CN1893932A - 包括肾素抑制剂的微乳预浓缩物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服给药的药物组合物，包括δ－氨基－γ－羟基－ω－芳基－链烷酸酰胺肾素抑制剂作为活性成分。本发明特别涉及包括所述活性成分和至少一种吸收促进赋形剂的微乳预浓缩物形式的盖仑制剂，该预浓缩物提供可自发分散的油包水型微乳，在水性介质例如胃液中经进一步稀释，其可转化成水包油型微乳。本发明还涉及其制备方法以及其作为药物的用途。

Description

包括肾素抑制剂的微乳预浓缩物
技术领域
本发明涉及口服给药的药物组合物，包括δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物作为活性成分，例如披露在美国专利US 5,559,111中的那些化合物，特此将其全部内容引入本文作为参考。本发明特别涉及包括所述活性成分和至少一种吸收促进赋形剂的微乳预浓缩物形式的盖仑制剂，所述的预浓缩物提供可自发分散的油包水型微乳，在水性介质如胃液中经进一步稀释，其可转化成水包油型微乳。本发明还涉及其制备方法及其作为药物的用途。
发明背景
δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物为一类有效的肾素抑制剂，它们构成与一般给药且特别是盖仑制剂相关的非常特别的难题，包括药物的生物利用度和受试者之间和自身剂量反应的差异性的问题，由此迫切需要研发非常规剂型。
在口服递药的常用乳剂(或粗乳)中应用微乳有许多优点。微乳可自发形成，不需要输入高度的能量并且由此易于制备和商业化应用的扩大生产；它们因其小的粒径而具有热力学稳定性并且由此具有长贮存期限；它们具有各向同性澄清外观，从而可以通过分光镜手段监测；它们具有相对低的粘度且由此易于输送和混合；它们具有大的界面积，这加速了表面反应；它们具有低界面张力，由此具有柔韧性和高穿透力；最后，它们提供了改善药物增溶性和防止酶水解的可能性。此外，微乳在添加过量分散相或对温度改变反应时可以发生相转化，并且这就是这些可以影响药物在体外和体内从微乳中释放的***的特性。例如，如美国专利US 5,633,226中所述，在内部亲水相中含有例如水溶性药物的w/o微乳在直接对动物体，包括人体给药时，体液自身足以将w/o微乳转化成o/w微乳，由此在原位缓慢释放药物。这相对于使用水的预转化特别有利，原因在于采用的是体液，所以给予的液体总体积较小。这种方法特别可用于给予诸如肽类、蛋白质或其它带有易于受到酶攻击的键的分子这类药物的给药，其中油可以保护药物，直到当体液转化乳剂时才缓慢释放。
例如，基于脂质的微乳在促进不同药物，包括肽类的生物利用度中的应用早已描述在GB 2,222,770和国际PCT专利申请WO 94/08605中。这样，GB 2,222,770中披露了用于高度疏水性的环孢素肽类的微乳和相应的微乳预浓缩物。因此，合适的预浓缩物包括1，2-丙二醇作为亲水性成分、辛酸-癸酸甘油三酯作为亲脂性成分，以及聚氧乙烯乙醇酸化(glycolated)氢化蓖麻油和甘油单油酸酯(比例11∶1)的混合物作为表面活性剂-辅助表面活性剂。然后可以用水将这类制剂稀释成非w/o的o/w微乳。WO 94/08605中描述了自乳化w/o微乳，包括：(i)亲脂相，其中油和低HLB表面活性剂为中链和长链脂肪酸成分的物理混合物；(ii)高HLB表面活性剂；和(iii)包括水溶性治疗剂的亲水相。
微乳一般为所述成分在接触水性介质时自发或基本上自发形成的轻度不透明的、发乳白光的、透明的或基本上透明的胶态分散体。微乳在热力学上稳定并且一般含有平均直径小于约200nm(2000)的分散小滴。一般来说，微乳包括具有平均直径小于约150nm(1500)，一般小于100nm，一般大于10nm的小滴或液体纳米粒，并且它们在长达24小时的期限内是稳定的。
微乳的形成一般包括三种或多种成分的组合，例如亲水相，例如水或聚乙二醇；亲脂相油；以及表面活性剂。形成w/o或o/w微乳的趋势受到亲脂相和表面活性剂特性的影响。
文中将微乳预浓缩物定义为在水性介质中自发形成微乳的组合物，例如在水中按照例如约1∶1-约1∶300，优选约1∶1-约1∶70，更优选约1∶1-约1∶10稀释时，或在口服给药后在胃液中稀释时。优选本发明的微乳预浓缩物包括亲水相、亲脂相和表面活性剂，它们在混合时形成例如稳定的w/o微乳或其它胶束组合物。
表面活性剂便利地根据经验尺度分类，这称之为亲水亲油平衡值(HLB)，范围在1-20。一般来说，使用具有约2.5-6的HLB值的表面活性剂(或乳化剂)形成w/o微乳，而使用具有约8-约18HLB值的表面活性剂则形成o/w微乳。长期以来已经认识到低界面张力促成了微乳的热力学稳定性。有关微乳的一般性综述可以在例如Kahlweit在《科学》(Science)，240，617-621(1988)中找到。
辅助表面活性剂，通常为短链醇的作用在于通过透过表面活性剂膜增加界面的流动性，且由此因表面活性剂分子之间的空隙空间而生成无序膜。不过，辅助表面活性剂在微乳中的应用是任选的，并且不含醇的自乳化乳剂和微乳在文献中有描述，例如Pouton等《国际药物杂志》(Int.Journalof Pharmaceutics)，27，335-348(1985)；和Osborne等《分散科学技术杂志》(J.Disp.Sci.Tech.)，9，415-423(1988)。
发明内容
根据本发明，目前已经发现含有δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂的具有特别引人注目的生物利用度特征和降低的受试者之间和自体生物利用度参数差异性的稳定药物组合物可作为微乳预浓缩物获得，特别是作为w/o预浓缩物。本发明的组合物包括至少一种赋形剂，它通过抑制流出或促进跨细胞吸收，例如通过增加膜流动性促进活性成分的口服吸收，由此将基本上减少以前所遇到的困难。已经证明本发明的组合物能够以同时促进和降低个体受试者及其之间的吸收/生物利用度差异性的方式实现有效给药。因此，本发明可以使用这类δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物的耐受剂量水平实现有效的治疗，并且能够使每一个体的日剂量需要接近标准化和最优化。因此，可以减少可能的不期望的副作用的发生，并且可以降低总体治疗成本。
本发明所适用的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物为那些具有肾素抑制活性的任意化合物且由此它们具有例如作为治疗如下疾病的治疗剂的药物应用：高血压；动脉粥样硬化；不稳定的冠状动脉综合征；充血性心力衰竭；心脏肥厚；心脏纤维化；梗死后心肌病；不稳定的冠状动脉综合征；舒张期功能障碍；慢性肾脏疾病；肝纤维化；因糖尿病导致的并发症如肾病、血管病变和神经病；冠状血管疾病；血管成形术后再狭窄；眼内压升高；青光眼；异常血管生长；醛甾酮过多症；认知缺损；阿尔茨海默氏病；痴呆；焦虑状态和认知障碍。
因此，本发明提供了包括在吸收促进载体介质中的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂作为活性成分的药物组合物，所述的吸收促进载体介质包括：
(a)亲脂性成分；
(b)高HLB表面活性剂；和
(c)亲水性成分；
该组合物在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。
优选所述的亲脂性成分包括低HLB表面活性剂。
更优选所述的亲脂性成分包括基于中链或长链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链或长链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。
最优选所述的亲脂性成分包括基于中链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类的混合物的油。
优选所述的亲脂性成分中的中链脂肪酸具有8-12个碳原子。
最好本发明的吸收促进载体介质成分可以均由吸收促进赋形剂组成。不过，仅有一种吸收促进成分可能就足够，例如高HLB表面活性剂。
优选将活性成分溶于载体介质的亲水性成分中以形成药物组合物，它在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。优选本发明的微乳预浓缩物为在给药或用水性介质稀释时自发转化成o/w微乳的w/o微乳形式。
优选本发明的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂具有如下通式或其药物上可接受的盐：
Figure A20048003781200091
其中R1为C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2为C1-4烷基或C1-4烷氧基；且R3和R4独立地为支链C3-4烷基。
更优选本发明的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为3-甲氧基丙氧基；R2为甲氧基；而R3和R4为异丙基。
最优选本发明的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐，也称作阿利吉仑。
根据本发明的活性成分的存在量可以占本发明总组合物重量的约达25％重量，例如从约0.1％重量的起计。活性成分的存在量优选占组合物重量的0.5％-15％。
下面所列的是本文所用的描述本发明药物组合物的载体介质的各种术语的定义。应当理解，优选的实施方案仅用于解释目的，而不以任何方式限制本发明的范围，并且其它信息和实例可以在例如Rowe等的《药用赋形剂手册》(“Handbook of Pharmaceutical Excipients”)第4版，Pharmaceutical Press，London，Chicago(2003)中找到。
本文所用的术语“中链脂肪酸″指的是带有6-12个碳原子，优选8-12个碳原子的脂肪酸部分，其可以为支链或非支链的，优选非支链的，并且可以任选地被取代。
本文所用的术语″长链脂肪酸″指的是可以为带有14-22个碳原子，优选14-18个碳原子的饱和、单不饱和或多不饱和的脂肪酸部分，它们可以为支链的或非支链的，优选非支链的，并且可以任选地被取代。
用于本发明的合适的中链和长链脂肪酸甘油三酯类可以是天然、半合成或合成的来源，并且可以包括不同脂肪酸甘油三酯类的混合物。本文所用的合适的甘油三酯类易于购自商品供应商。
例如，本文所用的优选的中链脂肪酸甘油三酯类为以如下商品名商购的饱和中链脂肪酸甘油三酯类：ACOMED、MYRITOL、CAPTEX、NEOBEE M5F、MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 818、MAZOL、SEFSOL 860和SEFSOL 870。
尤其有用的中链脂肪酸甘油三酯类包括任选地混有癸(C10)酸的辛(C8)酸，例如50％-100％(w/w)的辛酸和0％-50％(w/w)的癸酸甘油三酯。例如，合适的实例包括：CAPTEX 355、CAPTEX 200、CAPTEX 350、CAPTEX 850、CAPTEX 800、CAPTEX 8000、MIGLYOL 810、MIGLYOL812和MIGLYOL 818(还包括亚油酸甘油三酯)。优选的中链脂肪酸甘油三酯类为CAPTEX 200和MIGLYOL 812。
合适的长链脂肪酸甘油三酯类可以便利地获自中性植物、植物油和鱼油，例如鲨鱼油、橄榄油、芝麻油、花生油、蓖麻油、红花油、向日葵油和豆油，它们可以是其天然状态或部分或完全氢化的。豆油包括油酸(25％)、亚油酸(54％)、亚麻酸(6％)、棕榈酸(11％)和硬脂酸(4％)甘油三酯类，而红花油则包括油酸(13％)、亚油酸(76％)、硬脂酸(4％)和棕榈酸(5％)甘油三酯类。在这样的长链脂肪酸甘油三酯类中，合适的是主要脂肪酸成分为C18-饱和的、单不饱和的或多不饱和的脂肪酸，优选C18-单不饱和的或多不饱和的脂肪酸。
可以理解在有此需要时，通过将基本上带有中链脂肪酸部分的甘油三酯类与基本上带有长链脂肪酸部分的甘油三酯类混合获得中链与长链脂肪酸甘油三酯类的混合物，从而产生期望比例的中链与长链脂肪酸甘油三酯类的人工混合物。
用于本发明的合适的低HLB表面活性剂包括但不限于：脂肪酸单酸甘油酯类和脂肪酸二脂酰甘油酯类及其混合物，并且还可以包括少量按重量计的游离脂肪酸。单酸甘油酯类和二脂酰甘油酯类各自可以包括不同脂肪酸单酸甘油酯类和脂肪酸二脂酰甘油酯类的混合物。
合适的中链脂肪酸单酸甘油酯类和脂肪酸二脂酰甘油酯类由辛酸和癸酸形成。合适的混合物包括约50％-100％辛酸和约0％-约50％癸酸单酸甘油酯类和/或二脂酰甘油酯类。它们合适的商品来源包括但不限于：以CAPMUL商品名购得的吸收促进低HLB表面活性剂(Karlsham LipidSpecialties，Columbus OH)，例如包括单酸甘油酯类(77.4％)、二脂酰甘油酯类(21％)和游离甘油(1.6％)的CAPMUL MCM；其脂肪酸组成为己酸(3.2％)、辛酸(66.8％)、癸酸(29.6％)、月桂酸(0.3％)和棕榈酸(0.1％)；以及具有单酸甘油酯类(70-90％)、二脂酰甘油酯类(10-30％)和游离甘油(2-4％)的CAPMUL MCM C8，其脂肪酸组成包括至少98％的辛酸(制造商数据)。
合适的长链脂肪酸单酸甘油酯类包括甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯和甘油单硬脂酸酯。这类物质合适的商购实例包括以MYVEROL商品名购买的产品，例如MYVEROL 18-92和18-99、MYVATEX和MYVAPLEX。另一种有用的含有长链脂肪酸单酸甘油酯的产品为ARLACEL 186，它除包括甘油单油酸酯外还包括丙二醇(10％)。MYVEROL 18-99的主要脂肪酸有油酸(61％)、亚油酸(21％)、亚麻酸(9％)和棕榈酸(4％)。在这类长链单酸甘油酯类中，合适的是主要脂肪酸成分为C18-饱和、单不饱和或多不饱和脂肪酸，优选C18-单不饱和或多不饱和脂肪酸。此外，单酸甘油酯类的二乙酰化和二琥珀酰化形式，如以MYVATEX SMG商品名商购的产品也是有用的。
还可以使用丙二醇单脂肪酸酯类。脂肪酸成分可以包括优选带有8-12个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸。特别合适的是辛酸和月桂酸的丙二醇一酯类，例如以SEFSOL 218、CAPRYOL 90和LAUROGLYCOL 90商品名从例如Nikko Chemicals Co.，Ltd.或Gattefossé商购的那些，或者是来自Abitec的CAPMUL PG-8。
优选低HLB表面活性剂具有范围约2.5-约6的HLB值，CAPMULMCM的HLB值约为5.5。
合适的是，包括油和低HLB表面活性剂的亲脂相共同占本发明总组合物重量的约15％-约80％，优选约20％-约70％重量，且更优选约30％-约60％重量。
适用于本发明的高HLB表面活性剂包括但不限于抑制非离子流出且由此促进吸收的表面活性剂，例如：
(a)聚氧乙烯脂肪酸酯类，例如以MYRJ商品名商购类型的聚氧乙烯硬脂酸酯类，例如MYRJ 52(聚氧乙烯40硬脂酸酯)。其它相关产品包括可以通过使饱和羟基脂肪酸，例如C18-C20脂肪酸与环氧乙烷或聚乙二醇反应生产的聚氧乙基化饱和羟基脂肪酸。用于本发明的合适的实例包括本领域公知的并且例如可从BASF公司以商品名SOLUTOL商购的那些物质。尤其优选SOLUTOL HS15，例如，根据BASF技术传单MEF 151E(1986)，已知其包括约70％重量的聚氧乙基化12-羟基硬脂酸和约30％重量的未酯化的聚乙二醇成分；
(b)聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类(聚山梨醇酯类)，例如一-和三月桂基、棕榈基、硬脂酰和油基酯类，例如以TWEEN商品名商购的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯类，诸如TWEEN 20、21、40、60、61、65、80、81和85，其中尤其优选TWEEN 80类(聚山梨醇酯80)；
(c)天然或氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物。可以按照约1∶35-约1∶60的摩尔比使天然或氢化蓖麻油与环氧乙烷反应，任选地从产物中除去聚乙二醇成分。多种这样的表面活性剂可商购获得。特别合适的表面活性剂包括以CREMOPHOR商品名购得的聚乙二醇-氢化蓖麻油，例如CREMOPHOR RH 40(聚氧乙烯40氢化蓖麻油)和CREMOPHOR EL(聚氧乙烯35蓖麻油)；
(d)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，例如类型已知且能够以PLURONIC、LUTROL和MONOLAN商品名商购获得的伯洛沙姆类。该类中尤其优选的产品为来自BASF的PLURONIC F68(伯洛沙姆188)，它具有约52℃的熔点和约6800-8975的分子量；
(e)聚乙二醇长链烷基醚类，例如聚氧乙基化乙二醇月桂基醚；
(f)聚乙二醇长链烷基酯类，例如PEG-单硬脂酸酯；和
(g)水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类(TPGS)，例如那些聚合数约为1000的化合物，例如购自Eastman Fine Chemicals Kingsport，Texas，USA的维生素E-TPGS。
就本文的应用而言，高HLB表面活性剂优选具有13-20的HLB值。
高HLB表面活性剂可以占本发明总组合物重量的约5％-约60％，优选约10％-约50％重量。
优选低和高HLB表面活性剂混合物具有约7-约15，更优选约8-约13的HLB值。
亲水性成分在水中一般具有至少1g/100mL或以上的溶解度，例如在25℃时至少为5g/100mL。优选提供活性成分与水的快速混合。可以通过常规实验，例如通过各种色谱法，例如通过气相色谱法(GC)测定这类混合。便利的是，亲水性成分或亲水相还可以与有机溶剂，例如醚混溶。一般来说，亲水性成分可以包括促进吸收的醇，例如水混溶性醇，如无水乙醇、甘油、乙二醇如1，2-丙二醇或多元醇如聚亚烷基二醇、聚亚烷基二醇单醚如乙二醇单乙基醚(transcutol)；或其成分的混合物。优选本发明的亲水性成分包括聚亚烷基二醇，更优选聚(C2-C3)-亚烷基二醇。典型实例为聚乙二醇，例如优选分子量为200-1000道尔顿、更优选200-400道尔顿的聚乙二醇。尤其优选的亲水性成分为聚乙二醇300(PEG 300)。
亲水性成分可以占本发明总组合物重量的约1％-约20％，优选约3％-约10％重量。
优选亲脂性成分、亲水性成分和高HLB表面活性剂的相对比例位于标准三维曲线图上的″微乳″区内。例如，可以如GB 2,222,770和国际PCT专利申请WO 96/13273中所述的常规方式生成三相图。
各相还可以任选地含有另外的成分，例如但不限于以下：
(a)脂质，例如磷脂类，特别是卵磷脂，如大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂(egg lecithin)或蛋黄磷脂(egg phosphatide)、胆固醇或长链脂肪酸如油酸；
(b)抗氧化剂，如棓酸丙酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)及其混合的异构体、δ-α-生育酚及其混合的异构体、抗坏血酸、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和柠檬酸(一水合物)，例如用量小于3％，优选小于1％(w/w)；
(c)胆汁盐，例如其碱金属盐，如牛磺胆酸钠；
(d)稳定剂，如羟丙基纤维素，例如用量小于3％，优选小于1％(w/w)；
(e)抗菌剂，诸如苯甲酸(钠盐)；
(f)琥珀酸二辛酯、琥珀酸二辛酯磺酸钠或十二烷基硫酸钠；
(g)丙二醇单脂肪酸酯类和丙二醇二脂肪酸酯类，例如丙二醇二辛酸酯、二月桂酸酯、羟基硬脂酸酯、异硬脂酸酯、月桂酸酯、蓖麻油酸酯等，其中尤其优选在商业上称之为Miglyol 840和Imwitor 408的丙二醇辛酸/癸酸二酯类；和
(h)蛋白酶抑制剂，如抑肽酶。
例如，在稀释本发明微乳预浓缩物时产生的通过激光散射技术测定为数均直径的o/w微乳小滴或颗粒的直径优选小于150nm，更优选小于100nm，还更优选小于50nm，并且最优选在约10-约35nm。
简单的测试，诸如染料增溶、在水中的可分散性和电导率测量可以用于确定微乳是o/w型，还是w/o型。水溶性染料分散于o/w微乳中，而它在w/o微乳中仍然保持其原始形式。同样，o/w微乳一般可分散于水中，而w/o微乳一般不能。此外，o/w微乳可导电，而w/o不能。可以通过在偏振光下对该***进行检验来证实其各向同性。性质上为胶束的微乳为各向同性的，并且由此在偏振光下检验时无双折射。
本发明的微乳预浓缩物，优选w/o微乳形式在其成分彼此接触时可以自发或基本上自发形成，即不需要施加大量的能力供应。例如，不需要存在诸如通过均质化和/或微流化或其它机械搅拌传递的高剪切能。因此，所述的微乳预浓缩物易于通过简单的轻缓的混合(或如果必要进行搅拌以确保充分混合)进行适量混合的过程制备。优选将治疗剂直接或通过稀释其储液而溶于亲水相，然后可以在搅拌下将其添加到油与低HLB表面活性剂的预混组合中，随后添加高HLB表面活性剂，或反之亦然。或者，最初可以通过混合油、低HLB表面活性剂、高HLB表面活性剂和亲水性成分制备不含药物的微乳预浓缩物，然后向其中加入治疗剂。尽管在制备微乳预浓缩物的过程中可能需要较高温度(40-60℃)增溶所有的成分，但是优选的***可能是在室温下配制的。
如本文所定义的，活性成分或治疗剂指的是任意的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物，它们表现出如通过本领域中公知的标准体外和体内试验，例如通过美国专利US 5,559,111中所披露的那些试验测定的肾素抑制活性。可以按照文献操作，例如美国专利US 5,559,111中所述的那些操作制备δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物。
本发明在一个优选的方面中提供了微乳预浓缩物形式的药物组合物，包括至少一种吸收促进赋形剂，该组合物可提供自发分散的w/o微乳，其在水性介质如胃液中经进一步稀释时转化成o/w微乳；和可以通过口服给药并且保持其生物活性的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂，由此克服了早期制剂中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物的生物利用度不大令人满意的缺陷。
因此，本发明提供了治疗如下疾病的方法：高血压；动脉粥样硬化；不稳定的冠状动脉综合征；充血性心力衰竭；心脏肥厚；心脏纤维化；梗死后心肌病；不稳定的冠状动脉综合征；舒张期功能障碍；慢性肾脏疾病；肝纤维化；因糖尿病导致的并发症如肾病、血管病变和神经病；冠状血管疾病；血管成形术后再狭窄；眼内压升高；青光眼；异常血管生长；醛甾酮过多症；认知缺损；阿尔茨海默氏病；痴呆；焦虑状态和认知障碍；该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的如上文所述的药物组合物。
如果需要，优选将本发明的药物组合物配成单位剂型，例如通过将它们填充入可口服给予的胶囊壳中来进行。胶囊壳可以为软或硬的胶囊壳。如果组合物为单位剂型，那么各单位剂量将适当地含有0.1-300mg活性成分，优选10-150mg活性成分，更优选10-100mg，例如15mg或75mg。这类单位剂型适合于每天给药1-5次，这取决于特定的治疗目的、治疗阶段等。然而，如果需要，组合物可以为可饮用溶液形式，并且可以包括水或任意其它水性***，例如牛奶、果汁等，葡萄汁排除在外，从而提供例如适合于饮用的，例如按照约1∶10-约1∶100稀释的胶体***。
本发明还涉及如上文所述的药物组合物作为药物的用途。
最后，本发明提供了脂肪酸甘油三酯、低HLB表面活性剂、高HLB表面活性剂、亲水性成分和如文中所述的治疗剂在制备药物中的用途。
因此，本发明涉及如文中所述的药物组合物在制备用于治疗由肾素活性介导的病情的药物中的用途，所述病情优选为：高血压；动脉粥样硬化；不稳定的冠状动脉综合征；充血性心力衰竭；心脏肥厚；心脏纤维化；梗死后心肌病；不稳定的冠状动脉综合征；舒张期功能障碍；慢性肾脏疾病；肝纤维化；因糖尿病导致的并发症如肾病、血管病变和神经病；冠状血管疾病；血管成形术后再狭窄；眼内压升高；青光眼；异常血管生长；醛甾酮过多症；认知缺损；阿尔茨海默氏病；痴呆；焦虑状态和认知障碍。
本发明的组合物，例如那些解释性实施例中的组合物可以表现出如通过标准稳定性试验所证实的良好稳定性，例如具有长达1、2或3年，乃至更长的贮存期稳定性。本发明胶束预浓缩物形式的组合物，特别是w/o预浓缩物可生产稳定的水性胶束，例如稳定长达1天或更长时间的o/w微乳。
上述描述完整地披露了本发明，包括其优选实施方案。对本文具体披露的实施方案的修饰和改进落入下列权利要求的范围。无需更多解释，相信本领域技术人员根据前述说明，能够最充分地利用本发明。因此，本文的实施例应理解为仅用于解释目的，而不以任何方式来限制本发明的范围。
一般可以通过下列步骤制备解释性实施例的微乳预浓缩物：首先将适量的治疗剂如阿利吉仑溶于亲水性成分如PEG300，如果必要，进行搅拌以实现完全溶解。然后将含有药物的亲水相加入到适量(按重量计)的油与低HLB表面活性剂的混合物中，然后向其中加入高HLB表面活性剂，同时进行轻缓的搅拌。或者，将含有药物的亲水相加入到高HLB表面活性剂中，并且在完全混合后，将其加入到油+低HLB表面活性剂混合物中。如果必要，随后用相应的不含药物的微乳稀释含有药物的微乳预浓缩物以便调整药物的浓度。
实施例1
阿利吉仑                                        75.00mg
聚山梨醇酯80(TWEEN 80)                          212.50mg
PEG 300                                         42.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              166.67mg
辛酸                                            56.67mg
实施例2
阿利吉仑                                        75.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          233.75mg
PEG 300                                         21.25mg
甘油三-辛酸酯/癸酸酯(MIGLYOL 812)               166.67mg
辛酸                                            56.67mg
实施例3
阿利吉仑                                        75.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          212.50mg
PEG 300                                         21.25mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              127.50mg
辛酸                                            63.75mg
实施例4
阿利吉仑                                        75.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          212.50mg
PEG 300                                         21.25mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              127.50mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    63.75mg
实施例5
阿利吉仑                                        15.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          344.75mg
PEG 300                                         49.25mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              394.00mg
辛酸                                            197.00mg
实施例6
阿利吉仑                                        15.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          443.25mg
PEG 300                                         49.25mg
甘油三-辛酸酯/癸酸酯(MIGLYOL 812)               328.33mg
辛酸                                            164.17mg
实施例7
阿利吉仑                                        15.00mg
聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(SOLUTOL HS 15)          492.50mg
PEG 300                                         49.25mg
CAPRYOL 90                                      295.50mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    147.75mg
实施例8
阿利吉仑                                        15.00mg
聚山梨醇酯80(TWEEN 80)                          394.00mg
PEG 300                                         98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              328.33mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    164.17mg
实施例9
阿利吉仑                                        15.00mg
聚山梨醇酯80(TWEEN 80)                          344.75mg
PEG 300                                         98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              361.17mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    180.58mg
实施例10
阿利吉仑                                        15.00mg
维生素E-TPGS                                    394.00mg
PEG 300                                         98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              328.33mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    164.17mg
实施例11
阿利吉仑                                        15.00mg
维生素E-TPGS                                    197.00mg
PEG 300                                         98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)              459.67mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)    229.83mg
实施例12
阿利吉仑                                        15.00mg
维生素E-TPGS                                    295.50mg
PEG 300                                         98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)               394.00mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)     197.00mg
实施例13
阿利吉仑                                         15.00mg
维生素E-TPGS                                     344.75mg
PEG 300                                          98.50mg
丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯(CAPTEX 200)               361.17mg
辛酸的单酸甘油酯/二脂酰甘油酯(CAPMUL MCM C8)     180.58mg

Claims (28)

1.口服给药的药物组合物，包括在吸收促进载体介质中的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂，所述的吸收促进载体介质包括：
(a)亲脂性成分；
(b)高HLB表面活性剂；和
(c)亲水性成分；
该组合物在混合时形成稳定的微乳预浓缩物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括低HLB表面活性剂。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括基于中链或长链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链或长链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述的亲脂性成分包括基于中链脂肪酸或其脂肪酸混合物的低HLB表面活性剂，和为中链脂肪酸甘油三酯或其甘油三酯类混合物的油。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述的微乳预浓缩物为油包水型微乳形式，在给药或用水性介质稀释时，它自发转化成水包油型微乳。
6.权利要求4的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂具有如下通式或其药物上可接受的盐：
其中R1为C1-4烷氧基-C1-4烷氧基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；R2为C1-4烷基或C1-4烷氧基；而R3和R4独立地为支链C3-4烷基。
7.权利要求6的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为3-甲氧基丙氧基；R2为甲氧基；而R3和R4为异丙基。
8.权利要求7的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐。
9.权利要求8的药物组合物，其中所述的微乳预浓缩物为油包水型微乳形式，在给药或用水性介质稀释时，它自发转化成水包油型微乳。
10.权利要求6的药物组合物，其中亲脂性成分中的中链脂肪酸具有8至12个碳原子。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述的油选自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
12.权利要求6的药物组合物，其中所述的低HLB表面活性剂具有范围约2.5至约6的HLB值。
13.权利要求6的药物组合物，其中所述的高HLB表面活性剂具有范围约13至约20的HLB值。
14.权利要求13的药物组合物，其中所述的高HLB表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、维生素E-TPGS和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
15.权利要求6的药物组合物，其中所述的亲水相包括PEG 300。
16.权利要求15的药物组合物，其中亲脂性成分中的中链脂肪酸具有8至12个碳原子。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述的低HLB表面活性剂具有范围约2.5至约6的HLB值。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述的高HLB表面活性剂具有范围约13至约20的HLB值。
19.权利要求18的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为通式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，其中R1为3-甲氧基丙氧基；R2为甲氧基；而R3和R4为异丙基。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述的油选自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
21.权利要求19的药物组合物，其中所述的高HLB表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、维生素E-TPGS和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
22.权利要求19的药物组合物，其中δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺肾素抑制剂为(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-8-甲基-壬酸(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-酰胺半富马酸盐。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述的油选自丙二醇二-辛酸酯/癸酸酯和甘油三-辛酸酯/癸酸酯。
24.权利要求23的药物组合物，其中所述的高HLB表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、维生素E-TPGS和聚氧乙烯40氢化蓖麻油。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述的微乳预浓缩物为油包水型微乳形式，在给药或用水性介质稀释时，它自发转化成水包油型微乳。
26.治疗如下疾病的方法：高血压；充血性心力衰竭；心脏肥厚；心脏纤维化；梗死后心肌病；因糖尿病导致的并发症如肾病、血管病变和神经病；冠状血管疾病；血管成形术后再狭窄；眼内压升高；青光眼；异常血管生长；醛甾酮过多症；焦虑状态和认知障碍；该方法包括对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-24或25的药物组合物。
27.权利要求1-24或25的药物组合物，用作为药物。
28.权利要求1-24或25的药物组合物在制备用于治疗与肾素活性相关的疾病的药物中的用途。
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