CN1814281A - 鲑降钙素吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种鲑降钙素粉雾剂及其制备方法，尤其是可经口腔吸入后在肺部吸收而发挥药效的鲑降钙素粉雾剂及其制备方法。本发明的鲑降钙素粉雾剂由鲑降钙素3份、甘露醇500－2000份、氨基酸500－2000份组成，所得产品不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好，而且不易吸湿。

Description

鲑降钙素吸入粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种鲑降钙素粉雾剂及其制备方法，尤其是可经口腔吸入后在肺部吸收而发挥药效的鲑降钙素粉雾剂及其制备方法。

背景技术

降钙素是甲状腺滤泡细胞分泌的一种调节钙磷代谢的多肽激素，由32个氨基酸组成，在1961年由Copp等人发现，1963年Kumar和Foster等人进一步证明。不同动物分泌的降钙素的氨基酸残基有一定的差别，分泌自鱼类的降钙素的生物活性比分泌自哺乳动物的降钙素的生物活性强50余倍。目前有人降钙素(HCT)、降钙素(PCT)、鲑降钙素(sCT)和鳗鱼降钙素(ECT)4种降钙素。其中sCT的生物活性最强。临床上主要将降钙素用于高血钙、变形性骨痛(Paget氏疼痛)及骨质疏松等病症，大量的临床研究证实降钙素对预防和治疗妇女绝经后骨质疏松疗效显著。

绝经后骨质疏松(PMOP)是绝经后妇女常见病，导致骨骼疼痛，骨折危险性增加，严重影响患者的健康和生活质量。治疗骨质疏松的主要途径是减少骨量丢失，维持和增加骨密度，降钙素是主要的治疗药物之一，它可以通过对骨骼、肾脏和胃肠道的调节使血钙降低。对骨骼能抑制骨的吸收和骨自溶，使骨骼释放的钙减少，同时骨骼又不断摄取血浆中的钙，使钙下降，也可抑制骨盐的溶解与转移，抑制骨基质分解，增加尿中钙、磷***。对肾脏，抑制肾小管对钙、磷、钠的重吸收，增加在尿中的***。

目前降钙素的主要给药途径为注射给药，由于病人需要长期用药，长期的注射会给病人带来诸多不便和痛苦。CN1370523A公开了鲑降钙素的鼻用粉末吸入剂，是由甲基纤维素、表面活性剂、稀释剂等组成，通过鼻粘膜吸收达到治疗效果，但是长期使用表面活性剂会损害鼻粘膜细胞，并且鼻腔给药有定量不精确、药物粉末在鼻腔分布不均匀、易从鼻腔流失等缺点。

肺部吸入给药最早是用于气管舒张治疗哮喘的急性发作，由于这种用药方式具备如下特点而越来越在多肽蛋白质类药物的传输中显示很大的优越性：首先，肺部具有巨大的表面积，可以高效的递送分子量较大的蛋白、多肽类药物；其次，肺泡是由单层上皮细胞构成，药物通过空气—血液途径交换的距离很短，速度也很快；再次，肺部给药途径可避免药物的首过效应，提高人体的生物利用度。

粉雾剂的载药量大，但由于肺部给药的特殊性，须用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的辅料。为了促进鲑降钙素在肺部的吸收，有文献公开在粉雾剂中加入表面活性剂或渗透增强剂，如癸酸钠、胆汁盐等。但长期使用表面活性剂会对肺部产生损害。

众所周知，药粉从口腔到肺部要经过气管、支气管等相当长一段潮湿的人体器官通道，过于易吸湿就会吸附于气道壁，到不了肺泡去，而过于轻飘，又容易随呼吸逸出。所以，肺部吸入型粉雾剂鲑降钙素要发挥药效的首要条件是药粉的粒径要小、粉质较轻(密度小)、流动性好(休止角小)，药粉才能通过口腔到达肺泡并较少呼出逸失。粒径小在肺部才易被吸收。但是，正因为药粉粒径小表面积大，所以一般而言粉雾剂本身极易吸湿。无论粒径多小，一旦吸湿后结成块必然影响疗效。这是肺部吸入粉雾剂的一大技术难点。本课题组在前期的研究中发现，在将鲑降钙素制备成肺部吸入粉雾剂时，选用甘露醇、L-亮氨酸作为辅料比较好，表现在粒子较圆整、粒径分布比较均匀。但也存在粒子极易发生粘连和聚集，使形体***变得不稳定等问题，因此，尚不能形成适合工业化生产的技术方案(熊莲洁等鲑降钙素吸入粉雾剂的制备及其药剂学性质研究，《药学学报》2003，38(3)：218-222)。

发明内容

本发明公开了一种鲑降钙素粉雾剂，选择与鲑降钙素配伍的载体及其适合配比，使得到的鲑降钙素粉粒直径小、粉质轻，不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好，而且不易吸湿。所制备的鲑降钙素粉雾剂质量稳定，适合工业化大生产。

本发明的技术方案如下：

本发明的鲑降钙素粉雾剂，其特征是由下列组分及重量比组成：

鲑降钙素         3份

甘露醇           500-2000份

氨基酸           500-2000份

其中氨基酸是苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、精氨酸和/或亮氨酸，所述氨基酸都是L型氨基酸。优选亮氨酸和苏氨酸。

上述鲑降钙素粉雾剂，各组分优选的重量比为：

鲑降钙素         3份

甘露醇           800-1200份

氨基酸           1000-1600份。

上述鲑降钙素粉雾剂，其中的氨基酸优选苏氨酸和亮氨酸。

当氨基酸优选苏氨酸时，优选的各组分重量比为：

鲑降钙素          3份

甘露醇            1200份

苏氨酸            1300份。

上述鲑降钙素粉雾剂，其中的氨基酸还优选亮氨酸。

当氨基酸优选亮氨酸时，优选的各组分重量比为：

鲑降钙素          3份

甘露醇            1000份

亮氨酸            1500份。

一般在制备粉雾剂中，使用的苏氨酸和亮氨酸都是天然构型的L型氨基酸。

上述本发明的鲑降钙素粉雾剂的制备方法，包括：将甘露醇、氨基酸、鲑降钙素加入水中溶解，主药和辅料在混合液中浓度为0.1～5％，喷雾干燥。

上述制备方法，其中喷雾干燥时优选的进口温度为105-115℃，出口温度为70-80℃。

在制备中，喷雾干燥时喷嘴气流量优选800ml/min。

上述制备鲑降钙素粉雾剂的方法，不仅鲑降钙素在制备过程中结构不被破坏，制得的鲑降钙素粉雾剂其粉粒直径小、粉质轻，不但药粉的溶解性、堆密度、休止角、雾化性能都较好，而且在加工、贮存、使用过程中不易吸湿。

上述方法制备出的干燥粉末进一步装入胶囊中，即可用于临床。

由于鲑降钙素的给药剂量极低，用于吸入时辅料的量要适中，如果药物浓度过高，则正常给药剂量下，给药的总量就减少，导致给药误差增大，不易准确的定量给药：而如果主药浓度过低，在最低给药剂量下，需要给药的总量就增多，超出人体肺部吸入粉末量的安全范围，长期使用，极易对肺部造成损害。发明人研究后发现，当主药3份，辅料1000-4000份时比较合适。这样既能准确给药，又不会增加肺部损害。

在鲑降钙素吸入粉雾剂的药剂学研究中发现(见表1和表2)，单独使用甘露醇作稀释剂，产品的水溶性较差，雾化试验效果不理想，胶囊残留量较多(处方1)；单独使用甘露醇和药物溶解后喷雾干燥，产品的吸湿性不合格，雾化效果不理想；加入氨基酸后，粉质得到改善，密度减小，雾化试验时粉末可形成烟雾并均匀沉积，未见颗粒状聚集物(处方3、4、5)，能制备出合格产品。而单独使用氨酸酸和药物溶解后喷雾干燥，产品的水溶性较差，并且静电作用很强，粉末易聚集，雾化效果不理想。

表1在前期研究中部分组成及其所制备产品的理化参数

		处方1	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
								鲑降钙素		0.03g	0.03g	0.03g	0.03g	0.03g	0.03g
甘露醇		25.0g	25.0g	17.0g	10.0g	8.0g	0
								亮氨酸		0	0	8.0g	15.0g	17.0g	25.0g
质量评价	溶解性	不合格	合格	合格	合格	合格	不合格
								堆密度	0.26	0.24	0.18	0.10	0.09	0.25
	休止角	42.5°	42.2°	38.8°	35.1°	39.2	39.9°
								吸湿性	不合格	不合格	合格	合格	合格	合格
	静电作用	合格	合格	合格	合格	合格	不合格
								雾化效果	中等	差	合格	优	合格	差
	囊壳粉末残留量		9.1％	4.2％	3.7％	2.9％	18％								25.2％

       ^*处方1的制备工艺为将两组分混合后直接粉碎

       表2.各处方制成的胶囊剂在75％相对湿度下的变化情况

	处方1*	处方2	处方3	处方4	处方5	处方6
							增重	1.0％	1.4％	1.5％	1.5％	2.1％	5.0％
雾化效果	沉积物有较多小颗粒	沉积物有小颗粒，胶囊有块状残留	沉积物有少量细小颗粒	雾化效果良好，以系粉状均匀沉积	沉积物有少量细小颗粒	沉积物有小颗粒，胶囊有大片残留
							残留量	11.2％	10.3％	5.9％	3.7％	4.8％	38.1％

在进一步的研究中发现，当处方组成为鲑降钙素3份与1000-4000份辅料，而辅料同时使用甘露醇和氨基酸时，当甘露醇∶氨基酸的用量比为1∶4～4∶1时可对产品的溶解度、堆密度、休止角、雾化效果及使用后的残留量产生良好的协同作用，尤其可以减少鲑降钙素粉雾剂的吸湿性。特别是选用苏氨酸或亮氨酸与甘露醇配合，当甘露醇∶苏氨酸或亮氨酸为1∶2～6∶5时，综合评价效果更好。因此形成了本发明的技术方案：鲑降钙素3份，甘露醇500-2000份、氨基酸500-2000份，在该范围内制备得到的鲑降钙素抗吸湿效果好，综合质量评价较优，给药量适当，适合临床使用。而不在此范围内所制得的喷雾剂有些指标差异较大，不能制备出合格的产品。在此基础上优选的方案是：鲑降钙素3份，甘露醇800-1200份、氨基酸1000-1600份，这样制备得到的产品的溶解性，休止角，堆密度，抗吸湿性等性质均在非常理想的范围内，物化效果非常好，针对不同的氨基酸，与甘露醇的比例有所差别，最优的如鲑降钙素∶甘露醇∶亮氨酸为3份∶1000份∶1500份比例时，以及鲑降钙素∶甘露醇∶亮氨酸为3份∶1200份∶1300份比例时，粉雾剂的雾化效果最佳，此为最优化处方。

表1、表2中所列鲑降钙素粉雾剂各指标的试验方法和评价标准如下：

溶解性：取试制的鲑降钙素吸入粉雾剂2粒，打开囊壳，将内容物放入装有2ml水的带塞试管中，振摇1分钟，观察其溶解情况。若粉末能够溶解且溶液澄清，溶解性为合格；若显混浊，则溶解性不合格。

堆密度：以分析天平将喷雾干燥粉末称重后，置小量筒中，轻摇后测定粉末的体积，将重量(g)与体积(ml)相比即可得粉末的堆密度，堆密度以小为佳。

休止角：休止角的测量采用固定漏斗法，取口径约6cm，管径(内径)约0.4cm的小漏斗一个，固定于铁架台上，漏斗下方铺一张白纸，漏斗出口处与纸面的高度约4-5cm，将药粉末从漏斗上方缓缓倒入漏斗，使其自然流下成堆，至圆锥体的顶端刚接触到漏斗出口时为止，测定该药粉圆锥体的底面的半径r和高度H，计算休止角∶休止角＝arctg(H/r)。

粉末残留量和雾化性能：将试制的鲑降钙素吸入粉雾剂精密称重(W1)，放入专用吸入器(上海天平制药厂生产)中，将胶囊打孔，再将吸入器与5000ml玻璃瓶相连，连结处配置开关旋钮，此旋钮开始处于关闭位置。以60L/min气流量抽真空，打开上述旋钮，胶囊中的药粉即从吸入器中喷出，连续三次，每次1.5秒。若粉末形成均匀烟雾，沉积后无大的颗粒存在，说明雾化性能优良；若大部分粉末得到雾化，瓶底仅有少量颗粒，雾化性能中等；若大部分粉末未得到雾化，而成块状在瓶底沉积，说明雾化性能差。将用过的胶囊壳从吸入装置中取出，精密称重(W2)，以小毛刷将胶囊内壁的残余粉末拭净，再称空胶囊重量(W3)。胶囊内容物粉末残留量的计算方法为：

[(W2-W3)/(W1-W3)]×100％

湿度影响和胶囊壁沾附试验：取鲑降钙素吸入粉雾剂，精密称定，25℃室温下置RH75％环境中，24小时后取出，再次称量胶囊重量。然后将粉末倒出，观察粉末性状的变化，并按上法测定胶囊中粉末的残留量以了解胶囊壁沾附情况。

本发明所述鲑降钙素粉雾剂可以胶囊剂的形式应用。所用的胶囊剂的大小可以是任何型号的，优选的型号为小于0号，通常选1-4号。鲑降钙素粉雾的胶囊剂不仅能方便地进行工业化生产，而且便于携带。胶囊中鲑降钙素粉末的量是一定的，确保使用时吸入剂量的准确，可有效的防治患者多吸或少吸。

本发明所提供的胶囊剂的内容物由平均直径小于100μm的粉末组成。更优选的粉末的平均直径小于10μm，最优选的粉末的平均直径小于5μm，通常在0.5-5μm之间。

在鲑降钙素吸入粉雾剂的研究中发现，除了制剂组成对产品的质量影响较大外，制备工艺中也有许多影响因素：

喷雾干燥是制备粉雾剂的常用方法之一，因为喷雾干燥所得的粉末较细，可达到吸入给药的要求，或稍经气流粉碎即可达此要求；喷雾干燥的过程较快，数秒内药物溶液即可由液态转化为干粉状态，一方面可减少微生物污染的机会，另一方而在如此短的时间内鲑降钙素不易被高温破坏。在试验过程中也曾尝试过有关报道的方法，将鲑降钙素溶液置40℃烘干，该过程需要24小时或更长的时间，大大增加了微生物污染的机会，此外也尝试过冷冻干燥方法，周期也在24小时以上，鉴于以上比较，选用了生产周期大大缩短的喷雾干燥法。

实验中发现，喷嘴的气流量从800ml/min降至650ml/min时，有效部位沉积量下降幅度不大；但当喷嘴的气流量从650ml/min降至500ml/min时，有效部位沉积量显著下降。说明气流量小于某阈值时，形成的粉体粒径显著增大，故使有效部位的药物沉积量显著降低。喷嘴的气流量愈大，产品的收率愈高且粒度愈小，气流量由400ml/min增加到800ml/min时，收率可由30％左右增加到60％左右，粒径由12.5μm降至3μm以下，考虑上述因素，将气流量调至最大水平(800ml/min)。

实验表明产品的回收率与喷嘴流速(P)的关系最为密切，只有适中的喷嘴流速才会有较高的回收率。P太小或P太大对收率均不利。可能在P较小时，喷雾速度慢，时间长，损失多；喷雾速度过快，雾滴来不及干燥固化，部分粘附在容器壁上而造成损失。影响回收率的第二位因素是进口温度，进口温度较高时收率较高；另外溶剂量较少时也有较高回收率，可能是因为溶剂量大时粉粒的粒度较小，不易沉积。

颗粒的圆整性主要与P和溶剂量有关。P愈小，颗粒圆整性愈好，可能是因为喷嘴流速较小时，粒子相互碰撞相互粘连的儿率相对较小；溶剂量愈小，溶质的浓度愈高，干燥过程中容易成型，颗粒的圆整性愈好。

工艺条件对堆密度影响不是很大。

从实验结果来看，P和A对微粉的休止角影响较大，P和A较大时休止角较小。

吸湿性与P关系较大，P愈大，吸湿性愈小。另外较低的进口温度和较少的溶剂量均可减少微粉的吸湿增重。颗粒粒径主要与溶剂量有关，溶剂量愈大，粒径愈小。

因为按本技术方案制备的鲑降钙素粉雾剂的雾化效果好，所以可以利用市售的治疗哮喘和慢性支气管炎的吸入粉末装置。例如上海天平制药厂的吸入器。该装置实际上起的是将胶囊挤破的作用，一般治疗哮喘和慢性支气管炎的药粉吸入到气道较中心处即可产生预定疗效，而鲑降钙素粉雾剂是必须吸入肺泡区才有确切疗效。本发明的鲑降钙素粉雾剂能够借助于市售的治疗哮喘和慢性支气管炎的吸入粉末装置来使用，这也说明本发明的鲑降钙素粉雾剂的理化性质良好，尤其是雾化效果优异，以致于可以借用原仅能喷药粉到气道处的装置，将本发明的鲑降钙素粉雾剂喷吸至肺部。而且本发明的鲑降钙素胶囊剂即使用手捏破，其中的内容物可借助呼吸时的气流作用进入肺泡而发挥作用。这对于室外情况下患者自行给药是极为方便的。

另外，所述挤破胶囊的装置可以反复使用。一颗胶囊内容物吸光后即可将空壳丢弃，下次使用时，向该装置内再填入一颗胶囊。该装置可反复使用。

本发明的鲑降钙素吸入粉雾剂经药理学试验证明，其比市售的鲑降钙素喷鼻剂疗效高，与同剂量的腹腔注射给药疗效接近。

鲑降钙素吸入粉雾剂对大鼠的降血钙实验

1.实验目的

以腹腔注射给药、市售喷鼻剂滴鼻给药和吸入空白辅料作对比，观察大鼠使用鲑降钙素吸入粉雾剂后的降血钙作用。并根据血钙降低的百分数计算出吸入剂中鲑降钙素的吸收分数。

2.实验材料

(1)动物：清洁级SD大鼠70只，雌性，中外合资上海希普尔-必克实验动物中心提供，体重180-200g，在本实验室饲养至少2天后使用。

(2)药品：

1)本发明的鲑降钙素吸入粉雾剂。使用时将胶囊内容物倒出，以精度为十万分之一的分析天平按实验的剂量要求精密称定，小心装入另一空胶囊中。

2)鲑降钙素注射液。瑞士诺华制药有限公司生产，规格：50IU/ml，使用时用去离子水稀释成5IU/ml。

3)鲑降钙素喷鼻剂。北京世桥生物制药有限公司生产，规格：28喷，每喷20μg。

4)空白辅料。鲑降钙素吸入粉雾剂中除主药鲑降钙素外的所有成分，按相同的工艺制备成。

5)血钙手工测定试剂盒。由南京建成生物工程研究所生产，批号20050531。

3.实验方法

(1)动物分组将70只大鼠按体重随机分为7组，每组10只。实验分别设本发明的鲑降钙素吸入粉雾剂30IU/kg、60IU/kg、75IU/kg、120IU/kg 4个剂量组；腹腔注射对照组，滴鼻给药组，剂量为60IU/kg；空白辅料对照组。

(2)给药方法  按动物体重准确称取药粉，大鼠试验前禁食12小时(自由饮水)后，用***深度麻醉，固定在鼠板上，然后将自制给药装置通过口腔***气管，直到肺部，通过大鼠自主呼吸，把药物粉末吸入肺部，用吸耳球将剩余药物粉末吹入大鼠气管，记录给药时间，于0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，6小时大鼠眼底取血，以2500r/min离心3-4min，分离血清，用微量进样针精密取出上层血清20ul，待测。

(3)血钙值测定以甲基百里酚蓝比色法测定大鼠的血钙浓度。

4.试验结果

大鼠用药后的降钙百分率

从表4至表9可见，鲑降钙素吸入粉雾剂4个剂量组经肺部吸入后30min，大鼠血钙浓度开始有明显的降低，给药后2-4小时左右药效达到最大，4小时后，血钙逐步恢复。t检验(α＝0.05)表明，肺部吸入75IU/kg剂量与腹腔注射60IU/kg剂量的药效无显著性差异，肺部给药30IU/kg剂量和滴鼻60IU/kg剂量的药效无显著性差异。

各表中最后一列AAC的全称为：Area Above The Curve，代表降钙曲线上面积。其含义为：用药后降钙百分率对时间作图的曲线和用药前血钙水平(100％)之间的面积。

                                            表3.大鼠肺部给予鲑降钙素30IU/kg后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.3	0.5	0.8	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	97.9	95.2	96.5	91.6	88.8	83.4	80.6	82.2	87.7	97.7													63.4
SD													0.0	3.3	3.9	8.7	4.4	6.1	4.4	3.6	5.9	8.5	5.2	26.0

                                  表4.大鼠肺部给予鲑降钙素60IU/kg后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	96.5	91.6	89.4	83.3	78.8	72.1	71.0	70.1	69.9	78.8													139.7
SD													0.0	1.6	2.7	2.5	2.9	7.8	7.2	4.6	4.7	9.6	10.6	37.3

                        表5.大鼠肺部给予鲑降钙素75IU/kg后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	89.9	85.7	84.6	74.9	72.3	69.9	71.2	65.2	62.5	77.5													167.6
SD													0.0	6.4	6.8	6.0	4.0	5.3	4.8	10.1	8.6	7.4	11.5	20.1

表6.大鼠肺部给予鲑降钙素120IU/kg后的降钙百分率(％)

时间(h)

AAC

	0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
													平均	100.0	93.0	91.3	86.7	89.9	74.5	77.1	65.9	55.3	56.6	65.7	185.1
SD	0.0	7.4	12.2	6.7	9.4	13.2	23.7	23.5	13.0	6.5	22.6	61.1

                                            表7.大鼠腹腔注射鲑降钙素60IU/kg后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	91.4	88.1	79.9	82.2	75.6	74.4	72.6	64.9	63.9	79.0													157.0
SD													0.0	1.6	2.7	2.5	2.9	7.8	7.2	4.6	4.7	9.6	10.6	50.4

                                 表8.大鼠滴鼻给予鲑降钙素60IU/kg后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	91.1	85.3	85.4	83.3	81.1	82.2	83.7	88.7	90.1	102.8													62.9
SD													0.0	4.2	5.8	5.6	4.7	5.3	8.4	10.7	10.1	7.6	6.6	32.8

                                表9.大鼠肺部给予空白辅料后的降钙百分率(％)

	时间(h)											AAC
													0.0	0.25	0.5	0.75	1.0	1.5	2.0	2.5	3.0	4.0	6.0
	平均	100.0	97.0	98.1	99.2	98.1	95.9	92.8	94.5	95.0	94.7	94.5													27.7
SD													0.0	4.4	10.0	8.2	6.6	8.0	5.3	3.5	4.0	2.1	1.7	22.6

具体实施方式

原辅料来源与质量标准：

鲑降钙素  药用  中国药典00版第二部  北京小伙伴医药生物技术有限公司

甘露醇    药用  中国药典00版第二部  中国医药集团上海化学试剂公司

L-亮氨酸  药用  ***药品标准      天津氨基酸公司

L-苏氨酸  药用  ***药品标准      天津氨基酸公司

                              实施例1

将甘露醇17.0g、亮氨酸8.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.18，休止角38.8°，囊壳粉末残留量为3.7％，雾化试验时沉积物有少量细小颗粒，雾化效果合格。

                               实施例2

将甘露醇12.0g、亮氨酸13.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.12，休止角36.2°，囊壳粉末残留量为3.5％，雾化试验时沉积物有极少细小颗粒，雾化效果较优。

                               实施例3

将甘露醇10.0g、亮氨酸15.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.10，休止角35.1°，囊壳粉末残留量为2.9％，雾化试验时粉末可形成烟雾并均匀沉积，未见颗粒状聚集物，雾化效果最优。

                               实施例4

将甘露醇9.0g、亮氨酸16.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.10，休止角37.1°，囊壳粉末残留量为3.6％，雾化试验时沉积物有极少细小颗粒，雾化效果较优。

                               实施例5

将甘露醇8.0g、亮氨酸17.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.09，休止角39.2°，囊壳粉末残留量为18％，雾化试验时沉积物有少量细小颗粒，雾化效果合格。

                               实施例6

将甘露醇12.0g、苏氨酸13.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.11，休止角34.8°，囊壳粉末残留量为2.7％，雾化试验时粉末可形成烟雾并均匀沉积，未见颗粒状聚集物，雾化效果最优。

                                 实施例7

将甘露醇12.0g、L-精氨酸13.0g加入约200ml水中溶解，加鲑降钙素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔滤膜过滤，喷雾干燥。条件为，进口温度110℃，出口温度控制在70～75℃之间，旋风速度为90％，喷嘴气流量为800ml/min。得白色鲑降钙素粉末，测定鲑降钙素含量，分装于硬胶囊中即得。制得的粉雾剂堆密度0.11，休止角35.9度，囊壳粉末残留量为2.8％，雾化试验时粉末可形成烟雾并均匀沉积，未见颗粒状聚集物，雾化效果优。

喷雾干燥粉末形态观察结果：分别以光学显微镜和电镜对胶囊内容物粉末进行了观察，在1000倍的光学显微镜下可见此粉末为单个的细小颗粒，无粘连，无团块，分散良好，为一种圆球形结构。

喷雾干燥粉末激光粒度测定结果：英国Malvern Instruments Ltd.激光粒度测定仪对不同批号的胶囊内容物粉末进行了粒度测定，结果上述各实施例样品粒度小于5μm的部分所占的百分比均大于70％。

制备的鲑降钙素粉雾剂的雾化效果好，溶解性、堆密度、休止角和引湿性均符合要求。

Claims (10)

1、一种鲑降钙素粉雾剂，其特征是由下列组分及重量比组成：

鲑降钙素           3份

甘露醇             500-2000份

氨基酸             500-2000份

其中氨基酸是苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、精氨酸和/或亮氨酸，所述氨基酸都是L型氨基酸。

2、权利要求1的鲑降钙素粉雾剂，其中各组分的重量比为：

鲑降钙素            3份

甘露醇              800-1200份

氨基酸              1000-1600份

其中的氨基酸是苏氨酸或亮氨酸。

3、权利要求1或2的鲑降钙素粉雾剂，其中的氨基酸是苏氨酸。

4、权利要求3的鲑降钙素粉雾剂，由下列组分及重量比组成：

鲑降钙素            3份

甘露醇              1200份

苏氨酸              1300份。

5、权利要求1或2的鲑降钙素粉雾剂，其中的氨基酸是亮氨酸。

6、权利要求5的鲑降钙素粉雾剂，由下列组分及重量比组成：

鲑降钙素              3份

甘露醇                1000份

亮氨酸                1500份。

7、权利要求1至6中任一项的鲑降钙素粉雾剂的制备方法，包括：将甘露醇、氨基酸、鲑降钙素加入水中溶解，主药和辅料在混合液中的浓度为0.1～5％，喷雾干燥。

8、权利要求7的制备方法，其中喷雾干燥进口温度为105-115℃，出口温度为70-80℃。

9、权利要求7的制备方法，其中喷雾干燥时喷嘴气流量优选800ml/min。

10、权利要求7的制备方法，进一步包括将干燥粉末装入胶囊。