CN101480406B - 一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 - Google Patents
一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101480406B CN101480406B CN200810240136.4A CN200810240136A CN101480406B CN 101480406 B CN101480406 B CN 101480406B CN 200810240136 A CN200810240136 A CN 200810240136A CN 101480406 B CN101480406 B CN 101480406B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- salt
- bile acid
- mixture
- methylene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物，所述药物组合物包含24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐。本发明公开的药物组合物有效改善了24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的水溶性和稳定性，所提供的药物组合物粒径、稳定性均优于现有产品。进一步的，本发明提供了药物组合物的注射液、冻干粉针、试剂盒三种产品形式及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药用组合物，具体地说本发明公开了一种供注射用的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药物组合物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
谷维素是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，外观为白色至淡黄色晶体粉末、无味、有特异香味。谷维素主要存在于米糠油及其油脚中，在米糠油谷维素中，环木菠萝醇类阿魏酸酯含量约为70～80％。经过长期研究，研究人员发现谷维素具有多种生理功能。主要包括：降低血脂、降低胆固醇的吸收、降低血清胆固醇、防止脂质氧化和预防心血管疾病。除此之外，谷维素还可以缓和女性进入更年期之后的各种身体障碍状态和自律神经失调症，改善间脑视床底部功能失调。
研究认为谷维素中的主要活性成分是环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯。已有文献公开了从米糠油或者谷维素中提取24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的方法。CN200810113430.9、JP63104948A均公开了从谷维素原料中获得24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的技术方案；也可以利用有机化学合成24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，Metabolism ofr-oryzanol in rabbit(YAKUGAKU ZASSHI(日本药学杂志)，1980.100(10).1011-1018)公开了一种合成24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的技术方案。谷维素应用中存在的问题是谷维素难溶于水，易氧化，这导致谷维素难以做成一种稳定的制剂。当通过技术手段分离出单一的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯时，溶解度和稳定性问题变得更为严峻。极低的溶解度和易氧化不仅导致吸收率低，同时生产中质量难以控制。现有的技术中提供了一些解决谷维素溶解度问题的技术方案，例如CN123428、CN2007100156403、CN2004100945568等公开了提高谷维素溶解度的技术方案，但这些方案一方面存在着自身的缺陷，比如油溶制剂临床应用时病人痛苦感比较强、易导致肌肉结块、起效缓慢；脂质体成本很高、生产过程质量不易控制等。另一方面这些方案也没有公开如何解决24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的溶解度问题。
因此，现有技术中仍需要一种制备工艺简单、使用方便、治疗效果良好、副作用小的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯制剂方案。
发明内容
本发明中，“注射剂”是指可用于静脉输注或推注的制剂，包括但不限于注射液、输液、冻干粉针等。
本发明中，“冻干制剂”是指任何经过冻干，即水溶液的冷冻干燥得到的具体物质，水溶液中可以含有非水溶剂。
本发明中，“药物组合物”是指任何足以使其有作为药物产品实用性和稳定性的组合物形态。
本发明中，“有效治疗量”或“治疗有效量”是指在某种程度上减轻被治疗病症的一种或多种症状的被给药的量。即将本发明组合物应用的时候针对所对应病症，起到了治疗效果的药物组合物中的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的量。
本发明中，“药学上可接受的”是指用于药物组合物的成分不导致不可接受的药理活性丧失或者不可接受的副作用。
本发明中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯不限制来源，可以是通过各种方法从米糠油或者谷维素原料中提取的，也可以是采用化学方法合成的。
在研究24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯制剂过程中，发明人意外地发现，在制剂中加入一定量的磷脂和胆盐可以显著地提高24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在水中的溶解度，形成澄清、性质稳定的组合物。而且将磷脂类物质和胆盐类物质混合使用，能够显著增加24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯在水中的溶解度，其效果好于二者单独使用。该组合物中不需要加入油相成分，也不形成乳剂，有效地解决了乳剂粒径难以控制、不稳定、成本高，操作复杂的问题。所制备的组合物，在室温条件下能保持澄清8小时以上，而且组合物在使用前不需要采用有机溶媒稀释，直接加入注射用水或葡萄糖注射液、生理盐水即可使用，简化了操作。同时本发明公开的冻干制剂最大限度地减少了或者避免了吐温的使用，防止了潜在的溶血问题。相对于现有的解决方案，本发明辅料用量明显减少，降低了药物的副作用。
本发明一方面提供了一种药物组合物，包括24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、以及胆汁酸和/或其盐。其中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-100∶1-500；优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-50∶1-100；更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶5-40∶5-80。该组合物可以是固体状态，还可以是胶束溶液形式。
另一方面，本发明还提供了一种冻干粉针剂，其含有治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂。其中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-100∶1-500；优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-50∶1-100；更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶5-40∶5-80。
本发明还提供了一种试剂盒，包含两种单位制剂，其中第一种单位制剂中包括治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂；第二种单位制剂为溶剂。第一单位制剂中的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-100∶1-500；优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶1-50∶1-100；更优选的，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比可以是1∶5-40∶5-80。第二种制剂中的溶剂为水溶液或非水溶液，优选水溶液，例如是注射用水、含有醇的水溶液，或含有注射剂常规用辅料的水溶液。其中所述注射剂常规用辅料选自等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂、增溶剂中的一种和/或一种以上的混合物。试剂盒中还可以包括指导如何使用的说明书。本发明还进一步地提供了以上制剂盒的使用方法，包括将第一种制剂和第二种制剂混合的步骤。
本发明还进一步地提供了以上制剂盒的使用方法，包括将第一种制剂和第二种制剂混合的步骤。
本发明所用的磷脂可以选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种和/或一种以上的混合物。优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇，最优选大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺。
胆汁酸和/或其盐加入后可以显著增加本发明组合物的稳定性。本发明所用的胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或其混合物，所述的胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。其中，胆汁酸包括游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物，游离胆汁酸包括胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸等，优选为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪去氧胆酸；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸(H2NCH2COOH)或牛磺酸(H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物，优选为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸；胆汁酸盐包括但不限于钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐等，优选为钠盐和钾盐。
同时，本发明的组合物、冻干粉针、试剂盒中的制剂还可任选地含有其它辅料，包括但不限于助溶剂、等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂中的一种和/或一种以上的混合物，可以提高药物的稳定性，有利于药品质量的控制。在下述辅料用量上，可以根据实际应用进行调节。
所述的助溶剂包括但不限于吐温、聚乙二醇、丙二醇、甘氨酸，优选甘氨酸。
所述的等张调节剂包括但不限于0.9％氯化钠溶液、5％葡萄糖溶液，优选5％葡萄糖溶液。
所述的稳定剂包括但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或一种以上的混合物，优选亚硫酸氢钠、维生素C、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种或其任意混合物，优选维生素C。
所述的抗氧剂包括但不限于无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚，优选无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，最优选无水亚硫酸钠。
所述的PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种，优选氢氧化钠、碳酸氢钠、盐酸、磷酸，最优选氢氧化钠、碳酸氢钠。
所述的防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种，优选甲酚、苯甲醇、尼泊金，最优选尼泊金。
所述的赋形剂包括但不限于甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种，优选甘露醇、乳糖、甘氨酸、葡萄糖、山梨醇或其任意混合物，更优选甘露醇、甘氨酸或其混合物，最优选甘露醇。
优选地，本发明组合物、冻干粉针、试剂盒里的制剂中还可以加入增溶剂用于进一步改善24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的溶解度。所述增溶剂选自聚乙二醇、乙二醇、丙二醇、吐温、丙三醇、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种和/或其任意混合物。所述吐温选自吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-80，优选为吐温-80。所述的聚乙二醇，优选平均分子量为200～10000的聚乙二醇，更优选聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-800。所用增溶剂的量为磷脂与胆汁酸和/或其盐质量和的0～2倍，以质量计。
本发明的产品可以是溶液形式、冻干粉针形式、或由第一单位制剂和液体状态的第二单位制剂组成的组合产品形式。当产品是溶液形式时，其为澄清的胶束溶液，可作为注射液直接注射给药；当其是冻干粉针时，冻干粉针剂在加入注射用水、葡萄糖溶液、氯化钠溶液复溶后，为澄清状态，然后给药；当其是由第一单位制剂和液体状态的第二单位制剂组成的组合产品形式时，将两种制剂混合，振摇均匀后使用。
在所述注射液中、冻干粉针冷冻干燥前的溶液中、或组合产品中两种制剂混合后的溶液中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的浓度为1mg～100mg/ml，磷脂的浓度为1mg～1000mg/ml，胆汁酸和/或其盐浓度为1mg～500mg/ml。
本发明的药物组合物的pH不大于10，优选pH为6-9。
最后，本发明提供了以上产品的制备方法，包括将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂与胆汁酸和/或其盐混合、搅拌的步骤。具体包括如下步骤：
①将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐溶解于有机溶剂中，搅拌，形成澄清溶液，减压蒸馏，从而得到本发明组合物的有机相；
②将本发明药物组合物所用的辅料溶解于水中，从而得到水相。
③A.注射液：将步骤①的有机相溶解于步骤②的水相中充分搅拌混匀。
B.冻干粉针：按照常规方法将①所得到的有机相溶解于步骤②所得水相中，搅拌混匀，然后分装。例如，将①蒸馏后所得的有机相溶液溶解于水中，在30℃～80℃条件下高速搅拌0.5～1小时，形成澄清溶液，加入pH调节剂调节至pH6～9，分装。在溶液中加入注射用活性碳滤膜精滤、冷冻干燥，得到本发明冻干粉针。
C.试剂盒：将步骤①所得有机相用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，为第一单位制剂；将步骤②所得水相溶液加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，为第二单位制剂，本发明的试剂盒。在临床使用时，将第二单位制剂加入第一单位制剂中，振摇混匀后即可使用。
在步骤①中，所述的有机溶剂泛指可以溶解24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐的药学上可接受的有机溶剂，包括但不限于乙醇、乙酸乙酯、氯仿、丙二醇中的一种和/或一种以上的混合物。24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐可以以任意先后顺序或者同时加入到有机溶剂中。可以根据需要，在本步骤的任何分步骤加入其他药用辅料。例如，助溶剂、稳定剂、抗氧化剂等。例如，可以将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯溶解于乙醇中，搅匀后加入磷脂、胆汁酸和/或其盐混合物。还可以将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐、助溶剂分别溶解于有机溶剂中，加入到一个容器里混匀搅拌得到本发明药物组合物有机相。在本步骤中，为了提高溶解速度，溶液应处于50～100℃加热搅拌状态。
在所述步骤②中，按照常规或者已知的方法制备含有辅料的水相。各种辅料可以以任意顺序加入或者同时加入。例如可以将等张调节剂加入水中，然后加入抗氧化剂、稳定剂，搅拌混匀。
在所述步骤③中，注射液的制备方法可按照常规方法将①的有机溶液中有机溶剂挥发以后溶解于步骤②所得水相中，搅拌混匀，然后分装。例如，将①蒸馏后所得有机相溶解于水中，在30℃～80℃条件下高速搅拌0.1～1小时，形成胶体溶液，加入PH调节剂调节至PH6～9，分装。
具体实施方式
下面将通过实施例来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不用来限制本发明。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，属于本发明的范围。在下述实施例中，加入甘露醇等赋形剂是满足制备成冻干剂型的需要。如果在实际应用中，直接使用组合物胶体溶液可以不加入赋形剂。
实施例1
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 10mg
大豆磷脂 50mg
甘氨熊去氧胆酸 50mg
甘氨酸 50mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、大豆磷脂、甘氨熊去氧胆酸溶解于5ml乙酸乙酯中，加热至80℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加已经溶解了甘氨酸的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。用氢氧化钠溶液调节PH到7.2，加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例2
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 10mg
大豆磷脂 1000mg
磷脂酰胆碱 100mg
鹅脱氧胆酸 400mg
甘露醇 100mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、鹅脱氧胆酸、大豆磷脂、磷脂酰胆碱、甘露醇溶解于8ml丙二醇中，加热至80℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加注射用水至全量，70℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。用氢氧化钠溶液调节PH到7.0，加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例3
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 20mg
大豆鞘磷脂 100mg
牛磺去氧胆酸 200mg
葡萄糖 100mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、大豆鞘磷脂、牛磺去氧胆酸溶解于10ml丙三醇中，加热至80℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加溶解了葡萄糖的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。用碳酸氢钠溶液调节PH到6.5，加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例4
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 2mg
甘氨胆酸 100mg
氢化蛋黄磷脂 500mg
乙二醇 10mg
乳糖 20mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、甘氨胆酸、氢化蛋黄磷脂溶解于10ml乙醇中，加热至70℃搅拌，边搅拌边加入乙二醇，加热混匀，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加溶解了乳糖的注射用水至全量，80℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。用氢氧化钠溶液调节PH到6.0，加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.45um微孔滤膜进行精滤，罐装，然后分装至西林瓶。
实施例5
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 5mg
甘氨去氧胆酸 300mg
磷脂酰乙醇胺 400mg
硫代甘油 20mg
亚硫酸钠 10mg
丙三醇 15mg
甘露醇 50mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、甘氨去氧胆酸、磷脂酰乙醇胺溶解于15ml 酸乙酯中，加热至80℃搅拌，然后加入硫代甘油加热混匀，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了亚硫酸钠、丙三醇、甘露醇的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例6
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 50mg
脱氧胆酸 500mg
大豆磷脂 400mg
聚乙二醇800 20mg
甲基-β环糊精 20mg
蔗糖 150mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、脱氧胆酸、大豆磷脂、聚乙二醇800溶解于5ml三氯甲烷中，加热至80℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了甲基-β环糊精和蔗糖的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。用氢氧化钠溶液调节PH至7.5，加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例7
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 40mg
磷脂酰甘油 500mg
甘氨去氧胆酸钠 1000mg
吐温-80 30mg
赖氨酸 10mg
甘氨酸 100mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰甘油、甘氨去氧胆酸钠、吐温-80溶解于5ml乙酸乙酯中，加热至70℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了赖氨酸和甘氨酸的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例8
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 5mg
磷脂酰胆碱 100mg
牛磺胆酸 80mg
赖氨酸 10mg
葡萄糖 15mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、牛磺胆酸溶解于10ml丙酮中，加热至75℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了葡萄糖、赖氨酸的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤装至西林瓶。
实施例9
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 20mg
磷脂酰胆碱 200mg
牛磺胆酸 140mg
亚硫酸氢钠 50mg
甘露醇 50mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、牛磺胆酸溶解于3ml乙酸乙酯中，加热至75℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了甘露醇、亚硫酸氢钠的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，然后采用碳酸氢钠调节PH至PH为6，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例10
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 20mg
磷脂酰胆碱 100mg
牛磺胆酸 200mg
葡萄糖 100mg
氯化钠 90mg
维生素E 15mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、牛磺胆酸溶解于10ml乙醇中，加热至70℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸馏，得到有机相。在有机相中加入已经溶解了葡萄糖、氯化钠、维生素E的注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，即可得本发明注射液。加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶。
实施例11
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 10mg
醇阿魏酸酯
大豆磷脂 50mg
甘氨熊去氧胆酸 50mg
第二单位制剂
甘氨酸 50mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、大豆磷脂、甘氨熊去氧胆酸溶解于5ml乙酸乙酯中，60℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的乙酸乙酯，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例12
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 10mg
醇阿魏酸酯
大豆磷脂 1000mg
鹅脱氧胆酸 400mg
第二单位制剂
甘氨酸 10mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、鹅脱氧胆酸、大豆磷脂溶解于15ml乙醇中，60℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将甘氨酸溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例13
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 15mg
醇阿魏酸酯
氢化蛋黄磷脂 150mg
甘氨胆酸 200mg
第二单位制剂
乙二醇 100mg
乳糖 20mg
注射用水 10ml
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、甘氨胆酸、氢化蛋黄磷脂溶解于10ml乙醇中，70℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将乙二醇、乳糖溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟。加入氢氧化钠溶液调节pH到7.8。脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例14
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 5mg
醇阿魏酸酯
磷脂酰胆碱 300mg
甘氨去氧胆酸钠 400mg
丙二醇 10mg
第二单位制剂
丙三醇 20mg
甘氨酸 100mg
亚硫酸钠 15mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、甘氨去氧胆酸钠和丙二醇溶解于15ml乙酸乙酯中，80℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的乙酸乙酯，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将丙三醇、甘氨酸、亚硫酸钠溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟。加入碳酸氢钠溶液调节pH到8。脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例15
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 15mg
醇阿魏酸酯
蛋黄磷脂 180mg
牛磺脱氧胆酸钾 150mg
第二单位制剂
丙三醇 15mg
聚乙二醇800 7mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、蛋黄磷脂、牛磺脱氧胆酸钾溶解于10ml二氯甲烷中，80℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的二氯甲烷，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将丙三醇、聚乙二醇800溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟。加入碳酸氢钠溶液调节pH到9。脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例16
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 10mg
醇阿魏酸酯
磷脂酰胆碱 180mg
牛黄胆酸 200mg
丙三醇 10mg
第二单位制剂
赖氨酸 10mg
乳糖 10mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂酰胆碱、牛黄胆酸和丙三醇溶解于10ml乙醇中，70℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的乙醇，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将赖氨酸、乳糖溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例17
第一单位制剂
24-亚甲基环木菠萝 40mg
醇阿魏酸酯
磷脂酰甘油 480mg
脱氧胆酸钠 200mg
丙三醇 10mg
第二单位制剂
丙二醇 10mg
维生素C 2mg
注射用水 10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、大豆磷脂酰胆碱、脱氧胆酸钠、丙三醇溶解于10ml丙酮中，60℃下充分搅拌下采用减压蒸馏的方法除去溶液中的丙酮，用0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为A；
将丙二醇、维生素C溶解于10ml水中，然后加入0.05％注射用活性碳搅拌三十分钟，脱碳过滤后，0.22um微孔滤膜进行精滤，分装至西林瓶，标号为B。
在临床使用时，将B瓶中的溶液加入到A瓶中，充分振摇使其混匀成澄清溶液后使用。
实施例1-17制的溶液澄清度判断方法
上述实施例制备的溶液、或者产品临床使用时的溶液，依据《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
将实施例1～10制的溶液按照下述方法进行冷冻干燥
预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；
升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；
再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。
对比实施例1
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 20mg
大豆磷脂 250mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、大豆磷脂溶解于乙酸乙酯中，加热至60℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸干乙酸乙酯，得到胶状物，加入注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，结果形成颗粒度很大的乳状物，不澄清。
对照实施例2
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 20mg
甘氨胆酸钠 100mg
注射用水 至10ml
将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、甘氨胆酸钠溶解于乙醇中，加热至70℃搅拌，至充分溶解。采用减压蒸发的方法蒸干乙醇，得到胶状物，加入注射用水至全量，60℃下充分搅拌混匀，结果形成颗粒度很大的乳状物，不澄清。
对比实验例3
24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯 4.5mg
大豆油 30mg
大豆磷脂 10mg
维生素E 0.1mg
甘油 2.5mg
注射用水 至10ml
将大豆油、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯加入容器中，将此容器置于油浴中，加热至100℃，搅拌至药物溶解，降温至80℃。然后加入大豆磷脂、维生素，搅拌至磷脂溶解形成均匀油相。将注射用水80ml置于另一容器中，加入甘油于80℃下搅拌溶解形成水相。将油相在搅拌下加入水相中，继续搅拌40分钟形成初乳，用氢氧化钠调节PH至8。加注射用水至100ml，将初乳用高压匀质机或超声探头匀化。
实施例18
取实施例1制备的注射用冻干粉针在阴凉处贮藏半年，观察其理化性质变化，记录为下列表格
表1室温留样观察结果
| 时间(月) | 0 | 1 | 2 | 4 | 6 |
| 外观 | 类白色 | 类白色 | 类白色 | 类白色 | 类白色 |
| 含量 | 100 | 99.91 | 98.90 | 99.80 | 98.85 |
| PH | 8.30 | 8.25 | 8.30 | 8.30 | 8.27 |
由上述数据可见，本发明组合物性质稳定，可以长时间的保持其有效性。
从其复溶后的溶液外观判断，所得组合物溶液澄清，放置两天未见药物析出，目视观察无乳光。依据《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。
实施例19粒径检测
将对比实验例3与本发明实施例2制备的注射液进行了粒径检测，所得结果如下表。粒径1代表本发明实施例2的注射液，粒径2为对比实验例3的组合物。
表2粒径观察结果
| 样品号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 粒径1(nm) | ＜20 | ＜20 | ＜20 | ＜20 | ＜20 |
| 粒径2(nm) | 1018.2 | 1027.0 | 1035.1 | 1015.8 | 1026.0 |
由上述结果可知，本发明注射用溶液粒径明显小于对比实验例3制备的组合物。同时本发明注射液粒径属于胶束溶液，在粒径上接近于真溶液，稳定性优于现有技术制备的乳剂和注射液。
实施例20
将按照实施例1方法制得的冻干产物复溶溶液进行动物血管的刺激性试验。方法是取健康、耳缘无损伤家兔24只，按体重随机分为两组，即注射用24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯试验组和氯化钠注射液对照组。以临床成人拟用剂量为依据设计家兔给药剂量，从家兔左侧耳缘静脉缓慢推注给药，对照组给予等容积氯化钠注射液，连续给予5天。试验结果表明，与氯化钠注射液组相比，静脉推注给予注射用24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，给药期间及末次给药24小时后，肉眼观察未见血管及周围组织红肿，组织切片检查可见兔耳静脉结构清晰，个别血管扩张明显，管壁厚薄均匀，内壁平滑，管周无炎性渗出物。表明实验条件下注射用24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
Claims (46)
1.一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯药物组合物，其在水溶液中可形成澄清溶液，组合物包含治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂，其制备方法包括以下步骤：将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐混合、搅拌、溶解于有机溶剂中，挥发有机溶剂，其中24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比是1∶5-40∶5-80，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙二醇中的一种和/或一种以上的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，在溶液状态，所述24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的浓度为1mg～100mg/ml。
3.根据权利要求1的药物组合物，在溶液状态，所述磷脂的浓度为1mg～1000mg/ml。
4.根据权利要求1的药物组合物，在溶液状态，所述胆汁酸和/或其盐的浓度为1mg～500mg/ml。
5.根据权利要求1的药物组合物，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种和/或一种以上的混合物。
6.根据权利要求1的药物组合物，所述胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物；所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中的游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物或其混合物。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸或其混合物。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐或其混合物。
10.根据权利要求1的药物组合物，还包含增溶剂，所述增溶剂选自吐温、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种和/或一种以上的混合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，所需增溶剂的量为磷脂、胆汁酸和/或其盐质量之和的0～2倍。
12.根据权利要求1的药物组合物，还包含药学上可以接受的辅料，所述的辅料包括等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂中的一种和/或一种以上的混合物。
13.一种冻干粉针剂，其加入水溶液后可形成澄清溶液，含有治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂，其制各方法包括以下步骤：将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐混合、搅拌、溶解于有机溶剂中，挥发有机溶剂，其中24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比是1∶5-40∶5-80，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙二醇中的一种和/或一种以上的混合物。
14.根据权利要求13的冻干粉针剂，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的浓度为1mg～100mg/ml。
15.根据权利要求13的冻干粉针剂，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，磷脂的浓度为1mg～1000mg/ml。
16.根据权利要求13的冻干粉针剂，所述冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，胆汁酸和/或其盐的浓度为1mg～500mg/ml。
17.根据权利要求13的冻干粉针剂，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种和/或一种以上的混合物。
18.根据权利要求13的冻干粉针剂，所述胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物；所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。
19.根据权利要求18的冻干粉针剂，其中的游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物或其混合物。
20.根据权利要求19的冻干粉针剂，其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸或其混合物。
21.根据权利要求18的冻干粉针剂，其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐或其混合物。
22.根据权利要求13的冻干粉针剂，还包含增溶剂，所述增溶剂选自吐温、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种和/或一种以上的混合物。
23.根据权利要求22的冻干粉针剂，所需增溶剂的量为磷脂和胆汁酸和/或其盐质量之和的0～2倍。
24.根据权利要求13的冻干粉针剂，还包含药学上可以接受的辅料，所述的辅料包括等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂中的一种和/或一种以上的混合物。
25.一种试剂盒，包含两种单位制剂，其中第一种单位制剂中包括治疗有效量的24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、以及磷脂；第二种单位制剂为溶剂；两种制剂混合后可形成澄清溶液，其中第一种单位制剂的制备方法包括以下步骤：将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐混合、搅拌、溶解于有机溶剂中，挥发有机溶剂，其中第一种制剂中24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、胆汁酸和/或其盐、磷脂质量比是1∶5-40∶5-80，有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙二醇中的一种和/或一种以上的混合物。
26.根据权利要求25的试剂盒，第二种制剂中的溶剂为水溶液。
27.根据权利要求26的试剂盒，第二种制剂中的溶剂为水。
28.根据权利要求25的试剂盒，第二种制剂中的溶剂为含有注射剂常规用辅料的水溶液。
29.根据权利要求28的试剂盒，所述注射剂常规用辅料选自等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、赋形剂、增溶剂中的一种和/或一种以上的混合物。
30.根据权利要求25～29中任一项权利要求的试剂盒，试剂盒中的二种制剂混合均匀后，所述24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的浓度为1mg～100mg/ml。
31.根据权利要求25～29中任一项权利要求的试剂盒，试剂盒中的二种制剂混合均匀后，所述磷脂的浓度为1mg～1000mg/ml。
32.根据权利要求25～29中任一项权利要求的试剂盒，试剂盒中的二种制剂混合均匀后，所述胆汁酸和/或其盐的浓度为1mg～500mg/ml。
33.根据权利要求25的试剂盒，所述磷脂选自大豆磷脂、蛋黄磷脂、大豆鞘磷脂、蛋黄鞘磷脂、氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二棕榈磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰乙醇胺、二硬脂磷脂酰胆碱、二棕榈磷脂酰甘油脂、二棕榈磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二亚油酰磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰胆碱、二亚油酸甘油脂磷脂酰乙醇胺、二亚油酸甘油脂磷脂酰甘油的一种和/或一种以上的混合物。
34.根据权利要求25的试剂盒，所述胆汁酸选自游离胆汁酸、结合胆汁酸或二者的混合物；所述胆汁酸盐是胆汁酸成盐后的产物。
35.根据权利要求34的试剂盒，其中的游离胆汁酸为胆酸、石胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；结合胆汁酸为上述游离胆汁酸中的羧醛与甘氨酸或牛磺酸或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺键后的产物或其混合物。
36.根据权利要求35的试剂盒，其中的游离胆汁酸为胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸、猪去氧胆酸或其混合物；其中的结合胆汁酸为甘氨胆酸、甘氨去氧胆酸、甘氨鹅去氧胆酸、甘氨熊去氧胆酸、甘氨猪去氧胆酸、牛磺胆酸、牛磺去氧胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、牛磺熊去氧胆酸、牛磺猪去氧胆酸或其混合物。
37.根据权利要求25的试剂盒，其中的胆汁酸盐为胆汁酸的钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、锌盐、硒盐、铁盐或其混合物。
38.根据权利要求25的试剂盒，所述第一种制剂中还包含增溶剂，所述增溶剂选自吐温、聚乙二醇十二位羟基硬脂酸酯、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、乙二醇、羟丙基β环糊精、聚维酮中的一种和/或一种以上的混合物。
39.根据权利要求38的试剂盒，所需增溶剂的量为磷脂和胆汁酸和/或其盐质量之和的0～2倍。
40.根据权利要求25的试剂盒，其中还包括指导如何使用的说明书。
41.权利要求1～12所述的药物组合物的制备方法，包括将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯与磷脂、胆汁酸和/或其盐溶解于有机溶剂、减压蒸馏的步骤。
42.权利要求13～24所述的冻干粉针的制备方法，包括将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯与磷脂、胆汁酸和/或其盐溶解于有机溶剂、减压蒸馏的步骤。
43.根据权利要求42所述冻干粉针的制备方法，包括以下步骤：①将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯、磷脂、胆汁酸和/或其盐混合、搅拌，减压蒸馏，得到有机相；②以注射用水或蒸馏水作为水相，如还有其它的药学辅料，也加入到水相中；③将步骤①的有机相溶解于步骤②的水相中充分搅拌混匀。
44.根据权利要求43所述的冻干粉针制备方法，其中还包括加入活性炭、过滤、除菌，冷冻干燥的步骤。
45.权利要求25～40所述试剂盒的制备方法，包括将24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯与磷脂、胆汁酸和/或其盐溶解于有机溶剂、减压蒸馏的步骤。
46.权利要求25～40所述试剂盒的使用方法，包括将第一种制剂和第二种制剂混合的步骤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810240136.4A CN101480406B (zh) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | 一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810240136.4A CN101480406B (zh) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | 一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101480406A CN101480406A (zh) | 2009-07-15 |
| CN101480406B true CN101480406B (zh) | 2014-08-27 |
Family
ID=40877797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200810240136.4A Expired - Fee Related CN101480406B (zh) | 2008-12-17 | 2008-12-17 | 一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101480406B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105581987A (zh) * | 2014-10-28 | 2016-05-18 | 北京世纪博康医药科技有限公司 | 一种甘草醇药物组合物及其制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823789A (zh) * | 2005-12-22 | 2006-08-30 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 谷维素组合物及其制备方法 |
-
2008
- 2008-12-17 CN CN200810240136.4A patent/CN101480406B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1823789A (zh) * | 2005-12-22 | 2006-08-30 | 济南百诺医药科技开发有限公司 | 谷维素组合物及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101480406A (zh) | 2009-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101480405B (zh) | 一种谷维素组合物及其制备方法 | |
| CN101330912B (zh) | 一种多西他赛的药用组合物、制备方法及用途 | |
| US20230117905A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 3-beta-hydroxy-5-alpha-pregnan-20-one with improved storage and solubility properties | |
| US20220265682A1 (en) | Drug composition containing abiraterone acetate, and preparation method therefor and application thereof | |
| CN101480403B (zh) | 一种药用组合物及其制备方法 | |
| TWI531388B (zh) | 脂蛋白配方及其製造方法 | |
| WO2002064115A1 (en) | Formulation for delivery of insulin and preparation method thereof | |
| CN100544710C (zh) | 一种卡莫司汀的药用组合物、制备方法及用途 | |
| RU2682249C2 (ru) | рН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ НОСИТЕЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, И рН-ЧУВСТВИТЕЛЬНОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, И рН-ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ГДЕ КАЖДОЕ ИЗ НИХ СОДЕРЖИТ НОСИТЕЛЬ, И СПОСОБ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ С ИХ ПРИМЕНЕНИЕМ | |
| US20120308616A1 (en) | Submicro emulsion of paclitaxel using steroid complex as intermediate carrier | |
| CN101480402B (zh) | 一种环木菠萝烯醇阿魏酸酯药物组合物及其制备方法 | |
| BR112015015518B1 (pt) | Composição farmacêutica e uso da mesma | |
| CN100386082C (zh) | 谷维素组合物及其制备方法 | |
| CN104703594B (zh) | 稳定的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体及其稳定化方法 | |
| CN101524459A (zh) | 一种大蒜素和大蒜油水包油型亚微乳剂及其制备方法 | |
| CN101480404B (zh) | 谷维素的药用产品及其制备方法 | |
| CN103816120B (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
| CN101480406B (zh) | 一种24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯组合物及其制备方法 | |
| WO1999048531A1 (fr) | Nouveaux remedes contre l'hepatite | |
| CN102451176B (zh) | 多西紫杉烷/类固醇复合物 | |
| JP2016147890A (ja) | デオキシコール酸およびその塩類の製剤 | |
| CN104288110B (zh) | 5α‑雄甾‑3β,5,6β‑三醇注射剂及其制备方法 | |
| CN105581987A (zh) | 一种甘草醇药物组合物及其制备方法 | |
| KR102475536B1 (ko) | 국소지방 제거용 주사제 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN101732232A (zh) | 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Room 1203, building D, No. 606, ningliu Road, Changlu street, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Patentee after: Nanjing century Bokang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 100070 Beijing City, Fengtai District science and Technology Park of Fengtai Haiying Road No. 9, building 3 203 Jintang Patentee before: BEIJING CENTURY BIOCOM PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140827 Termination date: 20211217 |