的第二表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上的混合物。
当表面活性剂是吐温时。所述的吐温，选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80，优选吐温-80。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述吐温的含量为0.01％-20％，较优选0.1％-5％。
当表面活性剂是吐温时，本发明的可静脉注射用的谷维素组合物还可包括第二表面活性剂。所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述第二表面活性剂的含量为0-20％，更优选0-10％，更优选0-5％。所述的第二表面活性剂选自胆盐、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上的混合物。
本发明提供的可静脉注射用的谷维素组合物还可以是由上述各种组成与赋型剂和注射用水的混合液，经冷冻干燥，制成的冻干制剂。
所述赋型剂是常规或已知用于制备冻干制剂的、药学上可以接受的赋型剂。所述赋型剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐及其他常规或已知的药学上可以接受的赋型剂中的一种或一种以上的混合物。
本发明提供的可静脉注射用的谷维素组合物还可以进一步包括药学上接受的其他辅料，例如抗氧剂、pH调节剂、等渗调节剂、稳定剂、防腐剂等。优选的抗氧剂，选自亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素C及其衍生物、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯。
本发明还提供一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含有甘油三酯类化合物、谷维素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相；
(2)制备溶解有等张调节剂、或等张调节剂和第二表面活性剂的水相；
(3)将油相与水相混合均匀，灭菌，得到产品。
在所述的第(1)步骤所得的油相还可以进一步含有抗氧剂和/或稳定剂。
在所述的第(1)步骤中，按照常规或已知的方法和程序制得含有甘油三酯类化合物、谷维素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相。甘油三酯类化合物、谷维素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆可以先后以任何顺序或同时加入，混合均匀。如油相含有抗氧剂和/或稳定剂，可以在该步骤的任何分步骤中加入抗氧剂和/或稳定剂。例如，可以先将甘油三酯类化合物加入容器中，谷维素加入到容器中，加热(例如50-150℃)搅拌至药物溶解后，降温至50-80℃加入磷脂或者磷脂和泊洛沙姆。或先将磷脂或者磷脂和泊洛沙姆溶于适量乙醇加入(待分散均匀后，再减压除去乙醇)。如油相含有抗氧剂和/或稳定剂，可以加入抗氧剂、稳定剂后，继续搅拌待磷脂或者磷脂和泊洛沙姆溶解，混合均匀，形成油相。
在所述的第(2)步骤中，按照常规或已知的方法制备含有等张调节剂和第二表面活性剂的注射用水的溶液。等张调节剂和第二表面活性剂可以先后以任何顺序或同时加入、溶解于注射用水中。如水相含有抗氧剂和/或稳定剂，可以在该步骤的任何分步骤中加入抗氧剂和/或稳定剂。例如，可以是将适量注射用水置于另一容器中，加热至50-80℃，将等张调节剂加入其中；加入第二表面活性剂，抗氧剂和/或稳定剂，搅拌溶解。
在所述的第(3)步骤中，按照常规或已知的方法将油相与水相混合均匀，按照常规或已知的方法灭菌，得到产品。可以是油相和水相混合后，搅拌、均化得到以水为溶剂的产品。例如，将油相在搅拌下倒入水相中，或将水相在搅拌下倒入油相中，在50-80℃条件下高速搅拌0.5-1小时形成初乳，用pH调节剂调节pH4-9。将制得的初乳用高压均质机或超声探头进行匀化，经滤器过滤，通氮，灌装，封口。将灌装好的脂肪乳置于旋转高压灭菌锅中进行100-121℃，12-30min灭菌。
本发明的制备方法还可进一步包括在第(2)步骤的水相中加入常规或已知的药学上可以接受的赋型剂的步骤，以及在第(3)步骤中灭菌后的冷冻干燥、制成冻干制剂的步骤。所述赋型剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐及其他常规或已知的药学上可以接受的赋型剂。
本发明还提供另外一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含有甘油三酯类化合物、谷维素的油相；
(2)制备溶解有等张调节剂、或等张调节剂和稳定剂、或等张调节剂和第二表面活性剂、或等张调节剂和稳定剂和第二表面活性剂、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的水相；
(3)将油相与水相混合均匀，灭菌，得到产品。
在所述的第(1)步骤所得的油相还可以进一步含有抗氧剂。
在所述的第(1)步骤中，按照常规或已知的方法和程序制得含有甘油三酯类化合物、谷维素的油相。甘油三酯类化合物、谷维素可以先后以任何顺序或同时加入，混合均匀。如油相含有抗氧剂，可以在该步骤的任何分步骤中加入抗氧剂。例如，将甘油三酯类化合物加入容器中，谷维素加入到容器中，加热至50-150℃，并搅拌均匀，可以加入或不加入抗氧剂、继续搅拌，混合均匀，形成油相。
在所述的第(2)步骤中，按照常规或已知的方法制备含有稳定剂、等张调节剂、第二表面活性剂、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的注射用水的溶液。稳定剂、等张调节剂和第二表面活性剂、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆可以先后以任何顺序或同时加入、溶解于注射用水中。例如，可以是将适量注射用水置于另一容器中，加热至50-80℃，将稳定剂、等张调节剂、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆加入其中；加入第二表面活性剂，搅拌溶解。
在所述的第(3)步骤中，按照常规或已知的方法将油相与水相混合均匀，按照常规或已知的方法灭菌，得到产品。可以是油相和水相混合后，搅拌、均化得到以水为溶剂的产品。例如，将油相在搅拌下倒入水相中，或将水相在搅拌下倒入油相中，在50-80℃条件下高速搅拌0.5-1小时形成初乳，用pH调节剂调节pH4-9。将制得的初乳用高压均质机或超声探头进行匀化，在搅拌下加水至全量，检验半成品。经滤器过滤，通氮，灌装，封口。将灌装好的脂肪乳置于旋转高压灭菌锅中进行100-121℃，12-30min灭菌。
本发明的另一个制备方法还包括在第(2)步骤的水相中加入常规或已知的药学上可以接受的赋型剂的步骤，并且在第(3)步骤中灭菌后的冷冻干燥、制成冻干制剂的步骤。所述赋型剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐及其他常规或已知的药学上可以接受的赋型剂。
本发明还提供另外一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含谷维素、磷脂的醇溶液；
(2)制备含胆盐的水溶液；
(3)将第(1)步和第(2)步所得物混合均匀；
(4)加入注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
所述的醇是常规或已知的药学上可接受的醇溶剂，例如乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。所述的第(1)步骤可以是将谷维素、磷脂以任何顺序溶解于乙醇和苯甲醇中。所述的第(3)步骤可以是将第(1)步骤所得物在搅拌下加入第(2)步骤所得物中。所述第(3)步骤中还可加入其他药学上可接受的辅料。
本发明还提供另外一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)将谷维素、胆盐溶解于氢氧化钠溶液中，调节pH值至5-10；
(2)向第(1)步骤所得物中加入磷脂，搅拌溶解；
(3)向第(1)步骤所得物中加入注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
所述的第(2)步骤可以是将磷脂直接加入或溶解或分散到醇溶液中加入。所述醇是常规或已知的药学上可接受的醇溶剂，可以选自乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。所述第(3)步骤中还可加入其他药学上可接受的辅料。
本发明还提供另外一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：将谷维素、胆盐加热溶解于氢氧化钠溶液中，调节pH值至5-10，加注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。所述方法中还可包括加入其他药学上可接受的辅料的步骤。
本发明还提供另外一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：将谷维素加热溶解于吐温的苯甲醇溶液中，加注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。所述方法中还可包括加入其他药学上可接受的辅料的步骤。
本发明通过使用表面活性剂，有效地解决了已有技术存在的问题。本发明由于将谷维素制成了可供静脉给药的脂肪乳剂，可以解决谷维素在水溶液中稳定性差，易析出的问题。直接静脉给药，起效快，解决了肌肉注射易出现局部包块，疼痛的问题。同时制备方法简单，有利于实现工业化生产。本发明还使用了有“生理去污剂”之称的胆盐(BS)为离子型表面活性剂，对谷维素具有较强的增溶能力。本发明使用多种表面活性剂时，在有的组合中，表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的特性。因而本发明的谷维素组合物，以注射用水为溶剂，可以静脉给药，方便使用，提高耐受性。而且生产工艺简单可行，可以实现工业化生产。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
将注射用大豆油30g，谷维素4.5g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至100℃，搅拌至药物溶解，降温至80℃，投入大豆磷脂11g。维生素E0.1g，搅拌至磷脂溶解形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.5g，于80℃搅拌溶解形成水相；将油相在搅拌下加入水相中，继续搅拌40分钟制成初乳，用氢氧化钠溶液调节pH至8；加注射用水至100ml，将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经滤器过滤，通氮，分装至1ml安瓿，封口。用旋转高压灭菌器进行100℃，30min的条件下灭菌。
制备的脂肪乳室温阴凉处储存半年，乳剂外观、粒径、Zeta电位、pH值等理化性质及含量均未发生明显变化，表明本乳剂稳定。结果见表1
表1 乳剂室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 外观含量平均粒径(nm)表面电位(mv)pH值 | 微黄色100.5325.1-33.77.31 | 微黄色99.61323.7-34.87.25 | 微黄色99.82326.9-33.97.33 | 微黄色99.94326.2-33.07.29 | 微黄色98.86328.6-34.07.24 |
实施例2
将注射用大豆油7.5g、橄榄油7.5g、谷维素40mg加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至70℃，搅拌至药物溶解，形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入蛋黄磷脂1.5g、泊洛沙姆0.5g、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯0.5g、葡萄糖5.0g，亚硫酸氢钠0.2g于70℃搅拌溶解形成水相；将水相在搅拌下加入油相中，继续搅拌半小时制成初乳，用氢氧化钠溶液调节pH至8.5；加注射用水至100ml，将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经微孔滤膜经滤器过滤，通氮，灌装，封口。用旋转高压灭菌器进行115℃，30min的条件下灭菌。
制备的脂肪乳室温阴凉处储存半年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质及含量均未发生明显变化，表明本乳剂稳定。结果见表2。
表2 乳剂室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 外观含量平均粒径(nm)表面电位(mv)pH值 | 白色99.72278.3-41.07.82 | 白色99.10275.4-40.87.79 | 白色99.35276.9-41.57.80 | 白色98.93278.7-41.27.78 | 白色98.74280.2-40.47.75 |
实施例3
将注射用大豆油10g，中链脂肪酸酯10g，谷维素2g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至70℃，搅拌至药物溶解，将3-磷脂酰胆碱4.0g用乙醇2.0ml溶解后加入，挥干乙醇，形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入山梨醇5.0g，泊洛沙姆4.0g于70℃搅拌溶解形成水相；将水相在搅拌下加入油相中，继续搅拌1小时制成初乳，加注射用水至100ml，用氢氧化钠溶液调节pH至7.0；将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经滤器过滤，通氮，分装至2ml安瓿，封口。用旋转高压灭菌器进行100℃，30min的条件下灭菌。
制备的脂肪乳室温阴凉处储存半年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质及含量均未发生明显变化，表明本乳剂稳定。结果见表3。
表3 乳剂室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 外观含量平均粒径(nm)表面电位(mv)pH值 | 微黄色99.65340.2-36.16.70 | 微黄色99.02343.7-36.76.68 | 微黄色99.17342.9-35.56.65 | 微黄色98.93339.4-36.26.69 | 微黄色98.70340.9-35.86.63 |
实施例4
将注射用茶油15g，谷维素0.4g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至120℃，搅拌至药物溶解，降温至80℃，投入大豆磷脂1.8g，油酸0.2g、搅拌至磷脂溶解形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.25g，胆酸钠8.0g，于80℃搅拌溶解形成水相；将油相在搅拌下加入水相中，继续搅拌50分钟制成初乳，调节pH至8；加注射用水至100ml，将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经滤器过滤，通氮，分装至10ml安瓿，封口。用旋转高压灭菌器进行115℃，20min的条件下灭菌。
制备的脂肪乳室温阴凉处储存半年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质及含量均未发生明显变化，表明本乳剂稳定。结果见表4。
表4 乳剂室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 外观含量平均粒径(nm)表面电位(mv)pH值 | 微黄色100.1290.7-39.67.56 | 微黄色99.70288.5-39.37.60 | 微黄色99.25289.3-39.87.59 | 微黄色99.78292.1-39.07.54 | 微黄色98.97291.8-39.27.50 |
实施例5
将注射用大豆油5g，红花油5g，谷维素0.1g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至140℃，搅拌至药物溶解，降温至80℃，投入蛋黄磷脂1.5g，搅拌至磷脂溶解形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入甘露醇5.0g，于80℃搅拌溶解形成水相；将油相在搅拌下加入水相中，继续搅拌1小时制成初乳，调节pH至7；加注射用水至100ml，将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经滤器过滤后，分装至西林瓶。冷冻干燥，制成冻干剂。使用时加入5％葡萄糖或0.9％氯化钠，静脉注射用。
实施例6
将注射用大豆油30g，谷维素8.5g、大豆磷脂11g、油酸0.2g、维生素E0.1g加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至药物溶解，继续搅拌至磷脂溶解形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油2.25g，于80℃搅拌溶解形成水相；将油相在搅拌下加入水相中，继续搅拌30分钟制成初乳，用氢氧化钠溶液调节pH至8；加注射用水至100ml，将初乳用高压均质机或超声探头，匀化至乳滴粒径检查合格为止。经滤器过滤，通氮，灌装于1ml安瓿中，封口。用100℃，30min流通蒸汽灭菌。
制备的脂肪乳室温阴凉处储存半年，乳剂外观、粒径、Zeta电位、pH值等理化性质及含量均未发生明显变化，表明本乳剂稳定。结果见表5
表5 乳剂室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 3 | 6 |
| 外观含量平均粒径(nm)表面电位(mv)pH值 | 微黄色99.20543.8-30.97.58 | 微黄色98.35551.0-31.57.45 | 微黄色99.08548.3-30.37.49 | 微黄色99.36556.1-29.57.42 | 微黄色98.29561.8-30.27.53 |
实施例7
谷维素 200mg
脱氧胆酸 2.5g
硫代甘油 10mg
注射用水 至10ml
将谷维素和脱氧胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，用1mol/L盐酸反调pH至7.0，加入硫代甘油搅拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，分装至1ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例8
谷维素 40mg
脱氧胆酸 0.5g
吐温80 0.5g
注射用水 至10ml
将谷维素和脱氧胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，用1mol/L盐酸反调pH至7.0，加入吐温80搅拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，灌装至安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例9
谷维素 50mg
脱氧胆酸 0.5g
羟丙基β环糊精 0.9g
注射用水 至10ml
将谷维素和脱氧胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，用1mol/L盐酸反调pH至7.0，加入羟丙基β环糊精搅拌溶解，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，灌装至安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例10
谷维素 10mg
甘氨胆酸 0.3g
羟丙基β环糊精 0.05g
焦亚硫酸钠 5mg
注射用水 至500ml
将谷维素和甘氨胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，用1mol/L盐酸反调pH至7.0，加入焦亚硫酸钠搅拌溶解，加注射用水至全量。加入0.05％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，灌装至输液瓶中，121℃，20min热压灭菌，即得
实施例11
谷维素 100mg
脱氧胆酸钠 1.5g
磷脂 0.5g
苯甲醇 0.2g
乙醇 0.2g
注射用水 至10ml
将谷维素和卵磷脂加热溶解于苯甲醇和乙醇中，将脱氧胆酸钠溶于注射用水中。在搅拌下将谷维素溶液加入80℃脱氧胆酸钠水溶液中，加80℃注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，灌装至安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得
实施例12
谷维素 5mg
胆酸 0.15g
磷脂 20mg
维生素E 5mg
注射用水 至10ml
将谷维素和胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，用1mol/L盐酸反调pH至7.0，加入磷脂、维生素E搅拌溶解，加注射用水至全量。加入0.05％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.22μm微孔滤膜精滤除菌，灌装至西林瓶中，按常规技术冷冻干燥，即得。
实施例13
谷维素 250mg
脱氧胆酸 2.5g
磷脂 0.3g
乙醇 0.25ml
维生素C 15mg
注射用水 至10ml
将谷维素和脱氧胆酸加热溶解于5mol/L的氢氧化钠溶液中，加入维生素C搅拌溶解，将磷脂用乙醇溶解后加入，加注射用水至全量。加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，分装至2ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例14
谷维素 20mg
吐温80 0.4g
苯甲醇 0.15g
聚乙二醇 2g
注射用水 至10ml
将谷维素加热溶解于吐温80和苯甲醇的混合物中，加入聚乙二醇，加热注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，分装至安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例15
谷维素 150mg
吐温80 2.0g
甘氨胆酸钠 4mg
亚硫酸氢钠 10mg
苯甲醇 1.2g
三乙醇胺 0.5ml
注射用水 至10ml
将谷维素加热溶解于吐温80和苯甲醇的混合物中，加入三乙醇胺，将亚硫酸氢钠、甘氨胆酸钠用水溶解后加入，加热注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，分装至2ml安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例16
谷维素 10mg
吐温80 0.2g
苯甲醇 0.1g
羟丙基β环糊精 0.4g
注射用水 至10ml
将谷维素加热溶解于吐温80和苯甲醇的混合物中，将羟丙基β环糊精用注射用水溶解后加入，加热注射用水至全量，加入0.1％注射用活性炭搅拌30分钟。脱炭过滤后，0.45μm微孔滤膜精滤，灌装至安瓿中，100℃30min流通蒸汽灭菌，即得。
实施例17
采用本发明的注射剂进行的药效学研究结果如下：
①本发明的注射剂0.5-10mg/kg/日静注能明显减少催产素致子宫收缩大鼠疼痛反应的扭体次数；
②本发明的注射剂0.5-10mg/kg/日静注可明显降低更年期大鼠的自主活动次数；
③本发明的注射剂1-10mg/kg/日静注可明显增加更年期模型大鼠子宫的重量，明显促进更年期模型大鼠***、子宫内膜腺上皮增生，促进***、子宫上皮细胞角化，促进细胞形态趋向正常。
④本发明的注射剂1.5-15mg/kg/日静注可促进摘卵巢小鼠***细胞的角化。
注：大鼠0.5-10mg/kg约相当于人用量5-100mg/人。小鼠1.5-15mg/kg约相当于人用量10-100mg/人
上述药效学试验表明：本发明的注射剂具有拮抗子宫收缩，缓解痛经，改善更年期综合征的药理作用，其有效剂量为范围为每日5mg-100mg。
Claims (42)
1、一种可静脉注射用的谷维素组合物，其特征在于包括有效剂量的谷维素和以及药学上可接受的表面活性剂，所述组合物是注射液或冻干制剂。
2、如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是胆盐、磷脂、泊洛沙姆、吐温中的一种或一种以上的混合物。
3、如权利要求2所述的组合物，其特征在于所述的磷脂包括大豆磷脂、蛋黄磷脂、蛋黄鞘磷脂、大豆鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈磷脂酰甘油脂(DPPG)、二棕榈磷脂酰丝氨酸(DPPS)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰胆碱(Dilinoleoylphosphatidylcholine，DLPC)、二亚油酸甘油酯磷脂酰乙醇胺(DilinoleoylPhosphatidylethanolamine，DLPE)、二亚油酸甘油酯磷脂酰甘油(DilinoleoylPhosphatidylglycerol，DLPG)中的一种或一种以上的的混合物；所述的胆盐包括胆酸及其盐、脱氧胆酸及其盐、甘氨胆酸及其盐中的一种或一种以上的混合物。
4、如权利要求1或2所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中，所述表面活性剂的含量为占所述组合物或所述溶液体积的重量比0.01％-30％。
5、如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆。
6、如权利要求5所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括甘油三酯类化合物、等张调节剂。
7、如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的溶液中，含有(按占所述组合物或所述溶液体积的重量比计)0.001％-10％的谷维素、0.3-15％的磷脂或者磷脂和泊洛沙姆、2-30％的甘油三酯类化合物、1.0-10％的等张调节剂和余量的注射用水。
8、如权利要求7所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中所述谷维素的含量为(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)0.01％-5％、磷脂的含量为1-5％、泊洛沙姆的含量为0-10％、甘油三酯类化合物含量为8-20％。
9、如权利要求6至8中任何之一所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物选自长链甘油三酯、中链甘油三酯、和结构甘油三酯中的任意一种或一种以上的混合物。
10、如权利要求6所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物包括植物油、鱼油、动物脂肪、氢化植物油、部分氢化植物油、半合成甘油三酯、和合成甘油三酯中的一种或一种以上的混合物组成。
11、如权利要求10所述的组合物，其特征在于所述的甘油三酯类化合物为大豆油、椰子油、红花油、玉米油、橄榄油、棕榈油、菜籽油、花生油、葵花油、芝麻油、茶油、蓖麻油、棉籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、部分氢化大豆油、甘油三油酸酯、甘油三亚油酸酯、甘油三亚麻酸酯、中链脂肪酸甘油酯、富含ω-3不饱和脂肪酸的油中的一种或者一种以上的混合物。
12、如权利要求6至8任何之一所述的组合物，其特征在于所述的等张调节剂选自注射用甘油、山梨醇、甘露醇、及葡萄糖中一种或一种以上的混合物。
13、如权利要求11所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述的甘油用量为2.0-3.0％，山梨醇用量为4.0-6.0％，甘露醇用量为4.0-6.0％，葡萄糖用量为4.0-10.0％；当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。
14、如权利要求13所述的组合物，其特征在于(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述的甘油用量为2.0-2.5％，山梨醇用量为4.0-5.0％，甘露醇用量为4.0-5.0％，葡萄糖用量为5.0-10.0％；当等张调节剂含有一种以上的上述物质时，各物质的总量应为占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比1.0-10％。
15、如权利要求5-8中任何之一所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、胆盐、羟丙基β环糊精、和聚维酮中的一种或一种以上的第二表面活性剂，以及/或者包括油酸、胆固醇和油酸钠的稳定剂中的一种或一种以上的混合物，以及/或者包括维生素C及其衍生物、亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、和没食子酸丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)所述第二表面活性剂的含量为0-10％。
16、如权利要求1-3中任何之一所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是磷脂和胆盐，或者是磷脂、胆盐以及包括选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上混合物的第二表面活性剂。
17、如权利要求16所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述磷脂和胆盐的含量为0.01％～30％，磷脂与胆盐的摩尔比率为0.1∶1～2∶1。
18、如权利要求17所述的组合物，其特征在于所述磷脂和胆盐的含量为0.1％～15％。磷脂与胆盐的摩尔比率为0.8∶1～1.5∶1。
19、如权利要求1、2中任何之一所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是胆盐，或者是胆盐以及包括选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上混合物的第二表面活性剂。
20、如权利要求19所述的组合物，其特征在于所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述的胆盐的含量为0.01％-30％。
21、如权利要求20所述的组合物，其特征在于所述的胆盐的含量为0.01％-20％。
22、如权利要求21所述的组合物，其特征在于所述的胆盐的含量为0.1％-10％。
23、如权利要求1、2中任何之一所述的组合物，其特征在于所述表面活性剂是吐温。
24、如权利要求23所述的组合物，其特征在于所述的吐温，选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、和吐温-80。
25、如权利要求24所述的组合物，其特征在于所述的吐温是吐温-80，所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述吐温-80含量为0.01％-20％。
26、如权利要求25所述的组合物，其特征在于所述的吐温-80含量为0.1％-5％。
27、如权利要求23所述的组合物，其特征在于所述组合物还包括选自胆盐、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种或一种以上的混合物的第二表面活性剂；所述注射液制剂的所述组合物中或所述冻干制剂在进行冻干步骤前的所述溶液中(按占所述组合物或所述溶液体积的重量百分比计)，所述第二表面活性剂的含量为0-20％。
28、如权利要求1-3、6-8、10-11、13-14中任何之一所述的组合物，其特征在于当所述组合物为冻干制剂时，所述组合物还进一步含有常规或已知用于制备冻干制剂的、药学上可以接受的赋型剂，所述所述赋型剂包括甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、右旋糖酐及其他常规或已知的药学上可以接受的赋型剂中的一种或一种以上的混合物。
29、如权利要求1-2中任何之一所述的组合物，其特征在于所述组合物还进一步含有药学上可以接受的抗氧剂、pH调节剂、等渗调节剂、稳定剂、防腐剂、赋型剂、和/或其他药学上接受的辅料。
30、如权利要求29所述的组合物，其特征在于所述的抗氧剂选自维生素C及其衍生物、亚硫酸盐类、硫代化合物、氨基酸类、维生素E及其衍生物、叔丁基对羟基茴香醚、二特丁基羟基甲苯、和没食子酸丙酯中的一种或一种以上的混合物。
31、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含有甘油三酯类化合物、谷维素、以及磷脂或者磷脂和泊洛沙姆的油相；
(2)制备溶解有等张调节剂、或者等张调节剂及第二表面活性剂的水相；
(3)将油相与水相混合均匀，灭菌，得到注射液产品；或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
32、如权利要求31所述的方法，其特征在于所述的第(1)步骤所得的油相或第(2)步骤所得的水相，还进一步含有抗氧剂和/或稳定剂。
33、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含有甘油三酯类化合物、谷维素的油相；
(2)制备溶解有(a)等张调节剂、或者等张调节剂和稳定剂、或者等张调节剂和第二表面活性剂、或者等张调节剂和稳定剂和第二表面活性剂，以及(b)磷脂、或者磷脂和泊洛沙姆的水相；
(3)将油相与水相混合均匀，灭菌，得到注射液产品；或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
34、如权利要求33所述的方法，其特征在于所述的第(1)步骤所得的油相或第(2)步骤所得的水相，还进一步含有抗氧剂。
35、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)制备含谷维素、磷脂的醇溶液；
(2)制备含胆盐的水溶液；
(3)将第(1)步和第(2)步所得物混合均匀；
(4)加入注射用水至全量，灭菌，即得注射液成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
36、如权利要求35所述的方法，其特征在于所述的醇是常规或已知的药学上可接受的醇溶剂，包括乙醇、丙二醇、丙三醇、苯甲醇、聚乙二醇。
37、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：将谷维素、胆盐加热溶解于氢氧化钠溶液中，调节pH值5-10，加注射用水至全量，灭菌，即得注射液成品；或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
38、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：
(1)将谷维素、胆盐溶解于氢氧化钠溶液中，调节pH值至5-10；
(2)向(1)中加入磷脂，搅拌溶解；
(3)加入注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
39、如权利要求38所述的方法，其特征在于所述的第(2)步骤是将磷脂溶解或分散到药学上可接受的醇溶液中再加入。
40、一种制备可静脉注射用的谷维素组合物的方法，其包括：将谷维素加热溶解于吐温的苯甲醇溶液中，加注射用水至全量，灭菌，即得成品，或加入赋型剂，再经冷冻干燥技术制得冻干制剂。
41、如权利要求1所述的组合物，其适宜剂量范围为每日5mg-100mg。
42、如权利要求41所述的组合物，其适宜剂量范围为每日10mg-60mg。
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