CN1822827A - α－酮戊二酸用于治疗营养不良或高血浆葡萄糖症状的用途 - Google Patents
α－酮戊二酸用于治疗营养不良或高血浆葡萄糖症状的用途 Download PDFInfo
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Abstract
一种改善包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物对氨基酸的吸收的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够获得需要的效果。本发明还涉及在由此需要的包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物中用于减少对葡萄糖的吸收的方法，通过施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便减少葡萄糖吸收，以及涉及用于治疗的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及用于在包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物中改善氨基酸的吸收的方法，以及用于减少葡萄糖吸收的方法。本发明还涉及用于改善所述脊椎动物中氨基酸吸收的组合物的生产。
发明背景
糖尿病是严重的代谢疾病，它是通过慢性升高的血浆葡萄糖含量的出现确定的。成年人糖尿病的典型症状是多尿，烦渴，酮尿，快速体重下降和较高水平的血浆葡萄糖。
正常禁食血浆葡萄糖浓度为低于每升115mg/dl。在糖尿病患者中，发现禁食浓度超过每升140毫克。一般，糖尿病是由于胰腺的β细胞的损伤而出现的。这种损伤可能由于原发性糖尿病而出现，其中，β细胞被自身免疫***破坏或者作为针对其他原发性疾病的继发性糖尿病反应，如胰腺疾病，不是由于缺少胰岛素作用的激素异常，药物或化学诱导，胰岛素受体异常，遗传症状或其他。
原发性糖尿病可以被分类为I型糖尿病(又被称作胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(又被称作非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
I型，青少年发作或胰岛素依赖性糖尿病是众所周知的激素缺陷状态。其中，胰腺β细胞似乎已经被身体自身的免疫防御机制所破坏。患有I型糖尿病的患者少有或没有内源胰岛素分泌能力。这些患者会出现极端高血糖症。I型糖尿病是致命的，直到大约70年前引入胰岛素替代治疗-首次使用来自动物来源的胰岛素，最近，使用通过重组DNA技术制备的人胰岛素。现在已经清楚，I型糖尿病中β细胞的破坏导致了两种激素，胰岛素和糊精的组合的缺陷。在胰腺细胞被破坏时，分泌胰岛素和糊精的能力丧失了。
在II型糖尿病中胰腺β细胞损伤的性质尚不清楚。与I型糖尿病患者的胰腺β细胞不同，II型糖尿病患者的β细胞保持了合成和分泌胰岛素和糊精的能力。II型糖尿病以胰岛素和抗性为特征，即，外周组织对胰岛素的作用不能作出正常的代谢反应。换句话说，胰岛素抗性是这样一种症状，其中，循环胰岛素产生了低于正常的生物学反应。在临床上，在面对正常的或较高水平的胰岛素却表现持续正常的或较高的血浆葡萄糖含量时表明存在胰岛素抗性。与II型糖尿病相关的高血糖症有时是可以通过饮食恢复或缓解的或者体重减轻足以恢复外周组织对胰岛素的敏感性。实际上，II型糖尿病通常以在出现高于正常水平的血浆胰岛素条件下的高血糖症为特征。II型糖尿病的发展与高浓度血浆葡萄糖相关，并且伴有葡萄糖诱导的胰岛素分泌速度的相对降低。因此，例如，在II型糖尿病的晚期，可能存在胰岛素缺乏。
已知的糖尿病治疗和预防
治疗所有类型糖尿病的主要目的是相同的，即将血浆葡萄糖浓度尽可能地降低到接近正常水平，从而减少这种疾病的短期和长期并发症(Tchobroutsky，Diabetologia 15：143-152(1978))。
糖尿病患者的高血糖症的严重程度和所引起的长期并发症之间的关系由National Institutes of Health(The Diabetes Control andComplications Trial Research Group，N.Eng.J.Med.329：977(1993))最近完成的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)进一步地验证。DCCT是用10年时间在美国和加拿大的29个临床中心进行的，证实了降低I型糖尿病患者的平均血浆葡萄糖浓度，减少了最终的器官并发症。视网膜病的发生降低了76％，视网膜病的发展降低了54％，并且对肾病(蛋白尿症，白蛋白尿)的指标有所缓解。明显的神经病变的发生同样减少。
I型糖尿病的治疗必然涉及施用恢复剂量的胰岛素，通过肠胃外途径施用。与正确的饮食和自我血浆葡萄糖监测结合，大部分I型糖尿病患者能够取得对血浆葡萄糖的某种程度的控制。
与I型糖尿病相反，II型糖尿病的治疗通常不需要使用胰岛素。II型糖尿病的治疗方案通常涉及饮食治疗试验和生活方式调整，通常首先进行6-12周时间。
糖尿病患者饮食的特征包括适当的，但不是过量的总的卡路里摄取，有规律的进餐，限制饱和脂肪的含量，同时增加多不饱和脂肪酸的含量，以及增加膳食纤维的摄取。
生活方式改变包括保持经常的运动，作为启动控制和减少胰岛素抗性程度的辅助手段。
如果在适当的饮食试验和生活方式改变之后，仍然存在禁食高血糖症，就可以作出″原发性饮食缺陷″的诊断，并且需要口服降血糖治疗试验或直接胰岛素治疗的指导机构需要产生血浆葡萄糖控制，并因此减少这种疾病的并发症。不能对饮食和体重减轻作出反应的II型糖尿病患者可能对用口服降血糖药，如磺酰脲或双胍进行的治疗作出反应。不过，胰岛素治疗被用于治疗患有II型糖尿病的其他患者，特别是出现了原发性饮食缺陷并且不肥胖的患者或出现了原发性饮食缺陷和继发性降血糖失败的患者。
在美国专利号5,124,314和5,175,145中已经披露将糊精刺激剂用于治疗糖尿病。已经提出了将模拟II型糖尿病和糊精抑制的过量糊精的作用作为新的治疗方法。
例如，已知的治疗有糖尿病药丸，例如，基于磺酰脲的药丸，它有助于胰腺产生更多的胰岛素，并且有助于身体更好地使用胰岛素。可能的副作用：低血糖症，肚子痛，皮疹或瘙痒和体重增加。
基于双胍的其他药丸能够限制肝脏的葡萄糖产生，并且同样能降低身体中的胰岛素量，改善血液脂肪和胆固醇状态。可能的副作用有与酒精组合的呕吐，现有肾脏和疾病的加重，虚弱，头晕，呼吸困难，恶心，和腹泻。
基于α-葡萄糖苷酶抑制剂的其他药丸能抑制消化淀粉的酶。可能的副作用有胃肠问题。
基于噻唑烷二酮的其他药丸有助于细胞对于胰岛素更为敏感。可能的副作用是，它们不能与肝脏疾病组合使用(定期检查)，低血糖症，和只能与其他治疗组合，不能有效地通过药丸节育，体重增加，贫血危险，肿胀(浮肿)。
基于美各里替尼的其他药丸有助于胰腺在用餐后生产更多的胰岛素。可能的副作用是低血糖症，和体重增加。
另外，存在组合的口施用药，例如，基于优降糖(磺酰脲)和甲福明二甲双胍(双胍)，例如，″Glucovance″。可能的副作用是低血糖症，不能与肾病同时使用，并且不能与酒精组合使用。
US 5,234,906披露了包括胰高血糖素和糊精刺激剂的组合物，以及将它们用于控制或治疗高血糖症状的用途。
WO 93/10146披露了糊精刺激剂，以及将其用于治疗或预防低血糖症状，包括需要胰岛素的症状，如糖尿病的用途。
肾衰竭和机能障碍
肾衰竭或肾机能障碍是肾脏不能清除体内的废物的状态。肾衰竭导致了有毒的废物在血液中的积累。肾脏通常具有额外的清除能力，并且在出现症状之前，肾脏的能力可能有50％的正常的。症状包括瘙痒，疲劳，恶心，呕吐，食欲不振，导致营养不良。肾衰竭通常与糖尿病和高血压相关。在患有肾衰竭的对象中，出现上述症状，即，呕吐和导致营养不良的食欲不振。
透析方法能够减轻来自废物对肾脏的压力。另外，它是花费时间的方法。患者可能需要每周进行数次治疗。进行透析处理的患者需要医学关注，并且该方法是成本和时间消耗型的。
谷氨酸氧化
从Windmueller和Spaeth(1)进行的原位大鼠研究开始，已知谷氨酸和谷氨酰胺是小肠的重要的代谢燃料。Windmueller和Spaeth首次报导了在吸收期间由肠道对谷氨酸(95％)和谷氨酰胺(70％)的大比例的代谢。他们的结果已经在小猪(2)和人(3)上在体内得到了验证。
在谷氨酸氧化期间，第一个步骤是由任何数量的酶进行的转氨作用，通过谷氨酸脱氢酶(GDH)进行的脱氨基，其中的很多酶是在胃肠道中表达的(4，5)。由GDH进行的脱氨基产生了AKG和游离氨。在由支链氨基转移酶(BCAT)进行的转氨作用期间，谷氨酸将氨基部分提供给支链α-酮酸，形成了AKG和相应的支链氨基酸。
α-酮戊二酸
谷氨酰胺及其衍生物，例如，α-酮戊二酸(AKG)是在通过三羧酸循环进行的***性和肠道代谢中具有关键作用的分子。不过，其作用机制尚不完全了解(Pierzynowski，S.G.，和Sjodin，A.(1998)J.Anim.a.Feed Sci.7：79-91；和Pierzynowski S.G.，等Eds：KBK Knutsen和J-E Lindberg.，Uppsala 19-21 June，2001)。
理论上讲，AKG(2-氧-戊二酸，2-酮戊二酸，α-酮戊二酸，α-氧-戊二酸，2-酮戊二酸，2-氧-1，5-戊二酸，2-氧-戊二酸，2-酮戊二酸)可能是谷氨酰胺，谷氨酸盐，谷氨酸体内代谢降解的产物。另外，它还可以不仅起着谷氨酰胺和精氨酸的前体的作用，而且还可以用作某些其他氨基酸的前体，因此，被认为是蛋白分解代谢的保护剂。Olin等，1992证实了在鱼饲料中添加AKG时，排出的尿素减少了。类似地，在人体中，当总的肠胃外营养(TPN)溶液中添加AKG并且与其他氨基酸混合时，在手术之后观察到了对氮损失的良好的保护作用(Pierzynowski，S.G.，和Sjdin，A.(1998)J.Anim.a.Feed Sci.7：79-91)。对于人类来说，AKG可能与肌肉蛋白降解结合，以满足在所谓的手术后胁迫期间肠道的需求，例如，分解代谢，饥饿等。
肠道功能对谷氨酰胺家族相关的代谢物的需求最近得到了Reeds等的证实(1996，Am.J.of Physiol.-Endocrinology and Metabolism270：413-418)，该作者报导了在手术通过新生猪崽小肠时几乎100％的谷氨酸/谷氨酰胺利用率。
AKG可能是重要的能量供体，通过少数几种转化途径，例如通过鸟氨酸和腐胺形成GABA或琥珀酸盐。理论上讲，AKG还可以起着铵离子清除剂的作用，可能是通过向谷氨酸/谷氨酰胺转化。
已经认识到-不过尚未公开过-肠细胞取决于它们来自铵的生长。
因此，考虑到上述问题，特别需要开发用于治疗和预防哺乳动物，例如，猫，狗或人类的低血糖症状，如糖尿病，以及与糖尿病相关的营养不良，例如肾衰竭的装置和方法，其中，与现有装置和方法的问题或副作用可以避免。另外，除了肾病患者和糖尿病的营养状态之外，还需要改善健康状况。在这一方面，本发明满足了上述需要和优点。
发明概述
考虑到上述在预防，治疗和/或缓解糖尿病以及其他低血糖相关疾病领域中已知的问题以及用于治疗和用于校正与例如糖尿病和肾衰竭相关的营养不良，本发明提供了用于预防，治疗和/或缓解糖尿病和营养不良的新的和改良的方法和组合物。
本发明的一个目的是提供用于改善包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的氨基酸吸收的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对氨基酸吸收产生希望的作用。
所述方法的一种实施方案是这样的，其中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物选自下列一组：α-酮戊二酸(AKG)、鸟氨酸-AKG、精氨酸-AKG、谷氨酰胺-AKG、谷氨酸-AKG、亮氨酸-AKG、脱乙酰壳多糖-AKG、AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐、AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG、Ca(AKG)2和NaAKG。
另一种实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是啮齿动物，如小鼠，大鼠，豚鼠或兔子；禽类，如火鸡，母鸡，小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛，马，猪，小猪或其他自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫。
另一种实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是人类。
另一种实施方案是这样的，其中，所述氨基酸是任何必需氨基酸。
海一种实施方案是这样的，其中，所述必需氨基酸是异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，和脯氨酸。
本发明还包括用于减少包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的葡萄糖吸收的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对葡萄糖吸收产生需要的影响。
本发明还包括用于预防，抑制或缓解包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的高葡萄糖症状的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对所述症状产生需要的影响。
一种实施方案是这样的，其中，所述高葡萄糖症状是I型或II型糖尿病。
本发明还包括AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗高葡萄糖症状的组合物的用途。
一种实施方案是这样的，其中，所述高葡萄糖症状是I型或II型糖尿病。
本发明还涉及AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗营养不良的组合物的用途。
所述用途的一种实施方案是这样的，其中，所述组合物是药用组合物，并且可选择性地包括可以药用的载体和/或添加剂。
所述用途的另一种实施方案是这样的，其中，所述组合物是食品或饲料添加剂。
另一种实施方案是这样的，其中，所述食品或饲料添加剂是食品添加剂和/或固体食品和/或饮料形式的成分。
另一种实施方案是这样的，其中，在生产的组合物中所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物是治疗有效量的。
另一种实施方案是这样的，其中，所述治疗有效量为0.01-0.2g/kg体重每日剂量。
附图的简要说明
图1表示在对照和AKG输注猪体内的整体亮氨酸动力学。值是均值±SEM；n＝9，每一头猪接受对照和AKG。在进行误差分析(ANOVA)时，AKG的值与对照没有差别。AKG代表α-酮戊二酸；NOLD代表非氧化性亮氨酸处理；Ra代表亮氨酸出现速度；平衡，即Ra从NOLD中扣除，表示蛋白体亮氨酸平衡。
发明的详细说明
定义
在本申请和发明的上下文中，使用了以下定义：
在本文中，术语″药用组合物″表示本发明的治疗有效的组合物。
在本文中，术语″治疗有效量″或″有效量″或″治疗有效的″，表示能够对特定症状和施用方案产生治疗效果的用量。它是计算出能够产生与需要的添加剂和稀释剂相关的理想的治疗作用的活性材料的预定量；即，载体或施用介质。另外，它还可用于表示足以减轻，最优选预防宿主的活性，功能和反应的临床学上的显著缺陷的用量。另外，治疗有效量是足以导致宿主的临床显著症状的改善。正如本领域技术人员可以理解的，化合物的用量可以根据它的比活性而改变。合适的剂量可以包括预定量的活性组合物，它被计算出能够产生与需要的稀释剂相关的理想的治疗效果；即，载体或添加剂。在用于生产本发明的组合物的方法和用途中，提供了治疗有效量的活性成分。治疗有效量可以由普通的医生或兽医工作者根据患者的特征确定，如年龄，体重，性别，症状，并发症，其他疾病等，正如本领域所公知的。
在本文中，术语″derviate ″或″衍生物″表示直接或通过修饰或部分取代来自母体的化学物质。
在本文中，术语″类似体″或″类似物″表示结构上彼此相似，但是不一定是异构体的化合物。类似物具有类似的功能，不过在结构或进化起源上有所不同。
在本文中，″治疗″表示以治愈为目的的处理，它可能是症状的完全/全面或部分治愈。
在本文中，术语″缓解″表示不仅是减轻症状的强度，而且还推迟了症状的发作。
在本文中，术语″预防″表示确保某些事件不会发生，例如，与不成熟的GIT相关的症状不会发生。通过预防某些症状，可以推迟所述症状的发生。
在本文中，术语″增加的氨基酸吸收″表示与没有接受本发明的治疗或施用的脊椎动物相比，脊椎动物的氨基酸的净吸收发生了改变，如果与没有接受所述治疗的相同种类的脊椎动物相比，在所述脊椎动物中所述净吸收的量更大的话，就认为所述改变是加强。
在本文中，术语″动力学″表示连续或经常监测或测量脊椎动物的氨基酸和葡萄糖吸收的读数，以便确定它的吸收速度。
在本文中，术语″钠-AKG″可以与术语″AKG-Na″，″Na-AKG″，″AKG的钠盐″，″AKG(钠盐)″交换使用。
在本文中，术语″脱乙酰壳多糖-AKG″可以与术语″AKG-脱乙酰壳多糖″，″AKG(脱乙酰壳多糖盐)″交换使用。
I型和II型糖尿病的诊断
患有I型和II型糖尿病的患者的诊断属于本领域技术人员的能力和知识的范围。例如，年龄超过35岁的，具有烦渴，多尿症，贪食症(有或没有体重减轻)并且与较高的血浆葡萄糖浓度相关，并且没有酮酸的病史的个体通常被诊断为II型糖尿病。肥胖的出现，II型糖尿病的阳性家族史，和正常的或较高的禁食血浆胰岛素和c-肽浓度是患有II型糖尿病的大多数患者的其他特征。″治疗有效量″表示一个或多个剂量的用量，它优选可降低患有II型糖尿病的对象的血浆葡萄糖浓度。
本发明人已经吃惊地发现，在输注部位对AKG吸收具有影响。在十二指肠灌输AKG之后，惊奇地观察到了增强了的氨基酸吸收和减弱了的葡萄糖吸收。
因此，本发明可用于降低非-胰岛素-摄入II型糖尿病对象的血浆葡萄糖。
营养不良的诊断
患有营养不良的患者，即不能适当地摄入营养或营养不良的诊断，属于本领域技术人员的能力和知识的范围。通常，对个体的一般健康状态进行评估，以便确定营养不良。
肾衰竭的诊断
患有肾衰竭的患者的诊断属于本领域技术人员的能力和知识的范围。
有两种形式的肾衰竭，急性和慢性肾衰竭(ACF和CRF)。急性肾衰竭通常是可以恢复的，而慢性肾衰竭通常是发展的。CRF可以区分成预透析和***的主动治疗，例如，使用透析或移植。不存在预透析的起点的确切限制，不过，通常预透析被确定为诊断出肾衰竭和开始主动治疗之间的时间。
透析和移植被认为是主动治疗。
改善氨基酸吸收的方法
根据本发明，披露了用于改善包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的氨基酸吸收的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对氨基酸吸收产生需要的影响。
所述氨基酸吸收在与没有接受所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物的包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的氨基酸吸收相比时被认为改善了。
所述方法的另一种实施方案是这样的，其中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物选自下列一组：α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG，AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG，CaAKG2，和NaAKG。
其他实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽类，如火鸡、母鸡、小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛、马、猪、小猪或自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫。
另一种实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是人类。所述人类可以是需要治疗营养不良的患者，所述营养不良是由于，例如，肾衰竭，糖尿病，运动员，年龄(儿童和老年人)，怀孕，神经性食欲缺乏，易饿病，过食症，强迫性过食症或其他没有指出的饮食疾病(EDNOS)。
在另一种实施方案中，所述脊椎动物，如人，可以是需要增加氨基酸的可利用性和利用度的任何脊椎动物，例如，必需氨基酸或条件氨基酸，特别是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸。
必需氨基酸的例子是α-氨基酸，如在人体中为异亮氨酸(Ileu)，亮氨酸(Leu)，赖氨酸(Lys)，甲硫氨酸(Met)，苯基丙氨酸(Phe)，苏氨酸(Thr)，色氨酸(Try)和缬氨酸(Val)。物种之间的必需氨基酸是不同的。大鼠需要两种其他氨基酸，即精氨酸(Arg)和组氨酸(His)。
其他实施方案是这样的，其中，所述氨基酸是任何氨基酸，如丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯基丙氨酸，色氨酸，甲硫氨酸，苏氨酸，胱氨酸，酪氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，赖氨酸，精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸和丝氨酸。
其他实施方案是这样的，其中，所述氨基酸是任何必需或条件必需氨基酸。必需或条件必需氨基酸的例子如表2所示。
另一种实施方案是这样的，其中，所述必需或条件必需氨基酸选自下列一组：异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸。
用于减少葡萄糖吸收的方法和用于预防，抑制或缓解血浆葡萄糖增加的方法
血浆葡萄糖含量是血液中葡萄糖(糖)的含量。它还被称作血清葡萄糖含量。血液中葡萄糖的含量被表达为每升毫摩尔(mmol/l)或mg/dL。
通常，在人体中，血浆葡萄糖含量在一天中保持在窄的上下限范围内，大约4-8mmol/l。在进餐之后的葡萄糖含量较高，并且在清晨最低。禁食时通常为大约70-110mg/dL(3.9-6.1mmol/L)，并且在进餐2小时之后，通常为大约80-140mg/dL(4.4-7.8mmol/L)。进餐之后2小时＞180mg/dL(＞10.0mmol/l)的血浆葡萄糖含量通常被认为是高血浆葡萄糖值。在禁食时当血浆葡萄糖值＞140mg/dL时也是这种情况。
如果一个人患有例如，糖尿病，他们的血浆葡萄糖含量有时候可能会超出上述极限。所有糖尿病人的基本缺陷是胰岛素诱导身体细胞从血液中清除葡萄糖(糖)分子的能力较低。无论这种较低的胰岛素活性是由于所产生的胰岛素的量的减少(例如，I型糖尿病)或者是由于细胞对正常含量的胰岛素不敏感，其结果是相同的，即，血浆葡萄糖含量过高。它被称作″高血糖症″或″高血糖症″或″高血糖″，它表示″血液中的高葡萄糖″。通常，当血浆葡萄糖＞240mg/dL(＞13.4mmol/L)时就被认为是高血糖症。
根据本发明，披露了用于减弱包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物在内的血浆葡萄糖吸收的方法。该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对葡萄糖的吸收产生需要的影响。
在施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物之后，葡萄糖吸收的减少可以为起始血浆葡萄糖值的5-50％，如5，10，15，20，25，30，35，40，45或50％。
在另一种实施方案中，所述吸收的降低为起始血浆葡萄糖值的20-40％。
在另一种实施方案中，所述降低为起始血浆葡萄糖值的30％。
另外，披露了用于预防，抑制或缓解包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的高血浆葡萄糖症状的方法。所述方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对所述高葡萄糖症状产生理想的作用。
在另一种实施方案中，所述高葡萄糖症状是高血糖症状。
与高葡萄糖或低血糖症相关的所述方法包括其他实施方案，其中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，选自下列一组：α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG、AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG，CaAKG2和NaAKG。
其他实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽类，如火鸡、母鸡、小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛、马、猪、小猪或自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫。
其他实施方案是这样的，其中，所述脊椎动物是人类。
其他实施方案是这样的，其中，所述高葡萄糖症状是由于，例如，肢端肥大症，柯兴氏欣综合征，甲状腺机能亢进，胰腺癌，胰腺炎，嗜铬细胞瘤，胰岛素含量不足或过多的食物摄取过多。
其他实施方案是这样的，其中，所述高葡萄糖水平是由于I型或II型糖尿病造成的。
将AKG用于治疗糖尿病和用于治疗营养不良
根据本发明，披露了AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗高葡萄糖症状的组合物的用途。
高葡萄糖症状和高血糖症状已经在前面的段落中进行了描述。
其他实施方案包括，其中，所述高血糖症状是I型或II糖尿病。
根据本发明，披露AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗营养不良的组合物的用途。
在所述用途的其他实施方案中，所述组合物是药用组合物，它可选择性地包括可以药用的载体和/或添加剂。
在其他实施方案中，所述组合物是食品或饲料添加剂。
在其他实施方案中，所述食品或饲料添加剂是食品添加剂和/或固体食品和/或饮料形式的成分。
在其他实施方案中，在生产的组合物中的所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，是治疗有效量的。
在其他实施方案中，所述治疗有效量为0.01-0.2g/kg体重每日剂量。
施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物
根据上文所披露的方法，给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物；啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽类，如火鸡、母鸡、小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛、马、猪、小猪或自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物。
施用可以通过不同的方法进行，取决于要治疗的脊椎动物的物种，需要所述方法的脊椎动物的症状，以及要治疗的具体指标。
在一种实施方案中，所述施用是以食品或饲料添加剂形式进行的，如食品添加剂和/或固体食品和/或饮料形式的成分。其他实施方案可以是悬浮液或溶液形式的，如下面进一步披露的饮料。
另外，剂型可以包括胶囊或片剂，如可咀嚼的或可溶性的，例如泡腾片剂，以及粉剂和本领域技术人员所公知的其他干燥形式，如小球，如微球体，颗粒和粉。
正如上文所披露的，所述施用可以是肠胃外，直肠或口腔食品或饲料添加剂形式的。肠胃外介质包括氯化钠溶液，Ringer′s葡萄糖，葡萄糖和氯化钠，乳酸化Ringer′s或固定油类。
所述食品和饲料添加剂还可以是乳化的。然后可以将活性治疗成分与赋形剂混合，所述赋形剂是可以药用的，并且与所述活性成分相容。合适的赋形剂有，例如，水，盐水，葡萄糖，甘油或乙醇等，以及它们的组合。另外，如果需要的话，所述组合物可以含有微量的辅助物质，如湿润剂或乳化剂，pH缓冲剂，它们能够增强所述活性成分的效果。
可以补充肠胃外食品或饲料添加剂的不同的剂型，如固体食品，液体或冷冻干燥的或其他干燥的制剂。它可以包括具有各种缓冲物的稀释剂(例如，Tris-HCl，乙酸，磷酸)，pH和离子强度，添加剂，如白蛋白或凝胶，以便防止对表面的吸附，去污剂(例如，Tween 20，Tween 80，Pluronic F68，胆酸盐)，增溶剂，(例如，甘油，聚乙二醇)，抗氧化剂(例如，抗坏血酸，焦亚硫酸钠)，防腐剂(例如，硫柳汞，苄醇，对羟基苯甲酸酯类)，填充物质或渗透压调节剂(例如，乳糖，甘露糖醇)，诸如聚乙二醇的聚合物与所述组合物的共价结合。与金属离子的络合或所述材料整合到如聚乳酸，聚乙醇酸，水凝胶等的聚合物的颗粒状制剂中或其上，或整合到脂质体，微乳状液，胶束，单层或多层囊泡，红细胞影或原生质球上。
饮料
在一种实施方案中，所述食品或饲料添加剂是以饮料或它的干燥组合物形式，通过本发明的任何方法施用的。
所述饮料包括有效量的AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以及营养上可以接受的水溶性载体，如矿物质，维生素，碳水化合物，脂肪和蛋白。AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物的例子有α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG、AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG，CaAKG2和NaAKG。
如果所述饮料是以干燥形式提供的话，上述所有成分都是以干燥形式提供的。以可以直接消费的形式提供的饮料还包括水。最终的饮料溶液还可以具有受控制的渗透压和酸度，如作为按照以上段落中的一般性说明制备的缓冲溶液。
pH优选在大约2-5的范围内，特别是大约2-4，以便抑制细菌和真菌生长。还可以使用消毒的饮料，其pH为大约6-8。
所述饮料可以单独使用或者与一种或多种治疗有效的组合物一起使用。
AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物的用途
根据本发明，披露了用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗高血糖症状，如I型和II型糖尿病，以及用于治疗营养不良的组合物的用途。
本发明的另一种实施方案包括用途，其中，所述组合物是药用组合物。该药用组合物可以与可以药用的载体和/或添加剂，如稀释剂，防腐剂，增溶剂，乳化剂，佐剂和/或载体一起用于本发明所披露的方法和用途中。
另外，在本文中，″可以药用的载体″为本领域技术人员所熟知，并且包括，但不局限于0.01-0.05M磷酸缓冲液或0.8％盐水。另外，所述可以药用的载体可以是水或非水溶液，悬浮液和乳液。非水溶剂的例子有丙二醇，聚乙二醇，植物油，如橄榄油和可以注射的有机酯，如油酸乙酯。含水载体包括水，醇类/水溶液，乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外介质包括氯化钠溶液，Ringer′s葡萄糖，葡萄糖和氯化钠，乳酸化的Ringer′s或固定油类。还可以使用防腐剂和其他添加剂，例如，抗微生物制剂，抗氧化剂，螯合剂和惰性气体等。
本发明的另一种实施方案包括用途，其中，所述组合物是食品添加剂和/或固体食品和/或饮料形式的成分，
这种生产的组合物，如药用组合物或食品或饲料添加剂，包括本发明的组合物，并且可选择性地包括载体和/或一定量的第二种或能够影响任何高血糖症状，如I型和II型糖尿病，以及营养不良的其他活性成分。
施用的药用组合物的剂量
根据本发明，AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物用于生产本发明的组合物的用途，包括给需要它的诸如禽类或哺乳动物的脊椎动物施用治疗有效量。所述治疗有效量为大约0.01-0.2g/kg体重每日剂量。
AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物
根据本发明，包括AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物。AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物的例子有α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG，AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG，CaAKG2，NaAKG。
施用目标
正如本领域普通技术人员很好理解的，本发明的方法和药用组合物特别适合给需要它的任何脊椎动物施用，如禽类，包括，但不局限于，火鸡，母鸡或小鸡以及其他雏鸡和自由走动的动物或哺乳动物，包括，但不局限于，家畜，如猫或犬对象，耕畜，例如，但不局限于牛，马，公山羊，绵羊和猪对象，野生动物，无论是生活在野外的或生活在动物园内的，研究动物，如小鼠，大鼠，兔子，山羊，绵羊，猪，狗，猫等，即用于兽医医学目的。
另外，在治疗任何高葡萄糖水平或高血糖症状，如I型和II型糖尿病，以及在例如，肾衰竭，I型和II型糖尿病之后的与营养不良相关的任何症状时，作为施用对象包括人类。
另外，所述施用对象还可以是任何脊椎动物，如上述动物之一，它需要提高氨基酸的有效性和可利用性，所述氨基酸例如是必需氨基酸或条件氨基酸，特别是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸。所述人类还可以是需要治疗营养不良或增加氨基酸的有效性和可利用性的患者，例如由于肾衰竭，手术治疗，例如，胰腺切除术或移植，老年症状，糖尿病，运动员，年龄(儿童和老年人)，怀孕，神经性食欲缺乏，易饿病，过食症，强迫性过食症，营养疾病，代谢紊乱或其他没有指出的进食紊乱(EDNOS)，褥疮，食欲不振的脊椎动物或由于消耗病。
参考文献
(本文所引用的所有文献都以它们的全文形式收作本文参考)。
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实施例
下面将通过多个非限定性实施例对本发明进行说明。尽管已经结合某些披露的实施方案对本发明进行了说明，技术人员可以预见没有具体提到的但是仍然属于所附权利要求书范围的改变或组合。
例1-2的材料和方法部分
动物维持
动物的圈养和护理符合U.S.Department of Agricultureguidelines的规定。
研究设计
雌性小猪(n＝9)是从Texas Department of Criminal Justice，Huntsville，TX购买的。
这些猪(14天大)到达Children′s Nutrition Research Center，并且进行7天的调整期，以50g/(kg.d)的速度用液体代乳品(LitterLife，Merrick，Middleton，WI)饲养。
所述代乳品的配方(每千克干物质)：500g乳糖，100g脂肪和250g蛋白。
7天之后，取消所述小猪的食物，过夜，并且让它们作好按上述方法进行手术的准备(2)。
简单地讲，在异氟烷麻醉和无菌条件下，将聚乙烯插管(外径为1.27mm，Becton Dickinson，Sparks，MD)***小猪的普通门静脉，并且将硅橡胶插管(外径1.78mm)***颈外静脉和颈动脉。
将超声波流量探头(内径8-10mm，Transonic，Ithaca，NY)放置在门静脉周围。
将硅插管(外径为2.17mm，Baxter Healthcare，McGaw Park，IL)***十二指肠的内腔，所述插管填充含有肝素(2.5×104U/L)的无菌盐水，并且从腹部左侧(门静脉和十二指肠插管，流量探头导向)或从肩胛骨之间(颈静脉和颈动脉插管)由腹取出。
在即将进行外科手术之前，对动物进行肌内注射抗生素(20mg/kg蒽氟沙星，Bayer，Shawnee Mission，KS)，并且肌内注射镇痛剂(0.1mg/kg butorphenol tartrate，Fort Dodge Labs，Fort Dodge，IA)。
在手术之后，恢复肠道进食之前，这些猪通过全面肠胃外营养维持24小时，供给速度为5mL kg-1h-1。让这些猪用7天时间从手术中恢复。在所有小猪体内食物摄取和体重增加速度恢复到手术前的水平。
样品制备
将血液样品马上放置在冰上并且离心。
收集血浆，马上在液氮中，并且在-80℃下保存直到分析。
氨基酸分析
为了进行血浆氨基酸分析，将0.2mL的等份血浆样品与等体积的甲硫氨酸砜的水溶液(4mmol/L)混合，并且以10,000×g的速度通过10-kDa的截断过滤器离心120分钟。
干燥50μL的等份所述滤液样品，并且通过反相HPLC对氨基酸的苯异硫氰酸盐衍生物进行分析(Pico Tag，Waters，Woburn，MA)。
通过略微改进的Brgmeyer和Bernt(8)的方法测定血浆AKG。
简单地讲，测定是在0.5mL的工作溶液中进行的，该溶液包括100mmol/L磷酸缓冲液(pH 7.6)，4mmol/L氯化铵和50μmol/L NADH。
向所述工作溶液中添加含有1-10nmol的AKG的适量的血浆。
在340nm波长下获得最初的吸收读数。
在所述起始吸收读数之后，向每一个试管中添加大约6单位(体积为10μL)的牛GDH(G2501；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)。
在培养10分钟之后，在340nm波长下获得第二个吸收读数。
样品中AKG的含量直接与第一和第二次读数之间吸收的减弱成正比。
通过使用标准曲线计算AKG浓度。
血浆氨测定
血浆氨是使用分光光度测定试剂盒(171C，Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)测定的。
血浆葡萄糖测定
血浆葡萄糖是使用分光光度测定试剂盒(315-100；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)测定的。
血液碳酸氢盐测定
为了估算血液碳酸氢盐的浓度，将全血的等份样品(1.0mL)放置在10-mL Vacutainer(Becton Dickinson，Franklin Lakes，NJ)中，并且添加0.5mL的高氯酸(10％wt/wt)。
将通过碱石灰(Sodasorb；Grace Container Products，Lexington，MA)过滤的室内空气(10mL)注入Vacutainer，抽吸到气密性注射器中，并且放入第二个Vacutainer中。
气体样品中二氧化碳的同位素浓度是在连续流动气体同位素比质谱仪(ANCA；Europa Instruments，Crewe，U.K.)上测定的。
血浆酮异已酸的测定
血浆酮异已酸(KIC)是通过阳离子交换层析(AG-SOV resin，Bio-Rad)分离的。
用氢氧化钠(100μL；10N)和羟胺HCl(200μL；0.36M)处理洗脱液，并且加热(60℃；30分钟)。在冷却之后，将样品的pH调整到＜2。
用5mL的乙酸乙酯提取酮酸，并且在氮气中在室温条件下干燥。
KIC的衍生化是通过添加50μL的N-甲基-N-t-丁基-二甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺+1％t-丁基-二甲基氯代硅烷完成的。
通过EI GC-MS(Hewlett Packard 5970GC-质谱仪，装有HewlettPackard 5890 Series II GC)，在316m/z和317m/z的条件下通过监测离子测定KIC的同位素浓度。
尿素同位素浓度的测定
通过EI GC-MS分析测定血浆尿素同位素浓度。
用200μL冰镇丙酮从50μL的血浆中沉淀蛋白。
在涡旋搅拌之后，通过离心分离蛋白，并且取出上清液，在氮气下干燥。
向所述干燥的上清液中添加250μL的丙醛bid(二甲基乙缩醛)的1∶20的稀释液和浓缩HCl(30wt％)。在室温下培养所述样品2小时，然后蒸发至干燥(Speedvac，Savant Insturments，FormaScientific，Marietta，OH)。
用50μL的N-甲基-N-t-丁基-二甲基甲硅烷基-三氟乙酰胺+1％t-丁基-二甲基氯代硅烷对所述尿素进行衍生化，并且使用EI GC-MS分析通过在153-155m/z的条件下监测离子测定血浆同位素浓度。
计算
代谢物的净门静脉平衡[μmol/(kg h)]是按以下方法计算的：
(Conc.PORT-Conc.ART)×PBF (1)
当Conc.是血液浓度(μmol/L)时，PORT和ART表示门静脉和动脉血液，而PBF是门静脉血流量[L/(kg h)]。
按以下方法计算全血整体亮氨酸流量[Q；μmol/(kg h)]：
Q＝R*[(IE灌输注/IE血浆)-1] (2)
R是示踪剂灌输速度[μmol/(kg h)]，而IE灌输注和IE血浆分别是灌输的示踪剂和血浆KIC的同位素浓度(表示为mol％)。
身体CO2产量是按以下公式计算的：
其中，IE灌输注是灌输注中H13CO3 -(超出的摩尔百分比)的浓度，IE动脉碳酸氢盐是动脉血液中的浓度(超出的摩尔百分比)，以及在每一个处理阶段进行的静脉内灌注碳酸氢盐期间的示踪剂灌输速度e[μmol/(kg h)]，。整个公式除以0.82，以便校正灌输的碳酸氢盐中的标记碳的回收。
整体亮氨酸氧化[μmol/(kg h)]是按以下方法计算的：
[IECO2/IEKIC]×公式3 (4)
其中，IECO2是在1-13C-亮氨酸灌输期间碳酸氢盐的同位素浓度，而IELEU是在1-13C-亮氨酸灌输期间1-13C-KIC的同位素浓度。
整体非氧化亮氨酸处理(NOLD)是对整合到肌肉中的亮氨酸的估算。NOLD[μmol/(kg h)]是通过以下公式计算的：
NOLD＝公式2-公式4 (5)
整体亮氨酸出现率(Ra)[μmol/(kg h)]是对蛋白分解代谢的估算，并且按以下公式计算：
Ra＝公式2-亮氨酸摄取 (6)
整体尿素流量是按以下公式计算的：
尿素流量＝[([15N2]尿素IE/[15N2]尿素PE)-1]×[15N2]尿
素IR (7)
其中，IE是灌输注浓度，PE是在输注尿素期间的稳定状态下的血浆浓度，而IR是输注速度。
统计学分析
对所有统计学检验来说，0.05的p值被用于表示统计学显著性。
在例1中，AKG对动脉，门静脉的作用，以及单个氨基酸，AKG，葡萄糖，氨和亮氨酸动力学的净门静脉出现进行分析，使用一般线性模型方法(Minitab.Inc.，State College，PA)。所述模型包括添加AKG的作用和猪。猪是作为随机变量包括在内的。使用LSMEANS选项计算处理平均值。利用单向Student’s T检验检测AKG净门静脉平衡是否明显大于在对照处理期间的零值。
例1-血浆AKG，葡萄糖，氨，血流量和整体尿素流量的测量。
目的
本实施例的目的是评估AKG输注对血浆AKG，葡萄糖，氨，血流量和整体尿素流量的影响。
动物实验
在开始本实验之前，剥夺小猪的食物15小时。
在实验当天，在-1小时，开始连续十二指肠灌注预先准备好的代乳品[Litter Life，Merrick，Middleton，WI；7.75mL/(kg·h)](7.75mL/kg；25％wt/wt水溶液；口服)，它是作为25％(wt/wt)水溶液制备的，它能提供大约920kJ和12.5g蛋白/(kg d)。
将盐水(对照；930mmol/L NaCl)或钠-AKG(Na-AKG)，930mmol/L，购自Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)溶解在所述代乳品中。
根据以前的数据(6)，通过外面的实验室选择AKG含量，其中，为了观察到可检测的AKG门静脉平衡，需要摄取超过2.5％的饮食干物质。
猪还接受15N2-尿素[20μmol/(kg h)]的静脉内(200μmol/kg)连续的6小时输注(98％；Cambridge Isotope Laboratories)。
在0h时间，开始2个小时的连续的NaH13CO2输注(15μmol/kg)预先准备好的(15μmol/(kg h)；99％；Cambridge IsotopeLaboratories，Andover，MA)。
在开始NaH13CO2输注之后0，90，105和120分钟获得动脉样品，用于测定整体CO2产量。
在2小时，终止NaH13CO2输注，并且开始1-13C-亮氨酸(40μmol/(kg h)；99％；Cambridge Isotope Laboratories)连续4个小时输注预先准备好的(40μmol/kg h)。
在4，5和65小时获得动脉和门静脉样品，用于测定亮氨酸和尿素动力学，以及氨，AKG，葡萄糖和氨基酸的质量平衡。
所有猪都以完全随机设计的方式接受对照和AKG处理，在处理之间间隔至少24小时。
结果
在表1中示出了血浆AKG，葡萄糖，氨，血流量和整体尿素流量。
表1.AKG输注对代谢物浓度，净门静脉平衡和整体1-13C-亮氨酸和15N2-尿素动力学的影响。
| AKG1(干物质％) | |||
| 0 | 3.75 | P | |
| AKG灌注速度，μmol/(kg，h) | 0 | 930 | - |
| 门静脉血流量L/(kg h) | 3.21±0.282 | 3.36±0.27 | 0.34 |
| 动脉AKG，μmol/L | 13.8±1.7 | 27.4±3.6 | ＜0.01 |
| 门静脉AKG，μmol/L | 22.0±1.4 | 64.6±5.9 | ＜0.001 |
| AKG净门静脉平衡，μmol/(kg，h) | 19.7±2.8 | 95.2±12 | ＜0.001 |
| AKG净门静脉平衡，输注的％ | - | 10.23±0.57 | - |
| 葡萄糖净门静脉平衡mg/(kg h) | 303.1±61 | 203.9±69 | ＜0.05 |
| 氨净门静脉平衡μmol/(kg h) | 520.1±66 | 561.1±53 | 0.91 |
| 整体尿素流量μmol/(kg h) | 398.3±35 | 377.8±39 | 0.56 |
1AKG，α酮戊二酸；2SEM
AKG输注[(930μmol/(kg.h))提高了(P＜0.01)动脉和门静脉AKG浓度，以及AKG的净门静脉平衡。甚至在没有AKG灌输到十二指肠的情况下，AKG的净门静脉吸收[19.7±2.8μmol/(kg.h)]也显著大于0。不过，与对照相比，用AKG处理显著提高了AKG的净门静脉吸收(P＜0.001)。AKG的净门静脉平衡为95μmol/(kg.h)，它仅相当于输注量的10.23％。
10.23％的净门静脉平衡实际上略微高估了灌输的AKG吸收，因为在仅灌输盐水时，存在AKG的统计学显著吸收。如果根据对照饮食对AKG的吸收进行校正的话，在门静脉***中出现的灌输的AKG的比例降低到8.12％。
有趣的是，用AKG处理，降低了葡萄糖的净门静脉平衡(P＜0.05)。门静脉血流量，氨净门静脉平衡和整体尿素流量不受AKG处理的影响。
通过AKG处理，动脉和门静脉的脯氨酸浓度提高了(P＜0.05)，而门静脉亮氨酸倾向于(P＜0.01)增加(数据未发表)。在表2中示出了氨基酸的门静脉质量平衡。AKG处理提高了亮氨酸，赖氨酸和脯氨酸的门静脉质量平衡(P＜0.05)，并且倾向于(P＜0.10)提高异亮氨酸的门静脉质量平衡。
表2.接受0或930μmol/(kgh)AKG(n＝5)的十二指肠输注的猪的氨基酸的净门静脉平衡。
| 氨基酸 | 对照 | AKG | ||
| 门静脉平衡 | 门静脉平衡 | |||
| μmol/(kg h) | 摄入％ | μmol/(kg h) | 摄入％ | |
| 必需氨基酸 | ||||
| 异亮氨酸 | 164.5±26 | 100.1 | 230.2b±28 | 140.0 |
| 亮氨酸 | 294.9±44 | 76.3 | 438.6a±50 | 113.4 |
| 苯丙氨酸 | 80.4±11 | 83.3 | 95.2±11 | 98.7 |
| 缬氨酸 | 218.5±33 | 85.2 | 279.3±32 | 108.9 |
| 组氨酸 | 27.7±11 | 43.1 | 45.9±3.8 | 71.4 |
| 苏氨酸 | 185.0±40 | 66.4 | 210.9±18 | 75.7 |
| 赖氨酸 | 237.7±35 | 72.3 | 324.5a±37 | 98.8 |
| 色氨酸 | 38.6±6.4 | - | 47.2±4.3 | - |
| 条件必需氨基酸 | ||||
| 精氨酸 | 95.2±24 | 85.8 | 109.0±19 | 98.3 |
| 脯氨酸 | 216.4±25 | 69.9 | 354.5a±32 | 114.5 |
| 酪氨酸 | 85.7±12 | 100.6 | 115.8±17 | 135.9 |
| 非必需氨基酸 | ||||
| 丙氨酸 | 539.6±61 | 182.9 | 557.8±48 | 189.0 |
| 天冬氨酸 | 28.2±4.6 | 9.2 | 29.7±6.0 | 9.6 |
| 天冬酰胺 | 169.9±23 | - | 185.6±18 | - |
| 谷氨酸 | 64.2±23 | 14.9 | 80.1±17 | 18.6 |
| 谷氨酰胺 | 17.2±12 | - | 25.5±45 | 116.0 |
| 甘氨酸 | 167.0±27 | 109.4 | 177.2±20 | - |
| 丝氨酸 | 213.3±89 | 94.9 | 244.7±64 | 108.3 |
a与对照的差异(P≤0.05)；b与对照的差异(P＜0.10)
1AKG，α-酮戊二酸；2LS平均值±SEM
整体亮氨酸动力学如图1所示。整体流量NOLD，Ra和氧化不受AKG处理的影响。
例2-测量AKG的平均肠腔消失
目的
本实施例的目的是评估灌输的AKG药团的平均肠腔消失。
动物实验
用含25mg/mL AKG钠(1040μmol/kg BW)的液体代乳品(LitterLife，Merrick)对猪(n＝7)进行十二指肠药团灌输(7.75mL/kg；25％(wt/wt)水溶液)。
1小时之后，宰杀猪。
在十二指肠近端和盲肠远端小心地将小肠夹住，取出，并且用2×50mL盐水冲洗，以便洗净小肠。
收集洗涤液，合并，并且将15mL的等份样品在液氮中快速冷冻，并且在-80℃下保存，用于随后的AKG分析。
结果
灌输1040μmol/kg的AKG药团。在1小时内平均肠腔消失为663±38μmol/kg。这相当于灌输的1040μmol/kg AKG的63.8。
实验1和2的讨论和一般结论
在例1中，将AKG连续灌输到十二指肠中，并且只有10％的灌输的AKG出现在门静脉排出液中。
只有10％的灌输的AKG出现在门静脉血浆中这一发现产生了肠腔AKG的命运的若干种可能性。对低的AKG门静脉出现的一种可能的解释是肠腔AKG转运是有限的。钠/二羧酸能够转运AKG的协同转运蛋白，它存在于猪刷状缘膜上(9)，因此，AKG似乎不可能不被肠细胞吸收。为了验证这种可能性，我们灌输了1040μmol/kg的十二指肠单个药团，并且发现超过660μmol/kg在1小时内从小猪的小肠中消失了(例2)。因此，大约64％的AKG药团仅在1小时之内就在十二指肠的肠腔中消失了。
正如以前所观察到的谷氨酸和谷氨酰胺的净门静脉出现不受AKG输注的影响(6)。如果吸收的AKG转化成谷氨酸的话，它能够释放到门静脉血液中或者转化成其他氨基酸。
不过，可以预计，谷氨酸和谷氨酰胺的释放不会因为AKG而增加，即使出现了向这些氨基酸的显著转化，因为在正常饲养条件下，很少有食物谷氨酸或谷氨酰胺是通过PDV释放的(参考文献1，2)。已经证实(10)，脯氨酸可以通过肠道组织由肠内谷氨酸合成。假设在AKG处理的猪中，脯氨酸净门静脉平衡的增加为138.1μmol/(kg h)，并且超过800μmol/(kg h)的AKG没有参与门静脉平衡，脯氨酸净门静脉平衡很可能完全是由于AKG的转化造成的。不过，在肠道细胞中AKG向脯氨酸的这种大规模转化，应当导致门静脉氨平衡的降低，但是，门静脉氨平衡保持不变。对门静脉氨平衡的影响的缺乏，同样体现在两组中整体尿素合成的类似速度上。
支链氨基酸(BCAA)转氨酶能催化AKG和支链氨基酸(亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸)之间的反应。BCAA被转氨，由AKG形成谷氨酸，并且由BCAA形成相应的酮酸。补充的AKG可能通过促进BCAA的转氨作用形成谷氨酸导致由PDV到BCAA的净释放的减少。不过，AKG可以增加亮氨酸的门静脉释放，但它不会影响整体亮氨酸动力学。赖氨酸的净门静脉平衡也可以用AKG提高。因为用AKG处理对很多氨基酸来说，很多氨基酸的净门静脉平衡接近100％，不清楚是因为AKG节余了所述氨基酸或是由于在门静脉-引流的内脏中的蛋白水解而增加了氨基酸的释放。
AKG在肠细胞中的另外一种可能的命运是通过TCA循环氧化。如果以AKG形式灌输的所有的碳被氧化成CO2的话，可以预计会通过PDV增加CO2的输出，然而总体上看CO2的产量没有因为AKG灌输而增加。有趣的是，通过AKG处理使葡萄糖的净门静脉平衡降低了。
由于大量的AKG从小肠的肠腔中消失了，而又没有造成AKG的门静脉***或者AKG代谢的氨基酸产物的净平衡，肠道摄取的AKG的命运尚不清楚。不过，在将AKG灌输到十二指肠时，只有10％的肠腔供给量出现在门静脉排出液中，然而这种数量的AKG足以提高门静脉平衡和所述化合物的循环浓度。因此，尽管AKG在肠腔中的确切代谢命运尚不确定，所述结果表明，饮食AKG的肠道可利用性是有限的。
所导致的循环AKG的增加对谷氨酸，谷氨酰胺，氨，BCAA的净门静脉出现没有影响。
另外，增加***AKG对PDV或整体亮氨酸动力学或尿素流量没有影响。上述结果与以前的数据吻合，其中，AKG是通过胃肠道途径提供的。
例3-肠道施用的Na-AKG和脱乙酰壳多糖-AKG对氨基酸和酮酸吸收到肠细胞和血浆中，以及它们的代谢影响的比较
目的
本实施例的目的是比较肠道施用的Na-AKG(或AKG的Na盐)和脱乙酰壳多糖-AKG对吸收到肠细胞和血浆中的氨基酸和酮酸以及它们的代谢影响。另外，通过监测血液血浆氨基酸含量测定Na-AKG和脱乙酰壳多糖-AKG对酮酸转化成氨基酸的影响。本研究检验了AKG影响酮酸向氨基酸的肠道转化并且改善蛋白合成的假说。
动物实验
将一共三头猪用于本实验。这些猪的体重大约为20kg。这些猪分开圈养在盒子中，并且喂饲标准食物4-5天，以便适应新的设施。然后通过手术给猪***插管和肠道套管，并且用3-7天时间恢复。所采用的手术方法是常用于本领域的方法，并且为本领域技术人员所公知。
在手术之后，在这种场合下允许有3天的恢复期，并且每天用标准饲料(3％体重)喂饲一次(在10.00)。在恢复期之后，在施用Na-AKG(参见实验(ii))，施用脱乙酰壳多糖-AKG(实验(iii))和不施用AKG(实验(i))；对照实验)的条件下测定血浆中的氨基酸含量，下面提供进一步的细节。
AKG施用条件：
实验(i)：通过十二指肠灌输(i.d.)，施用酮酸或氨基酸(胺)(总体积为50ml)，*″清晨喂饲当量″1小时。
用1小时提供10份，(50ml剂量+50ml盐水)。
它表示对照实验。
(*″清晨喂饲当量″表示所述动物获得与通常存在于相当于清晨饲料的食物中的相同量的氨基酸)。血液样品(在0小时时为本底**水平)，是在0、1，2，4消失采集的。
(**本底样本被定义为在氨基酸/酮酸灌输之前0时间的样品)
血液样品(5ml全血用于氨基酸分析，来自动脉，门静脉，肝静脉，采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。
(处理方法涉及使用5滴EDTA+抑肽酶，离心，并且在-20℃下冷冻血浆)。
实验(ii)
通过十二指肠灌输(i.d.)施用与Na-AKG混合的酮酸或氨基酸(胺)(总体积为50ml)，剂量为*″清晨喂饲当量″，用1小时时间(用1小时时间提供10份，50ml剂量，选择性地使用盐水)。
在0、1，2，4小时采集血液样品(在0小时时为本底水平)。
将血液样品(5ml全血用于氨基酸分析，来自动脉，门静脉，肝静脉)采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。
实验(iii)
通过十二指肠灌输(i.d.)施用与脱乙酰壳多糖-AKG混合的酮酸或氨基酸(胺)(总体积为50ml)，剂量为*″清晨喂饲当量″，用1小时时间(用1小时时间提供10份，50ml剂量，选择性地使用盐水)。
在0、1，2，4小时采集血液样品(在0小时时为本底水平)。
将血液样品(5ml全血用于氨基酸分析，来自动脉，门静脉，肝静脉)采集在含有抑肽酶的乙二胺四乙酸(EDTA)上，以便阻止血液凝固和蛋白酶活性。
结果
下面的表3表示该研究的结果：
表3.在施用氨基酸之后血液中游离氨基酸的增量增加：
| 时间(小时) | ΔI(mmol/L) | ΔII(mmol/L) | ΔI(mmol/L) | ΔII(mmol/L) |
| 动脉 | 动脉 | 肝静脉 | 肝静脉 | |
| 1 | -0.5a | 0.65c | 0.43A | 0.23A |
| 1.5 | 0.04b | 1.11d | 1.61B | 1.85BC |
| 2.5 | -0.48a | 1.69d | 1.59B | 1.94C |
I表示Na-AKG盐
II表示脱乙酰壳多糖-AKG盐
Δ时间增量＝(在Δ0时间的氨基酸-在1，1.5和2.5小时的氨基酸含量)
用小写或大写字母提供结果的差别表示当p＜0.05时的统计学差异。
例3的讨论和一般性结论
本实施例证实了脱乙酰壳多糖-AKG盐能改善必需氨基酸的吸收，这种改善好于用Na-AKG获得的结果。
这一发现是重要的，并且与将饮食氨基酸更好地用于改善在受损的胃肠组织，例如，常见于糖尿病或老年人患者的胃肠组织中的氨基酸的吸收相关。
Claims (20)
1.一种用于改善包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物对氨基酸的吸收的方法，该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对氨基酸吸收产生需要的影响。
2.如权利要求1的方法，其中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物选自下列一组：α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG，AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG，Ca(AKG)2和NaAKG。
3.如权利要求1-2中任意一项的方法，其中，所述脊椎动物是啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽类，如火鸡、母鸡、小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛、马、猪、小猪或自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫。
4.如权利要求1-2中任意一项的方法，其中，所述脊椎动物是人类。
5.如权利要求1-4中任意一项的方法，其中，所述氨基酸是任何必需氨基酸。
6.如权利要求5的方法，其中，所述必需氨基酸是异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸和脯氨酸。
7.一种用于减少包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物对血浆葡萄糖的吸收的方法，该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对葡萄糖吸收产生需要的影响。
8.一种用于预防，抑制或缓解包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物的高血浆葡萄糖症状的方法，该方法包括给包括哺乳动物和禽类在内的脊椎动物，以足够的数量和/或足够的速度施用AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物，以便能够对所述症状产生需要的影响。
9.如权利要求7-8中任意一项的方法，其中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物选自下列一组：α-酮戊二酸(AKG)，鸟氨酸-AKG，精氨酸-AKG，谷氨酰胺-AKG，谷氨酸-AKG，亮氨酸-AKG，脱乙酰壳多糖-AKG，AKG与氨基酸和氨基酸衍生物的其他的盐；AKG的一-和二-金属盐，如CaAKG和NaAKG。
10.如权利要求7-9中任意一项的方法，其中，所述脊椎动物是啮齿动物，如小鼠、大鼠、豚鼠或兔子；禽类，如火鸡、母鸡、小鸡或其他雏鸡；耕畜，如母牛、马、猪、小猪或自由走动的耕畜；或宠物，如狗或猫。
11.如权利要求7-10中任意一项的方法，其中，所述脊椎动物是人类。
12.如权利要求8-11中任意一项的方法，其中，所述高血浆葡萄糖症状是I型或II型糖尿病。
13.AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗高血浆葡萄糖症状的组合物的用途。
14.如权利要求13的用途，其中，所述高血浆葡萄糖症状是I型或II型糖尿病。
15.AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物生产用于预防、缓解或治疗营养不良的组合物的用途。
16.如权利要求13-15中任意一项的用途，其中，所述组合物是药用组合物，选择性地包括可以药用的载体和/或添加剂。
17.如权利要求13-15中任意一项的用途，其中，所述组合物是食品或饲料添加剂。
18.如权利要求17的用途，其中，所述食品或饲料添加剂是食品添加剂和/或固体食品和/或饮料形式的成分。
19.如权利要求13-18中任意一项的用途，其中，在所述生产的组合物中，所述AKG，AKG衍生物或代谢物，AKG类似物或其混合物是治疗有效量的。
20.如权利要求19的用途，其中，所述治疗有效量是0.01-0.2g/kg体重每日剂量。
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