CN1802361A

CN1802361A - 噻二唑啉衍生物

Info

Publication number: CN1802361A
Application number: CNA2004800160679A
Authority: CN
Inventors: 村形力; 井野洋二; 加藤一彦; 山本润一郎; 北村雄志; 中井龙一郎; 仲野智久; 辻田彻也
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd; Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp; KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-09
Publication date: 2006-07-12
Also published as: EP1632484A1; AU2004247551A1; EP1632484A4; KR20060014071A; US20070276017A1; CA2528433A1; JPWO2004111024A1; WO2004111024A1

Abstract

本发明提供由通式(I)表示的噻二唑啉衍生物及其药理学上允许的盐。[式中，R¹表示氢原子等；R²表示氢原子、－COR⁵(式中，R⁵表示低级烷基)等；R³表示低级烷基等；R⁴表示芳基等；A表示－(CH₂)_n－(式中，n表示1～6的整数)等；B表示－NR⁶R⁷(式中，R⁶及R⁷是相同或不同的，表示氢原子、低级烷基等)等]。

Description

噻二唑啉衍生物

技术领域

本发明涉及对***有用的噻二唑啉衍生物，或其药理学上所允许的盐。

背景技术

临床上重要的抗癌剂植物碱药物类和紫杉烷类等药剂与微管结合，有阻碍以微管为构造单元的纺锤体机能的作用。众所周知纺锤体机能的条件是，在细胞***时(细胞周期M期)必须局布存在中心体以及染色体正确分离，阻碍其机能就是阻碍正常细胞***，导致癌细胞死亡[生物化学·生物物理学·研究·通信(Biochem.Biophys.Res.Commun.)、263卷、398页(1999年)]。

因为微管不仅作为M期纺锤体的构成分子，而且还关系到细胞形态的维持和输送细胞内物质及输送神经纤维轴突，作用于微管的抗癌剂，不仅对癌细胞起作用，而且对正常细胞也会带来副作用。例如在作用于微管的药中，具有特征性的副作用，在临床上成为问题的是，由于阻碍神经纤维的轴突输送而造成的末梢神经障碍。因此，期待着新的抗癌剂，希望这种药剂是作用于对控制微管以外的细胞周期M期中的纺锤体机能重要的分子，且与既存的作用于微管的抗癌剂同样阻碍纺锤体机能的药剂，而能够避免既存的抗癌剂中所见到的来自作用于微管的上述副作用。

M期驱动蛋白是关系到M期纺锤体控制的蛋白质，担负着细胞周期的M期进行中的必要作用。这些蛋白质有利用ATP加水分解而产生的能源，使蛋白质沿微管移动的机能，是普遍称为“分子马达”的机能蛋白质的一类。在M期中对纺锤体的伸长与维持及被称为纺锤体极的构造体的形成有密切关系，进而，通过沿着纺锤体微管的染色体移动，控制着进行正常细胞的***。

M期驱动蛋白(Eg5)是形成进化上保存的下一族的M期驱动蛋白之一。众所周知Eg5是均质四聚物的双极性分子，交联2根同方向的微管，使其向+(正)端方向移动，在反方向平行排列的2根微管之间，引起滑动，使其远离微管的一(负)端，离开纺锤体极，是与双极性的纺锤体构造的形成有关的。关于这样的Eg5的机能从抗体导入实验和解析使用特异的抑制剂的人类细胞得到了证实[细胞(Cell)、83卷、1159页(1995年)；细胞生物学杂志(J.CellBiol.)150卷、975页(2000年)；实验医学、17卷、439页(1999年)]。

据报告：人类Eg5基因1995年被克隆，发现利用昆虫细胞的全长人类Eg5重组蛋白质和利用它的机能解析，[细胞(Cell)、83卷、1159页(1995年)]。基因以Gen Bankaccession number：X85137、NM004523、U37426登记在官方数据库中。还有以下的报告：与利用和人类E g5相同性高的来自非洲重组的Eg5解析[美国科学院院报(Proc.Nat1.Acad.Sci.USA)、96卷、9106页(1999年)；生物化学(Biochemistry)35卷、2365页(1996年)]同样的手法，利用由大肠杆菌发现的人类Eg5的末端部分，关于Eg5的生化学解析及结晶构造解析[生物化学杂志(J.Biological Chemistry)、276卷、25496页(2001年)；化学、生物学(Chemistry &Biology)9卷、989页(2002年)]。

大家知道，人类正常组织中Eg5的发现，仅限于睾丸及胸腺等，另据报告：根据解析癌患者的组织的结果，表明人类Eg5，在癌症部位比非癌症部位发现率高[美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、99卷、4465页(2002年)、US6414121B1]。

象以上那样，M期驱动蛋白作为作用于新的M期药的目标分子是重要的，其抑制剂被认为作为对于治疗起因于癌等细胞增殖抑制异常的疾病是有希望的。

作为显示出抑制人类Eg5酶活性的化合物有如下报告：monastrol[科学(Science)、286卷、971页(1999年)]、喹唑啉衍生物(WO 01/98278)、phenathiazine衍生物(WO 02/057244)、三苯甲烷衍生物(WO 02/056880)、二氢化嘧啶衍生物(WO 02/079149、WO 02/079169)等。

另一方面，作为噻二唑啉，有转录因子STAT6活性的抑制活性和集成素的拮抗作用是众所周知的(特开2000-229959号、WO 01/56994号)。另外，有抗菌活性、ACE抑制活性等也是众所周知的[WO 93/22311号、特开昭62-53976号、孟加拉化学学会杂志(J.Bangladesh Chem.Soc.)、1992年、5卷、127页1。

发明内容

本发明的目的是提供对治疗涉及细胞增殖的疾病，例如恶性肿瘤(乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑肿瘤、喉癌、血液***癌、膀胱癌及包含***癌在内的泌尿生殖器官癌、肾癌、皮肤癌、肝癌、胰脏癌、子宫癌等)再狭窄、心肥大、免疫疾病等有用的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

本发明是关于下面的(1)～(34)。

(1)通式(I)

所表示的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

<式中

R¹表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基，或者取代或非取代的环烷基；

R²表示氢原子或-COR⁵(式中R⁵表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基，或者取代或非取代的环烷基)，或者R¹和R²与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代的杂环基；

R³表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基，或者取代或非取代的环烷基；

R⁴表示取代或非取代的芳基，或者取代或非取代的杂环基；

A表示-(CH₂)_n-(式中n表示1～6的整数)或者式(II)

(式中m表示0～2的整数，Z表示与B结合的CH或氮原子)；

(i)当A是-(CH₂)_n-，n是1或2时，

B表示-NR⁶R⁷{R⁶表示氢原子或低级烷基、R⁷表示取代低级烷基、-COR⁸[式中R⁸表示取代低级烷基(但不是三氟化甲基)、取代低级烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的杂环基或者-NR⁹R¹⁰(式中R⁹及R¹⁰是同样的或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基或者取代或非取代杂环基，或者R⁹和R¹⁰与邻接的氮原子一起形成取代或非取代杂环基)]，或者R⁶及R⁷与邻接的氮原子一起形成取代或非取代杂环基}、-OR¹¹(式中R¹¹表示取代低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基(アルカノイルAlkanoyl)、取代或非取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或非取代的次低级烷基氨基甲酰基或者取代或非取代杂环碳酰基)、-SR¹²(式中R¹²与上述R¹¹同义)、或者CH＝NR¹³(式中R¹³表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基)；

(ii)当A是(CH₂)_n-，n是3～6的整数时，

B表示-NR¹⁴R¹⁵{式中R¹⁴及R¹⁵是同样或不同的，或者表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、-COR¹⁶[式中R¹⁶表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳氧基、或者-NR¹⁷R¹⁸(式中R¹⁷及R¹⁸是同样或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代低级的炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代杂环基，或者R¹⁷和R¹⁸与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基)]或者-SO₂R¹⁹[式中R¹⁹表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代低级的链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基或者-NR²⁰R²¹(式中R²⁰及R²¹是同样或不同的，表示氢原子、取代或非取代低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、或取代或非取代的环烷基，或者R²⁰和R²¹与邻接的氮原子一起形成取代或非取代杂环基)]或者R¹⁴和R¹⁵与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代的杂环基}、-OR²²(式中R²²与上述R¹¹同义)、-SR²³(式中R²³与上述R¹¹同义)、或者-CH＝NR²⁴(式中R²⁴与上述R¹³同义)；

(iii)当A是式II时，

B表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基(アルカノイル)、取代或非取代的低级烷氧羰基或者取代或非取代的低级烷基磺酰基>

(2)R¹为氢原子或低级烷基的(1)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(3)R²为-COR⁵(式中R⁵与上述同义)的(1)或(2)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(4)R⁵为低级烷基的(3)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(5)R⁵为叔(tert)-丁基的(3)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(6)R³为低级烷基的(1)～(5)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(7)R³为叔-丁基的(1)～(5)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(8)R⁴为取代或非取代的芳基的(1)～(7)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(9)R⁴为苯基的(1)～(7)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(10)A为-(CH₂)_n-(式中n与上述同义)的(1)～(9)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(11)n为1或2的(10)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(12)B为-NR⁶R⁷(式中R⁶及R⁷分别与上述同义)的(11)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(13)R⁶为氢原子的(12)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(14)R⁷为-COR⁸(式中R⁸与上述同义)的(12)或(13)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(15)R⁶及R⁷与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基的(12)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(16)n为3～6的整数的(10)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(17)n为3的(10)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(18)B为-NR¹⁴R¹⁵(式中R¹⁴及R¹⁵分别与上述同义)的(17)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(19)R¹⁴为氢原子的(18)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(20)R¹⁵为取代或非取代的低级烷基的(18)或(19)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(21)R¹⁵为-COR¹⁶(式中R¹⁶与上述同义)的(18)或(19)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(22)R¹⁶为取代或非取代的杂环基的(21)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(23)R¹⁶为-NR¹⁷R¹⁸(式中R¹⁷及R¹⁸分别与上述同义)的(21)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(24)R¹⁵为-SO₂R¹⁹(式中R¹⁹与上述同义)的(18)或(19)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(25)A为式(II)的(1)～(9)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(26)Z为氮原子的(25)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(27)B为氢原子或取代或非取代的低级烷基的(25)或(26)记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(28)含有以(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的药品。

(29)含有以(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的M期驱动蛋白Eg5抑制剂。

(30)含有以(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的抗肿瘤剂。

(31)以给与(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许盐的有效量为特征的M期驱动蛋白Eg5抑制方法。

(32)以给与(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许盐的有效量为特征的恶性肿瘤治疗方法。

(33)制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂使用的(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

(34)制造抗肿瘤剂使用的(1)～(27)的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

以下，把以通式(I)表示的化合物称作化合物(I)。关于其它式编号的化合物，也是同样。

在通式(I)的各种基的定义方面

(i)作为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷氧酰基、低级烷基氨基甲酰基、次低级烷基氨基甲酰基、以及低级烷基磺酰基的低级烷基部分，可以举出，如直链或支链状的碳数为1～10的烷基，具体的可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、sec-丁基、tert-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。次低级烷基氨基甲酰基的两个低级烷基部分，可以是相同的，也可以是不同的。

(ii)作为低级链烯基，可以举出，如直链或支链状的碳数为2～10的链烯基，具体可举出乙烯基、丙烯基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。

(iii)作为低级炔基，可以举出，如直链或支链状的碳数为2～10的炔基，具体的可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。

(iv)作为环烷基，可以举出，如碳数为3～8的环烷基，具体的可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

(v)作为芳基及芳氧基的芳基部分，可以举出如苯基、萘基等。

(vi)作为杂环基及杂环羰基的杂环基部分，可以举出，如脂肪族杂环基、芳香族杂环基等。作为脂肪族杂环基，可以举出，如选自氮原子、氧原子及硫原子的至少含有1个原子的5节或6节的单环性脂肪族杂环基、在3～8节的环缩合的二环或三环性中，选自氮原子、氧原子及硫原子的至少包含1个原子的缩环性脂肪族杂环基等，具体可举出azetidinyl基、四氢化噻嗯基、四氢化噻喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑啉基、二氧杂环戊烷基、1-哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、吗啉基、硫代吗啉基、均聚哌啶基、均聚哌嗪基、四氢化吡啶基、四氢化喹啉基、四氢化异喹啉基、四氢化呋喃基、四氢化吡喃基、二氢化苯并呋喃基、吡喃基等。作为芳香族杂环基，可以举出，如选自氮原子、氧原子及硫原子的至少含有1个原子的5节或6节的单环性芳香族杂环基、以3～8节的环缩合二环或三环性中，选自氮原子、氧原子及硫原子的至少含有1个原子的缩环性芳香族杂环基等，具体可以举出呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并噻嗯基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并***基、purinyl、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、3二氮杂萘基(phthalazinyl)、喹喔啉基、萘啶基(naphthylidinyl)、benzodiazepinyl、吩噻嗪基、苯并吡喃基、cinnolinyl等。

(vii)和邻接的氮原子一起形成的杂环基，可以举出，如含有至少1个氮原子的脂肪族杂环基。该含有至少1个氮原子的脂肪族杂环基也可以含有氧原子、硫原子、或其它氮原子，可以举出，如1-吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、吗啉代、硫代吗啉代、吡唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基、均聚哌嗪基、吖啶基、azetidinyl、azolidinyl、全氢化(azepinyl)、全氢化吖辛因基(azocinyl)、四氢化喹啉基、四氢化异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氢化异吲哚基、吡咯烷酮、succinimidyl(琥珀imdyl)、glutarimidyl(戊二rimidyl)、piperidonyl、1，2-噻嗪烷-2-y1、1，2-thiazepan-2-yl等。

(viii)作为取代低级烷基、取代低级链烯基、取代低级炔基、取代低级环烷基、取代低级烷氧基、取代低级烷酰基、取代低级烷氧羰基、取代低级烷基氨基甲酰基、取代次低级烷基氨基甲酰基、以及取代低级烷基磺酰中的取代基，可以是相同的，或者是不同的，可举出例如取代数1～可取代数，比较适宜的是1～3的卤代基、羟基、羰基、硝基、迭氮基、氰基、羧基、取代或非取代的环烷基{作为该取代环烷基中的取代基(a)，是相同或不同的，可举出，例如取代数为1～3的卤代基、羟基、羰基、氨基、硝基、迭氮基、氰基、羧基、

取代或非取代低级烷氧基(作为该取代低级烷氧基中的取代基(b)，是相同的或不同的，可以举出，例如取代数为1～3的卤代基、羟基、羰基、氨基、硝基、迭氮基、氰基、羧基、低级烷氧基、羟基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代低级烷氧基、氨基取代低级烷氧基、低级烷基氨基、次低级烷基氨基、羟基取代低级烷基氨基、低级烷氧基取代低级烷基氨基、氨基取代低级烷基氨基、芳烷基氧基、芳基、芳基氧基、杂环基等)、

取代或非取代低级烷基硫代基(该取代低级烷基硫代基中的取代基和上述取代低级烷氧基中的取代基(b)同义)、取代或非取代低级烷酰技(该取代低级烷酰基中的取代基和上述取代低级烷氧基中的取代基(b)同义)、

-NR²⁵R²⁶[式中R²⁵及R²⁶是相同或不同的，或者表示氢原子、取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述取代低级烷氧基中的取代基(b)同义)、

取代或非取代低级烷酰基(该取代低级烷酰基中的取代基和上述取代低级烷氧基中的取代基(b)同义)、芳烷基、芳基或杂环基，或者R²⁵和R²⁶与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基(和该邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基中的取代基，和上述取代低级烷氧基中的取代基(b)同义)]、芳基、杂环基等}、

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和后面将要叙述的取代杂环基中的取代基(xi)同义)、

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和后面将要叙述的取代杂环基中的取代基(xii)同义)、

-NR²⁷R²⁸<式中，R²⁷及R²⁸是相同或不同的，或者表示氢原子、羟基、氨基、取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷氨基(该取代低级烷氨基中的取代基和上述取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代次低级烷氨基(该取代次低级烷氨基中的取代基和上述取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷基{作为该取代低级烷基中的取代基(c)，可以举出，如取代数为1～3的卤代基、羟基、羰基、硝基、迭氮基、氰基、羧基、取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)、

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和后面将叙述的取代杂环基中的取代基(xii)同义)、

取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷基硫代基(该取代低级烷基硫代基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷酰基(该取代低级烷酰基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷氧羰基(该取代低级烷氧羰基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

-O(CH₂CH₂O)_pR²⁹(式中p表示1～15的整数，R²⁹表示氢原子或低级烷基)、

-NR³⁰R³¹[式中，R³⁰及R³¹相同或不同，或者表示氢原子、羟基、氨基、低级烷氨基、次低级烷氨基、

取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级链烯基(该取代低级链烯基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级炔基(该取代低级炔基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级Arkanyl(该取代低级烷酰基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷基磺酰基(该取代低级烷基磺酰基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代芳酰基(该取代芳酰基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)、

取代或非取代芳氧羰基(该取代芳氧羰基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)或者

取代或非取代芳烷基(该取代芳烷基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)，或者

R³⁰和R³¹与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基(与该邻接的氮原子一起，形成的取代杂环基中的取代基后面将叙述的取代杂环基中的取代基(xii)同义)]、

-CONR³²R³³(式中，R³²和R³³分别与上述R³⁰和R³¹同义)、-SO₂R³⁴[式中，R³⁴表示

取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述的取代环烷基中的取代基(a)同义)，或者

-NR³⁵R³⁶(式中，R³⁵和R³⁶分别与上述R³⁰和R³¹同义)]；

-N⁺R³⁷R³⁸R³⁹X^-(式中，R³⁷和R³⁸相同或不同，或者表示低级烷基，或者R³⁷和R³⁸与邻接的氮原子一起，形成杂环基，R³⁹表示低级烷基，X表示卤代基等)}、

取代或非取代低级链烯基(该取代低级链烯基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代低级炔基(该取代低级炔基中的取代基和上述的取代基中的取代低级烷基(c)同义)、

取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

-COR⁴⁰[式中，R⁴⁰表示

取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代低级炔基(该取代低级炔基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)

取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述的取代基中的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代芳氧基(该取代芳氧基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)、

取代或非取代杂环氧基(该取代杂环氧基中的取代基和后面将叙述的取代杂环基中的取代基(xiii)同义)]、

-CONR⁴¹R⁴²(式中，R⁴¹及R⁴²分别与上述R³⁰和R³¹同义)、或者

-SO2R⁴³[式中，R⁴³表示取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、取代或非取代低级链烯基(该取代低级链烯基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代低级炔基(该取代低级炔基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)、取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和后面将叙述的取代杂环基中的取代基(xii)同义)、取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述的取代低级烷基中的取代基(c)同义)、或者

-NR⁴⁴R⁴⁵(式中，R⁴⁴和R⁴⁵分别与上述R³⁰和R³¹同义)]或者、

R²⁷和R²⁸与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基(与该邻接的氮

原子一起，形成的取代杂环基中的取代基和后面将叙述的取代杂环基中的取代基(xii)同义)>、

-CONR⁴⁶R⁴⁷(式中，R⁴⁶和R⁴⁷分别与上述R²⁷和R²⁸同义)、

-COR⁴⁸[式中，R⁴⁸表示

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和后面将叙述的取代芳基中的取代基(xi)同义)、或者

-COOR⁴⁹(式中，R⁴⁹与上述R⁴⁸同义)、

-SO₂R⁵⁰[式中，R⁵⁰表示取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述取代低级烷基中的取代基(c)同义)、

取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述取代低级烷基中的取代基(c)同义)、或者

-NR⁵¹R⁵²(式中，R⁵¹和R⁵²分别与上述R³⁰和R³¹同义)]、

-OR⁵³[式中，R⁵³表示

-CO R⁵⁴(式中，R⁵⁴与上述R⁵⁰同义)、

-SO₂R⁵⁵(式中，R⁵⁵与上述R⁵⁰同义)或者-SiR⁵⁶R⁵⁷R⁵⁸(式中，R⁵⁶、R⁵⁷及R⁵⁸相同或不同，表示

氢原子、羟基、低级烷基或低级烷氧基)]、

-SR⁵⁹(式中，R⁵⁹与上述R⁵³同义)、

-N⁺R⁶⁰R⁶¹R⁶²X¹-(式中，R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²及X¹分别与上述R³⁷、R³⁸、R³⁹及X同义)等。

这里所示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫代基、低级烷氨基、次低级烷氨基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷氧基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代低级烷氨基及低级烷基磺酰基的低级烷基部分，低级链烯基、低级炔基及环烷基，分别与上述低级烷基(i)、低级链烯基(ii)、低级炔基(iii)及环烷基(iv)同义，羟基取代低级烷氧基、氨基取代低级烷氧基、低级烷氧基取代低级烷氧基、羟基取代低级烷氨基、氨基取代低级烷氨基及低级烷氧基取代低级烷氨基的亚烷基部分，与按上述低级烷基(i)定义所举出的基中除去氢原子之后的基同义。次低级烷氨基中两个低级烷基部分可以是相同的，也可以是不同的。另外，这里所示的芳基、芳氧基、芳氧羰基及芳酰基的芳基部分，与杂环基、杂环氧基中杂环基部分以及与邻接的氮原子一起，形成的杂环基，分别与上述芳基(v)、杂环基(vi)和邻接的氮原子一起，形成的杂环基(vii)同义，这里所示的芳烷基及芳烷氧基的芳烷基部分(ix)，可以举出，如碳数为7～15的芳烷基，具体可举出苄基、苯乙基、二苯甲基、萘甲基等。另外，卤代基(x)的含意是氟、氯、溴及碘的各个原子。

(xi)作为取代芳基及取代芳氧基，是相同或不同的，可举出，如取代数为1～3的卤代基、羟基、硝基、氰基、迭氮基、甲二氧基、

取代或非取代低级烷基(该取代低级烷基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级链烯基(该取代低级链烯基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级炔基(该取代低级炔基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代环烷基(该取代环烷基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基(d)，相同或不同，可以举出，如取代数为1～3的

卤代基、羟基、氨基、硝基、迭氮基、氰基、羧基、低级烷氧基、低级烷硫代基、低级烷氨基、次低级烷氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、甲二氧基、芳基、杂环基等)。

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、

-COR⁶³[式中，R⁶³表示

氢原子、

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、或者

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)]、

-COOR⁶⁴(式中，R⁶⁴和上述R⁶³同义)、

-OR⁶⁵[式中，R⁶⁵表示

取代或非取代低级Arkanyl(该取代低级烷酰基中的取代基和上述的环烷基

中的取代基(a)同义)、

三(低级alkyl)silyl

取代或非取代芳基(该取代芳基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、

取代或非取代芳烷基(该取代芳烷基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、

-SR⁶⁶(式中，R⁶⁶和上述R⁶⁵同义)、

-NR⁶⁷R⁶⁸[式中，R⁶⁷及R⁶⁸相同或不同，或者表示

氢原子、羟基、

取代或非取代低级烷氧基(该取代低级烷氧基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷酰基(该取代低级烷酰基中的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代低级烷基磺酰基(该取代低级烷基磺酰基的取代基和上述的环烷基中的取代基(a)同义)、

取代或非取代芳酰基(该取代芳酰基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、或者R⁶⁷和R⁶⁸与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基(与该邻接的氮原子一起形成的取代杂环基中的取代基和上述的芳基中的取代基(d)同义)]、

-CONR⁶⁹R⁷⁰(式中，R⁶⁹和R⁷⁰分别与上述R⁶⁷和R⁶⁸同义)、-SO₂R⁷¹[式中，R⁷¹表示

取代或非取代杂环基(该取代杂环基中的取代基和上述的取代芳基中的取代基(d)同义)、或者

-NR⁷²R⁷³(式中，R⁷²和R⁷³分别与上述R⁶⁷和R⁶⁸同义)]等。

在此所示的低级烷基、低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷氨基、次低级烷氨基、三低级烷硅基、低级烷酰基、低级Alkanoyloxy、低级Alkanoylamino以及低级烷基磺酰基的低级烷基部分、低级链烯基、低级炔基、环烷基和卤代基分别与上述低级烷基(i)、低级链烯基(ii)低级炔基(iii)环烷基(iv)及卤代基(x)同义，次低级烷氨基中两个低级烷基部分，以及三低级烷硅基中的三个低级烷基部分，分别可以是相同的，也可以是不同的。另外，在此所示的芳基及芳酰基的芳基部分与杂环基、邻接的氮原子一起形成的杂环基和芳烷基，分别与上述芳基(v)、杂环基(vi)、邻接的氮原子一起形成的杂环基(vii)及芳烷基(ix)同义。

(xii)作为与取代杂环基、取代杂环羧基、及邻接的氮原子一起，形成的取代杂环基中的取代基，除了以上述在芳基的(xi)定义举出的基之外，还有羰基等。

作为化合物(I)的药理学上允许的酸附加盐，包含如药理学上允许的附加酸的盐、金属盐、铵盐、附加有机胺的盐、附加氨基酸的盐等。作为化合物(I)的药理学上允许的酸附加盐，可以举出，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐等；作为药理学上允许的金属盐，可以举出，如钠盐、钾盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土类金属盐；铝盐、锌盐等；作为药理学上允许的铵盐，可以举出，如铵、四甲铵等；作为药理学上允许的附加有机胺的盐，可举出，如附加吗啉、哌啶等的盐；作为药理学上允许的附加氨基酸的盐，可举出，如附加赖氨酸、甘氨酸、苯基丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

下面就化合物(I)的制造方法，加以说明。

在以下所示的制造方法中，当定义的基在制造方法的条件下，发生变化或不适合实施其方法的情况下，可以利用有机合成化学中常用的保护基加入及除去方法[例如，有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)、(T.W.Greenes)著、(John Wiley & Sons Inc．)(1981年)]等，制造所需化合物。另外，还可以根据需要，改变加入取代基等反应工序的顺序。

化合物(I)可以按下面的反应工序制造。

制造法1

化合物(I)，可以按照众所周知的方法[例如，孟加拉化学学会志(J.Bangladesh Chem.Soc.)、5卷、127页(1992年)、有机化学杂志(J.Org.Chem.)45卷、1473页(1980年)、东德专利第243930号等中记载的方法]或者参照它们，由化合物(III)和化合物(IV)，经化合物(V)制造。在此，原料化合物(III)、(IV)、(VIa)及(VIb)可采用市场出售的，或者用众所周知的方法[例如新实验化学讲座、14卷、751页、丸善(1978年)；新实验化学讲座、14卷、1621页、丸善(1978年)；新实验化学讲座、14卷、1104页及1120页、丸善(1978年)等中记载的方法]，或者参照这些方法而获得。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、A及B分别与上述同义，X²表示氯原子或溴原子)

制造法2

在化合物(I)中，R²为-COR⁵(式中，R⁵与上述同义)，R³为与R²中的R⁵相同的化合物的(Ia)，其制造方法也可以用众所周知的方法[例如，孟加拉化学学会志(J.Bangladesh Chem.Soc.)、5卷、127页(1992年)、有机化学杂志(J.Org.Chem.)45卷、1473页(1980年)、东德专利第243930号等中记载的方法]或者参照它们，由化合物(III)和化合物(IVa)，经化合物(Va)制造。在此，原料化合物(III)、(IVa)、(VIIa)及(VIIb)可采用市场出售的，或者用众所周知的方法[例如新实验化学讲座、14卷、751页、丸善(1978年)；新实验化学讲座、14卷、1621页、丸善(1978年)；新实验化学讲座、14卷、1104页及1120页、丸善(1978年)等中记载的方法]，或者参照这些方法而获得。

(式中，R¹、R⁴、R⁵、X²、A及B分别与上述同义)

制造法3

在化合物(I)中，R²为-COR⁵(式中，R⁵与上述同义)的化合物(Ib)，可以按下面的工序制造。

(式中，R¹、R³、R⁴、R⁵、A、B及X²分别与上述同义)

把制造方法1或2获得的化合物(Va)和化合物(VIIa)，在例如象丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)等反应中，在非活性溶媒中，例如在2，6-二-tert-丁基-4-甲基吡啶等适当的碱存在条件下，通常在-78℃～100℃的温度下，优选在-10～30℃的温度下，进行5分钟～24小时反应后，接着与化合物(VIb)，例如加入吡啶等碱，再进行10～48小时反应，可以得到化合物(Ib)。在此，对应于化合物(Va)，化合物(VIIa)、VIb)最初使用的适当碱及接着使用的适当碱，分别优选1～5当量、1～5当量、0.5～2当量以及1～5当量。

制造法4

在化合物(I)中，R²为-COR⁵(式中，R⁵与上述同义)，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为tert-丁氧基碳酰氨基化合物的(Ic)或(Id)，可以利用化合物(VIII)，和制造方法1～3同样制造。在此，原料化合物(VIII)可以用众所周知的方法[例如，医药化学杂志(J.Med.Chem.)、41卷、591页(1998年)、(Angew.Chem.Int.Ed.)40卷、3458页(2001年)等中记载的方法]，或者参照它们而获得。

(式中，n、R¹、R³、R⁴、R⁵及X²分别与上述同义)，Boc表示tert-丁氧基碳酰基)

制造法5

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为NH₂的化合物(If)，可以把用制造方法1～4获得的化合物(Ie)，利用有机合成化学中常用的保护基除去方法，[例如有机合成中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Synthesis)、(T.W.Greenes)著、(John Wiley&SonsInc.)(1981年)]等中记载的方法或参照它们的方法进行制造。

(式中，n、R¹、R²、R³、R⁴、及Boc分别与上述同义)

制造法6

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为-NHCOR⁸(式中，R⁸与上述同义)或者为-NHCOR¹⁶(式中，R¹⁶与上述同义)的化合物(Ig)，可以利用制造法1～3或5得到的化合物(If)，按照下面的工序制造。

(式中，n、R¹、R²、R ³及R⁴分别与上述同义、R¹⁰⁰表示与上述同义的R⁸或R¹⁶)

化合物(Ig)，可以通过把化合物(If)和化合物(IX)，在例如DMF等的反应中非活性的溶媒中，例如1-甲基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺盐酸盐等适当缩合剂，及1-羟基苯并***水合物等适当的活性剂存在条件下，通常在-78℃～100℃温度下，优选0～50℃温度下，进行5分钟～48小时反应而制造。对应于化合物(If)，化合物(IX)、适当的缩合剂及适当的活性剂，分别优选使用1～10当量。

制造法7

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为NR⁶R⁷(式中，R⁶及R⁷分别与上述同义)或者为NR¹⁴R¹⁵(式中，R¹⁴及R¹⁵分别与上述同义)的化合物(Ih)，也可以由化合物(X)，通过和制造法1～3同样得到的化合物(XI)，按下面的工序制造。在此，原料化合物(X)，可以用市场出售的，或者众所周知的方法[例如，新实验化学讲座、14卷、1000页、丸善(1978年)等中记载的方法]，或者参照它们而获得。

(式中，n、R¹、R²、R³及R⁴分别与上述同义、R¹⁰¹表示甲基、乙基等低级烷基，R¹⁰²及R¹⁰³分别与上述R⁶及R⁷或者R¹⁴及R¹⁵同义)

化合物(XII)，可以通过把化合物(XI)，在例如四氢化呋喃(THF)、甲苯、己烷等反应中非活性的溶媒中，例如氢化二异丁基铝等适当还原剂的存在条件下，在-78℃～100℃温度下，优选-78℃～30℃温度下，进行5分钟～80小时处理后而制造。在此，对应于化合物(XI)，适当的还原剂，优选使用1～10当量。

化合物(XIII)，可以通过把上述得到的化合物(XII)，在例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯等反应中非活性的溶媒中，在例如重铬酸吡啶鎓等适当氧化剂的存在条件下，在-78℃～100℃温度下，优选0℃～50℃温度下，进行5分钟～72小时处理而制成。在此，对应于化合物(XII)，适当的氧化剂，优选使用1～10当量。

化合物(Ih)，可以通过把上述得到的化合物(XIII)和化合物(XIV)，在例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯等反应中非活性的溶媒中，例如三乙酰氧基硼氢化钠等适当还原剂和醋酸等适当的酸存在条件下，在-78℃～100℃温度下，优选0℃～50℃温度下，进行5分钟～48小时反应而制造。在此，对应于化合物(XIII)，化合物(XIV)、适当的酸和还原剂，分别优选使用1～10当量。

制造法8

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中n与上述同义，B为tert-丁氧基碳酰氨的化合物(Ie)，也可以按以下工序制造。

(式中，n、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁰¹及Boc分别与上述同义)

化合物(XVI)可以通过把与制造法7同样得到的化合物(XV)，例如1，4-二噁烷-水等含水的适当溶媒中，在例如氢氧化钠等适当的碱存在条件下，在-10℃～100℃温度下，处理5分钟～48小时而制成。在此，对应于化合物(XV)，适当的碱使用0.3～100当量范围内。

化合物(Ie)可以通过把上述得到的化合物(XVI)，在tert-丁醇中，在例如三乙基胺等适当碱存在条件下，和迭氮化二苯基磷酰基，在-78℃～140℃温度下，优选0℃～120℃的温度下，反应5分钟～48小时而制成。在此，对应于化合物(XVI)，适当的碱及迭氮化二苯基磷酰基，分别使用0.5～10当量及1～10当量范围内。

制造法9

在化合物(I)中，R²为氢原子的化合物(Ii)，可以按下面的工序制造。

(式中，R¹、R³、R⁴、R⁵、A及B分别与上述同义)

化合物(Ii)可以通过把在制造法1～8得到的化合物(Ib)，在适当的溶媒中，在1～200当量、优选1～10当量的适当碱存在条件下，在-10℃～使用溶媒沸点的温度下，处理5分钟～24小时而制成。

作为适当的溶媒，可以举出，如甲醇、乙醇、tert-丁醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、水等，它们可以单独或者混合使用。作为适当的碱，可以举出，如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、肼-水合物等。

作为另外的方法，化合物(Ii)也可以通过把化合物(Ib)在适当的溶媒中、在1～200当量适当还原剂存在条件下，根据需要在适当的添加剂存在的条件下，在-10℃～100℃的温度下，处理5分钟～24小时而制成。

作为适当的溶媒，可以举出，如甲醇、乙醇、tert-丁醇、乙腈、二氯甲烷、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、水等，它们可以单独或者混合使用。作为适当的还原剂，可以举出，如硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为适当的添加剂，可以举出，例如氯化铈七水合物、盐酸-醋酸钠缓冲剂等。

制造法10

在化合物(I)中，R¹和R²与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基的化合物(Ik)可以按以下的工序10-1及10-2制造。

式(Ij)、(XVIII)、(Ik)(原文第35页)

[式中，R³、R⁴、A及B分别与上述同义，X3表示氯原子、溴原子、或碘原子、R^1a及R^2a分别与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基(该杂环基和与上述邻接的氮原子一起形成的杂环基(vii)同义，该取代杂环基中的取代基和上述杂环基中的取代基(xii)同义)]

工序10-1

化合物(XVIII)，可以由制造法1或5～9中获得的化合物(Ij)，用例如化学通信(Chem.Commun.)、8卷、873页(1998年)等记载的方法，或者参照其制造。

工序10-2

化合物(Ik)可以通过把在上述工序10-1中得到的化合物(XVIII)在无溶媒、或在对反应非活性的溶媒中，与1～200当量，优选2～50当量的化合物(XVII)在-10℃～200℃的温度下，反应5分钟～24小时而制成。

作为对反应非活性的溶媒，可以举出，如乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯、DMF、NMP、吡啶等，它们可以单独或混合使用。化合物(VII)可以从市场获得，或者用新实验化学讲座、14卷、1332页、丸善(1978年)等中记载的方法，或者参照它们而获得。

作为另外的方法，在化合物(Ik)中，R^1a和R^2a在一起为-CO(CH₂)_q-(式中，q表示2～7的整数)的化合物(In)也可以按下面的工序10-3及10-4制造。

(式中，q、R³、R⁴、X³、A及B，分别与上述同义)

工序10-3

化合物(Im)可以通过把在制造法1或5～9中获得的化合物(Ii)，在无溶媒或适当的溶媒中，根据需要在1～30当量的碱存在条件下，与1～30当量的化合物(XIX)，在-30℃～150℃的温度下，反应5分钟～48小时而制成。

作为适当的溶媒，可以举出，如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、THF、DMF等，作为适当的碱，可以举出，如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾等。

工序10-4

化合物(In)可以由上述工序10-3得到的化合物(Im)，用例如新实验化学讲座、14卷、1174页、丸善(1978年)等中记载的方法，或者参照它们而获得。

制造法11

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为NHCONR⁹R¹⁰(式中，R⁹、R¹⁰分别与上述同义)或者NHCONR¹⁷R¹⁸(式中，R¹⁷、R¹⁸分别与上述同义)的化合物(Ip)，也可以按下面的工序11-1及11-2制造。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴及n分别与上述同义，Ar表示苯基、硝基取代了1～2个的苯基或者氯原子取代了1～3个的苯基，R¹⁰⁵及R¹⁰⁶分别与上述R⁹及R¹⁰或者R¹⁷及R¹⁸同义)

工序11-1

化合物(Io)，可以通过把在制造法1～3、5或者9～10中获得的化合物(If)在适当的溶媒中，根据需要，在1～30当量的碱存在的条件下，与1～30当量的ArOCOCl(式中，Ar与上述同义)，在-30℃～所用溶媒的沸点的温度下，反应5分钟～48小时而制造。

作为适当的溶媒，可以举出，如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、THF、DMF等；作为适当的碱，可以举出，如吡啶、三乙基胺、二异丙基胺、碳酸钾、氢氧化钾等。另外，ArOCOCl(式中，Ar与上述同义)，可以举出，如氯甲酸苯、氯甲酸4-硝基苯、氯甲酸2-硝基苯、氯甲酸2，4-二硝基苯、氯甲酸2，4-二氯苯等。

工序11-2

化合物(Ip)，可以通过把上述工序11-1获得的化合物(Io)，在无溶媒或适当的溶媒中，根据需要，在1～30当量的碱存在的条件下，与1～200当量的化合物HNR¹⁰⁵R¹⁰⁶(式中，R¹⁰⁵及R¹⁰⁶分别与上述同义)，在-30℃～150℃的温度下，反应5分钟～48小时而制造。

适当的溶媒，可以举出，如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、THF、DMF等；适当的碱，可以举出，如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾等。

制造法12

在化合物(I)中，A为-(CH₂)_n-(式中，n与上述同义)，B为-WR¹¹(式中，W表示氧原子或硫原子，R¹¹与上述同义)的化合物(It)也可以按下面的工序制造。

(式中，R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹及n分别与上述同义，R¹⁰⁷表示甲基、乙基、异丙基、苯或p-甲苯酰基，W表示氧原子或硫原子)

工序12-1

化合物(XX)可以通过把在制造法7得到的化合(XII)，在适当的溶媒中，根据需要在1～30当量的碱存在的条件下，与1～30当量的R¹⁰⁷SO₂Cl(式中，R¹⁰⁷与上述同义)或者(R¹⁰⁷SO₂)₂O(式中，R¹⁰⁷与上述同义)，在-30℃～150℃的温度下，反应5分钟～48小时而制造。

作为适当的溶媒，可以举出，如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、吡啶、THF、DMF等；适当的碱，可以举出，如吡啶、三乙基胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、氢氧化钾等。

工序12-2

化合物(Iq)，可以通过把上述工序12-1获得的化合物(XX)，在适当的溶媒中，根据需要在1～30当量的碱存在的条件下，与1～200当量的R¹¹WH(式中，W及R¹¹分别与上述同义)，在-30℃～150℃的温度下，反应5分钟～48小时而制造。

化合物(I)中的R¹、R²、R³、R⁴、A或B中含有的官能团的变换，可以用上述工序之外的众所周知的其它方法[例如，(Comprehensive OrganicTransformations)、R.C.(Larock)著(1989年)等中记载的方法]或者，也可参照它们进行。

另外，通过把上述的方法适当组合，可以获得在所希望的位置有所希望的官能团的化合物(I)。

上述制造法中的中间体及目的化合物，可以采用有机化学中常用的精制法，例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、再结晶、附加高速液体色谱法、薄层色谱法、硅胶色谱法等各种色谱法等，进行精制离析。另外，在中间体阶段，也可以不经特别的精制，而供下面的反应。

在化合物(I)中，有可能存在位置异构体、几何异构体、光学异构体、互变异构体等，但本发明包含这些，包含所有可能的异构体及它们的混合物。

想要取得化合物(I)的盐时，当化合物(I)以盐的形式得到时，可以直接进行精制，另外，以游离的形式得到时，可以把化合物(I)，在适当的溶媒中溶解或悬浮，加入适当的酸或碱，使其形成盐之后，进行离析。

另外，化合物(I)及其药理学上允许的盐，也有以与水或各种溶媒的附加物的形式存在的，而这些附加物也包含在本发明内。

利用获得的化合物(I)的具体例子(实施例)如表1～表8所示。但本发明的化合物，并不仅限于这些。

表1

表1续

表1续

表1续

表2

表2续

表2续

表2续

表3

表4

表5

表6表

表7表

表8表

下面，以试验例，就具代表性的化合物(I)的药理活性，加以说明。

试验例1：对人类大肠癌细胞HCT116的增殖阻碍活性

把HCT116细胞(ATCC编号：CCL-247)，按1×10³个/孔的比例，分别注入96孔微滴定板(ヌンク公司制、167008)。把该板在5％的二氧化碳恒温箱内，在37℃条件下，培养24小时后，在其中分阶段加入稀释过的试验化合物，共计100mL/孔，再在5％的二氧化碳恒温箱内，在37℃条件下，培养72小时。在这个培养基中，按每孔50μL分别注入XTT{3’-[1-(苯氨基碳酰基)-3，4-四唑鎓]-双(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸钠水合物(Sodium 3’-[1-(phenylaminocarbonyl)-3，4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)-benzenesulfonic acid hydrate)}标记混合液(Rochediagunostics公司制、1465015)之后，在二氧化碳恒温箱内，在37℃条件下，培养1小时，用微板分光光度计(美国伯乐公司Mode 1550)，测定在490nm和655nm的吸光度。细胞增殖抑制活性以50％增殖阻碍浓度GI₅₀表示。GI₅₀的计算方法：计算从各孔在490nm吸光度减去在655nm吸光度的值(差吸光度)。把在试验化合物在未处理的细胞获得的差吸光度，作为100％，与在经过已知浓度化合物处理的细胞获得的差吸光度比较，计算细胞增殖的50％阻碍化合物的浓度，把它作为GI₅₀。

化合物9表示增殖阻碍活性，其GI₅₀值为65n mol/L。另外，化合物10、59、76、85、96、122、144、174及181表示出1μmol/L以下的GI₅₀值。

试验例2：对Eg5酶的阻碍试验(1)

重组型全长人类Eg5蛋白质的调制，参考文献[细胞(Cell)、83卷、1159页(1995年)]实施。使重组草地夜蛾(Sf)9昆虫细胞，感染表达在N末端融合了Histag的全长人类Eg5的杆状病毒，经培养后把培养液离心澄清，回收细胞沉淀物。使细胞沉淀物悬浮于缓冲剂中，利用离心回收上清液。把上清液通到镍琼脂糖柱，把N末端融合了Histag的Eg5，进行亲和性精制，取得部分精制标准品。

Eg5的ATPase活性测定，参考文献[欧洲分子生物学杂志(The EMBOJournal)13卷、751页(1994年)、美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、89卷、4884页(1992年)]实施。调制在25m mol/L哌嗪N，N’-双(乙基磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L乙二醇双(2-氨基***)四乙酸(EGTA)、2mmol/L MgCl₂、1mol/L二硫苏糖醇(DTT)、100μg/mL牛血清白蛋白(BSA)、5μmol/L紫杉醇、25μg/L微管蛋白(Cytoskeleton公司、商品目录编号TL238)、200μmol/L MESG substrate(2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核苷(Molecular probes公司、商品目录编号E-6646)、1U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular probes公司、商品目录编号E-6646)中，加入了Eg5部分精制标准品的反应溶液。分阶段把含有稀释的试验化合物的反应溶液，分别注入96孔板中。酶反应在30℃温度下，实施30分钟。用板式发光检测仪(Molecular devise公司、SpectraMax 340PC384)测定成为ATPase活性指标的360nm吸光度。计算Eg5存在而试验化合物不存在的情况下的吸光度作为100％，Eg5不存在试验化合物也不存在的情况下的吸光度作为0％，计算相对活性，算出IC₅₀的值。

根据上述试验可以确认，化合物(I)对Eg5酶的阻碍作用。

试验例3 对Eg5酶的阻碍试验(2)

重组型人类Eg5引擎域蛋白质的调制，参考文献[生物化学(Biochemistry)、35卷、2365页(1996年)]实施。构筑表达人类Eg5引擎域的质体，转变到大肠菌BL21(DE3)。在25℃温度下，培养转形变异体，当OD600变成0.74时，添加异丙基-β-D-thiogalactoside，使最终浓度成为0.5mmol/L。再经过4小时培养后，把培养液进行离心处理，回收菌体。使菌体在缓冲剂中悬浮，经超声波破碎后，通过离心回收上清液。用阳离子交换柱色谱法精制上清液，取得部分精制标准品。再用凝胶过滤柱色谱精制部分精制标准品，取得最终精制标准品。

Eg5的ATPase活性测定，参考文献[欧洲分子生物学杂志(EMBOJournal)、13卷、751页(1994年)、美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)、89卷、4884页(1992年)]实施。准备下面两种溶液。调制由25mmol/L哌嗪N，N’-双(乙基磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L乙二醇双(2-氨基***)四醋酸(EGTA)、2mmol/L MgCl₂、1mmol/L二硫苏糖醇(DTT)、5μmol/L紫杉醇(paclitaxel)、167μg/mL牛血清白蛋白(BSA)、41.7μg/mL微管蛋白(tubulin)(Cytoskeleton公司、商品目录编号TL238)、333μmol/L MESG substrate(2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核苷(Molecular probes公司、商品目录编号E-6646)、1.67U/mL嘌呤核苷磷酸化酶(Molecular probes公司、商品目录编号E-6646)以及1.33μg/mL人类Eg5引擎域精制标准品构成的溶液A。调制由25mmol/L哌嗪N，N’-双(乙基磺酸)(PIPES)/KOH(pH6.8)、1mmol/L乙二醇双(2-氨基***)四乙酸(EGTA)、2mmol/L MgCl₂、1mol/L二硫苏糖醇(DTT)、5μmol/L紫杉醇(paclitaxel)及2.5mmol/L ATP构成的溶液B。把溶液A以每孔45μL分别注入96孔板的各孔。用溶液B，分阶段稀释试验化合物。把稀释的试验化合物溶液，按每个孔30μL分别与先前注入到96孔板内的溶液A混合，开始酶反应。酶反应在30℃温度下实施30分钟。用板式发光检测仪(Molecular devise公司、SpectraMax 340PC³⁸⁴)测定成为ATPase活性指标的在360nm的吸光度。在Eg5存在情况下，试验化合物不存在情况下的吸光度作为100％，在Eg5不存在情况下，试验化合物也不存在情况下的吸光度作为0％，计算相对活性，算出IC₅₀的值。

化合物3、9、23、29、59、73、76、83、85、88、90、96、122、144、181依赖浓度阻碍Eg5的ATPase的活性，其IC₅₀的值为5μmol/L以下。

化合物(I)或其药理学上允许的盐，虽然可以直接单独给药，但通常适宜作为各种药品制剂给药。而且，那些药品制剂是动物或人使用的。

本发明涉及的药品制剂，作为活性成分，可以单独含有或作为与任意的其它治疗有效成分的混合物，含有化合物(I)或其药理学上允许的盐。另外，那些药品制剂，是把活性成分和药理学上允许的一种或一种以上的载体，混合在一起，用制剂学技术领域中所熟悉的任意方法制造。

给药途径，使用治疗时最有效的，是比较理想的，经口或者可以经过例如静脉内等非口服途径给药。

给药的方式可以举出，如片剂、注射剂等。

适于口服的，如片剂等，可以用乳糖、甘露醇等赋形剂、淀粉等分解剂、硬脂酸镁等亮滑剂、羟丙基纤维素等结合剂、脂肪酸酯等表面活性剂、甘油等可塑剂等制造。

适于非口服的制剂，优选由含有和患者血液等张的活性化合物的灭菌水剂构成的。例如，若为注射剂的情况下，用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄溶液的混合物构成的载体等，调制注射用溶液。

另外，在这些非口服剂中也可以添加，选自在口服剂中列举的赋形剂、分散剂、亮滑剂、结合剂、表面活性剂、可塑剂及稀释剂、防腐剂、调味剂类等1种或1种以上的辅助成分。

化合物(I)或其药理学上允许的盐，用于上述目的时，通常，对全身或局部，以口服或非口服的形式给药。给药量及给药次数，因给药方式、患者年龄、体重、要治疗的症状性质或病情严重程度等而异。但通常口服时，成人一次给药量为0.01～1000mg，优选范围为0.05～500mg，一天一次或数次给药。在静脉注射等非口服时，通常成人用量为0.001～1000mg，优选范围为0.01～300mg，一天一次或数次给药，或者一天在1～24小时的范围内持续向静脉内给药。但是这些给药量及给药次数，因上述的种种条件而变动。

具体实施方式

下面，根据实施例、参考例用制剂例，详细说明本发明。

实施例及参考例中所用的质子核磁共振波谱(¹H-NMR)是以270MHz或300MHz测定的，因化合物及测定条件的关系，有时交换性质子不能清楚观测。再者，信号的多重标记，虽然使用普遍用的，但br是表示表现范围很广的信号。

实施例1(化合物1)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(51.3mg、0.132mmol)、醋酸(0.0460mL、0.804mmol)、吗啉(0.0580mL、0.665mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(117mg、0.553mmol)，获得化合物1(55.5mg、91％)。

APCI-MS m/z：461(M+H)⁺.

实施例2(化合物2)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(50.3mg、0.129mmol)、醋酸(0.0440mL、0.769mmol)、2-氨基乙醇(0.0400mL、0.663mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(116mg、0.546mmol)，获得化合物2(24.5mg、44％)。

APCI-MS m/z：435(M+H)⁺.

实施例3(化合物3)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(50.4mg、0.129mmol)、醋酸(0.0440mL、0.769mmol)、2-乙氧基乙胺(0.0680mL、0.648mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(121mg、0.572mmol)，获得化合物3(46.9mg、79％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例4(化合物4)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(51.1mg、0.131mmol)、醋酸(0.0460mL、0.804mmol)、N-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.0830mL、0.661mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(139mg、0.656mmol)，获得化合物4(18.5mg、29％)。

APCI-MS m/z：488(M+H)⁺.

实施例5(化合物5)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(53.1mg、0.136mmol)、醋酸(0.0470mL、0.821mmol)、N-(2-氨基乙基)吗啉(0.0890mL、0.684mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(148mg、0.697mmol)，获得化合物5(61.2mg、89％)。

APCI-MS m/z：504(M+H)⁺.

实施例6(化合物6)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(52.0mg、0.134mmol)、醋酸(0.0460mL、0.804mmol)、N，N-均二乙基替亚乙基二胺(0.0940mL、0.669mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(121mg、0.570mmol)，获得化合物6(36.9mg、56％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例7(化合物7)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(54.5mg、0.140mmol)、醋酸(0.0800mL、1.400mmol)、N-均二乙基替亚乙基二胺(0.0740mL、0.703mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(134mg、0.632mmol)，获得化合物7(29.7mg、46％)。

FAB-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例8(化合物8)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(54.5mg、0.140mmol)、醋酸(0.0800mL、1.400mmol)、N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.0880mL、0.699mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(131mg、0.620mmol)，获得化合物8(22.9mg、34％)。

FAB-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例9(化合物9)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(48.3mg、0.124mmol)、醋酸(0.0480mL、0.839mmol)、1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0870mL、0.620mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(125mg、0.590mmol)，获得化合物9(49.1mg、77％)。

APCI-MS m/z：516(M+H)⁺.

实施例10(化合物10)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(50.7mg、0.130mmol)、醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、3-乙氧基丙胺(0.0780mL、0.651mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(125mg、0.588mmol)，获得化合物10(54.6mg、88％)。

APCI-MS m/z：477(M+H)⁺.

实施例11(化合物11)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(50.9mg、0.131mmol)、醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、3-甲氧基丙胺(0.0670mL、0.657mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(130mg、0.611mmol)，获得化合物11(48.8mg、81％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例12(化合物12)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(101mg、0.259mmol)、醋酸(0.0900mL、1.57mmol)、3-氨基-1-丙醇(0.100mL、1.31mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(248mg、1.17mmol)，获得化合物12(87.1mg、75％)。

APCI-MS m/z：449(M+H)⁺.

实施例13(化合物13)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(102mg、0.262mmol)、醋酸(0.0900mL、1.57mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.131mL、1.31mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(243mg、1.15mmol)，获得化合物13(85.4mg、68％)。

APCI-MS m/z：479(M+H)⁺.

实施例14(化合物14)

与参考例4同样，由参考例3获得的化合物c(50.3mg、0.129mmol)、醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、2-甲氧基乙胺(0.0570mL、0.656mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(119mg、0.561mmol)，获得化合物14(50.3mg、87％)。

APCI-MS m/z：449(M+H)⁺.

实施例15(化合物15)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(69.0mg、0.171mmol)、醋酸(0.0587mL、1.03mmol)、n-丙胺(0.0703mL、0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(187mg、0.882mmol)，获得化合物15(29.3mg、38％)。

APCI-MS m/z：447(M+H)⁺.

实施例16(化合物16)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(66.5mg、0.165mmol)、醋酸(0.0587mL、1.03mmol)、二乙基胺(0.0886mL、0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(175mg、0.824mmol)，获得化合物16(47.4mg、62％)。

APCI-MS m/z：461(M+H)⁺.

实施例17(化合物17)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.6mg、0.128mmol)、醋酸(0.0730mL、1.28mmol)、N-乙基乙二胺(0.0670mL、0.636mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(114mg、0.537mmol)，获得化合物17(23.6mg、39％)。

APCI-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例18(化合物18)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(52.5mg、0.130mmol)、醋酸(0.0740mL、1.29mmol)、N，N-均二乙基替亚乙基二胺(0.0910mL、0.648mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(114mg、0.539mmol)，获得化合物18(50.5mg、77％)。

APCI-MS m/z：504(M+H)⁺.

实施例19(化合物19)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.2mg、0.127mmol)、醋酸(0.0440mL、0.769mmol)、2-氨基乙醇(0.0380mL、0.630mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(121mg、0.570mmol)，获得化合物19(20.3mg、36％)。

APCI-MS m/z：449(M+H)⁺.

实施例20(化合物20)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.8mg、0.128mmol)、醋酸(0.0440mL、0.758mmol)、2-乙氧基乙基氨(0.0670mL、0.639mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(123mg、0.581mmol)，获得化合物20(41.5mg、68％)。

APCI-MS m/z：477(M+H)⁺.

实施例21(化合物21)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.4mg、0.127mmol)、醋酸(0.0440mL、0.758mmol)、吡咯烷(0.0530mL、0.636mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(117mg、0.551mmol)，获得化合物21(55.7mg、96％)。

APCI-MS m/z：459(M+H)⁺.

实施例22(化合物22)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.7mg、0.128mmol)、醋酸(0.0440mL、0.758mmol)、吗啉(0.0560mL、0.642mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(133mg、0.628mmol)，获得化合物22(55.2mg、91％)。

APCI-MS m/z：475(M+H)⁺.

实施例23(化合物23)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(57.6mg、0.143mmol)、醋酸(0.0587mL、1.03mmol)、甲基胺的40％甲醇溶液(0.0838mL、0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(176mg、0.831mmol)，获得化合物23(31.4mg、52％)。

APCI-MS m/z：419(M+H)⁺.

实施例24(化合物24)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(58.0mg、0.144mmol)、醋酸(0.0587mL、1.03mmol)、乙基胺的70％水溶液(0.0707mL、0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(180mg、0.850mmol)，获得化合物24(38.2mg、61％)。

APCI-MS m/z：433(M+H)⁺.

实施例25(化合物25)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(52.1mg、0.129mmol)、醋酸(0.0587mL、1.03mmol)、2-氨基丙基(0.0728mL、0.855mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(175mg、0.828mmol)，获得化合物25(46.5mg、81％)。

APCI-MS m/z：447(M+H)⁺.

实施例26(化合物26)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(55.0mg、0.136mmol)、醋酸(0.0800mL、1.40mmol)、N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.0880mL、0.699mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(137mg、0.646mmol)，获得化合物26(24.4mg、37％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例27(化合物27)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(53.5mg、0.133mmol)、醋酸(0.0800mL、1.40mmol)、N，N-均二甲基替亚乙基二胺(0.0780mL、0.711mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(131mg、0.620mmol)，获得化合物27(40.3mg、64％)。

APCI-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例28(化合物28)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(53.3mg、0.132mmol)、醋酸(0.0500mL、0.873mmol)、1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0930mL、0.663mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(131mg、0.617mmol)，获得化合物28(56.3mg、80％)。

APCI-MS m/z：530(M+H)⁺.

实施例29(化合物29)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.7mg、0.126mmol)、醋酸(0.0500mL、0.873mmol)、3-氨基-1-丙醇(0.0480mL、0.628mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(138mg、0.652mmol)，获得化合物29(38.3mg、66％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例30(化合物30)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.6mg、0.125mmol)、醋酸(0.0500mL、0.873mmol)、N-乙酰基乙二胺(80.0mg、0.783mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(134mg、0.632mmol)，获得化合物30(30.3mg、49％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例31(化合物31)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.1mg、0.124mmol)、醋酸(0.0500mL、0.873mmol)、2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.0630mL、0.628mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(130mg、0.612mmol)，获得化合物31(44.6mg、73％)。

APCI-MS m/z：493(M+H)⁺.

实施例32(化合物32)

与参考例4同样，由参考例11获得的化合物j(29.4mg、0.0704mmol)、醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、n-丙基胺(0.0538mL、0.654mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(162mg、0.762mmol)，获得化合物32(30.0mg、93％)。

ESI-MS m/z：459(M-H)^-.

实施例33(化合物33)

与参考例4同样，由参考例11获得的化合物j(50.8mg、0.122mmol)、醋酸(0.0420mL、0.734mmol)、二乙胺(0.0630mL、0.609mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(107mg、0.503mmol)，获得化合物33(28.5mg、49％)。

APCI-MS m/z：475(M+H)⁺.

实施例34(化合物34)

与参考例4同样，由参考例11获得的化合物j(51.0mg、0.122mmol)、醋酸(0.0420mL、0.734mmol)、吗啉(0.0530mL、0.608mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(112mg、0.530mmol)，获得化合物34(48.8mg、82％)。

APCI-MS m/z：489(M+H)⁺.

实施例35(化合物35)

与参考例4同样，由参考例11获得的化合物j(45.0mg、0.10gmmol)、醋酸(0.0370mL、0.638mmol)、N，N-均二乙基替亚乙基二胺(0.0760mL、0.541mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(97.0mg、0.455mmol)，获得化合物35(23.3mg、42％)。

APCI-MS m/z：518(M+H)⁺.

实施例36(化合物36)

把在参考例13获得的化合物m的三氟化醋酸盐(116mg、0.235mmol)，溶解于DMF(4mL)，再加入N-tert-丁氧基羰基-β-丙氨酸(127mg、0.671mmol)、1-羟基苯并***(163mg、1.07mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.100mL、0.644mmol)，在室温下搅拌了10个小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制，获得化合物36(93.3mg、75％)。

APCI-MS m/z：548(M+H)⁺.

实施例37(化合物37)

把化合物36(79.0mg、0.149mmol)，溶解于二氯甲烷(5mL)，再加入三氟醋酸(0.5mL)，在室温下搅拌3个小时后，把反应液减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100/10/1)精制，获得化合物37(61.0mg、91％)。

APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

实施例38(化合物38)

把化合物37(43.6mg、0.0974mmol)，溶解于乙腈(5mL)，再加入4-二甲基氨基吡啶(26.6mg、0.218mmol)及无水醋酸(0.0368mL、0.389mmol)，在室温下搅拌了12个小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，获得化合物38(12.7mg、27％)。

APCI-MS m/z：488(M-H)^-.

实施例39(化合物39)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N-叔(tert)-丁氧基羰基-L-脯氨酸(148mg、0.687mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物39(140mg、100％)。

APCI-MS m/z：572(M-H)^-.

实施例40(化合物40)

与实施例37同样，由化合物39(114mg、0.199mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物40(76.9mg、82％)。

APCI-MS m/z：474(M+H)⁺.

实施例41(化合物41)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N-叔-丁氧基羰基-L-丙氨酸(130mg、0.686mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物41(110mg、92％)。

APCI-MS m/z：546(M-H)^-.

实施例42(化合物42及43)

与实施例37同样，由化合物41(75.7mg、0.138mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得作为非对映立体异构的化合物42(27.9mg、45％)及43(25.1mg、41％)。

化合物42APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

化合物43APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

实施例43(化合物44)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N-叔-丁氧基羰基-N-甲基甘氨酸(138mg、0.727mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物44(106mg、88％)。

APCI-MS m/z：546(M-H)^-.

实施例44(化合物45)

与实施例37同样，由化合物44(77.8mg、0.142mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物45(61.4mg、97％)。

APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

实施例45(化合物46)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(121mg、0.688mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物46(58.9mg、51％)。

APCI-MS m/z：532(M-H)^-.

实施例46(化合物47)

与实施例37同样，由化合物46(39.8mg、0.0750mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物47(36.6mg、100％)。

APCI-MS m/z：434(M+H)⁺.

实施例47(化合物48)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(80.1mg、0.777mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物48(68.7mg、68％)。

APCI-MS m/z：460(M-H)^-.

实施例48(化合物49)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(101mg、0.206mmol)、N-乙酰甘氨酸(112mg、0.956mmol)、1-羟基苯并***(215mg、1.40mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物49(87.1mg、89％)。

APCI-MS m/z：474(M-H)^-.

实施例49(化合物50)

与实施例36同样，由参考例13获得的化合物m的三氟合醋酸盐(107mg、0.218mmol)、N-叔-丁氧基羰基-γ-氨基丁酸(129mg、0.633mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.35mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物50(44.4mg、36％)。

实施例50(化合物51)

与实施例40同样，由在实施例49获得的化合物50(36.0mg、0.0640mmol)及三氟醋酸(0.3mL)获得化合物51(18.0mg、61％)

APCI-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例51(化合物52)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(105mg、0.208mmol)、N-叔-丁氧基羰基-β-丙氨酸(122mg、0.643mmol)、1-羟基苯并***(169mg、1.10mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物52(87.5mg、75％)。

APCI-MS m/z：562(M+H)⁺.

实施例52(化合物53)

与实施例37同样，由在实施例51获得的化合物52(67.9mg、0.121mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物53的三氟合醋酸盐(59.7mg、86％)。

APCI-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例53(化合物54)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(103mg、0.203mmol)、N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(116mg、0.664mmol)、1-羟基苯并***(190mg、1.23mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物54(80.5mg、72％)。

APCI-MS m/z：548(M+H)⁺.

实施例54(化合物55)

与实施例37同样，由在实施例53获得的化合物54(67.6mg、0.123mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物55(52.0mg、94％)。

APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

实施例55(化合物56)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(101mg、0.201mmol)、N-叔-丁氧基羰基-L-丙氨酸(128mg、0.678mmol)、1-羟基苯并***(168mg、1.08mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物56(66.3mg、59％)。

APCI-MS m/z：560(M-H)^-.

实施例56(化合物57)

与实施例37同样，由在实施例55获得的化合物56(54.3mg、0.0970mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物57(37.2mg、83％)。

APCI-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例57(化合物58)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(102mg、0.202mmol)、N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸(140mg、0.651mmol)、1-羟基苯并***(173mg、1.11mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物58(94.7mg、82％)。

APCI-MS m/z：588(M+H)⁺.

实施例58(化合物59)

与实施例37同样，由在实施例57获得的化合物58(70.5mg、0.120mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物59(51.2mg、88％)。

APCI-MS m/z：488(M+H)⁺.

实施例59(化合物60)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(104mg、0.206mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(73.3mg、0.711mmol)、1-羟基苯并***(183mg、1.18mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物60(76.4mg、78％)。

APCI-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例60(化合物61)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(102mg、0.202mmol)、N-叔-丁氧基羰基-N-甲基甘氨酸(122mg、0.645mmol)、1-羟基苯并***(165mg、1.06mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物61(75.4mg、66％)。

APCI-MS m/z：562(M+H)⁺.

实施例61(化合物62)

与实施例37同样，由在实施例60获得的化合物61(61.8mg、0.110mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物62(45.9mg、90％)。

APCI-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例62(化合物63)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(103mg、0.204mmol)、3-1-哌啶基丙酸(103mg、0.656mmol)、1-羟基苯并***(199mg、1.28mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物63(75.1mg、69％)。

APCI-MS m/z：530(M+H)⁺.

实施例63(化合物64)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(102mg、0.202mmol)、N，N-二甲基-γ-氨基丁酸(119mg、0.710mmol)、1-羟基苯并***(178mg、1.15mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物64(61.3mg、60％)。

APCI-MS m/z：504(M+H)⁺.

实施例64(化合物65)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(103mg、0.205mmol)、甲氧基醋酸(0.0500mL、0.652mmol)、1-羟基苯并***(192mg、1.24mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物65(63.8mg、67％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例65(化合物66)

与实施例36同样，由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(113mg、0.224mmol)、N-乙酰甘氨酸(101mg、0.858mmol)、1-羟基苯并***(209mg、1.37mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物66(71.5mg、65％)。

APCI-MS m/z：488(M-H)^-.

实施例66(化合物67)

与实施例36同样，由参考例18获得的化合物r的盐酸盐(77.0mg、0.175mmol)、N-叔-丁氧基羰基-L-脯氨酸(108mg、0.502mmol)、1-羟基苯并***(187mg、1.21mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物67(108mg、100％)。

APCI-MS m/z：602(M+H)⁺.

实施例67(化合物68)

与实施例37同样，由在实施例66获得的化合物67(91.6mg、0.152mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物68(70.9mg、93％)。

APCI-MS m/z：502(M+H)⁺.

实施例68(化合物69)

与实施例36同样，由参考例18获得的化合物r的盐酸盐(74.4mg、0.152mmol)、N，N-二甲基甘氨酸(94.9mg、0.920mmol)、1-羟基苯并***(204mg、1.32mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物69(81.5mg、100％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例69(化合物70)

与实施例36同样，由参考例18获得的化合物r的盐酸盐(75.8mg、0.172mmol)、N-叔-丁氧基羰基-N-甲基甘氨酸(95.0mg、0.502mmol)、1-羟基苯并***(198mg、1.28mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物70(103mg、100％)。

APCI-MS m/z：576(M+H)⁺.

实施例70(化合物71)

与实施例37同样，由在实施例69获得的化合物70(86.2mg、0.150mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物71(64.0mg、90％)。

APCI-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例71(化合物72)

与实施例36同样，由参考例18获得的化合物r的盐酸盐(76.8mg、0.174mmol)、N-叔-丁氧基羰基甘氨酸(97.7mg、0.558mmol)、1-羟基苯并***(187mg、1.21mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.120mL、0.784mmol)，获得化合物72(96.9mg、99％)。

APCI-MS m/z：562(M+H)⁺

实施例72(化合物73)

与实施例37同样，由在实施例71获得的化合物72(80.9mg、0.144mmol)及三氟醋酸(0.5mL)，获得化合物73(61.1mg、92％)。

APCI-MS m/z：462(M+H)⁺.

实施例73(化合物74)

与实施例38同样，由参考例18获得的化合物r的盐酸盐(50.3mg、0.114mmol)、4-二甲基氨基吡啶(33.7mg、0.276mmol)及无水醋酸(0.0500mL、0.529mmol)，获得化合物74(45.6mg、90％)。

APCI-MS m/z：447(M+H)⁺.

实施例74(化合物75)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(51.3mg、0.127mmol)、醋酸(0.0440mL、0.769mmol)、1-甲基-哌嗪(0.0710mL、0.635mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(119mg、0.563mmol)，获得化合物75(52.4mg、85％)。

APCI-MS m/z：488(M+H)⁺.

实施例75(化合物76)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(86.0mg、0.213mmol)、醋酸(0.0730mL、1.28mmol)、2-氨基-1，3-丙二醇(100mg、1.102mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(202mg、0.952mmol)，获得化合物76(18.0mg、18％)。

APCI-MS m/z：479(M+H)⁺

实施例76(化合物77)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(81.4mg、0.202mmol)、醋酸(0.0730mL、1.28mmol)、3-氨基-1，2-丙二醇(88.2mg、0.968mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(202mg、0.952mmol)，获得化合物77(21.9mg、23％)。

APCI-MS m/z：479(M+H)⁺

实施例77(化合物78)

工序1

把N-tert-丁氧基羰基-γ-氨基丁酸(10g、49.2mmol)，溶解于THF(100mL)，加入N，N-羰基二咪唑(14.3g、59.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着，加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.2g、64.0mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。通过把溶剂减压馏去，获得1-(tert-丁氧基羰基氨基)-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丙烷(9.55g、80％)

APCI-MS m/z：247(M+H)⁺

工序2

把上述获得的1-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)丙烷溶解于THF(300mL)，在-10℃条件下，在此溶液中加入，异丙基镁氯化物的2.0mol/L THF溶液(18.4mL、36.8mmol)，在同温度下搅拌15分钟。接着，在-10℃加入苯基镁氯化物的2.0mol/L THF溶液(21.3mL、42.7mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入醋酸(5.6mL)，进行减压浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂进行减压馏去，把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1)精制，得到4-(tert-丁氧基羰基氨基)丁酰苯(3.95g、39％)。

APCI-MS m/z：264(M+H)⁺

工序3

把上述获得的4-(tert-丁氧基羰基氨基)丁酰苯，溶解于甲醇(80mL)及蒸馏水(20mL)的混合溶剂中。在此溶液中加入氨基硫脲盐酸盐(3.80g、30.0mmol)，在室温下搅拌5小时。把反应液减压浓缩，在残渣中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂进行减压馏去。把残渣用己烷，二乙基醚再制成浆，得到4-(tert-丁氧基羰基氨基)丁酰苯＝缩氨基硫脲(3.86g、76％)。

APCI-MS m/z：337(M+H)⁺.

工序4

把上述获得的4-(tert-丁氧基羰基氨基)丁酰苯＝缩氨基硫脲(1.69g、5.02mmol)，溶解于二氯甲烷中(50mL)，加入吡啶(3.30mL、40.2mmol)及氯化三甲基乙酰基(3.1mL、25.1mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入1mol/L盐酸，在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂进行减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制，得到参考例17中记载的化合物q(2.02g、80％)

APCI-MS m/z：505(M+H)⁺

工序5

把上述获得的化合物q(0.674g、1.34mmol)，溶解于4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液(20mL)。在室温下搅拌30分钟，把反应液减压浓缩。把残渣用二乙基醚再制成浆，得到参考例18中记载的化合物r的盐酸盐(574mg、98％)

ESI-MS m/z：405(M+H)⁺

工序6

在上述获得的化合物r的盐酸盐(450mg、1.02mmol)中，加入二氯甲烷(40mL)及三乙胺(2.5mL、17.7mmol)，并搅拌。接着，加入2-氯基-1-乙基磺酰氯(0.74mL、7.07mmol)，在室温下，搅拌30分钟，在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1)精制，获得化合物78(169mg、34％)

APCI-MS m/z：495(M+H)⁺.

实施例78(化合物79)

把在实施例77获得的化合物78(490mg、0.991mmol)，溶解于乙腈(5mL)、甲醇(5mL)及饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)中，加入二甲基胺盐酸盐(808mg、9.91mmol)，在室温下搅拌15分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用制备薄层色谱法(三氯甲烷/甲醇/三乙基胺＝90/10/0.1)精制。把得到的粗生成物用4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(20mL)及二乙基醚再制成浆，获得作为盐酸盐的化合物79(206mg、36％)

APCI-MS m/z：540(M+H)⁺

实施例79(化合物80)

把在实施例77获得的化合物78(505mg、1.02mmol)，溶解于7mol/L氨-甲醇溶液(100mL)，在室温下搅拌12小时。把反应液减压浓缩，把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇/三乙基胺＝6/1/0.35)精制。把得到的无色粉末，溶解于10％氯化氢-甲醇溶液(10mL)中，加入二乙基醚(50mL)，滤取生成的结晶，经干燥获得化合物80(235mg、43％)

APCI-MS m/z：512(M+H)⁺

实施例80(化合物81)

把由参考例17得到的化合物q(0.81g、1.60mmol)溶解于tert-丁醇(35mL)，加入1mol/L盐酸-1mol/L醋酸钠缓冲液(pH＝3、12mL)及硼氢化钠(0.60g、16.0mmol)，在60℃下搅拌15分钟。在反应液中加入醋酸(2.7mL)，减压浓缩。在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/1)精制，获得化合物81(323mg、48％)

APCI-MS m/z：421(M+H)⁺

实施例81(化合物82)

把由实施例80得到的化合物81(323mg、0.768mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入吡啶(0.230mL、2.69mmol)及5-溴戊酰氯化物(0.206mL、1.54mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣溶解于二甲亚砜(DMSO)(10mL)，加入醋酸钠(0.315mg、3.84mmol)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，获得化合物82(0.386g、99％)

APCI-MS m/z：503(M+H)⁺

实施例82(化合物83)

与实施例77的工序5同样，由在实施例81中获得的化合物82(0.386g、0.768mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)，获得化合物83(0.217g、64％)。

APCI-MS m/z：403(M+H)⁺

实施例83(化合物84)

与实施例77的工序6同样，由在实施例82中获得的化合物83(185mg、0.417mmol)、三乙基胺(0.290mL、2.11mmol)及2-氯基-1-乙基磺酰氯化物(0.066mL、0.632mmol)，获得化合物84(0.205mg、99％)。

APCI-MS m/z：493(M+H)⁺.

实施例84(化合物85)

与实施例78同样，由在实施例83中获得的化合物84(0.205mg、0.417mmol)及二甲基胺盐酸盐(0.348g、4.26mmol)，获得化合物85(0.177m g、77％)。

APCI-MS m/z：538(M+H)⁺.

实施例85(化合物86)

把由实施例77的工序3得到的4-(tert-丁氧基羰基氨)丁酰苯＝缩氨基硫脲(0.968mg、4.09mmol)溶解于丙酮(20mL)，加入吡啶(1.7mL、20.5mmol)及无水醋酸(1.9mL、20.5mmol)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。在残渣中加入甲醇(30mL)及肼·1水合物(20mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用二异丙基醚再制成浆，获得化合物86(0.910m g、59％)

APCI-MS m/z：379(M+H)⁺.

实施例86(化合物87)

把由实施例85得到的化合物86(0.334g、0.883mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入吡啶(0.376mL、4.41mmol)及氯化三甲基乙酰(0.326mL、2.65mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入盐酸，在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2→1/1))精制，获得化合物87(0.327g、80％)

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例87(化合物88)

与实施例77的工序5同样，由实施例86获得的化合物87(327mg、0.707mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液，获得化合物88(214mg、77％)。¹H NMR(270MHz、CDCl₃)δ(ppm)：1.24(s，9H)，2.17(m，2H)，2.28(s，3H)，2.39(m，1H)，3.03(m，2H)，3.23(m，1H)，7.21-7.45(m，5H).

APCI-MS m/z：363(M+H)⁺

实施例88(化合物89)

把由实施例85得到的化合物86(299mg、0.790mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)，加入吡啶(0.202mL、2.37mmol)及4-溴丁酰氯化物(0.230mL、1.98mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。接着，把残渣溶解于DMSO(3mL)，加入醋酸钠(0.324mg、3.95mmol)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1→2/3)精制，获得化合物89(0.265g、75％)

APCI-MS m/z：447(M+H)⁺.

实施例89(化合物90)

与实施例77的工序5同样，由实施例88获得的化合物89(0.265g、0.593mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)，获得化合物90(0.195g、86％)。

APCI-MS m/z：347(M+H)⁺.

实施例90(化合物91)

与实施例81同样，由实施例85获得的化合物86(274mg、0.724mmol)、吡啶(0.185mL、2.17mmol)、5-溴戊酰氯化物(0.242mL、1.81mmol)及醋酸钠(0.324mg、3.95mmol)，获得化合物91(0.267g、80％)。

APCI-MS m/z：461(M+H)⁺.

实施例91(化合物92)

与实施例77的工序5同样，由实施例90获得的化合物91(0.267g、0.580mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(10mL)，获得化合物92(0.181g、79％)。

APCI-MS m/z：361(M+H)⁺.

实施例92(化合物93)

把吡咯(0.0153mL、0.221mmol)溶解于DMF(1mL)，加入氢化钠(11.1mg、0.278mmol)冷却至0℃。然后，加入由参考例19获得的化合物s(30.5mg、0.0631mmol)，在室温下搅拌14小时。在反应液中加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把得到的残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝40/1)精制，获得化合物93(0.0054g、19％)

APCI-MS m/z：455(M+H)⁺.

实施例93(化合物94)

与实施例92同样，由参考例19获得的化合物s(33.2mg、0.0686mmol)、咪唑(19.1mg、2.81mmol)及氢化钠(11.1mg、0.278mmol)，获得化合物94(12.4mg、40％)。

APCI-MS m/z：456(M+H)⁺.

实施例94(化合物95)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.0mg、0.124mmol)、醋酸(0.090mL、1.57mmol)、2-吡啶甲基胺(0.0650mL、0.968mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(116mg、0.547mmol)，获得化合物95(42.5mg、69％)。

APCI-MS m/z：496(M+H)⁺.

实施例95(化合物96)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.6mg、0.125mmol)、醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、3-吡啶甲基胺(0.0650mL、0.968mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(128mg、0.603mmol)，获得化合物96(56.0mg、90％)。

APCI-MS m/z：496(M+H)⁺.

实施例96(化合物97)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(100mg、0.248mmol)、醋酸(0.090mL、1.572mmol)、(S)-(-)-1-苯乙基胺(150mg、1.24mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(210mg、0.992mmol)，获得化合物97(50mg、40％)。

APCI-MS m/z：509(M+H)⁺.

实施例97(化合物98)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(101mg、0.250mmol)、醋酸(0.0900mL、1.57mmol)、3-氨基吡啶(138mg、1.47mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(214mg、1.01mmol)，获得化合物98(96.7mg、80％)。

APCI-MS m/z：425(M+H)⁺.

实施例98(化合物99)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(102mg、0.253mmol)、醋酸(0.090mL、1.572mmol)、4-(氨基甲基)吡啶(136mg、1.26mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(214mg、1.01mmol)，获得化合物99(96.8mg、77％)。

APCI-MS m/z：496(M+H)⁺.

实施例99(化合物100)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(490mg、1.21mmol)、醋酸(0.420mL、7.34mmol)、哌嗪-2-酮(606mg、6.05mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.02g、4.84mmol)，获得化合物100(563mg、95％)。

APCI-MS m/z：488(M+H)⁺.

实施例100(化合物101)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(100mg、0.248mmol)、醋酸(0.0900mL、1.57mmol)、1-乙酰基哌嗪(159mg、1.24mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(210mg、0.992mmol)，获得化合物101(110mg、85％)。APCI-MS m/z：516(M+H)⁺.

实施例101(化合物102)

与参考例4同样，由参考例22获得的化合物v(0.249g、0.663mmol)、醋酸(0.240mL、4.20mmol)、二乙基胺(0.243g、3.32mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.562g、2.65mmol)，获得化合物102(0.236g、82％)。

APCI-MS m/z：433(M+H)⁺.

实施例102(化合物103)

把由实施例101获得的化合物102(34.3mg、0.0793mmol)溶解于甲醇(0.5mL)，加入氯化铈(III)·7水合物(29.5mg、0.0793mmol)及硼氢化钠(30.0mg、0.793mmol)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，把溶剂减压馏去。把得到的残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝90/10)精制，获得化合物103(15.1mg、52％)。

实施例103(化合物104)

把由实施例102获得的化合物103(15.1mg、0.0415mmol)溶解于二氯甲烷(0.5mL)，冷却至0℃。在此溶液中加入吡啶(0.0128mL、0.150mmol)及三甲基乙酰氯(0.014mL、0.125mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。把有机层用无水硫酸钠干燥后，把溶剂减压馏去。把得到的残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝90/10)精制，获得化合物104(9.20mg、50％)。

AP-Ms m/z：447(M+H)⁺.

实施例104(化合物105)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(50.1mg、0.124mmol)、醋酸(0.045mL、0.785mmol)、4-乙氨甲基吡啶(84.4mg、0.620mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(105mg、0.496mmol)，获得化合物105(51.4mg、79％)。

AP-Ms m/z：524(M+H)⁺.

实施例105(化合物106)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0502g、0.124mmol)、醋酸(0.045mL、0.786mmol)、N-乙基异丙基胺(0.0542g、0.622mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.105g、0.496mmol)，获得化合物106(0.0435g、74％)。

APCI-MS m/z：475(M+H)⁺.

实施例106(化合物107)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0710g、0.176mmol)、醋酸(0.062mL、1.08mmol)、2-(乙基氨基)乙醇(0.0784g、0.880mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.149g、0.704mmol)，获得化合物107(0.0572g、68％)。

APCI-MS m/z：477(M+H)⁺.

实施例107(化合物108)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0750g、0.186mmol)、醋酸(0.065mL、1.13mmol)、二乙醇胺(0.0978g、0.930mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.158g、0.774mmol)，获得化合物108(0.0708g、77％)。

APCI-MS m/z：493(M+H)⁺.

实施例108(化合物109)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0985g、0.244mmol)、醋酸(0.090mL、1.57mmol)、环丙胺(0.0700g、1.22mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.207g、0.976mmol)，获得化合物109(0.0772g、71％)。

APCI-MS m/z：445(M+H)⁺.

实施例109(化合物110)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0516g、0.128mmol)、醋酸(0.0450mL、0.785mmol)、二甲胺基乙基甲胺(0.0654g、0.640mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.109g、0.512mmol)，获得化合物110(0.0523g、82％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例110(化合物111)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0507g、0.126mmol)、醋酸(0.045mL、0.786mmol)、二异丙基胺(0.0637g、0.630mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.107g、0.504mmol)，获得化合物111(0.0133g、22％)。

APCI-MS m/z：489(M+H)⁺.

实施例111(化合物112)

把由实施例108获得的化合物109(0.0452g、0.102mmol)，溶解于二氯甲烷(2.0mL)，加入乙醛(0.0225、0.51mmol)、醋酸(0.038mL、0.664mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.152g、0.717mmol)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)及水(3mL)，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把得到的残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝9/1)精制，获得化合物112(0.0283g、59％)。

APCI-MS m/z：473(M+H)⁺.

实施例112(化合物113)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0760g、0.188mmol)、醋酸(0.065mL、1.14mmol)、4-(2-氨基乙基)吗啉(0.122g、0.937mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.159g、0.752mmol)，获得化合物113(0.0673g、69％)。

APCI-MS m/z：518(M+H)⁺.

实施例113(化合物114)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0750g、0.186mmol)、醋酸(0.065mL、1.14mmol)、1-(2-羟基乙基)哌嗪(0.121g、0.930mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.157g、0.744mmol)，获得化合物114(0.0702g、73％)。

APCI-MS m/z：518(M+H)⁺.

实施例114(化合物115)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0748g、0.185mmol)、醋酸(0.065mL、1.14mmol)、2-(异丙基氨基)乙醇(0.0954g、0.925mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.157g、0.740mmol)，获得化合物115(0.0626g、69％)。

APCI-MS m/z：491(M+H)⁺.

实施例115(化合物116)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0760g、0.188mmol)、醋酸(0.065mL、1.14mmol)、1-甲基均聚哌嗪(0.102g、0.940mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.159g、0.752mmol)，获得化合物116(0.0597g、63％)。

APCI-MS m/z：502(M+H)⁺.

实施例116(化合物117)

与实施例81同样，由实施例102获得的化合物103(0.0421g、0.116mmol)、吡啶(0.0135mL、0.167mmol)、4-溴丁酰氯化物(0.0161mL、0.139mmol)及醋酸钠(0.324mg、3.95mmol)，获得化合物117(0.0108g、22％)。

APCI-MS m/z：431(M+H)⁺.

实施例117(化合物118)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.691g、1.70mmol)、醋酸(0.600mL、10.5mmol)、1-(tert-丁氧基羰基)哌嗪(1.58g、8.48mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(1.44g、6.79mmol)，获得化合物118(0.975g、99％)。

APCI-MS m/z：574(M+H)⁺.

实施例118(化合物119)

与实施例37同样，由实施例117获得的化合物118(0.975g、1.70mmol)、三氟醋酸(20mL)及二氯甲烷(30mL)，获得化合物119(0.749g、93％)。

APCI-MS m/z：474(M+H)⁺.

实施例119(化合物120)

把由实施例118获得的化合物119(0.051g、0.108mmol)，溶解于二氯甲烷(2.0mL)，然后，在0℃加入吡啶(0.0175mL、0.216mmol)及异丁酰氯(0.0137mL、0.130mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入1mol/L盐酸及水，用三氯甲烷萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝9/1)精制，获得化合物120(0.0475g、81％)。

APCI-MS m/z：544(M+H)⁺.

实施例120(化合物121)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0508g、0.107mmol)、吡啶(0.0173mL、0.214mmol)及无水三氟醋酸(0.0181mL、0.128mmol)，获得化合物121(0.0471g、77％)。

APCI-MS m/z：570(M+H)⁺.

实施例121(化合物122)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0527g、0.111mmol)、三乙基胺(0.0311mL、0.223mmol)及氯甲酸甲基(0.0103mL、0.133mmol)，获得化合物122(0.0912g、82％)。

APCI-MS m/z：532(M+H)⁺.

实施例122(化合物123)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0519g、0.111mmol)、吡啶(0.0178mL、0.220mmol)及甲基磺酰氯化物(0.0102mL、0.132mmol)，获得化合物123(0.0531g、88％)。

APCI-MS m/z：552(M+H)⁺.

实施例123(化合物124)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0502g、0.106mmol)、三乙基胺(0.0212mL、0.152mmol)及二甲基氨基甲酰基氯化物(0.0117mL、0.127mmol)，获得化合物124(0.0450g、78％)。

APCI-MS m/z：545(M+H)⁺.

实施例124(化合物125)

与实施例119同样，由实施例27获得的化合物27(0.0416g、0.0875mmol)、三乙基胺(0.0237mL、0.170mmol)及乙酰氯(0.00933mL、0.131mmol)，获得化合物125(0.0355g、78％)。

APCI-MS m/z：518(M+H)⁺.

实施例125(化合物126)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0511g、0.108mmol)、三乙基胺(0.0218mL、0.158mmol)及n-丁酰基氯化物(0.0135mL、0.130mmol)，获得化合物126(0.0491g、84％)。

APCI-MS m/z：544(M+H)⁺.

实施例126(化合物127)

与参考例4同样，由参考例8获得的化合物g(0.0511g、0.127mmol)、醋酸(0.0520mL、0.908mmol)、N-乙基苯胺(0.0769g、0.635mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.108g、0.508mmol)，获得化合物127(0.0541g、83％)。

APCI-MS m/z：509(M+H)⁺.

实施例127(化合物128)

与实施例111同样，由实施例118获得的化合物119(0.0757g、0.160mmol)、醋酸(0.0650mL、1.14mmol)、丙醛(0.0465g、0.800mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.203g、0.960mmol)，获得化合物128(0.0634g、77％)。

APCI-MS m/z：516(M+H)⁺.

实施例128(化合物129)

与实施例119同样，由实施例118获得的化合物119(0.0502g、0.106mmol)、三乙基胺(0.0212mL、0.154mmol)及环丙烷羰基氯化物(0.0115mL、0.127mmol)，获得化合物129(0.0504g、88％)。

APCI-MS m/z：542(M+H)⁺.

实施例129(化合物130)

与实施例111同样，由实施例29获得的化合物29(0.122g、0.264mmol)、醋酸(0.099mL、1.74mmol)、乙醛(0.0581g、1.32mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.335g、1.5gmmol)，获得化合物130(0.0942g、73％)。

APCI-MS m/z：491(M+H)⁺.

实施例130(化合物131)

把由参考例24获得的化合物x(50.2mg、0.116mmol)，溶解于甲苯(2.0mL)，加入二乙基胺(0.024mL、0.232mmol)及二苯基磷酰基迭氮(0.025mL、0.116mmol)，在80℃下搅拌4小时。在反应液中加入水及1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把得到的残渣用硅胶柱色谱制备法(三氯甲烷/乙腈＝9/1)精制，获得化合物131(0.0235g、40％)。

APCI-MS m/z：503(M-H)^-.

实施例131(化合物132)

与实施例4同样，由参考例27获得的化合物aa(20mg、0.037mmol)、醋酸(0.013mL、0.23mmol)、2-氨基乙醇(0.011mL、0.18mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(34mg、0.16mmol)，获得化合物132(13mg、60％)。

APCI-MS m/z：579(M+H)⁺.

实施例132(化合物133)

把由实施例131获得的化合物132(11mg、0.019mmol)，溶解于THF(0.5mL)，加入氟化四丁基铵(1.0mol/L THF溶液、0.029mL、0.10mmol)，在室温下搅拌40分钟。把反应液减压浓缩，把残渣用薄层色谱制备法(含氨三氯甲烷/甲醇＝9/1)精制，获得化合物133(10mg、定量)。

APCI-MS m/z：465(M+H)⁺.

实施例133(化合物134)

与参考例4同样，由参考例27获得的化合物aa(25mg、0.047mmol)、醋酸(0.027mL、0.47mmol)、乙二胺(0.016mL、0.24mmo1)及三乙酰氧基硼氢化钠(45mg、0.21mmol)，获得化合物134(5.4mg、20％)。

APCI-MS m/z：578(M+H)⁺.

实施例134(化合物135)

与实施例132同样，把在实施例133获得的化合物134(4.4mg、0.0076mmol)，用氟化四丁基铵(1.0mol/L THF溶液，0.011mL、0.038mmol)处理，获得化合物135(3.5mg、99％)。

APCI-MS m/z：464(M+H)⁺.

实施例135(化合物136)

把1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(200mg、1.29mmol)，溶解于DMF(3mL)，在冰冷条件下加入3-二甲基氨基丙酸盐酸盐(100mg、0.646mmol)及1-羟基苯并***·1水合物(198mg、1.29mmol)，在同样温度下搅拌5分钟。接着，加入由参考例15获得的化合物o(100mg、0.256mmol)，在室温下搅拌6.7小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/氨＝20/0.5/0.5)精制，获得化合物136(109mg、87％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例136(化合物137)

把由实施例63获得的化合物64(195mg、0.387mmol)，溶解于tert-丁醇(7.8mL)及1mol/L盐酸，1mol/L醋酸钠缓冲液(pH＝3，2.4mL)中，加入硼氢化钠(293mg、7.74mmol)，在50℃温度下搅拌1.2小时。接着，每隔1小时加入两次硼氢化钠(146mg、3.87mmol)之后，搅拌3小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/氨＝40/4/1)精制，获得化合物137(78mg、48％)。

APCI-MS m/z：420(M+H)⁺.

实施例137(化合物138)

与实施例88同样，由在实施例136获得的化合物137(103mg、0.245mmol)、二氯甲烷(3.1mL)、吡啶(0.050mL、0.61mmol)、4-溴丁酰氯化物(0.071mL、0.061mmol)及醋酸钠(50mg、0.61mmol)，获得化合物138(36mg、30％)。

APCI-MS m/z：488(M+H)⁺.

实施例138(化合物139)

把由参考例15获得的化合物o(90.1mg、0.231mmol)，溶解于二氯甲烷(3.6mL)中，加入吡啶(0.064mL、0.81mmol)及4-溴丁酰氯化物(0.0674mL、0.058mmol)，在室温下搅拌0.7小时。在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。接着，把残渣溶解于DMF(6.8mL)，加入吗啉(0.403mL、4.62mmol)及碳酸钾(160mg、1.16mmol)，在100℃下搅拌1.3小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝12/1)精制，获得化合物139(31mg、25％)。

APCI-MS m/z：546(M+H)⁺.

实施例139(化合物140)

与实施例138同样，由在参考例15获得的化合物o(108mg、0.277mmol)、吡啶(0.077mL、0.97mmol)、4-溴丁酰氯化物(0.080mL、0.069mmol)、N-甲基哌嗪(0.615mL、5.54mmol)及碳酸钾(191mg、1.39mmol)，获得化合物140(51mg、33％)。

APCI-MS m/z：559(M+H)⁺.

实施例140(化合物141)

工序1

把4-甲胺基酪酸(1.00g、6.51mmol)，溶解于二噁烷(30mL)中，加入二碳酸-二-tert-丁基(1.42g、6.51mmol)及0.5mol/L氢氧化钾水溶液，(130mL)，在室温下搅拌72小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用15％柠檬酸及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。把溶剂减压馏去，把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝30/1→7/1)精制，获得4-(N-tert-丁氧基羰基-N-甲胺基)酪酸(689mg、49％)。

APCI-MS m/z：216(M-H)^-.

工序2

与实施例135同样，由在参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(200mg、0.396mmol)、1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(185mg、1.19mmol)、N-羟基苯并***·1水合物(243mg、1.58mmol)及由上述获得的4-(N-tert-丁氧基羰基-N-甲胺基)酪酸(258mg、1.19mmol)，获得化合物141(137mg、58％)。

APCI-MS m/z：590(M+H)⁺.

实施例141(化合物142)

把由实施例140得到的化合物141(84.0mg、0.142mmol)，溶解于二氯甲烷(3.5mL)中，加入三氟醋酸(0.109mL、1.42mmol)，在室温下搅拌72小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/氨＝20/0.5/0.5→2/1/1)精制，获得化合物142(34mg、48％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例142(化合物143)

与实施例37同样，把由参考例29获得的化合物cc(100mg、0.231mmol)，用三氟醋酸(0.356mL、4.62mmol)处理。然后，与实施例135同样，使1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(108mg、0.693mmol)、N-羟基苯并***·1水合物(142mg、0.924mmol)及4-二甲胺基酪酸盐酸盐(116mg、0.693mmol)反应，获得化合物143(58mg、57％)。

APCI-MS m/z：446(M+H)⁺.

实施例143(化合物144)

与实施例37同样，把由参考例30获得的化合物dd(120mg、0.269mmol)，用三氟醋酸(0.414mL、5.38mmol)处理。然后，与实施例135同样，使1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(126mg、0.807mmol)、N-羟基苯并***·1水合物(165mg、1.08mmol)及4-二甲胺基酪酸盐酸盐(135mg、0.807mmol)反应，获得化合物144(80mg、65％)。

APCI-MS m/z：460(M+H)⁺.

实施例144(化合物145)

工序1

使4_分子筛(642mg)悬浮于DMF(8mL)中，加入氢氧化铯·1水合物(646mg、3.84mmol)、环丙胺(0.890mL、12.8mmol)及4-溴丁酸乙酯(0.367mL、2.56mmol)，在室温下搅拌18.7小时。把反应液过滤后，在滤液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。把溶剂减压馏去，得到N-环丙基-4-氨基丁酸乙酯(147mg、34％)。

APCI-MS m/z：172(M+H)⁺.

工序2

把上述得到的N-环丙基-4-氨基丁酸乙酯(133mg、0.777mmol)，溶解于1，2-二氯甲烷(8mL)中，加入醋酸(0.289mL)、乙醛(0.218mL、3.89mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(988mg、4.66mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝25/1)精制，获得N-环丙基-N-乙基-4-氨基丁酸乙酯(105m g、68％)。

APCI-MS m/z：200(M+H)⁺.

工序3

把上述得到的N-环丙基-N-乙基-4-氨基丁酸乙酯(105mg、0.527mmol)，溶解于乙醇(5.3mL)中，加入4mol/L氢氧化钾水溶液(0.395mL、1.58mmol)在50℃下搅拌40分钟。在反应液中加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液(0.791mL、3.16mmol)后，滤出析出的固体，把滤液进行减压浓缩，获得N-环丙基-N-乙基-4-氨基丁酸盐酸盐(102mg、93％)。

APCI-MS m/z：172(M+H)⁺.

工序4

与实施例135同样，使由参考例15获得的化合物o的三氟合醋酸盐(121mg、0.234mmol)，与1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(73mg、0.47mmol)、N-羟基苯并***·1水合物(108mg、0.702mmol)及上述获得的N-环丙基-N-乙基-4-氨基丁酸盐酸盐(97.1mg、0.234mmol)，反应后，用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/氨＝15/0.5/0.5)精制，获得化合物145(47mg、37％)。

APCI-MS m/z：544(M+H)⁺.

实施例145(化合物146)

把由参考例31获得的化合物m的盐酸盐(500mg、1.21mmol)，溶解于二氯甲烷(5mL)，在冰冷条件下，加入吡啶(0.431mL、5.33mmol)及溶解于二氯甲烷(5mL)的氯甲酸4-硝基苯(293mg、1.45mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加水，用三氯甲烷萃取。用1mol/L盐酸饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1→7/3)精制，获得化合物146(460mg、70％)。

APCI-MS m/z：542(M+H)⁺.

实施例146(化合物147)

把由实施例145获得的化合物146(74mg、0.14mmol)，溶解于二氯甲烷(1.5mL)，加入70％乙胺水溶液(0.022mL)，在室温下搅拌1.5小时。把反应液减压浓缩，把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝20/1)精制后，由乙醇及水再结晶，获得化合物147(22mg、36％)。

APCI-MS m/z：448(M+H)⁺.

实施例147(化合物148)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(72mg、0.13mmol)及乙二胺(0.053mL、0.80mmol)，获得化合物148(48mg、78％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例148(化合物149)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(71mg、0.13mmol)及N，N-二甲基乙二胺(0.029mL、0.26mmol)，获得化合物149(54mg、84％)。

APCI-MS m/z：491(M+H)⁺.

实施例149(化合物150)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(71mg、0.13mmol)及2-氨基乙醇(0.016mL、0.27mmol)，获得化合物150(57mg、94％)。

APCI-MS m/z：464(M+H)⁺.

实施例150(化合物151)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(72mg、0.13mmol)及1-甲基哌嗪(0.030mL、0.27mmol)，获得化合物151(59mg、88％)。

APCI-MS m/z：503(M+H)⁺.

实施例151(化合物152)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(73mg、0.14mmol)及1，3-丙二胺(0.067mL、0.80mmol)，获得化合物152(43mg、67％)。

APCI-MS m/z：477(M+H)⁺.

实施例152(化合物153)

与实施例146同样，由实施例145获得的化合物146(70mg、0.13mmol)及N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.032mL、0.25mmol)，获得化合物153(58mg、89％)。

APCI-MS m/z：505(M+H)⁺.

实施例153(化合物154)

把由参考例32获得的化合物ff(520mg、1.01mmol)，溶解于DMF(20mL)，加入碘化钠(3.03g、20.2mmol)，在100℃下搅拌7小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在残渣中加入乙腈(15mL)及70％乙胺水溶液(3.0mL)，在室温下搅拌2.5小时。再在反应液中加入碘化钠(3.04g、20.3mmol)，搅拌16.5小时后，加水，用乙酸乙酯萃取。用1mol/L盐酸及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝40/1)精制后，用乙酸乙酯研制成粉末获得化合物154(74mg、15％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.28(s，9H)，1.32(s，9H)，2.28-2.41(m，2H)，2.96(dt，J＝8.5，12.3Hz，1H)，3.16(m，1H)，3.38(dt，J＝7.3，14.8Hz，1H)，3.53(m，1H)，4.21(d，J＝15.0Hz，1H)，4.56(d，J＝15.0Hz，1H)，7.21-7.38(m，5H)，7.86(s，1H).

实施例154(化合物155)

与实施例135同样，由参考例31获得的化合物m的盐酸盐(100mg、0.240mmol)、1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(112mg、0.720mmol)、1-羟基苯并***·1水合物(147mg、0.960mmol)及4-二甲胺基丁酸盐酸盐(121mg、0.720mmol)，获得化合物155(76mg、65％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例155(化合物156)

把由参考例36获得的化合物jj(479mg、1.35mmol)，溶解于DMF(14mL)，加入N-tert-丁氧基丁氧羰基甘氨酸(686mg、3.92mmol)、N-羟基苯并***(930mg、6.07mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(566mg、3.64mmol)在室温下搅拌12小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/乙酸乙酯＝3/7→2/8)精制，获得化合物156(160mg、25％)。

APCI-MS m/z：476(M+H)⁺.

实施例156(化合物157)

与实施例77的工序5同样，由实施例155获得的化合物156(160mg、0.336mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，获得化合物157(40.7mg、26％)。

APCI-MS m/z：376(M+H)⁺.

实施例157(化合物158)

与实施例135同样，由参考例37获得的化合物mm(518mg、1.40mmol)、N-tert-丁氧基丁氧羰基甘氨酸(711mg、4.06mmol)、N-羟基苯并***(968mg、6.32mmol)及1-乙基-3-(3’-二甲胺基丙基)碳化二亚胺(589m g、3.79mmol)，获得化合物158(222mg、33％)。

APCI-MS m/z：490(M+H)⁺.

实施例158(化合物159)

与实施例77的工序5同样，由实施例157获得的化合物158(222mg、0.453mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，获得化合物159(37.8mg、20％)。

APCI-MS m/z：390(M+H)⁺.

实施例159(化合物160)

与参考例4同样，由参考例42获得的化合物qq(0.0625g、0.145mmol)、醋酸(0.060mL、1.05mmol)、环丙胺(0.0414g、0.725mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.123g、0.580mmol)，获得化合物160(0.0222g、32％)。

APCI-MS m/z：473(M+H)⁺.

实施例160(化合物161)

与参考例4同样，由参考例42获得的化合物qq(0.0448g、0.104mmol)、醋酸(0.040mL、0.70mmol)、吗啉(0.0536g、0.535mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.0880g、0.416mmol)，获得化合物161(0.0222g、75％)。

APCI-MS m/z：503(M+H)⁺.

实施例161(化合物162)

与参考例4同样，由参考例42获得的化合物qq(0.0463g、0.107mmol)、醋酸(0.040mL、0.70mmol)、4-甲基哌嗪(0.0536g、0.535mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.0852g、0.403mmol)，获得化合物162(0.0502g、91％)。

APCI-MS m/z：516(M+H)⁺.

实施例162(化合物163)

与实施例111同样，由实施例159获得的化合物160(0.0151g、0.0319mmol)、醋酸(0.013mL、0.228mmol)、乙醛(0.00705g、0.160mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(0.0405g、0.191mmol)，获得化合物163(0.00510g、32％)。

APCI-MS m/z：501(M+H)⁺.

实施例163(化合物164)

工序1

与参考例14的工序1同样，由4-苯酰哌啶盐酸盐(0.721g、3.19mmol)、二碳酸-二-叔-丁基(1.66g、7.61mmol)及二甲基胺基吡啶(0.280g、2.29mmol)，获得化合物4-苯酰基-1-(tert-丁氧基羰基)哌啶(0.923mg、99％)。

工序2

与参考例1的工序1同样，由上述得到的4-苯酰基-1-(tert-丁氧基羰基)哌啶(1.09g、3.77mmol)及氨基硫脲盐酸盐(1.44g、11.3mmol)，获得苯基(N-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)methanon＝缩氨基硫脲(0.326g、24％)。

工序3

与参考例1的工序2同样，由上述得到的苯基(N-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)methanon＝缩氨基硫脲(0.120g、0.331mmol)、吡啶(0.128mL、1.58mmol)及氯化三甲基乙酰基(0.147mL、1.32mmol)，获得化合物164(0.148g、84％)。

APCI-MS m/z：531(M+H)⁺.

实施例164(化合物165)

与实施例37同样，由实施例163获得的化合物164(0.100g、0.188mmol)及三氟醋酸(0.300mL、0.317mmol)，获得化合物165(0.0815g、99％)。

APCI-MS m/z：431(M+H)⁺.

实施例165(化合物166)

与实施例111同样，由实施例164获得的化合物165(0.0307g、0.0713mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.0907g、0.428mmol)、醋酸(0.025mL、0.437mmol)及乙醛(0.020mL、0.357mmol)，获得化合物166(0.0220g、67％)。

APCI-MS m/z：459(M+H)⁺.

实施例166(化合物167)

把由实施例163的工序2获得的化合物苯基(N-tert-丁氧基羰基-4-哌啶基)methanon＝缩氨基硫脲(0.204g、0.563mmol)，溶解于无水醋酸(2.0mL、21.2mmol)，在80℃下搅拌2小时。把反应混合物减压浓缩，在残渣中加入二异丙基醚，搅拌。滤取析出的白色结晶，使其溶解在三氯甲烷后，加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，急剧搅拌。把混合物用三氯甲烷萃取后，用无水硫酸钠干燥有机层，把溶剂减压馏去。获得化合物167(0.214g、85％)。

APCI-MS m/z：447(M+H)⁺.

实施例167(化合物168)

把由实施例166获得的化合物167(0.210g、0.470mmol)，溶解于甲醇(5mL)，加入氯化铈·7水合物(0.175g、0.470mmol)及硼氢化钠(0.178g、0.470mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加水，用三氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝9/1)精制，获得化合物168(0.136g、71％)。

APCI-MS m/z：405(M+H)⁺.

实施例168(化合物169)

与实施例86同样，由实施例167获得的化合物168(0.136g、0.332mmol)、吡啶(0.0652mL、0.806mmol)及氯化三甲基乙酰(0.749mL、0.672mmol)，获得化合物169(0.139g、86％)。

APCI-MS m/z：489(M+H)⁺.

实施例169(化合物170)

与实施例37同样，由实施例168获得的化合物169(0.139g、0.284mmol)及三氟醋酸(0.900mL、0.951mmol)，获得化合物170(0.0997g、90％)。

APCI-MS m/z：389(M+H)⁺.

实施例170(化合物171)

与实施例111同样，由实施例169获得的化合物170(0.0313g、0.0806mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.103g、0.484mmol)、醋酸(0.025mL、0.437mmol)及乙醛(0.0224mL、0.403mmol)，获得化合物171(0.0211g、63％)。

APCI-MS m/z：417(M+H)⁺.

实施例171(化合物172)

把由参考例43获得的化合物rr(0.119g、0.213mmol)，溶解于tert-丁醇(2.0mL)，加入N-(tert-丁氧基羰基)乙醇胺(0.329mL、2.13mmol)及钾tert-丁氧基(0.263g、2.34mmol)在室温下搅拌18小时。在反应液中加水及1.0mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝20/1)精制，获得化合物172(0.068g、58％)。

APCI-MS m/z：549(M+H)⁺.

实施例172(化合物173)

与实施例37同样，由实施例171获得的化合物172(0.116g、0.221mmol)及三氟醋酸(0.300mL、0.317mmol)，获得化合物173(0.0186g、20％)。

APCI-MS m/z：449(M+H)⁺.

实施例173(化合物174)

把由参考例43获得的化合物rr(0.103g、0.184mmol)，溶解于tert-丁醇(5.0mL)，加入2-巯基乙胺盐酸盐(0.103mg、0.184mmol)及钾tert-丁氧基金属(0.206g、1.84mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加水及1.0mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/氨＝9/1/1)精制，获得化合物174(0.0574g、67％)。

APCI-MS m/z：465(M+H)⁺.

实施例174(化合物175)

与实施例171同样，使由参考例44获得的化合物ss(0.218g、0.380mmol)与N-(tert-丁氧基羰基)乙醇胺(0.306mL、1.90mmol)及钾tert-丁氧金属(0.426g、3.80mmol)反应，然后，与实施例37同样，经三氟醋酸(0.500mL、0.528mmol)处理，获得化合物175(0.0346g、46％)。

APCI-MS m/z：463(M+H)⁺.

实施例175(化合物176)

与实施例173同样，由参考例44获得的化合物ss(0.122g、0.213mmol)、2-巯基乙胺盐酸盐(0.122mg、0.107mmol)及钾tert-丁氧金属(0.239g、2.13mmol)，获得化合物176(0.0626g、62％)。

APCI-MS m/z：479(M+H)⁺.

实施例176(化合物177)

工序1

把2-羟基乙酰苯(1.03g、7.60mmol)，溶解于DMF(50mL)，加入无水醋酸(1.29mL、12.7mmol)及N，N-二甲基胺吡啶(1.03g、8.41mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1)精制，获得2-乙酰氧基乙酰苯(0.941g、69％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：2.24(s，3H)，5.35(s，2H)，7.45-7.54(m，2H)，7.57-7.65(m，1H)，7.88-7.95(m，2H).

工序2

把上述获得的2-乙酰氧基乙酰苯(0.637g、3.57mmol)，溶解于甲醇(15mL)，加入氨基硫脲盐酸盐(508mg、3.98mmol)，在室温下搅拌2小时。把反应混合物减压浓缩后，把残渣悬浮在二氯甲烷(15mL)中，加入吡啶(1.00mL、12.4mmol)及三甲基乙酰氯(1.40mL、11.4mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌1小时后，把混合物用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1→2/1)精制，获得化合物177(0.592g、39％)。

APCI-MS m/z：420(M+H)⁺.

实施例177(化合物178)

把由参考例23获得的化合物w(0.304g、0.806mmol)，溶解于二氯甲烷(15mL)，加入N，N’-羰基二咪唑(0.539g、3.32mmol)，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1→1/1)精制，获得化合物178(0.360g、95％)。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：1.27(s，9H)，1.31(s，9H)，5.28(d，J＝11.0Hz，1H)，5.63(d，J＝11.0Hz，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.25-7.45(m，6H)，8.03(brs，1H)，8.10(br s，1H).

实施例178(化合物179)

把由实施例177获得的化合物178(30.8m g、0.0653mmol)，溶解于二氯甲烷(2mL)，加入2-氨基乙醇(0.0784mL、1.31mmol)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(乙酸乙酯)精制，获得化合物179(27.1mg、89％)。

ESI-MS m/z：465(M+H)⁺.

实施例179(化合物180)

与实施例178同样，由实施例177获得的化合物178(30.8mg、0.0653mmol)及N-乙基乙二胺(0.138mL、1.31mmol)，获得化合物180(23.6mg、74％)。

ESI-MS m/z：492(M+H)⁺.

实施例180(化合物181)

与实施例178同样，由实施例177获得的化合物178(30.8mg、0.0653mmol)及1-(2-氨基乙基)吡咯烷(0.166mL、1.31mmol)，获得化合物181(26.5mg、78％)。

ESI-MS m/z：518(M+H)⁺.

实施例181(化合物182)

把由参考例8获得的化合物g(0.189g、0.469mmol)，溶解于甲醇(6mL)，加入O-甲基羟胺盐酸盐(51.7mg、0.619mmol)，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇＝60/1)精制，获得化合物182(0.174g、86％)。

APCI-MS m/z：433(M+H)⁺.

实施例182(化合物183)

与实施例181同样，由参考例8获得的化合物g(0.191g、0.474mmol)及氯化羟基铵(42.5mg、0.612mmol)，获得化合物183(0.146g、73％)。

APCI-MS m/z：419(M+H)⁺.

下面，用表9～表12表示参考例1～44获得的化合物a～ss的构造。

表9

参考例号码	化合物号码	R^A
参考例号码	化合物号码	R^A	12346789101112131415161718	abcdefghijkmnopqr	CH₂COOC₂H₅CH₂CH₂OHCH₂CHOCH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃CH₂CH₂COOCH₃CH₂CH₂CH₂OHCH₂CH₂CHOCH₂CH₂CH₂COOCH₃CH₂CH₂CH₂CH₂OHCH₂CH₂CH₂CHOCH₂NHCOOC(CH₃)₃CH₂NH₂CH₂CH₂NHCOOC(CH₃)₃CH₂CH₂NH₂CH₂CH₂CH₂COOHCH₂CH₂CH₂NHCOOC(CH₃)₃CH₂CH₂CH₂NH₂

表10

参考例号码	化合物号码	R¹	R²	R³	R^A
参考例号码	化合物号码	R¹	R²	R³	R^A	192021222324	stuMwx	HHHHHH	COC(CH₃)₃COCH(CH₃)₂COCH(CH₃)₂COHC(CH₃)₂COC(CH₃)₃COC(CH₃)₃	C(CH₃)₃CH(CH₃)₂CH(CH₃)₂CH(CH₃)₂C(CH₃)₃C(CH₃)₃	CH₂CH₂CH₂OSO₂CH₃CH₂CH₂COOHCH₂CH₂CONCH₃OCH₃CH₂CH₂CHOCH₂OHCH₂CH₂CH₂COOH

表11

表12

参考例号码	化合物号码	R¹	R²	R³	R^A
参考例号码	化合物号码	R¹	R²	R³	R^A	28293031^*323334353637383940	bbccddmffgghhlljjkkmmnnoo	HHHHHHH	HCOCH₂CH₂CH₂COCH₂CH₂CH₂CH₂COC(CH₃)₃COC(CH₃)₃COCH₃HCOCH₂CH₂CH₂COCH₂CH₂CH₂COCH₂CH₂CH₂CH₂COCH₂CH₂CH₂CH₂COC(CH₃)₃COC(CH₃)₃	CH₃CH₃CH₃C(CH₃)₃C(CH₃)₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃CH₃C(CH₃)₃C(CH₃)₃	CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂NH₂CH₂NHSO₂CH₂CH₂CH₂ClCH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂NH₂CH₂NHCO₂C(CH₃)₃CH₂NH₂CH₂CH₂CH₂CH₂COOCH₃CH₂CH₂CH₂CH₂COOH

*：化合物m的盐酸盐的调制法

表12续

参考例1(化合物a)

工序1

把氨基硫脲盐酸盐(8.30g、65.1mmol)溶解于甲醇(50mL)和蒸馏水(50mL)的混合溶剂中，加入苯酰乙酸乙酯(17.0mL、98.2mmol)及浓盐酸(1.00mL、12.0mmol)，在室温下搅拌11小时。滤取析出的固体，用甲醇洗涤后，干燥，获得3-苯基-3-缩氨基硫脲丙酸乙酯(11.1g、64％)

工序2

把上述得到的3-苯基-3-缩氨基硫脲丙酸乙酯(2.03g、7.65mmol)，溶解于二氯甲烷(40mL)，加入吡啶(4.00mL、49.7mmol)及氯化三甲基乙酰(5.60mL、45.5mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下再搅拌1小时后，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/1→9/1)精制，获得化合物a(3.25g、98％)

参考例2(化合物b)

把由参考例1获得的化合物a(519mg、1.20mmol)，溶解于THF(10mL)。把此溶液冷却到0℃后，加入氢化二异丁基铝的0.93mol/L己烷溶液(5.30mL、4.93mmol)，搅拌2.5小时。在反应液中加入无水硫酸钠及饱和硫酸钠水溶液，再搅拌l小时后，过滤。在滤液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)精制，获得化合物b(348mg、74％)

ESI-MS m/z：392(M+H)⁺.

参考例3(化合物c)

把由参考例2获得的化合物b(234mg、0.597mmol)，溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入二铬酸吡啶鎓(783mg、2.08mmol)，在室温下搅拌60小时。把反应液过滤后，把得到的滤液减压浓缩，把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)精制，获得化合物c(155mg、67％)

参考例4(化合物d)

把由参考例3获得的化合物c(55.8mg、0.143mmol)，溶解于1，2-二氯甲烷(5mL)中，加入醋酸(0.0450mL、0.786mmol)、n-丙胺(0.0538mL、0.654mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(130mg、0.612mmol)，在室温下搅拌12小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/甲醇/浓氨水＝100/10/1)精制，获得化合物d(51.9mg、84％)

ESI-MS m/z：865(2M+H)⁺.

参考例6(化合物e)

工序1

与参考例1的工序1同样，由3-甲酯基-1-苯基-1-丙酮(8.13g、42.3mmol)和氨基硫脲(3.86g、42.3mmol)，获得3-甲酯基-1-苯基-1-丙酮＝缩氨基硫脲(10.6g、94％)

工序2

与参考例1的工序2同样，由上述获得的3-甲酯基-1-苯基-1-丙酮＝缩氨基硫脲(7.76g、29.2mmol)、吡啶(11.3mL、140mmol)及三甲基乙酰氯(14.4mL、117mmol)获得化合物e(9.70g、77％)。

参考例7(化合物f)

与参考例2同样，由参考例6获得的化合物e(1.50g、3.46mmol)及氢化二异丁基铝的0.93mol/L己酸溶液(12.5mL、11.6mmol)，获得化合物f(1.49g、100％)。

参考例8(化合物g)

与参考例3同样，由参考例7获得的化合物f(1.00g、2.47mmol)及二铬酸吡啶鎓(2.94g、7.81mmol)，获得化合物g(517mg、52％)。

参考例9(化合物h)

工序1

与参考例1的工序1同样，由4-甲酯基-1-苯基-1-丁酮(0.588g、2.85mmol)及氨基硫脲(0.260g、2.85mmol)获得4-甲酯基-1-苯基-1-丁酮＝缩氨基硫脲(0.700g、88％)。

工序2

与参考例1的工序2同样，由上述获得的4-甲酯基-1-苯基-1-丁酮＝缩氨基硫脲(0.700g、2.51mmol)、吡啶(0.431mL、5.34mmol)及三甲基乙酰氯(0.549mL、4.45mmol)，获得化合物h(318mg、64％)。

参考例10(化合物i)

与参考例2同样，由参考例9获得的化合物h(667mg、1.49mmol)及氢化铝锂的1.00mol/L己烷溶液(3.00mL、3.00mmol)，获得化合物i(0.393g、63％)。

ESI-MS m/z：418(M-H)^-.

参考例11(化合物j)

与参考例3同样，由参考例10获得的化合物i(338mg、0.805mmol)及二铬酸吡啶鎓(878mg、2.33mmol)，获得化合物j(189mg、56％)。

参考例12(化合物k)

工序1

把氨基乙酰苯盐酸盐(2.93g、17.1mmol)溶解于乙腈(100mL)，加入二碳酸-二-叔-丁基(5.09g、22.9mmol)及4-二甲胺基吡啶(2.21g、18.1mmol)，在室温下搅拌10小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精制，获得2-(tert-丁氧基羰基氨基)乙酰苯(865mg、21％)

工序2

把上述得到的2-(tert-丁氧基羰基氨基)乙酰苯(851mg、3.62mmol)，溶解于甲醇(20mL)，加入氨基硫脲盐酸盐(1.03g、8.04mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去，得到2-(tert-丁氧基羰基氨基)乙酰苯＝缩氨基硫脲。把得到的2-(tert-丁氧基羰基氨基)乙酰苯＝缩氨基硫脲溶解于二氯甲烷(50mL)，加入吡啶(1.75mL、21.7mmol)及三甲基乙酰氯(2.23mL、18.1mmol)，在室温下搅拌16小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，再在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精制，获得化合物k(910mg、53％)。

APCI-MS m/z：477(M+H)⁺.

参考例13(化合物m)

把由参考例12获得的化合物k(369mg、0.770mmol)，溶解于二氯甲烷(10mL)。在此溶液中加入三氟醋酸(1.0mL)，在室温下搅拌2小时后，把反应液减压馏去，获得作为三氟醋酸盐的化合物m(436mg、100％)。

参考例14(化合物n)

工序1

把醋酸钯(II)(125mg、0.559mmol)及三苯基磷(317mg、1.21mmol)溶解于THF(50mL)，在此溶液中加入N-tert-丁氧基羰基-β-丙氨酸(2.07g、10.9mmol)、苯基硼酸(1.61g、13.2mmol)、蒸馏水(0.477mL、26.5mmol)及三甲基乙酸酐(3.23mL、15.9mmol)后，加热至60℃，搅拌24小时。把反应液过滤后，在滤液中加入饱和碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1)精制，获得3-(tert-丁氧基羰基氨基)-苯丙酮(1.85g、68％)。

工序2

把上述得到的3-(tert-丁氧基羰基氨基)-苯丙酮(513mg、2.06mmol)，溶解于甲醇(40mL)，在此溶液中加入氨基硫脲盐酸盐(562mg、4.40mmol)，在室温下搅拌8小时。在反应液中加入水，用醋酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，把溶剂减压馏去，得到淡黄色固体(3-tert-丁氧基羰基氨基)苯丙酮＝缩氨基硫脲；513mg)。把得到的固体的-部分(198mg)，溶解于二氯甲烷(10mL)。在此溶液中加入吡啶(0.300mL、3.73mmol)及三甲基乙酰氯(0.415mL、3.37mmol)，在室温下搅拌22小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，再在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用薄层色谱制备法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)精制，获得化合物n(319mg、82％)。

APCI-MS m/z：491(M+H)⁺.

参考例15(化合物o)

与实施例37同样，由参考例14获得的化合物n(274mg、0.557mmol)及三氟醋酸(1.0mL)，获得作为三氟醋酸盐的化合物o(252mg、90％)。

APCI-MS m/z：391(M+H)⁺.

参考例16(化合物p)

把氢氧化钠(2.68g、66.9mmol)，溶解于水(2mL)，加入1，4-二噁烷(4mL)，接着加入由参考例9得到的化合物h(9.65g、22.3mmol)。在室温下搅拌5小时后，加入1mol/L盐酸(20mL)及水(30mL)，滤取析出的白色结晶。把得到的白色结晶用水，进而用二异丙基醚洗涤后，进行减压干燥，获得化合物p(9.17g、95％)。

参考例17(化合物q)

把由参考例16得到的化合物p(4.44g、10.2mmol)，溶解于tert-丁醇(100mL)，加热至80℃。在此溶液中加入三乙基胺(1.4mL、10.2mmol)及迭氮磷酸二苯酯(2.2mL、10.2mmol)，在同温度下搅拌9小时。把反应液在减压下浓缩，加入水(100mL)，用醋酸乙酯(300mL)萃取。用饱和食盐水(50mL)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制，获得化合物q(1.91g、3.78mmol)。

参考例18(化合物r)

把由参考例17获得的化合物q(1.91g、3.78mmol)，溶解于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯(50mL)，在室温下静置30分钟。把溶剂减压馏去，获得化合物r的盐酸盐(1.43g、3.24mmol)。

APCI-MS m/z：405(M+H)⁺.

参考例19(化合物s)

把由参考例7得到的化合物f(508mg、1.25mmol)，溶解于二氯甲烷(20mL)，加入三乙基胺(0.251mL、1.80mmol)，冷却至0℃。然后，加入甲磺酰氯化物(0.116mL、1.50mmol)，在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入水及1mol/L盐酸，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去，获得化合物s(0.623g、99％)。

APCI-MS m/z：484(M+H)⁺.

参考例20(化合物t)

与参考例1的工序2同样，把由参考例6的工序1得到的3-甲氧羰基-1-苯基-1-丙酮＝缩氨基硫脲(1.00g、3.58mmol)，与异丁酰氯化物(1.49mL、14.3mmol)及吡啶(1.48mL、17.2mmol)反应。

然后，把上述反应生成物，溶解于5mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)及甲醇(20mL)的混合溶液中，激烈搅拌2小时。把反应混合物，滴入1mol/L盐酸(200mL)中，滤取析出的白色沉淀物，经真空干燥，获得化合物t(1.39g、99％)。

参考例21(化合物u)

把由参考例20得到的化合物t(1.39g、3.55mmol)，溶解于THF(10mL)。在此溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.416g、4.26mmol)及N，N-羰基二咪唑(0.634g、3.91mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。用1mol/L盐酸及水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷/甲醇＝99/1→95/1)精制，获得化合物u(1.02g、66％)。

参考例22(化合物v)

把由参考例21得到的化合物u(0.372g、0.856mmol)，溶解于THF(15mL)。把此溶液冷却至0℃后，加入氢化二异丁基铝的1.01mol/L己烷溶液(1.68mL、1.70mmol)，搅拌2.5小时。在反应液中加入无水硫酸钠及饱和硫酸钠水溶液，再搅拌1小时后，过滤。在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)精制，获得化合物v(0.249g、77％)。

参考例23(化合物w)

把由实施例176得到的化合物177(0.585g、1.40mmol)，溶解于甲醇(15mL)。加入甲醇钠(0.170g、3.14mmol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→4/1→2/1→1/1)精制，获得化合物w(0.206g、39％)。

APCI-MS m/z：378(M+H)⁺.

参考例24(化合物x)

把氢氧化钠(2.7g、67mmol)，溶解于水(23mL)，加入甲醇(30mL)。在此溶液中加入由参考例9获得的化合物h(254mg、0.567mmol)，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入1mol/L盐酸(20mL)及水(30mL)，滤取析出的白色固体。把得到的固体用水及二异丙基醚洗涤后，经减压干燥，获得化合物x(234mg、95％)。

¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.29(s，9H)，1.32(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.35(m，2H)，2.50(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，7.23-7.35(m，6H)，7.92(br s，1H).

参考例25(化合物y)

工序1

把琥珀酸-甲基(1.00g、7.57mmol)、3-(tert-丁基二甲基硅氧基)苯基硼酸(2.23g、8.84mmol)、三苯基磷(0.280g、1.07mmol)及乙酸钯(II)(0.10g、0.46mmol)，悬浮于THF(20mL)，加入水(0.340mL、18.9mmol)及三甲基乙酸酐(2.30mL、11.3mmol)，在氩气气氛下，在60℃温度下搅拌33小时。把反应液减压浓缩后，在残渣中加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。把残渣用12串并列色谱制备法(山善：Hi-FlashTMcolumn、己烷→己烷/乙酸乙酯＝3/2)精制，获得4-(3-tert-丁基二甲基硅氧基苯基)-4-羰基丁酸甲酯(557mg、23％)。

APCI-MS m/z：323(M+H)⁺.

工序2

与参考例1的工序1同样，把上述得到的4-(3-tert-丁基二甲基硅氧基苯基)-4-羰基丁酸甲酯(557mg、1.73mmol)，与浓盐酸(数滴)及氨基硫脲(481mg、5.28mmol)反应，获得4-(3-tert-丁基二甲基硅氧基苯基)-4-缩氨基硫脲丁酸甲酯(540mg、79％)。

工序3

与参考例1的工序2同样，把上述得到的4-(3-tert-丁基二甲基硅氧基苯基)-4-缩氨基硫脲丁酸甲酯(540mg、1.37mmol)，与吡啶(0.662mL、8.19mmol)及三甲基乙酰氯(1.00mL、8.12mmol)反应，获得化合物y(309mg、40％)。

APCI-MS m/z：564(M+H)⁺.

参考例26(化合物z)

把由参考例25获得的化合物y(246mg、0.436mmol)，溶解于THF(10mL)，在冰冷条件下加入氢化二异丁基铝(1.01mol/L甲苯溶液，1.38mL、1.39mmol)，在同温度下搅拌2小时。再在反应液中加入氢化二异丁基铝(1.01mol/L甲苯溶液，0.86mL、0.87mmol)，搅拌1小时后，加入饱和硫酸钠水溶液及无水硫酸钠，在室温下搅拌45分钟。滤出沉淀物，减压浓缩后，把残渣用12串并列色谱制备装置(己烷→己烷/乙酸乙酯＝1/1)精制，获得化合物z(145mg、62％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ(ppm)：0.17(s，6H)，0.96(s，9H)，1.29(s，9H)，1.33(s，9H)，1.57(m，1H)，2.05(m，1H)，2.29(m，1H)，3.13(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，6.70(m，1H)，6.80(dd，J＝2.0，2.2Hz，1H)，6.93(m，1H)，7.17(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.89(s，1H).

参考例27(化合物aa)

把由参考例26获得的化合物z(72mg、0.13mmol)，溶解于二氯甲烷(1mL)，加入二铬酸吡啶鎓(156mg、0.415mmol)，在室温下搅拌24小时。把沉淀物滤出，用三氯甲烷洗涤沉淀物后，收集滤液和洗涤液，进行减压浓缩。把残渣用薄层色谱制备法(三氯甲烷/丙酮＝9/1)精制，获得化合物aa(43mg、60％)。

APCI-MS m/z：534(M+H)⁺.

参考例28(化合物bb)

把参考例14的工序2作为中间体得到的3-(tert-丁氧基羰基氨基)-苯丙酮＝缩氨基硫脲(4.07g、12.6mmol)，溶解于丙酮(20mL)，加入吡啶(5.4mL、63.1mmol)及乙酸酐(6.0mL、63.1mmol)，在室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。在残渣中加入甲醇(30mL)及肼·1水合物(20mL)，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。在残渣中加入二异丙基醚(30mL)，再制浆后，过滤掉不溶物，经过减压干燥，获得化合物bb(4.38g、95％)。

APCI-MS m/z：365(M+H)⁺.

参考例29(化合物cc)

与实施例88同样，由参考例28获得的化合物bb(103mg、0.283mmol)、4-溴丁酰氯化物(0.082mL、0.707mmol)、吡啶(0.072mL、0.848mmol)及醋酸钠(232mg、2.83mmol)，获得化合物cc(103mg、84％)。

APCI-MS m/z：433(M+H)⁺.

参考例30(化合物dd)

与实施例81同样，由参考例28获得的化合物bb(400mg、1.10mmol)、吡啶(0.222mL、2.75mmol)、5-溴戊酰氯化物(0.367mL、2.75mmol)及醋酸钠(225mg、2.75mmol)，获得化合物dd(490mg、100％)。¹H NMR(270MHz，CDCl₃)δ(ppm)：1.44(s，9H)，1.85-1.98(m，4H)，2.30(s，3H)，2.44-2.55(m，3H)，3.17-3.29(m，2H)，3.68(m，1H)，3.86(m，2H0，4.64(brs，1H)，7.21-7.33(m，5H).

参考例31(化合物m的盐酸盐)

与实施例77的工序5同样，由参考例12获得的化合物k(3.13g、6.57mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(30mL)，获得化合物m的盐酸盐(2.80g、定量)。

¹H NMR(270MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)：1.17(s，9H)，1.32(s，9H)，4.06(d，J＝13.7Hz，1H)，4.21(d，J＝13.7Hz，1H)，7.20-7.44(m，5H)，8.30(br s，3H)，11.17(s，1H).

参考例32(化合物ff)

把由参考例31得到的化合物m的盐酸盐(2.80g、6.78mmol)，悬浮于二氯甲烷(50mL)，在冰冷条件下，加入三乙基胺(3.80mL、27.3mmol)及3-氯丙烷磺酰氯(1.24mL、10.2mmol)，在同温度下搅拌20分钟。在反应液中加入水及1mol/L盐酸，用三氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。把残渣用二异丙基醚及乙酸乙酯的混合溶剂制成粉末，获得化合物ff(3.01g、86％)。

ESI-MS m/z：515，517(M-H)^-.

参考例33(化合物g g)

在参考例12的工序2作为中间体得到的2-(tert-丁氧基羰基氨基)-乙酰苯＝缩氨基硫脲中(2.91g、9.44mmol)，加入乙酸酐(30mL)，在130℃搅拌5分钟，接着在70℃搅拌1小时。把反应液放冷后，在二异丙基醚和己烷的混合溶剂中制成粉末，获得化合物gg(2.06g、56％)。

APCI-MS m/z：393(M+H)⁺.

参考例34(化合物hh)

把由参考例33获得的化合物g g(2.01g、5.12mmol)，溶解于乙腈(20mL)，加入肼·1水合物(8.0mL、0.16mol)，在室温下搅拌6小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。把残渣用12串并列色谱制备法(山善Hi-Flash^TMcolumn，己烷/乙酸乙酯＝2/3)精制，获得化合物hh(1.42g、79％)。

APCI-MS m/z：351(M+H)⁺.

参考例35(化合物ii)

与实施例88同样，把由参考例34得到的化合物hh(1.01g、2.88mmol)，与吡啶(0.585mL、7.23mmol)及4-溴丁酰氯化物(0.840mL、7.24mmol)反应后，接着，在DNSO(20mL)中，用醋酸钠(608mg、7.41mmol)处理，获得化合物ii(0.99g、82％)。

APCI-MS m/z：419(M+H)⁺.

参考例36(化合物jj)

与实施例77的工序5同样，把由参考例35获得的化合物ii(3.81g、9.10mmol)，溶解于4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(30mL)，在室温下搅拌30分钟。把反应液减压馏去后，把残渣用二乙基醚再制浆，获得化合物jj(2.64g、91％)。

APCI-MS m/z：319(M+H)⁺.

参考例37(化合物kk)

与实施例81同样，由参考例34获得的化合物hh(1.57g、4.48mmol)、吡啶(1.20mL、13.4mmol)、5-溴戊酰氯化物(1.50mL、11.2mmol)及醋酸钠(3.7g、44.8mmol)，获得化合物kk(1.85g、95％)。

APCI-MS m/z：433(M+H)⁺.

参考例38(化合物mm)

与实施例77的工序5同样，由参考例37获得的化合物kk(1.85g、4.28mmol)及4mol/L氯化氢-乙酸乙酯溶液(20mL)，获得化合物mm(1.42g、90％)。

APCI-MS m/z：333(M+H)⁺.

参考例39(化合物nn)

工序1

与实施例77的工序3同样，由5-(乙氧基羰基)戊酰苯、丁基苯基甲酮(0.299g、1.28mmol)及氨基硫脲盐酸盐(0.490g、3.84mmol)，获得5-(乙氧基羰基)戊酰苯＝缩氨基硫脲(定量)。

工序2

与参考例1的工序2同样，由上述获得的5-(乙氧基羰基)戊酰苯＝缩氨基硫脲(0.233g、0.994mmol)、吡啶(0.387mL、4.78mmol)及三甲基乙酰氯(0.444mL、3.98mmol)，获得化合物nn(0.200g、42％)。

参考例40(化合物oo)

与参考例20同样，由参考例39获得的化合物nn(0.200g、0.420mmol)、5mol/L氢氧化钠水溶液(10mL)及甲醇(20mL)，获得化合物oo(0.185g、98％)。

参考例41(化合物pp)

与参考例21同样，由参考例40获得的化合物oo(0.200g、0.447mmol)、N，N’-羰基二咪唑(79.8g、492mmol)及N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6.2g、64.0mmol)，获得化合物pp(0.198g、90％)。

参考例42(化合物qq)

与参考例22同样，由参考例41获得的化合物pp(0.198g、0.404mmol)及氢化二异丁基铝(0.95mol/L己酸溶液，0.51mL、0.485mmol)，获得化合物qq(0.154g、88％)。

参考例43(化合物rr)

把由参考例7获得的化合物f(0.541g、1.33mmol)，溶解于二氯甲烷(7.0mL)，加入三乙基胺(0.464mL、3.33mmol)及p-甲苯磺酰基氯化物(259mg、1.36mmol)，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入1.0mol/L盐酸及水，用三氯甲烷萃取。用水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥，把溶剂减压馏去。把残渣用硅胶柱色谱法(三氯甲烷)精制，获得化合物rr(0.515g、69％)。

APCI-MS m/z：560(M+H)⁺.

参考例44(化合物ss)

与参考例43同样，由参考例10获得的化合物i(0.405g、0.965mmol)、三乙基胺(0.336mL、2.41mmol)及p-甲苯磺酰氯化物(202mg、1.06mmol)，获得化合物ss(0.277g、50％)。

制剂例1片剂(化合物7)

按常法调制由下面成分构成的片剂。把化合物7 40g、乳糖286.8g及马铃薯淀粉60g混合，在其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液120g。把此混合物按常法混合均匀，制成颗粒，干燥后，制成整粒，作为压片用颗粒。在其中加入硬脂酸镁1.2g，混合，并用具有8mm杵的压片机(菊水公司制RT-15型)压片，得到片剂(每片含有活性成分20mg)。

处方化合物7 20mg

乳糖 143.4mg

马铃薯淀粉 30mg

羟丙基纤维素 6mg

硬脂酸镁 0.6mg

200mg

工业上的可利用性

本发明提供了对治疗与细胞增殖有关的疾病，如对恶性肿瘤(乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑肿瘤、喉癌、血液***癌、膀胱癌及包括***癌在内的泌尿生殖器官癌、肾癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、子宫癌等)、再狭窄、心肥大、免疫疾病等有效的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

Claims

1、一种噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：它由通式(I)表示的

通式(I)

＜式中

R³表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基或者取代或非取代的环烷基；

R⁴表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的杂环基；

A表示-(CH₂)_n-(式中n表示1～6的整数)或者式(II)

(式中m表示0～2的整数，Z表示与B结合的CH或氮原子)；

(i)当A是-(CH₂)_n-，n是1或2时，

B表示-NR⁶R⁷{式中，R⁶表示氢原子或低级烷基、R⁷表示取代低级烷基、-COR⁸[式中，R⁸表示取代低级烷基(但不是三氟化甲基)、取代低级烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的杂环基或者-NR⁹R¹⁰(式中R⁹及R¹⁰是同样的或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基或者取代或非取代杂环基，或者R⁹和R¹⁰与邻接的氮原子一起形成取代或非取代杂环基)]，或者R⁶及R⁷与邻接的氮原子一起形成取代或非取代杂环基}、-OR¹¹(式中，R¹¹表示取代低级烷基、取代或非取代的低级烷酰基、取代或非取代的低级烷基氨基甲酰基、取代或非取代的次低级烷基氨基甲酰基、或者取代或非取代杂环碳酰基)、-SR¹²(式中R¹²与上述R¹¹同义)、或者CH＝NR¹³(式中R¹³表示羟基或取代或非取代的低级烷氧基)；

(ii)当A是-(CH₂)_n-，n是3～6的整数时，

B表示，NR¹⁴R¹⁵{式中R¹⁴及R¹⁵是同样或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、-COR¹⁶[式中R¹⁶表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的杂环基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳氧基、或者-NR¹⁷R¹⁸(式中R¹⁷及R¹⁸是同样或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代杂环基，或者R¹⁷和R¹⁸与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基)]或者-SO₂R¹⁹[式中R¹⁹表示取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代杂环基或者-NR²⁰R²¹(式中R²⁰及R²¹是同样或不同的，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的环烷基，或者R²⁰和R²¹与邻接的氮原子一起形成取代或非取代的杂环基)]或者R¹⁴和R¹⁵与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代杂环基}、-OR²²(式中R²²与上述R¹¹同义)、-SR²³(式中R²³与上述R¹¹同义)或者-CH＝NR²⁴(式中R²⁴与上述R¹³同义)；

(iii)当A是式II时，

B表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级アルカノイル、取代或非取代的低级烷氧羰基、或者取代或非取代的低级烷基磺酰基＞

2、根据权利要求1所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹是氢原子或低级烷基。

3、根据权利要求1或2所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：R²为-COR⁵。

4、根据权利要求3所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁵为低级烷基。

5、根据权利要求3所述的噻二唑啉衍生物及其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁵为叔-丁基。

6、根据权利要求1～5的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R³为低级烷基。

7、根据权利要求1～5的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R³为叔-丁基。

8、根据权利要求1～7的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁴为取代或非取代的芳基。

9、根据权利要求1～7的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁴为苯基。

10、根据权利要求1～9的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的A为-(CH₂)_n-。

11、根据权利要求10所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的n为1或2。

12、根据权利要求11所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的B为-NR⁶R⁷。

13、根据权利要求12所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁶为氢原子。

14、根据权利要求12或13所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁷为-COR⁸。

15、根据权利要求12所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R⁶及R⁷与邻接的氮原子一起，形成取代或非取代的杂环基。

16、根据权利要求10所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的n为3～6的整数。

17、根据权利要求10所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的n为3。

18、根据权利要求16或17项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的B为-NR¹⁴R¹⁵。

19、根据权利要求18所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁴为氢原子。

20、根据权利要求18或19项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁵为取代或非取代的低级烷基。

21、根据权利要求18或19项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁵为-COR¹⁶。

22、根据权利要求21所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁶为取代或非取代的杂环基。

23、根据权利要求21所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁶为-NR¹⁷R¹⁸。

24、根据权利要求18或19项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的R¹⁵为-SO₂R¹⁹。

25、根据权利要求1～9的任意一项所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的A为式(II)。

26、根据权利要求25所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的Z为氮原子。

27、根据权利要求25或26所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐，其特征在于：所述的B为氢原子或取代或非取代的低级烷基。

28、一种药品，其特征在于：它含有以权利要求1～27的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的药品。

29、一种M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其特征在于：它含有以权利要求11～27的任意一项中所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的。

30、一种抗肿瘤剂，其特征在于：它含有以权利要求1～27的任意一项中所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐作为有效成分的。

31、一种M期驱动蛋白Eg5抑制方法，其特征在于：所述的M期驱动蛋白Eg5抑制方法，是给与权利要求1～27的任意一项中所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许盐的有效量。

32、一种恶性肿瘤治疗方法，其特征在于：所述的治疗方法是给与权利要求1～27的任意一项中所述的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许盐的有效量。

33、一种制造M期驱动蛋白Eg5抑制剂，其特征在于：使用权利要求1～27的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。

34、一种制造抗肿瘤剂，其特征在于：使用权利要求1～27的任意一项中记载的噻二唑啉衍生物或其药理学上允许的盐。