CN1323662C - 含有氨溴索和厄多司坦或乙酰半胱氨酸的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氨溴索和厄多司坦或其二者的可药用盐的药物组合及其应用，氨溴索和乙酰半胱氨酸或其二者的可药用盐的药物组合物及其应用，以及含有这些组合物的药盒，和这些药物组合物用于制备祛痰药物的应用。本发明还涉及氨溴索和厄多司坦、氨溴索和乙酰半胱氨酸的加和或协同组合物，这些协同组合物用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咯痰困难和痰阻气管等，亦可用于防治手术后咯痰困难和肺炎合并症。

Description

含有氨溴索和厄多司坦或乙酰半胱氨酸的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种药物组合物及其应用，所述的药物组合物含有氨溴索和厄多司坦或其二者的可药用盐，所述的药物组合物还可以含有氨溴索和乙酰半胱氨酸或者二者的可药用盐，以及该类药物组合用于制备防治呼吸道充血及感染的各种炎症和祛痰等相关疾病的药物中的应用，特别是祛痰方面的应用。

背景技术

氨溴索是溴己新的活性代谢产物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国日本等国广泛用于治疗呼吸***疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺交响曲并发症的预防治疗和辅助治疗，肺结构等引起的痰液粘稠，咳痰困难以及早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。

盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3hr，其制剂形式主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。

厄多司坦是一种前体药物，其结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用，因而口服后无明显胃肠道副作用。实验证明，厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护α1-抗胰蛋白本科免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。本品还能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增加和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。

乙酰半胱氨酸最常用的粘痰溶解性祛痰药，临床用以喷雾吸入为主。

我们惊喜地发现，把氨溴索和厄多司坦或氨溴索和乙酰半胱氨酸复方联合使用，药物作用增强，毒性减少。

发明内容

本申请发明人存在令人惊奇的发现，氨溴索与厄多司坦，氨溴索和乙酰半胱氨酸的药物组合可提供特别有益的祛痰作用，而没有观察到副作用。而且这类药物组合特别适合用于治疗呼吸道充血及感染的各种炎症如慢性支气管炎、哮喘等痰粘不易咳出患者。

本发明的一个目的是提供两种用于预治祛痰的新的药物组合，所述的药物组合包括顺序给予或同时给予药学上可接受量的氨溴索和厄多司坦，氨溴索和乙酰半胱氨酸或其二者的药物可接受形式，其中，氨溴索的每天用量为1-2000mg，厄多司坦的每天用量为1-2000mg，乙酰半胱氨酸的每天用量为1-2000mg。

同时给药包括给予氨溴索和厄多司坦或氨溴索和乙酰半胱氨酸，或者将每种活性剂的单独制剂基本上同时给药。

应当理解，氨溴索和厄多司坦，氨溴索和乙酰半胱氨酸是分别以其药学上可接受的形式作为药物活性剂给药的，其药学上可接受的形式包括药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。

本发明的“药学上可接受的”包括人和兽医用途。

为了避免疑问，本发明给出的药学上可接受形式的氨溴索或厄多司坦或乙酰半胱氨酸的标量，包括mg量时，该标量是关于化合物本身给出的：例如50mg盐酸盐形式的氨溴索是指含有50mg氨溴索的盐酸盐的量；例如200mg盐酸盐形式的厄多司坦是指含有200mg的厄多司坦的盐酸盐的量。

在一个特定方面，该药物组合包含每天给予1-2000mg的氨溴索。特别是，该药物组合包含每天给予1-500mg、500-1000mg或1000-2000mg的氨溴索。优选的是，该药物组合包含每天给予100-1000mg的氨溴索。

在一个特定方面，该药物组合包含每天给予1-2000mg的厄多司坦。特别是，该药物组合包含每天给予1-500mg、500-1000mg或1000-2000mg的厄多司坦。优选的是，该药物组合包含每天给予1-1000mg的厄多司坦。

在一个特定方面，该药物组合包含每天给予1-2000mg的乙酰半胱氨酸。特别是，该药物组合包含每天给予1-500mg、500-1000mg或1000-2000mg的乙酰半胱氨酸。优选的是，该药物组合包含每天给予1-1000mg的乙酰半胱氨酸。

本发明通过实验证明，氨溴索与厄多司坦，氨溴索和乙酰半胱氨酸的药物组合可提供的特别有益的防治呼吸道充血及感染的炎症如慢性支气管炎、哮喘等咳痰困难作用，并表现相对于对照的协同作用，所述对照预期为单独的活性药剂的作用总和。

祛痰作用可以利用常规方法来描述其特征，例如通过测定咳痰量的增加。

在一个优选的方面，本发明的药物组合的两种活性剂的剂量水平将小于达到单纯加和的祛痰作用所需要的剂量。

在本发明中，活性药物优选以药物组合物的形式给药，如上所示，两种组合物可包括多种药物或仅一种药物。因此，本发明的另一目的是提供一种药物组合物，该组合物含有1-2000mg的氨溴索和1-2000mg的厄多司坦或者含有1-2000mg的氨溴索和1-2000mg的乙酰半胱氨酸或其二者药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

换言之，本发明涉及一种用于防治呼吸道充血及感染的各种炎症，用于祛痰的药物组合物，所述的药物组合物包括顺序给予或同时给予药学上可接受形式的氨溴索和厄多司坦或乙酰半胱氨酸，其中，氨溴索的含量为1-2000mg，厄多司坦的含量为1-2000mg，乙酰半胱氨酸的含量为1-2000mg。

所述的氨溴索为碱或其可药用盐。本发明药物组合物的制剂形式为注射剂、粉针剂、喷雾剂、片剂、缓释剂、滴丸、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂或缓释微丸。

由此可见，本发明还提供一种本发明药物组合物在制备祛痰的药物中的应用。

本发明组合物可以通过将1-2000mg氨溴索和1-2000mg厄多司坦或者含有1-2000mg的氨溴索和1-2000mg的乙酰半胱氨酸或其二者药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合后，按照常规的制备方法加以制备。

通常该类组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法，例如经皮给药。

该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、喷雾剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服溶液或无菌胃肠外溶液或悬液等液体制剂形式。

该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。

为了达到给药的一致性，本发明组合物优选为单剂形式。

用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。

这些组合物优选以与相关日剂量适宜的量制成单位剂量。合适的氨溴索的单位剂量包含1-2000mg的各种剂量。可以每天给药1-6次，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。

厄多司坦的合适剂量包括每天给予1-2000mg的各种剂量，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。

乙酰半胱氨酸的合适剂量包括每天给予1-2000mg的各种剂量，但最优选每天给药1次(注射给药)或3次(口服给药)。

固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。

口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、或***胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。

对于胃肠外给药，特别是注射剂，可利用两种活性组分分别与无菌载体制备单位液体剂型，并且根据所用的浓度将其悬浮或溶解于载体中。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。胃肠外悬液是用实质上相同的方式制备而得，只是活性组分不是溶解于载体中，而是悬浮于载体中，且灭菌不是通过过滤完成。该活性组分可以通过与环氧乙烷接触后，再悬浮于无菌载体中而进行灭菌。有利的是，在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂以促进该化合物均匀分布。

另外，还可按照常规方法将药物组合中的单味活性制剂或药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。

根据不同的给药方法，组合物可以含有0.1％-99％重量，优选1-60％重量的活性物质。

因此，本发明还涉及氨溴索和厄多司坦、氨溴索和乙酰半胱氨酸的加和或协同组合物，这些协同组合物用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咯痰困难和痰阻气管等，亦可用于防治手术后咯痰困难和肺炎合并症。

本发明还可以涉及一种药盒，其特征在于其含有氨溴索、厄多司坦、乙酰半胱氨酸，或它们的药学上可接受的盐，其中，氨溴索的含量为1-2000mg，厄多司坦的含量为1-2000mg，乙酰半胱氨酸的含量为1-2000mg。患者按顺序和/或同时使用药盒内的所述药物以达到使用本发明组合物的目的。

以下实施例用以进一步阐述本发明，而不起任何限制作用。

附图说明

图1是复方厄多司坦氨溴索(等质量)对小鼠呼吸道酚红分泌试验的影响。

具体实施方式

实验例1  对小鼠呼吸道酚红***的影响

1)、试验方法

将360只健康雄性小鼠，随机分成12组，分别为阴性对照组、厄多司坦组、复方厄多司坦氨溴索(等质量)6个剂量组、盐酸氨溴索低、中、高剂量组和碘化钾组。每日口服试验样品1次，连续口服3天，给药体积为0.4ml/20g，阴性对照组口服同体积生理盐水。末次给药前1天禁食，于末次给药后0.5小时腹腔注射2.5％酚红溶液500mg/kg，0.4ml/20g。再0.5小时后给予过量***处死动物，分离气管，***注射针，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加1M NaOH 0.1ml显色，用722型分光光度计于546nm波长比色，计算出酚红含量。

2)、统计分析

所有数据用均数±标准差( x±s)表示，数据的统计学分析用t检验

3)、试验结果

试验结果见下表

试验结果显示，与阴性对照组相比，复方厄多司坦氨溴索(等质量)2mg/kg剂量组口服给药3天虽能增加小鼠呼吸道酚红分泌量，但无统计学差异(P＞0.05)；4mg/kg剂量组与生理盐水组比较的P值＝0.058，进一步增加剂量各组与阴性组相比皆能非常显著地增加小鼠呼吸道酚红分泌量(P＜0.01)，且复方厄多司坦氨溴索(等质量)16mg/kg较同剂量组的盐酸氨溴索增加分泌的作用显著地增强(P＜0.01)，剂量16和32mg/kg的作用强度相近，剂量增加至64mg/kg时对分泌增加作用显示下降趋势(见图)。KI组增加小鼠呼吸道酚红分泌量作用最强，其增加小鼠呼吸道酚红分泌量的作用与盐酸氨溴索各剂量组和复方厄多司坦氨溴索(等质量)2mg/kg、4mg/kg组相比较均有显著差异(P＜0.05)，但与复方厄多司坦氨溴索(等质量)8mg/kg、16mg/kg、32mg/kg和64mg/kg剂量组相比均无显著性差异(P＞0.05)。

试验样品对小鼠呼吸道酚红***的影响( x±s)

样品	动物数n	剂量mg/kg	酚红量(μg/ml)	增加百分率
					(±SD)	％
			生理盐水KI厄多司坦复方厄多司坦氨溴索(等质量)盐酸氨溴索	303030303030303030303030			20ml/kg500040248163264163264	0.72±0.171.10±0.25**1.00±0.24**0.80±0.200.84±0.21a1.00±0.25**1.04±0.24##**1.05±0.20**0.99±0.21**0.89±0.19**0.93±0.27**0.96±0.29**	-52.838.510.514.738.644.845.637.622.929.232.5

^*P＜0.05，^**P＜0.01与生理盐水组比较；

^#P＜0.05，^##P＜0.01与同等剂量的盐酸氨溴索组比较；

4)、结论

参见图1，试验结果表明，各给药组均能增加小鼠呼吸道酚红分泌量，与阴性组相比，KI、厄多司坦、复方厄多司坦氨溴索(等质量)8mg/kg、16mg/kg、32mg/kg、64mg/kg剂量组及盐酸氨溴索各剂量组口服给药3天均能非常显著增加小鼠呼吸道酚红分泌量，其中厄多司坦、复方厄多司坦氨溴索(等质量)8mg/kg、16mg/kg、32mg/kg、64mg/kg剂量组的增加分泌作用与阳性组KI相比，在统计学上没有显著性差异，且复方厄多司坦氨溴索(等质量)增加分泌的作用较同等剂量的盐酸氨溴索强。

实验例2对家兔痰液分泌的影响

1)、实验方法

将家兔80只，随机分成8组，分别为复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)1、2、4和8mg/kg四个剂量组和盐酸氨溴索2、4和8mg/kg三个剂量组及阴性对照组和厄多司坦4mg/kg组。动物用乌拉坦腹腔麻醉，插上气管导管，与一个恒定提供预热(37℃)和恒湿(80％)呼吸空气的装置连接。在十字形气管插管的下端连接一个固定好的刻度量筒，用于收集分泌物。为防止产生冷凝水，采用一个用棉花隔开的装置，所有的动物均自由呼吸并保证其所需的呼吸空气量。经过2小时的稳定观察，将实验药物经食道送至胃。给药后立即连续收集3个小时分泌物，测定分泌量。计算出痰液分泌的变化率。

2)、统计分析

所有数据用均数±标准差( x±s)表示，数据的统计分析用t检验。

3)、试验结果

试验结果见下表

试验结果显示，与阴性对照组相比，复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)1、2、4和8mg/kg四个剂量组和厄多司坦4mg/kg口服给药均能明显增加家兔呼吸道痰液分泌量，复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)1mg/kg与阴性组相比P＜0.05，其它各剂量组与阴性组相比P值均＜0.01，且复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)的促痰液分泌作用与剂量呈明显的正相关。盐酸氨溴索亦能剂量依赖性地明显促进家兔呼吸道痰液分泌，但作用较同等剂量的复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)弱。

4)、结论

试验结果表明，与阴性对照组相比，复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)和盐酸氨溴索口服给药均能明显剂量依赖性地增加家兔呼吸道痰液分泌，且复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)增加痰液的分泌作用较同等剂量的盐酸氨溴索强。厄多司坦4mg/kg口服给药也能明显增加家兔呼吸道痰液分泌。

试验样品对家兔痰痰液分泌量的影响( x±s)

组别	剂量(mg/kg)	分泌量(g)	变化率(％)
				阴性对照复方厄多司坦氨溴索(质量比2∶1)盐酸氨溴索厄多司坦	NS 1ml/kg12482484	0.0452±0.01180.0608±0.0139*0.0889±0.0276**0.0941±0.0285**0.1013±0.0218**0.0624±0.0176*0.0688±0.0135**0.0844±0.0245**0.0736±0.0216**	34.596.6108.1124.038.052.086.562.8

实验例3对狗离体气管纤毛运动的影响

1)、试验方法

草狗10kg左右，雌雄兼用，麻醉后迅速分离气管，置通O₂的台氏液中，保存备用。实验时，剪取气管0.5～1cm长。正中剪开，纵向分成两片，取单片斜放于37℃台氏液湿润的棉花上(喉头端朝上)。将发丝(0.2mm)置于气管下端，用低倍显微镜观察，并记录发丝运行2mm所需的时间，观察3次，每观察1次，将气管片放入37℃台氏液中漂洗。然后放入含药液的营养液中5min，同法观察3次。计算给药前后发丝运行时间的差值，并与阴性组比较。

2)、统计学处理

所有数据以 x±S表示，数据的统计学分析用t检验

3)、试验结果

下表结果显示，与阴性对照组相比，复方厄多司坦氨溴索(等质量)在浓度为0.5-1mg/ml和盐酸氨溴索在浓度为0.125-1mg/ml能缩短发丝移动2mm所需的时间，但因个体差异大，仅高浓度(1mg/ml)盐酸氨溴索与0.5mg/ml、浓度时的复方厄多司坦氨溴索(等质量)与对照组相比在统计学上具有显著性差异(P＜0.05)；1.0mg/ml浓度时的复方厄多司坦氨溴索(等质量)与对照组相比在统计学上具有非常显著性差异(P＜0.01)。

4)、结论

试验结果表明复方厄多司坦氨溴索(等质量)0.5mg/ml及盐酸氨溴索1.0mg/ml均能明显加快离体狗气管纤毛运动，复方厄多司坦氨溴索(等质量)1.0mg/ml浓度时能非常明显加快离体狗气管纤毛运动。且复方厄多司坦氨溴索(等质量)0.5mg/ml与盐酸氨溴索1.0mg/ml加快离体狗气管纤毛运动的作用相当。

复方厄多司坦氨溴索(等质量)对狗纤毛运动的影响( x±s，n＝12)

组别	药物浓度(mg/ml)	n	给药前后移动时间变化(s)
				对照组复方厄多司坦氨溴索(等摩尔)	-0.1250.250.51.00.5	121212121212	3.17±5.59-3.33±9.86-2.08±7.03-4.33±9.53*-5.25±7.01**-2.33±8.00

盐酸氨溴索盐酸氨溴索对照组比较

0.51.0

1212

-2.33±8.00-4.50±7.83*

实验例4对氨水诱导小鼠咳嗽的镇咳作用

1)、实验方法

受试药物提前3天给予。在正式实验当天小鼠禁食4小时后，各组药物按0.2ml/10g体积经口灌胃，空白对照组口服西黄蓍胶0.2ml/10g，给药1小时后开始测试。将实验小鼠放入倒置的500ml烧杯内，喷雾器内放入氨水2ml，喷雾口伸入烧杯内1cm，喷雾压力50KPa，空气流量400ml/s，喷雾8s。以小鼠口大张，腹部剧烈收缩为咳嗽，记录喷雾开始至首次咳嗽时间作为咳嗽潜伏期及喷雾后5min内咳嗽次数，计算出各组潜伏期及咳嗽次数的 x±s，用组间t检验方法，将各组均数同空白对照组进行比较。

2)、实验结果

实验结果见下表

复方厄多司坦氨溴索(等质量)镇咳药效学研究(n＝12， x±s)

组别	剂量mg/kg	咳嗽潜伏期(s)	咳嗽次数(次/5min)
				空白对照盐酸氨溴索	-8163281632	42.7±19.459.1±21.460.9±18.5*74.3±32.1**60.8±30.474.3±32.4**83.4±22.8***	39.6±14.528.9±13.423.2±9.8**20.7±8.2**28.8±17.122.2±10.7**18.7±11.5***

●P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001同空白对照组比较

盐酸氨溴索8～32mg/kg可以使氨水诱发的咳嗽潜伏期延长，使5min内的咳嗽次数减少，并且均与剂量正相关。盐酸氨溴索16mg/kg可以使咳嗽潜伏期显著延长(P＜0.05)，使咳嗽次数非常显著性降低(P＜0.01)。盐酸氨溴索32mg/kg可以使咳嗽潜伏期非常显著性延长(P＜0.01)，使咳嗽次数非常显著性降低(P＜0.01)。

复方厄多司坦氨溴索(等质量)8～32mg/kg可以使氨水诱发的咳嗽潜伏期延长，使5min内的咳嗽次数减少，并且均与剂量正相关。复方厄多司坦氨溴索(等质量)16mg/kg，氨水引咳的潜伏期为74.3±32.4s，与空白组比较有非常显著性差异(P＜0.01)，而32mg/kg组潜伏期为83.4±22.8s，与空白组比较有非常显著性差异(P＜0.001)。复方厄多司坦氨溴索(等质量)对氨水引咳的潜伏期的延长作用均大于同等剂量的盐酸氨溴索，盐酸氨溴索高剂量32mg/kg对咳嗽潜伏期的延长作用与复方厄多司坦氨溴索(等质量)中剂量16mg/kg相当。达到相同的延长作用复方厄多司坦氨溴索(等质量)仅需盐酸氨溴索一半的剂量。

复方厄多司坦氨溴索(等质量)8～32mg/kg可以使氨水诱发的小鼠咳嗽次数减少，并且减少的程度与剂量正相关。复方厄多司坦氨溴索(等质量)16mg/kg，氨水引起的咳嗽次数为22.2±10.7次，与空白组的39.6±14.5次比较有非常显著性差异(P＜0.01)，复方厄多司坦氨溴索(等质量)32mg/kg，氨水引起的咳嗽次数为18.7±11.5次，与空白组比较有极非常显著性差异(P＜0.001)。复方厄多司坦氨溴索(等质量)32mg/kg对咳嗽次数的减少作用强于同等剂量盐酸氨溴索。

3)、结论

复方厄多司坦氨溴索(等质量)16～32mg/kg可以使氨水引起的小鼠咳嗽潜伏期非常显著性延长，使咳嗽次数非常显著性减少。复方厄多司坦氨溴索(等质量)对氨水引咳咳嗽潜伏期的延长作用强于盐酸氨溴索。复方厄多司坦氨溴索(等质量)32mg/kg对咳嗽次数的减少作用也强于同等剂量的盐酸氨溴索。复方厄多司坦氨溴索(等质量)有明显的镇咳作用，镇咳作用强于盐酸氨溴索。

实验例5复方厄多司坦氨溴索小鼠口服给药急性毒性实验

1)受试样品1

名称：复方厄多司坦氨溴索

来源：连云港豪森药业股份有限公司

性状：白色粉末状结晶

溶剂：0.5％西黄蓍胶

配制：将复方厄多司坦氨溴索(等质量)精确称取后，加0.5％西黄蓍胶稀释成200mg/ml的混悬液，然后再用0.5％西黄蓍胶按1∶0.75的比例稀释

2)受试样品2

名称：盐酸氨溴索

来源：连云港豪森药业股份有限公司

性状：白色粉末状结晶

溶剂：0.5％西黄蓍胶

配制：将盐酸氨溴索精确称取后，加0.5％西黄蓍胶稀释成200mg/ml的混悬液，然后再用0.5％西黄蓍胶按1∶0.75的比例稀释

3)实验动物及饲养

品系：昆明种小鼠

性别：雌雄各半

体重：18-20g

来源：上海医药工业研究院动物房提供

合格证号：SYXK(沪)2004-0015

饲养：动物饲养于正压净化通风动物房内，温度25±2℃，自由进食与饮水。

4)实验方法

将动物按体重均匀分组，每剂量组雌雄各10只动物，经预试选定雌、雄性小鼠的剂量范围均在949～4000mg/kg，剂量按1∶75比例设置。动物实验前禁食4小时。给药组按动物体重每0.2ml/10g体积灌胃口服，对照组给予同等剂量的0.5％西黄蓍胶溶液，给药后连续观察动物反应，并记录1h、2h、4h、1d、2d、3d至14d等时间内动物死亡数，对死亡动物进行解剖观察各主要脏器情况，存活动物在第7天进行解剖。将各剂量组动物死亡数用***新药统计程序中bliss法计算出雌雄二个性别的LD₅₀(95％可信限)值。

5)实验结果

小鼠口服复方厄多司坦氨溴索(等质量)后，5分钟后即出现俯卧、扭体、惊跳、抽搐直至死亡，个别动物还出现打转及强直性死亡，无惊厥现象发生。除3000和1688mg/kg组各1个动物在4～24小时间死亡外，其余动物死亡均在给药后1小时内。各剂量组生存动物给药1天后恢复正常活动。生存和死亡动物经解剖观察各主要脏器未见明显异常。用Bliss法计算出的LD₅₀(95％可信限)雌性为2254.88(1897.32～2725.56)mg/kg，雄性为2195.44(1837.46～2664.75)，雌雄二种性别LD₅₀值无明显差别(p＞0.05)。

盐酸氨溴索口服后，动物的反应症状及死亡情况与复方厄多司坦氨溴索(等质量)相似，用Bliss法计算出的LD₅₀(95％可信限)雌性为1512.22(1310.70～1738.07)mg/kg，雄性为1547.29(1329.17～1793.42)mg/kg。雌雄二种性别LD₅₀值无明显差别(p＞0.05)

实施例1：

氨溴索               30mg

厄多司坦             150mg

微晶纤维素           27.5mg

乳糖果一水合物       适量

硬脂酸镁             0.5mg

每片                 208mg

按上述原料、辅料混合均匀后，按照常规湿法制粒，干燥，压片。

实施例2：

氨溴索                      30mg

乙酰半胱氨酸                30mg

NaCl                        0.9g

注射用水                    适量

每支                        100ml

取氯化钠，用注射用水搅拌溶解，然后分别加入氨溴索、乙酰半胱氨酸，继续搅拌使完全溶解，添加注射用水至总量，滤过至澄明，灌封，灭菌，即得。

实施例3：

缓释微丸制备

缓释部分处方(丸1)

丸芯处方

氨溴索                      30g

厄多司坦                    150g

微晶纤维素                  15g

羟丙甲纤维素                 5g

纯水                         200ml

制成                         1000粒

包衣处方

25％乙基纤维素水分散液       184g

纯水                         123g

制成                   1000粒

分别将微晶纤维素、氨溴索、厄多司坦预先粉碎过100目筛，按丸1处方称取，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于50～60℃干燥，选20～30目的小丸，备用。

将制备且选好的微丸，置流化床中，采用底喷方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵使其按每分钟5g浆液的速度提供包衣液，雾化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，增重约18％，测定含量，即得。

实施例4

药盒的配置

一种临床上使用的或者家庭使用的药盒，其中配置有两种或者三种药物的片剂，即氨溴索，其含量为1-2000mg和厄多司坦，其含量为1-2000mg，或者氨溴索，其含量为1-2000mg和乙酰半胱氨酸，其含量为1-2000mg。

本领域技术人员采用公知的方法结合上述披露的内容可以完成本发明组合物的配置。

Claims (7)

1.一种用于防治呼吸道充血及感染的各种炎症以及祛痰的药物组合物，所述的药物组合物包括药学上可接受形式的氨溴索和选自厄多司坦或乙酰半胱氨酸的另一种药物，其中，氨溴索的含量为1-2000mg，厄多司坦的含量为1-2000mg，乙酰半胱氨酸的含量为1-2000mg。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述的氨溴索为碱或其可药用盐。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中氨溴索、厄多司坦或乙酰半胱氨酸分别采用各自独立的药剂形式。

4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其药物组合物的制剂形式为注射剂、喷雾剂、片剂、缓释剂、滴丸、颗粒剂或胶囊剂。

5.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备祛痰的药物中的应用。

6.一种药盒，其特征在于含有氨溴索和厄多司坦或者它们的药学上可接受的盐，其中，氨溴索的含量为1-2000mg，厄多司坦的含量为1-2000mg。

7.一种药盒，其特征在于含有氨溴索和乙酰半胱氨酸或者它们的药学上可接受的盐，其中，氨溴索的含量为1-2000mg，乙酰半胱氨酸的含量为1-2000mg。

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