CN1639133A - 新抗菌化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新***化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。更具体地说，本发明涉及通式(I)的新***类、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。

Description

新抗菌化合物、其制备方法和含有 它们的药物组合物
                       发明领域
本发明涉及通式(I)的新***化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。更具体地说，本发明涉及通式(I)的新***类：
Figure A0380443200491
其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物。
本发明还涉及制备上述新化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物的方法。
本发明还涉及通式(I)化合物的新中间体、其制备方法及其在制备通式(I)化合物中的应用。
                        发明背景
由于青霉素的发现，所以制药公司已经生产出了100种以上抵抗各种细菌感染的抗菌药。在过去的几年中，已经快速发生了细菌对这些抗生素中的几种的耐受性。这些细菌病原体中的多药物抗性还可能是因突变造成的，导致临床上分离出了致病性更强的病原体，最令人不安的重大情况是病原体获得了对万古霉素的耐受性，而万古霉素是一般视为对严重革兰氏阳性菌感染最后治疗手段的活性剂的抗生素。这种正在发展中的多药物抗性近来又重新引起了对研究能够通过新机制抑制或杀伤这些细菌的新结构类抗生素的关注。
一个较大的问题是在世界范围内发现的临床分离物中，致病性更强的甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)发生率增加。作为万古霉素抗性微生物，许多MRSA菌株耐大部分已知的抗生素，而MRSA菌株保留了对万古霉素的敏感性。然而，鉴于对万古霉素抗性临床分离物的报导增加和细菌耐受性增长的问题，所以迫切需要有效抵抗出现且目前成为难题的革兰氏阳性菌的新分子本体。
近来已经发现了几种噁唑烷酮类，它们通过结合接近氯霉素和林可霉素结合位点的50S-核糖体亚单位而抑制蛋白质合成，但其作用方式在机理上不同于这两种抗生素。
已经报导了各种1，2，3-***类、1，2，4-***类和苯并***类表现出不同的生物活性且由此发现了它们在药物化学中的应用。文献中概括的内容证实了1，2，3-***类在治疗神经病性疼痛和相关的痛觉过敏、包括三叉神经痛和疱疹神经痛(herpectic neuralgia)、糖尿病性神经痛、偏头痛、灼痛以及传入神经阻滞综合征、诸如臂神经丛撕脱中的应用、在抗球虫药中的应用、作为抗增殖药的应用、在进行性卵巢癌模型中的抗转移活性的应用、在消炎作用中的应用、在控制有害微生物中的应用、在治疗局部缺血、抗人免疫缺陷病毒活性中的应用等。
然而，尚没有本发明1，2，3-***衍生物用于治疗细菌感染、特别是抗多药物抗性菌株的报导。
本发明的新***类用于在体外和体内治疗许多抗性和敏感性革兰氏阳性菌。
(a)《化学药物简报》(Chem.Pharm.Bull.)48(12)，1935-1946(2000)中公开了报导为抗真菌药的通式(ia)和(ib)的***类，
Figure A0380443200511
其中X代表N、CH和CH2。
美国专利US6,054,471中公开了通式(ii)的氟化***类，据报导它们用于治疗神经病性疼痛和相关的痛觉过敏、包括三叉神经痛和疱疹神经痛(herpectic neuralgia)、糖尿病性神经痛、偏头痛、灼痛以及传入神经阻滞综合征、诸如臂神经丛撕脱。
Figure A0380443200512
其中Ph为可以另外被1个或2个选自氟和氯的卤原子取代的邻-氟化苯基；R11为氢、氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二-(C1-C4)烷基氨基甲酰基；R21为氨基甲酰基、N-(C2-C5)烷酰基氨基甲酰基或N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基。
这类化合物的实例如通式(iia)所示：
(c)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，2843，1991中公开了通式(iii)的化合物，它是抗球虫药且还发现它在几种疾病模型中具有抗增殖活性且在进行性卵巢癌模型中具有抗转移活性，
(d)《杂环化学杂志》(J.Heterocycl.Chem.)，609，1989中公开了报导具有消炎作用的通式(iv)的化合物：
(e)EPO公开号0304221 A2中公开了报导为抗增殖试剂的通式(v)化合物：
其中R′1代表
其中p为0-2；m为0-4；且n为0-5；X为O、S、SO、SO2、CO、CHCN、CH2或C＝NR6，其中R6为氢、低级烷基、羟基、低级烷氧基、氨基低级烷氨基、二低级烷氨基或氰基且R′4和R′5独立为卤素、氰基、三氟甲基、低级烷酰基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、烷酯基、三氟甲氧基、乙酰氨基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、三氯乙烯基、三氟甲硫基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲磺酰基；
R′2为氨基、一或二低级烷氨基、乙酰氨基、乙酰亚氨基、脲基、甲酰氨基或胍基；且
R′3为氨基甲酰基、氰基、咔唑基、脒基或N-羟基氨基甲酰基。
这类化合物的实例如通式(va)中所示：
                        发明概述
由于目的在于研发对许多人和兽病原体有效的新化合物，所述的病原体包括：革兰氏阳性需氧菌，诸如MRSA、链球菌和肠球菌；以及厌氧菌，诸如拟杆菌属的种类、梭状芽孢杆菌属的种类；和耐酸菌，诸如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和分枝杆菌属的种类，所以我们将研究集中在研发对上述微生物有效的新化合物上。在这个方向上的努力已经导致发现了具有如上述所定义的一般通式(I)的化合物。本发明的化合物可以用于治疗任意许多微生物或病原体导致的感染，所述的微生物或病原体包括、但不限于革兰氏阳性需氧菌、厌氧菌、耐酸菌或革兰氏阴性菌。本发明的化合物还可以用于预防使患者处于发生感染危险中的微生物或其它病原体导致的感染。这类患者包括、但不限于住院、术后或术前或免疫受损的患者。
本发明提供了如上述所定义的一般通式(I)的新1，2，3-***衍生物及其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐、其药物上可接受的溶剂化物和含有它们或其具有增强活性的混合物、但没有毒性作用或毒性作用降低的药物组合物。
本发明还提供了制备如上述所定义的通式(I)的新1，2，3-***衍生物及其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物及其药物上可接受的盐的方法。
本发明的一个方面提供了含有一般通式(I)化合物、其类似物、其衍生物、其互变体、其立体异构体、其旋转异构体、其区域异构体、其多晶型物、其盐、溶剂化物或其与适宜载体、溶剂、稀释剂和其它制备这类组合物中常用的介质的混合物的药物组合物。
                          发明详述
本发明涉及具有一般通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其立体异构体、其多晶型物、其旋转异构体、其区域异构体、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物：
Figure A0380443200541
其中R1代表：卤素；叠氮基；硫醇；异硫氰酸酯；异吲哚-1，3-二酮；NHR4，其中R4代表氢原子或取代或未被取代的基团，这些基团选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)酰基、硫代(C1-C10)酰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C3-C10)环烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基羰基，(C2-C10)链烯基羰基、杂芳基、芳氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基硫代羰基、(C1-C10)烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、-C(＝S)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝S)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-(C1-C10)烷基、-C(＝NH)-芳基、-S(O)2(C1-C10)烷基、-S(O)2芳基、硫代吗啉基硫代羰基、吡咯烷基硫代羰基或-C(＝S)-N(R′R″)，其中R′和R″一起形成含有氮和任选含有一个或两个其它选自O、S或N的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；OR5，其中R5代表氢；取代或未被取代的基团，这些基团选自(C1-C10)酰基、杂芳基、-S(O)2(C1-C10)烷基、-S(O)2芳基或-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基；N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个其它选自O、S或N的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；R2与R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S；O；S(O)n，其中n代表1-2；C(Rp)2，其中Rp代表氢或-(Rp)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子、-S＝NR、-S(＝O)＝NR的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或取代或未被取代的基团，所述的取代或未被取代的基团选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基；或Y1、Y2或Y3中的任意一个或两个可以代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
将由R4代表的合适的基团描述为：(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等，该(C1-C10)烷基可以被取代；(C1-C10)酰基，诸如-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)(CH2)5CH3、-C(＝O)Ph等，该(C1-C10)酰基可以被取代；硫代(C1-C10)酰基，诸如-C(＝S)H、-C(＝S)CH3、-C(＝S)CH2CH3、-C(＝S)Ph等，该硫代(C1-C10)酰基可以被取代；含有可以为直链或支链(C1-C10)烷基的(C1-C10)烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基等，该(C1-C10)烷氧羰基可以被取代；(C3-C10)环烷氧基硫代羰基，诸如环丙氧基硫代羰基、环丁氧基硫代羰基等，该(C3-C10)环烷氧基硫代羰基可以被取代；(C2-C10)链烯基羰基，诸如乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基等；该(C2-C10)链烯基羰基可以被取代；杂芳基，诸如吡啶基、呋喃基、苯硫基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、四唑基等，该杂芳基可以被取代；杂芳基羰基，诸如吡啶基羰基、呋喃基羰基、苯硫基羰基、苯并噻唑基羰基、苯并咪唑基羰基、嘧啶基羰基、哒嗪基羰基、嘧啶羰基、吡嗪羰基、四唑羰基等，该杂芳基羰基可以被取代；杂芳基硫代羰基，诸如吡啶基硫代羰基、呋喃基硫代羰基、苯硫基硫代羰基、苯并噻唑基硫代羰基、苯并咪唑基硫代羰基、嘧啶基硫代羰基、哒嗪硫代羰基、嘧啶硫代羰基、吡嗪硫代羰基、四唑硫代羰基等，该杂芳基硫代羰基可以被取代；(C2-C10)链烯氧基羰基，诸如乙烯氧基羰基、丙烯氧基羰基、丁烯氧基羰基等，该(C2-C10)链烯氧基羰基可以被取代；芳氧羰基，诸如苯氧羰基、苄氧羰基等，该芳氧羰基可以被取代；(C1-C10)烷氧基硫代羰基，诸如CH3O-C(＝S)-、C2H5O-C(＝S)-、C3H7O-C(＝S)-等，该(C1-C10)烷氧基硫代羰基可以被取代；(C2-C10)链烯氧基硫代羰基，诸如乙烯氧基硫代羰基、丙烯氧基硫代羰基、丁烯氧基硫代羰基等，该(C2-C10)链烯氧基硫代羰基可以被取代；芳氧基硫代羰基，诸如(苯基)O-C(＝S)-、(苄基)O-C(＝S)-等，该芳氧基硫代羰基可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷基，诸如-C(＝O)-C(＝O)-甲基、-C(＝O)-C(＝O)-乙基、-C(＝O)-C(＝O)-丙基等，该C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷基可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-芳基，诸如-C(＝O)-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-C(＝O)-萘基等，该-C(＝O)-C(＝O)-芳基可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基，诸如-C(＝O)-C(＝O)-甲氧基、-C(＝O)-C(＝O)-乙氧基、-C(＝O)-C(＝O)-丙氧基等，该C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基可以被取代；-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)芳氧基，诸如-C(＝O)-C(＝O)-苯氧基、-C(＝O)-C(＝O)-苄氧基，该C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)芳氧基可以被取代；-C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)烷基，诸如-C(＝O)-C(＝S)-甲基、-C(＝O)-C(＝S)-乙基、-C(＝O)-C(＝S)-丙基、-C(＝O)-C(＝S)-丁基等，该C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)烷基可以被取代；-C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)芳基，诸如-C(＝O)-C(＝S)-苯基、-C(＝O)-C(＝S)-萘基等，该C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)芳基可以被取代；-(C＝S)-S-(C1-C10)烷基，诸如-(C＝S)-S-甲基、-(C＝S)-S-乙基、-(C＝S)-S-丙基等，该-(C＝S)-S-(C1-C10)烷基可以被取代；-(C＝S)-NH2，它可以被取代；-(C＝S)-NH-(C1-C10)烷基，诸如-(C＝S)-NH-甲基、-(C＝S)-NH-乙基、-(C＝S)-NH-丙基等，该-(C＝S)-NH-(C1-C10)烷基可以被取代；-C(＝S)-N-((C1-C6)烷基)2，诸如-C(＝S)-N-(甲基)2、-C(＝S)-N-(乙基)2、-C(＝S)-N-(丙基)2等，该-C(＝S)-N-((C1-C6)烷基)2可以被取代；-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基，诸如-C(＝S)-NH-乙烯基、-C(＝S)-NH-丙烯基、-C(＝S)-NH-丁烯基等，该-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基可以被取代；-(C＝S)-(C＝O)-(C1-C10)烷氧基，诸如-(C＝S)-(C＝O)-甲氧基、-(C＝S)-(C＝O)-乙氧基、-(C＝S)-(C＝O)-丙氧基等，该-(C＝S)-(C＝O)-(C1-C10)烷氧基可以被取代；-(C＝S)-(C＝O)-(C1-C10)芳氧基，诸如-(C＝S)-(C＝O)-苯氧基、-(C＝S)-(C＝O)-萘氧基等，该-(C＝S)-(C＝O)-(C1-C10)芳氧基可以被取代；-(C＝S)-O-(C＝O)-(C1-C10)烷基，诸如-(C＝S)-O-(C＝O)-甲基、-(C＝S)-O-(C＝O)-乙基、-(C＝S)-O-(C＝O)-丙基等，该-(C＝S)-O-(C＝O)-(C1-C10)烷基可以被取代；-(C＝S)-(C＝S)-(C1-C10)烷基，诸如-(C＝S)-(C＝S)-甲基、-(C＝S)-(C＝S)-乙基、-(C＝S)-(C＝S)-丙基等，该-(C＝S)-(C＝S)-(C1-C10)烷基可以被取代；-(C＝S)-(C＝S)-芳基，诸如-(C＝S)-(C＝S)苯基、-(C＝S)-(C＝S)萘基等，该-(C＝S)-(C＝S)-芳基可以被取代；-(C＝S)-NH-(C＝O)-芳基，诸如-(C＝S)-NH-(C＝O)-苯基、-(C＝S)-NH-(C＝O)-萘基等，该-(C＝S)-NH-(C＝O)-芳基可以被取代；-(C＝S)-NH-芳烷基，诸如-(C＝S)-NH-苄基、-(C＝S)-NH-苯乙基、-(C＝S)-NH-C6H5CH2CH2CH2、-(C＝S)-NH-萘基甲基等，-(C＝S)-NH-芳烷基可以被取代；-(C＝S)-NH-杂芳烷基，诸如-(C＝S)-NH-吡啶甲基、-(C＝S)-NH-呋喃甲基、-(C＝S)-NH-硫代亚苯基甲基、-(C＝S)-NH-苯并噻唑甲基、-(C＝S)-NH-苯并咪唑甲基、-(C＝S)-NH-四唑甲基等，其中-(C＝S)-NH-芳烷基可以被取代；-C(＝NH)-NH2，它可以被取代；-C(＝NH)-(C1-C10)烷基，诸如-C(＝NH)-甲基、-C(＝NH)-乙基、-C(＝NH)-丙基等，该-C(＝NH)-(C1-C10)烷基可以被取代；-(C＝NH)-芳基，诸如-(C＝NH)-苯基、-(C＝NH)-萘基等，该-(C＝NH)-芳基可以被取代；S(O)2-(C1-C10)烷基，诸如S(O)2-甲基、S(O)2-乙基、S(O)2-丙基、S(O)2-异丙基、S(O)2-丁基、S(O)2-异丁基等；该S(O)2-(C1-C10)烷基可以被取代；S(O)2-芳基，诸如S(O)2-苯基、S(O)2-萘基等，该S(O)2-芳基可以被取代；可以被取代的硫代吗啉基硫代羰基；可以被取代的吡咯烷基硫代羰基；或-C(＝S)-N(R′R″)，其中R′R″如上述所定义。
可以将由R5代表的合适的基团描述为：(C1-C10)酰基，诸如-C(＝O)H、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)(CH2)2CH3、-C(＝O)(CH2)3CH3、-C(＝O)(CH2)4CH3、-C(＝O)(CH2)5CH3、-C(＝O)Ph等，该(C1-C10)酰基可以被取代；杂芳基，诸如吡啶基、呋喃基、苯硫基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、四唑基等，该杂芳基可以被取代；S(O)2-(C1-C10)烷基，诸如S(O)2-甲基、S(O)2-乙基、S(O)2-丙基、S(O)2-异丙基、S(O)2-丁基、S(O)2-异丁基等，该S(O)2-(C1-C10)烷基可以被取代；S(O)2-芳基，诸如S(O)2-苯基、S(O)2-萘基等，该S(O)2-芳基可以被取代；-(C＝S)-S-(C1-C10)烷基，诸如-(C＝S)-S-甲基、-(C＝S)-S-乙基、-(C＝S)-S-丙基等，该-(C＝S)-S-(C1-C10)烷基可以被取代。
含氮的任选含有一个或两个选自氧、氮或硫的其它杂原子的由R′&R″形成的5或6元杂环和/或由-(R6)2形成的杂环选自吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、苯并噻唑、苯并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，所述杂环可以被取代。
当由R4、R4a、R4b、44c、44d、R4e、R、R7代表的基团和由和R′与R″形成的杂环和由-(R6)2形成的杂环被取代时，取代基可以选自：卤原子，诸如氯、氟、溴和碘；羟基、氨基、氰基、硝基、如上述所定义的(C1-C10)烷基；羟基(C1-C10)烷基，其中(C1-C10)烷基如上述所定义；(C1-C10)烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基等；＝O、＝S、芳基，诸如苯基、萘基等；羟基芳基，诸如羟基苯基、羟基萘基等；吡啶基；一(C1-C10)烷氨基，诸如甲氨基、乙氨基、丙氨基等；二(C1-C10)烷氨基，诸如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基等；(C1-C10)烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)等；(C1-C10)烷氧基芳基，诸如甲氧基芳基、乙氧基芳基、丙氧基芳基、异丙氧基芳基、丁氧基芳基等，其中芳基如上述所定义；或羧酸或其选自酰胺类和酯类的衍生物，诸如CONH2、CONHMe、CONMe2、CONHEt、CONEt2、CONHPh、COOCH3、COOC2H5或COOC3H7。
由R2和R3代表的合适的基团可以选自氢；卤原子，诸如氟、氯或溴；取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等；卤代(C1-C10)烷基，诸如卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、三卤代甲基等，其中卤素选自氟、氯、溴或碘；氰基、硝基；SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
由Z代表的合适的基团可以选自：S；O；S(O)n，其中n代表1-2；S＝NR；-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；-C(RP)2，其中RP代表氢或-(RP)2一起代表含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环，形成的杂环可以选自四氢呋喃、[1，3]二氧戊环、[1，3]二噁烷等。
R2、R3、R5、Ra和由-(RP)2形成的环上的合适的取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、＝O、＝S、氰基或羧酸或其衍生物。这些基团如上述所定义。
由Y1、Y2和Y3代表的合适的基团选自：氢；氰基；硝基；甲酰基；羟基；氨基；卤素，诸如反应、氯、溴或碘；取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等，它们可以被取代；羟基(C1-C10)烷基，诸如羟甲基、羟乙基、羟丙基等，它们可以被取代；(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基，诸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基丙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基等，它们可以被取代；(C1-C10)烷氧羰基，诸如甲氧羰基、乙氧羰基等，它们可以被取代；羧基(C1-C10)烷基，诸如CH3-COOH、CH3-CH2-COOH等，它们可以被取代；(C1-C10)烷基磺酰基，诸如甲磺酰基、乙磺酰基等，它们可以被取代；(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基，诸如甲基羰基氨甲基、乙基羰基氨甲基、甲基羰基氨乙基等，它们可以被取代；芳基羰基氨基(C1-C10)烷基，诸如苯基羰基氨甲基、苯基羰基氨乙基等，它们可以被取代；(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基，诸如甲基羰基氧基甲基、乙基羰基氧基甲基、甲基羰基氧基乙基、丙基羰基氧基甲基、丙基羰基氧基乙基、丙基羰基氧基丙基等，它们可以被取代；氨基(C1-C10)烷基，诸如氨甲基、氨乙基、氨丙基等，它们可以被取代；一(C1-C10)烷氨基，诸如甲氨基、乙氨基、丙氨基等，它们可以被取代；二(C1-C10)烷氨基，诸如二甲氨基、二乙氨基，二丙氨基等，它们可以被取代；芳氨基，诸如苯氨基、苄氨基等，它们可以被取代；(C1-C10)烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等，它们可以被取代；芳基，诸如苯基、萘基等，它们可以被取代；芳氧基，诸如苯氧基、萘氧基等；所述的芳氧基可以被取代；芳烷基，诸如苄基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘基甲基等，所述的芳烷基可以被取代；杂芳基，诸如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、四唑基、苯并吡喃基、苯并呋喃基等，它们可以被取代；杂芳烷基，诸如咪唑甲基、咪唑乙基、吡啶基甲基、呋喃基甲基、噁唑甲基、咪唑基等，它们可以被取代；杂环基，诸如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等；杂环烷基，诸如吡咯烷甲基、哌啶甲基、吗啉甲基、哌嗪甲基等，它们可以被取代。Y1、Y2或Y3中的任意一个还可以代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH或
Figure A0380443200601
当Y1、Y2或Y3代表的基团被取代时，取代基可以选自羟基、硝基、氰基、氨基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基(TBSO)、卤原子、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、环(C3-C10)烷基、芳基、苄氧基、酰基或酰氧基、诸如甲酰氧基、乙酰氧基等。其余基团如上述所定义。
当如下定义的Rc和Rd代表的基团被取代时，取代基可以选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、(C1-C10)烷基或(C1-C10)烷氧基。(C1-C10)烷基和(C1-C10)烷氧基如上述所定义。
形成本发明组成部分的药物上可接受的盐包括：来源于无机碱的盐，诸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的盐；来源于有机碱的盐，所述的有机碱诸如：N，N′-二乙酰基乙二胺、甜菜碱、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、哈胺、异丙胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N′-二苯基乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、胆碱、胆碱氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺素、氨基嘧啶、氨基吡啶、嘌呤、亚精胺等；手性碱，如烷基苯胺、甘氨醇(glycinol)、苯基甘氨醇(glycinol)等；天然氨基酸的盐，所述的天然氨基酸诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸；非天然氨基酸的盐，所述的非天然氨基酸诸如D-异构体或取代氨基酸；胍盐；取代的胍的盐，其中取代基选自：硝基；氨基；烷基，诸如甲基、乙基、丙基等；链烯基，诸如乙烯基、丙烯基、丁烯基等；炔基，诸如乙炔基、丙炔基等；铵或取代的铵盐和铝盐。如果合适，盐可以包括酸加成的盐，它们为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。药物上可接受的溶剂化物可以为水合物或包括其它结晶溶剂、诸如醇类。
本发明特别有用的化合物包括：
Figure A0380443200621
Figure A0380443200631
Figure A0380443200641
或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义，该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
其中X代表卤原子，诸如氟、氯、溴等；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200653
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
Figure A0380443200654
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
Figure A0380443200662
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iv)将通式(Ie)的化合物转化成通式(If)的化合物：
Figure A0380443200663
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(v)将通式(If)的化合物还原成通式(I)的化合物：
Figure A0380443200664
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(vi)将R1代表羟基的通式(I)的化合物转化成R1代表OR5的通式(I)的化合物，其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基且所有其它符号如上述所定义；和
(vii)将R1代表OR5、其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义的通式(I)化合物。
通过使用碱使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应可以制备通式(Ic)的化合物，其中所述的碱诸如有KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二异丙基乙胺等。可以使用溶剂、诸如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿、硝基苯等或其混合物进行该反应。该反应可以在使用惰性气体、诸如N2或Ar维持的惰性环境中进行。该反应可以在20-100℃、优选在环境温度-80℃的温度下进行。反应时间可以在1-15小时、优选6-12小时。
将通式(Ic)化合物还原成通式(Id)化合物的反应可以在有还原剂、诸如NiCl2/NaBH4、氢化铝锂(LAH)、气态氢和催化剂、诸如Ru、Pd、Rh、Pt、Ni/固体珠、诸如活性炭、氧化铝、石棉等存在的情况下进行。该还原反应可以在有溶剂诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇、诸如甲醇、乙醇等或其混合物存在的情况下进行。可以使用大气压-60psi的压力。该反应可以在0-60℃、优选0℃-室温的温度下进行。反应时间为0.5-48小时、优选0.5-5小时。该还原反应还可以通过使用无机酸中的金属、诸如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等来进行。
可以在有HCl或CH3COOH存在下通过使用NaNO2、随后使用NaN3将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物。在该反应中所用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、***、二噁烷等。可以将反应温度维持在-40℃-沸腾温度、优选0℃-室温。反应期限为0.5-15小时、优选0.5-5小时。
可以通过加热通式(Ie)的化合物与丙炔酸(C1-C6)烷基酯来制备通式(If)的化合物。在该反应中所用的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、乙腈、THF等。可以将反应温度维持在10℃-200℃、优选室温-溶剂的沸腾温度。反应期限为1-25小时、优选5-20小时。
可以通过使用还原剂、诸如LAH、硼氢化锂(LiBH4)或NaBH4/I2将通式(If)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表羟基。该反应可以在有溶剂、诸如甲醇、乙醇、THF、Et2O、二噁烷等或其混合物存在的情况下进行。可以将反应温度维持在-80℃-100℃、优选0℃-溶剂的沸腾温度。反应期限为0.5-10小时。
可以通过用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯、诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等处理将R1代表OH的通式(I)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表OR5，其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基。该反应可以在有氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷等或其混合物存在的情况下进行。该反应中所用的碱可以选自Et3N、二异丙基乙胺、Na2CO3、K2CO3等。可以将反应温度维持在0-50℃、优选0℃-室温。反应期限可以为1-12小时、优选1-4小时。
可以通过用NaN3处理将R1代表OR5、其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的通式(I)的化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)的化合物。该反应中所用的溶剂可以选自氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷等或其混合物存在的情况下进行。该反应中所用的碱可以选自选自二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲基氰、硝基甲烷等。可以将反应温度维持在室温-120℃、优选室温-80℃。反应期限可以为1-12小时、优选1-4小时。
另一方面，可以在不分离和表征形成的烷基磺酰基或芳基磺酰基中间体的情况下将R1代表羟基的通式(I)的化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物可选择的制备方法，其中R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义，该方法包括下列步骤：
(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(ii)使R1代表羟基的通式(1)的化合物与MsCl、三乙胺和叠氮化钠反应而生成R1代表叠氮基的通式(I)化合物：
其中R1代表叠氮基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以通过用炔丙醇处理将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表羟基。该反应中所用的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、甲基氰、THF等。可以将反应温度维持在10-200℃、优选室温-溶剂的沸腾温度。反应期限可以为1-25小时、优选5-20小时。
将R1代表羟基的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)化合物的反应可以分两步进行。在步骤(1)中，通过用CBr4/PPh3、PBr3、SOCl2等处理将R1代表OH的通式(I)化合物转化成R1代表离去基团、诸如卤原子的通式(I)化合物。该反应可以在有氯仿、二氯甲烷、THF、二噁烷等或其混合物存在的情况下进行。该反应可以在有或没有碱、诸如Et3N、二异丙基乙胺、Na2CO3、K2CO3等存在的情况下进行。可以将反应温度维持在0-80℃、优选0-50℃。反应期限可以为1-12小时、优选1-4小时。在步骤(2)中，可以通过用NaN3、LiN3、三烷基甲硅烷基氮化物等处理将R1代表卤原子的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)化合物。该反应中所用的溶剂可以选自丙酮、THF、DMF、二甲亚砜(DMSO)、甲基氰等。可以将反应温度维持在室温-120℃、优选室温-80℃。反应期限可以为1-12小时、优选1-4小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物可选择的制备方法，其中R1代表叠氮基，该方法包括下列步骤：
(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表卤原子，诸如氯、溴等且所有其它符号如上述所定义；和
(ii)将R1代表卤原子、诸如氯、溴等的通式(1)化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)化合物。
可以通过使用炔丙基卤、诸如炔丙基氯、炔丙基溴或炔丙基碘由通式(Ie)的化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表卤原子，诸如氯、溴等。在该反应中所用的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、甲基氰、THF等。可以将反应温度维持在10-200℃、优选室温-溶剂的沸腾温度。反应期限可以为1-25小时、优选5-20小时。
可以在有一个或多个当量的金属氮化物、诸如LiN3、NaN3或三烷基甲硅烷基氮化物存在的情况下将R1代表卤原子、诸如氯、溴等的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)化合物。该反应在有溶剂、诸如THF、丙酮、DMF、DMSO等或其混合物存在的情况下进行。该反应可以在使用N2或Ar维持的惰性气体环境中进行。该反应可以在室温-溶剂的回流温度、优选在50-80℃的温度下进行。反应时间可以为0.5-18小时、优选1-4小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表叠氮基，Z代表-S(O)n，其中n代表1或2；该方法包括下列步骤：
(i)氧化通式(I)的化合物：
Figure A0380443200711
其中R1代表叠氮基；Z代表′S′，从而得到通式(I)的化合物，其中R1代表叠氮基，Z代表-S(O)n，其中n代表1或2；且Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以通过使用氧化剂、诸如m-CPBA、过氧化氢等将R1代表叠氮基、Z代表′S′的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基、Z代表-S(O)n、其中n代表1或2的通式(I)化合物。在该反应中所用的溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿等。可以将反应温度维持在-40-50℃、优选0℃-室温。反应时间可以在0.2-10小时、优选0.5-5小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子，该方法包括下列步骤：
(i)将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物：
其中通式(If)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200721
其中Rc代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基等；且所有其它符号如上述所定义；
其中通式(Ig)化合物的结构式如下：
其中所有其它符号如上述所定义；和
(ii)将通式(Ig)的化合物还原成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子，且所有其它符号如上述所定义。
可以在有氨的水溶液或醇溶液存在的情况下将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物。反应温度可以在-40-50℃、优选0℃-室温。反应期限可以为0.5-12小时、优选0.5-4小时。
可以通过使用硼烷在THF、***、SMe2或胺中的复合物将通式(Ig)的化合物还原成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子。该反应中所用的溶剂可以选自THF、***、二噁烷等。反应温度可以为-20-70℃、优选0-溶剂的沸腾温度。反应期限可以为1-15小时、优选1-6小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子，该方法包括下列步骤：
(i)将R1代表叠氮基的通式(I)的化合物还原成通式(I)的化合物：
Figure A0380443200731
其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z如上述所定义。
将R1代表叠氮基的通式(I)化合物还原成R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物的反应可以在有气态氢和催化剂、诸如Ru、Pd、Rh、Pt、Ni/固体珠、诸如活性炭、氧化铝、石棉等存在的情况下进行。该还原反应可以在有溶剂、诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇、诸如甲醇、乙醇等或其混合物存在的情况下进行。可以使用大气压-60psi的压力。该反应可以在25-60℃、优选室温的温度下进行。反应期限可以为2-48小时。还可以使用PPh3在水中进行该还原反应。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表羟基，该方法包括下列步骤：
(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200732
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200733
其中R1代表OR5，其中R5代表取代或未被取代的(C1-C10)酰基且所有其它符号如上述所定义；和
(ii)将R1代表OR5、其中R5上述所定义的通式(I)化合物水解成通式(I)的化合物，其中R1代表羟基且所有其它符号如上述所定义。
可以在有炔丙醇的酯类((C1-C10)酰基或芳基)存在的情况下将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表OR5，其中R5上述所定义。该反应中所用的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、甲基氰、四氢呋喃(THF)等。可以将反应温度维持在10-200℃、优选室温-溶剂的沸腾温度。反应期限可以为1-25小时、优选5-20小时。
可以使用常规的酯水解步骤将R1代表OR5、其中R5上述所定义的通式(I)化合物水解成R1代表羟基的通式(I)化合物。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表叠氮基的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的乙酰基且所有其它符号如上述所定义：
Figure A0380443200741
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以通过使用硫羟乙酸由R1代表叠氮基的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的乙酰基，在该反应中可以使用或不使用溶剂，诸如THF、二甲氨基吡啶(DMF)、甲苯等。该反应可以在25-40℃、优选室温的温度下进行。反应期限可以为3-24小时，优选4-12小时。
本发明的另一个实施方案提供了由通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，在反应物的通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-R4a，其中R4a代表(C1-C10)烷基、卤素(C1-C10)烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C10)烷基或-C(＝S)-芳基；在生成物的通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-R4a，其中R4a代表(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C10)烷基或-C(＝S)-芳基：
Figure A0380443200751
其中所有符号如上述所定义。
可以通过取酰胺和Lawesson′s试剂(2，4-双(甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物)在干燥二噁烷、甲苯、THF、DMF等中的溶液进行由通式(I)化合物制备通式(I)化合物的反应，在反应物的通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-R4a，其中R4a如上述所定义；在生成物的通式(I)化合物中，R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-R4a。该反应可以在室温-130℃、优选55-90℃的温度下进行。反应期限可以为3-24小时，优选3-10小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-OR4b，其中R4b代表(C1-C10)烷基、环(C3-C10)烷基、芳基、(C2-C10)链烯基或C(＝O)-(C1-C10)烷基；该方法包括下列步骤：
(i)使通式(I)的化合物与三苯膦/水或H2-Pd/C反应而得到通式(I)的化合物，
其中R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义；
在生成物的通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义；
(ii)使通式(I)的化合物与硫光气或二硫化碳和氯代甲酸甲酯在有碱存在的情况下反应而得到通式(I)的化合物，
在反应物的通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子；
其中生成物通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表异硫氰酸酯基且所有其它符号如上述所定义；
(iii)将R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-OR4b，其中R4b如上述所定义且所有其它符号如上述所定义。
将R1代表叠氮基的通式(I)化合物还原成R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物的反应可以在有气态氢和催化剂、诸如Ru、Pd、Rh、Pt、Ni/固体珠、诸如活性炭、氧化铝、石棉等存在的情况下进行。该还原反应可以在有溶剂、诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、醇、诸如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等或其混合物存在的情况下进行。可以使用大气压-60psi的压力。该反应可以在25-60℃、优选室温-80℃的温度下进行。反应期限可以为2-48小时、优选5-15小时。还可以使用PPh3和水进行该还原反应。
可以通过在有碱、诸如Et3N、K2CO3、NaOH等存在的情况下使用硫光气或二硫化碳和氯甲基甲酸酯将R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物转化成R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物。该反应可以在有溶剂、诸如CH2Cl2、CH3CN、CHCl3、DMF、THF等存在的情况下进行。该反应可以在0-60℃、优选在0℃的温度下进行。该反应可以在使用氩气或任意其它惰性气体的惰性气体环境中进行。反应期限可以为1-24小时，优选2-10小时。
可以通过使用相应的醇、诸如甲醇、乙醇、丙醇、环己醇等在没有或有碱、诸如NaH、KH等存在的情况下将R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-OR4b，其中R4b如上述所定义。该反应可以在有溶剂、诸如THF、甲苯、DMF等存在的情况下进行。该反应可以在室温-130℃、优选在所用溶剂的回流温度的温度下进行。反应期限可以为6-24小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基或-C(＝S)-N(R′R″)的取代或未被取代基团，其中R′和R″一起形成含有氮和任选一个或两个选自氧、氮或硫的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元环状结构；
其中所有符号如上述所定义。
可以通过在有溶剂、诸如THF、甲苯等存在的情况下将氨气通入R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物溶液中来制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4、其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-NH2。该反应在-10℃-室温、优选在-10℃的温度下进行。反应期限可以为20分钟-4小时、优选30分钟。
可以在有溶剂、诸如THF、DMF、甲苯等存在的情况下通过用适宜的胺、诸如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、苄胺、苯胺、脯氨酸、吗啉、硫代吗啉、吡啶基甲胺等处理R1代表异硫氰酸酯基的来制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4、其中R4代表选自-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基或-C(＝S)-N(R′R″)的取代或未被取代基团，其中R′和R″一起形成含有氮和任选一个或两个选自氧、氮或硫的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元环状结构。该反应在室温-140℃、优选在室温-100℃的温度下进行。反应期限可以为0.5-24小时、优选0.5-12小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-NH-R4c，其中R4c代表(C1-C10)烷基；
Figure A0380443200781
其中所有其它符号如上述所定义。
可以通过在有碱、诸如Et3N、二异丙基乙胺、K2CO3、NaH、t-BuOK等存在的情况下由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-NH-R4c，其中R4c如上述所定义。该反应可以在有烷基卤、诸如甲基碘、乙基碘、丙基溴等存在的情况下进行。该反应中所用的溶剂可以选自乙醇、甲醇、异丙醇、THF、***、乙腈等或其混合物。该反应可以在室温-60℃、优选在室温下进行。反应期限可以为6-24小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-NH-R4d、其中R4d代表-C(＝O)-芳基；
Figure A0380443200782
其中所有其它符号如上述所定义。
可以通过使用苯甲酰基异硫氰酸酯由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-NH-R4d，其中R4d如上述所定义。该反应中所用的溶剂可以选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、THF、***、甲基氰等。该反应可以在0-60℃、优选室温-60℃下进行。反应期限可以为1-20小时、优选1-10小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-杂芳基；
Figure A0380443200791
其中所有其它符号如上述所定义。
可以通过用相应的杂芳酰基酰基氯和碱、诸如吡啶、三乙胺或二异丙胺处理由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-杂芳基。该反应还可以在有二甲氨基吡啶(DMAP)存在的情况下使用相应的杂芳基酸和二环己基碳化二亚胺(DCC)进行。该反应中所用的溶剂可以选自乙腈、THF、甲基氰、Et2O等。可以将反应温度维持在-5-100℃、优选0-80℃。反应期限可以为1-15小时、优选2-12小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表OR5、其中R5代表选自S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的取代或未被取代基团的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表OR5，其中R5代表选自杂芳基的取代或未被取代基团或R1代表N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个选自氮、氧或硫的其它杂原子的取代或未被取代5或6元杂环，
其中所用其它符号如上述所定义。
可以通过使用2-吡啶醇由R1代表OR5、其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个选自氮、氧或硫的其它杂原子的取代或未被取代5或6元杂环。该反应中所用的溶剂可以选自DMF、THF、***、甲基氰等。该反应中所用的碱可以选自NaH、K2CO3、t-BuOK等。反应温度可以在0-150℃、优选在室温-90℃下进行。反应期限可以为0.5-10小时、优选1-6小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-R4e，其中R4e代表(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)链烯基、卤代(C1-C10)烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、(C2-C10)链烯氧基、(C1-C10)烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷硫基羰基或(C1-C10)芳硫基，
Figure A0380443200802
其中所有其它符号如上述所定义。
可以由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-R4e，其中R4e如上述所定义，该制备方法可以通过用下列物质处理来进行：适宜的酰基卤、诸如乙酰氯、丙酰氯等；烷基氯甲酸酯，如甲基氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯等；芳烷基氯甲酸酯，如苄基氯甲酸酯等；或相应的酸酐，诸如乙酸酐。该反应可以在有溶剂、诸如CH2Cl2、CHCl3、甲苯、THF等或其混合物存在的情况下进行。该反应还可以在有碱、如Et3N、二异丙基乙胺、吡啶、K2CO3、NaH、t-BuOK等存在的情况下进行。可以将反应温度维持在-20-60℃、优选0-室温下。反应期限可以为1-12小时、优选1-4小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表OR5、其中R5代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)化合物的方法，其中R1代表OR5，其中R5代表选自-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团，
Figure A0380443200811
其中所有其它符号如上述所定义。
可以通过用碱、诸如吡啶、Et3N、K2CO3、NaOMe、t-BuOK、NaH等处理由R1代表OR5、其中R5代表氢原子的通式(I)化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表OR4，其中R4代表选自-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团。该反应中所用的溶剂可以为THF、乙腈、DMF等。该反应还可以在有试剂CS2和烷基卤存在的情况下进行。可以将反应温度维持在-20-80℃、优选0-室温下。反应期限可以为0.5-10小时、优选1-5小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝NH)-NH2，该方法通过使R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物与二叔丁氧羰基硫脲反应来进行，
其中所有其它符号如上述所定义。
可以通过使R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物与二叔丁氧羰基硫脲反应分两步制备通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-NH2的取代或未被取代基团。在第一步中，在有溶剂、诸如DMF、丙酮、THF、二氯甲烷等存在的情况下进行反应。该反应所用的碱可以选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度可以为0-120℃、优选0-90℃。反应期限可以为0.2-15小时、优选0.5-10小时。在第二步中，使第一步中获得的化合物与三氟乙酸在有溶剂、诸如二氯甲烷、氯仿、THF等存在的情况下进行反应。反应温度可以为0-110℃、优选0-90℃。反应期限可以为0.5-60小时、优选0.5-54小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的可选择的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-NH2的取代或未被取代基团，该方法可以通过使通式(I)的化合物与盐酸胍反应来进行，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表选自S(O)2(C1-C10)烷基或-S(O)2芳基的取代或未被取代基团，
Figure A0380443200822
其中所用其它符号如上述所定义。
通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-NH2的取代或未被取代基团，该方法可以通过使通式(I)的化合物与盐酸胍反应来进行，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表选自S(O)2(C1-C10)烷基或-S(O)2芳基的取代或未被取代基团。该反应中所用的溶剂可以选自叔丁醇。该反应中所用的碱可以选自NaH、KH、六甲基二甲硅烷基氮化钠(Na-HMDS)等。反应温度可以为0℃-所用溶剂的沸腾温度。反应期限可以为1-30小时、优选1-24小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-(C1-C10)烷基或-C(＝NH)-芳基的取代或未被取代基团，该方法包括下列步骤：
(i)使通式(I)的化合物与二叔丁氧羰基醚((BOC)2O)反应，其中通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝S)-NH2且所有其它符号如上述所定义，从而得到通式(I)的化合物：
其中R1代表NHR4，其中R4代表被叔丁氧羰基取代的-C(＝S)-NH2且所有其它符号如上述所定义；和
(ii)使上述通式(I)的化合物与通式(Ii)的化合物反应：
                       R7-NH2  (Ii)
其中R7代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基或芳基，从而得到通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-(C1-C10)烷基或-C(＝NH)-芳基的取代或未被取代基团且所有其它符号如上述所定义。
可以在有溶剂、诸如THF、***等存在的情况下与(BOC)2O反应将R1代表NHR4、其中R4代表-C(＝S)-NH2的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中R4代表被叔丁氧羰基取代的-C(＝S)-NH2。该反应中所用的碱可以选自NaH、KH、Na-HMDS等。反应温度可以为0-溶剂的沸腾温度。反应期限可以为0.5-14小时、优选0.5-10小时。
可以通过与通式(Ii)的化合物反应分两步将R1代表NHR4、其中R4代表被叔丁氧羰基取代的-C(＝S)-NH2的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物。在第一步中，在有溶剂、诸如DMF、THF、氯仿、二氯甲烷等存在的情况下进行反应。该反应所用的碱可以选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等。反应温度可以为0-120℃、优选0-90℃。反应期限可以为0.5-24小时、优选0.5-20小时。在第二步中，使第一步中获得的化合物与三氟乙酸在有溶剂、诸如二氯甲烷、氯仿、THF等存在的情况下进行反应。反应温度可以为0-110℃、优选0-90℃。反应期限可以为0.5-60小时、优选0.5-54小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，Z代表-S(O)n-，其中n代表1或2，该方法包括下列步骤：
(i)氧化通式(I)的化合物：
Figure A0380443200841
其中Z代表′S′，从而得到通式(I)的化合物，其中Z代表-S(O)n-，其中n代表1或2；且Y1、Y2、Y3、R1、R2和R3如上述所定义。
通过使用间-氯过苯甲酸(m-CPBA)、过氧化氢等将Z代表′S′的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中Z代表-S(O)n-，其中n代表1或2。在该反应中所用的溶剂可以选自CH2Cl2、CHCl3、THF等。可以将反应温度维持在-5-60℃、优选0℃-室温。反应期限可以为0.2-8小时、优选0.5-5小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表羟基的通式(I)化合物制备R1代表卤素的通式(I)化合物的方法，
Figure A0380443200851
其中所有其它符号如上述所定义。
可以在有PPh3、P(烷基)3等存在的情况下通过用SOCl2、PCl5、PBr3、四卤代甲烷、诸如CBr4、CCl4等处理由R1代表羟基的通式(I)化合物制备R1代表卤素的通式(I)化合物。该反应可以在有溶剂、诸如干燥二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、苯、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、THF等存在的情况下进行。可以将反应温度维持在0-60℃、优选室温下。反应时间可以为0.5-24小时、优选1-13小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(I)化合物的制备方法，其中R1代表′SH′，
Figure A0380443200852
其中所有其它符号如上述所定义，该方法包括下列步骤：
(i)使R1代表卤原子的通式(I)化合物与碱和硫羟乙酸反应而得到通式(Ih)的化合物：
Figure A0380443200853
其中所有其它符号如上述所定义；
(ii)使通式(Ih)的化合物与碱反应而得到通式(I)的化合物，其中R1代表′SH′且所有其它符号如上述所定义。
可以通过使用硫羟乙酸在有碱存在的情况下由R1代表卤原子的通式(I)化合物制备通式(Ih)的化合物，其中所用的碱诸如三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、DMAP、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、二异丙基酰胺锂(LDA)、双-(三甲代甲硅烷基)氨基钾、BuLi、Na2CO3、K2CO3、NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOiPr、t-BuOK、NaH、KH等。该反应中所用的溶剂可以选自THF、苯、二噁烷等。可以将反应温度维持在室温-回流温度、优选回流温度。反应期限可以为2-24小时、优选6小时。
可以通过与碱、诸如K2CO3、NaOH、KOH、BuLi等反应由通式(Ih)的化合物制备通式(I)的化合物，其中R1代表′SH′。该反应可以在室温-回流温度的温度下进行。反应期限可以为1-24小时。
本发明的另一个实施方案提供了由R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物制备R1代表NHR4、其中R4代表取代或未被取代的-S(O)-(C1-C10)烷基或-S(O)2-芳基的通式(I)化合物的方法，
(i)使R4代表氢原子且所有其它符号如本说明书中所定义的通式(I)化合物与R1代表NHR4、其中R4代表选自-S(O)-(C1-C10)烷基或-S(O)2-芳基的取代或未被取代基团且所有其它符号如本说明书中所定义的通式(I)化合物反应而得到通式(I)的化合物，其中通式(I)化合物的结构式如下：
可以通过用烷基磺酰氯和芳基磺酰氯、诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等处理而将R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-S(O)-(C1-C10)烷基或-S(O)2-芳基的取代或未被取代基团。所用的溶剂可以选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。反应温度可以为0-50℃、反应期限为1-6小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ie)的新中间体：
Figure A0380443200871
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ie)的新中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
其中X代表卤原子，诸如氟、氯、溴等；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200873
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
Figure A0380443200881
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
Figure A0380443200882
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以通过使用碱使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应制备通式(Ic)的化合物，其中所用的碱诸如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二异丙基乙胺等。可以使用溶剂进行该反应，所述的溶剂诸如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿、硝基苯等或其混合物。该反应可以在使用惰性气体、诸如N2或Ar维持的惰性气体环境中进行。该反应可以在20-100℃、优选在环境温度-80℃的温度下进行。反应时间可以在1-15小时、优选6-12小时。
可以在有还原剂和催化剂存在的情况下将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物，其中所述的还原剂诸如NiCl2/NaBH4、氢化铝锂(LAH)、气态氢，所述的催化剂诸如Ru、Pd、Rh、Pt、Ni/固体珠、诸如活性炭、氧化铝、石棉等。该还原反应可以在有溶剂、诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇、诸如甲醇、乙醇等或其混合物存在的情况下进行。可以使用大气压-60psi的压力。该反应可以在0-60℃、优选0℃-室温的温度下进行。反应时间为0.5-48小时、优选0.5-5小时。该还原反应还可以通过使用无机酸中的金属、诸如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等来进行。
可以通过在有HCl或CH3COOH的情况下使用NaNO2、随后使用NaN3将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物。该反应中所用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、***、二噁烷等。可以将反应温度维持在40℃-沸腾温度、优选0℃-室温。反应期限可以为0.5-15小时、优选0.5-5小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(If)的新中间体：
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等，Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
本发明的另一个实施方案提供了通式(If)的新中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200892
其中X代表卤原子，诸如氟、氯、溴等；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200901
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
Figure A0380443200903
RC代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
本发明的另一个实施方案提供了通式(If)的新中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200911
其中X代表卤原子，诸如氟、氯、溴等；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200912
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
Figure A0380443200914
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(iv)将通式(Ie)的化合物转化成通式(If)的化合物：
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以通过使用碱使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应制备通式(Ic)的化合物，其中所用的碱诸如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、三乙胺、二异丙基乙胺等。可以使用溶剂进行该反应，所述的溶剂诸如DMSO、DMF、THF、乙腈、氯仿、硝基苯等或其混合物。该反应可以在使用惰性气体、诸如N2或Ar维持的惰性气体环境中进行。该反应可以在20-100℃、优选在环境温度-80℃的温度下进行。反应时间可以在1-15小时、优选6-12小时。
可以在有还原剂和催化剂存在的情况下将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物，其中所述的还原剂诸如NiCl2/NaBH4、氢化铝锂(LAH)、气态氢，所述的催化剂诸如Ru、Pd、Rh、Pt、Ni/固体珠、诸如活性炭、氧化铝、石棉等。该还原反应可以在有溶剂、诸如二噁烷、乙酸、乙酸乙酯、THF、醇、诸如甲醇、乙醇等或其混合物存在的情况下进行。可以使用大气压-60psi的压力。该反应可以在0-60℃、优选0℃-室温的温度下进行。反应时间为0.5-48小时、优选0.5-5小时。该还原反应还可以通过使用无机酸中的金属、诸如Sn/HCl、Fe/HCl、Zn/HCl、Zn/CH3CO2H等来进行。
可以通过在有HCl或CH3COOH的情况下使用NaNO2、随后使用NaN3将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物。该反应中所用的溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF、***、二噁烷等。可以将反应温度维持在40℃-沸腾温度、优选0℃-室温。反应期限可以为0.5-15小时、优选0.5-5小时。
可以通过加热通式(Ie)的化合物与酯类((C1-C10)烷基或芳基)制备通式(If)的化合物。该反应中所用的溶剂可以选自苯、甲苯、二甲苯、甲基氰、THF等。可以将反应温度维持在0-200℃、优选室温-溶剂的沸腾温度。反应时间可以为2-25小时、优选3-15小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ig)的新中间体：
其中所有其它符号如上述所定义。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ig)新中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：
(i)将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物：
其中通式(If)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200932
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基等且所有其它符号如上述所定义；
其中通式(Ig)化合物的结构式如下：
其中所有符号如上述所定义。
可以在有氨的水溶液或醇溶液存在的情况下将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物。反应温度可以为-40-50℃、优选0℃-室温。反应期限可以为0.5-12小时、优选0.5-4小时。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ij)的新中间体：
Figure A0380443200942
其中Rd代表选自-(C1-C10)烷基、-CO2RC、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N(苯邻二甲酰亚胺)、-CH2NH-C(＝S)S-O(C1-C10)烷基或-CH2NHC(＝O)-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团且所有其它符号如上述所定义。
当Rd代表选自-(C1-C10)烷基、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N(苯邻二甲酰亚胺)、-CH2NH-C(＝S)S-O(C1-C10)烷基、-CH2NH-C(＝O)(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团时，通式(Ij)的化合物代表通式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案提供了通式(Ij)的新中间体的制备方法，该方法包括下列步骤：
(i)用-Rd(Ih)将通式(Ie)的化合物转化成通式(Ij)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A0380443200943
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中-Rd(Ih)的结构式如下：
其中Rd如上述所定义；
其中通式(Ij)化合物的结构式如下：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义。
可以在有碱、诸如三乙胺、乙基二异丙胺、DABCO等存在的情况下使通式(Ie)的化合物与通式(Ih)的化合物反应制备通式(Ij)的化合物。该反应可以在有溶剂存在的情况下进行，所述的溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等。该反应可以在有Cu(1)I存在的情况下进行。
应理解在上述任意的反应中，可以按照常规化学实施方式保护反应物分子上的任意活性基。上述任意反应中的适宜保护基为：用于保护羟基或酚羟基的叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、三苯甲基、苄氧羰基、四氢吡喃(THP)等；用于保护氨基或苯胺基的N-叔丁氧羰基(N-Boc)、N-苄氧羰基(N-Cbz)、N-9-芴基甲氧羰基(-N-FMOC)、二苯酮亚胺、炔丙氧羰基(POC)等；醛的乙缩醛保护；酮的缩酮保护等。这类保护基的形成和除去方法为适于保护所述分子的那些常规方法。
区域异构体是官能基不同的异构体。可以通过改变反应条件、使用如酸转化成碱或将碱转化成酸的试剂或通过与游离碱肼反应而非使其盐与二酮反应制备通式(I)化合物的区域异构体。摩尔比也可以改变区域异构体的形成。
对映体的制备方法，可以包括：在该方法中的任何步骤上使用其单一的对映异构形式或在有试剂或催化剂存在的情况下使其单一对映异构形式进行反应。还可以通过用常规方法拆分外消旋物制备单一对映体。形成本发明组成部分的化合物的立体异构体的制备方法，可以包括：在该方法中的任何步骤上使用其单一的对映异构形式的反应剂或在有试剂或催化剂存在的情况下使其单一对映异构形式进行反应或用常规方法拆分立体异构体的混合物。某些优选的方法包括使用微生物拆分、在任意步骤上使用手性酸、诸如扁桃酸、樟脑磺酸、酒石酸、乳酸等或手性碱、诸如番木鳖碱、金鸡纳生物碱及其衍生物等拆分形成的非对映异构盐。常用的方法如Jaques等在《对映体、外消旋物和拆分》(″Enantiomers，Racemates and Resolution″)(Wiley Interscience，1981)中所述。如果合适，可以通过用手性胺类、氨基酸、来源于氨基酸的氨基醇类处理来拆分通式(I)的化合物；可以将常用条件用于将酸转化成酰胺；可以通过分级结晶或色谱法分离非对映异构体且可以通过水解纯对映异构酰胺制备通式(I)的立体异构体。如果合适，可以通过使通式(I)的化合物与1-4个当量的碱在有溶剂存在的情况下反应制备药物上可接受的盐，所用的碱诸如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、氢氧化镁等，所用的溶剂如***、THF、甲醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、乙醇等。可以使用溶剂混合物。还可以使用有机碱，如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、氨丁三醇、胍及其衍生物等。另一方面，如果合适，可以在有溶剂存在的情况下通过用酸处理制备酸加成的盐，所述的酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等，所述的溶液如乙酸乙酯、***、醇类、丙酮、THF、二噁烷等。还可以使用溶剂混合物。可以通过使通式(I)的化合物与相应的基团在有溶剂、如醇类、酮类、***等存在的情况下与相应的基团反应制备氨基酸部分和其它部分的盐。可以使用溶剂混合物。
可以通过在不同条件下结晶通式(I)的化合物制备形成本发明组成部分的一般通式(I)的各种多晶型物。例如，使用不同的常用溶剂或其混合物用于结晶；在不同温度下结晶；在结晶过程中从极快到极慢的不同冷却方式。加热或熔化所述化合物、随后逐步或快速冷却也可以得到多晶型物。可以通过固体探头nmr光谱测定存在的多晶型物。可以通过固体探头光谱、IR光谱、示差扫描量热法、X射线粉末衍射或其它这类技术测定存在的多晶型物。
本发明还提供了药物组合物，它含有如上所述的一般通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物与常用的药物上应用的载体、稀释剂等。本发明的药物组合物可以用于治疗细菌感染。它们还可以用于治疗与多药物抗性相关的细菌感染。还可以给予本发明的药物组合物以预防性治疗处于发生细菌感染危险中的患者的细菌感染。这类患者包括、但不限于术前或术后、免疫受损或住院的患者且可以用于治疗/预防与多药物抗性相关的细菌感染。
可以通过常规方法制备形成本发明组成部分的通式(I)化合物的药物上可接受的溶剂化物，所述的方法诸如在有溶剂诸如水、甲醇、乙醇等、优选水存在的情况下溶解通式(I)的化合物并通过使用不同结晶技术重结晶。
可以通过改变反应条件、使用如酸转化成碱或将碱转化成酸的试剂或通过与游离碱肼反应而非使其盐与二酮反应制备通式(I)化合物的区域异构体。摩尔比也可以改变区域异构体的形成。
可以使用常用形式的药物组合物，诸如片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液、混悬剂等，它们可以在适宜的固体或液体载体或稀释剂含有调味剂、增甜剂等或在适宜的无菌介质中形成可注射溶液或混悬液。这类组合物一般含有1-20％、优选1-10％重量的活性化合物，该组合物中剩余的部分为药物上可接受的载体、稀释剂或溶剂。
合适的药物上可接受的载体包括固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。活性化合物在这类药物组合物中的含量足以提供如上所述范围的所需剂量。因此，为了进行口服给药，可以将化合物与合适的固体、液体载体或稀释剂混合成胶囊、片剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂等。如果需要，所述的药物组合物可以含有其它成分，诸如调味剂、增甜剂、赋形剂等。为了进行非肠道给药，可以将化合物与无菌水介质或有机介质混合成可注射溶液或混悬液。例如，可以使用芝麻油或花生油、含水丙二醇等的溶液以及水溶性药物上可接受的酸加成的盐或与化合物的碱成盐的水溶液。然后可以通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内给予按照这种方式制备的注射液，优选对人体肌内给药。
除通式(I)的化合物外，本发明的药物组合物还可以含有一种或多种已知药物或可以与它们一起给药，所述的已知药物选自临床上使用的其它抗菌药，诸如β-内酰胺类或氨基糖苷类。它们可以包括对例如甲氧西林抗性链球菌具有广谱治疗功效的青霉素类、诸如苯唑西林或氟氯西林和碳青霉烯(carbapenems)类诸如美罗培南或亚胺培南(imiphenem)。本发明的通式(I)化合物还可以含有杀菌/增加透过性的蛋白质产品(BPI)或流出泵抑制剂以改善对抗革兰氏阴性菌和耐抗菌药的细菌的活性或与它们一起给药。
在临床上将如上所述的通式(I)的化合物通过口服或非肠道途经给予哺乳动物、包括人。优选通过口服途经给药，它更便利且避免了注射导致的可能的痛苦和刺激。然而，在患者因疾病或其它异常情况而不能吞咽药物或口服给药后吸收低下的情况中，主要通过非肠道给予药物。可以通过这两种途经之一给予的剂量范围约为0.5mg/kg-约50mg/kg受试者体重/天，可以分单次剂量或作为分次剂量给药。不过，由负责治疗的人决定用于预防或治疗所治疗个体受试者的最佳剂量，一般来说，开始的给药剂量较小，而此后进行逐步增加以确定最合适的剂量。
有效量指的是引起所研究的组织、***、动物或人的生物或药物反应的药物或药物活性剂的用量。
下面给出的实施例具体解释了本发明，提供这些实施例仅作为解释目的且由此不应将它们视为限定本发明的范围。
                           制备1
                    4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)吗啉
Figure A0380443200991
将吗啉(1.2g，14.12mmol)加入到3，4，5-三氟硝基苯(1g，5.65mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中并将该反应混合物回流5小时。在浓缩时得到粘性液体，然后将其倾入碎冰中。过滤出由此得到的固体并在减压条件下干燥至得到标题化合物(1.2g，88％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90-7.70(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.50-3.30(m，4H).MS(m/e)：245(M++1)，230，215.
                             制备2
                    4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉
Figure A0380443200992
通过如制备1中所述的步骤由3，4-二氟硝基苯(1.0g，6.29mmol)和吗啉(1.0g，12.5mmol)得到标题化合物(1.2g，84％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.05-7.80(m，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.95-3.80(m，4H)，3.35-3.20(m，4H).
MS(m/e)：226(M+)，168，138.
                             制备3
                    4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉
Figure A0380443200993
将硫代吗啉(728mg，7.06mmol)加入到3，4，5-三氟硝基苯(500mg，2.82mmol)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中并将该反应混合物回流5小时。在减压条件下和旋转蒸发器中蒸发溶剂而得到糊状团，将其溶于乙酸乙酯(50mL)。用水(30mL×2)、随后用盐水(30mL)洗涤乙酸乙酯部分并用硫酸钠干燥。除去挥发性成分而得到标题化合物，为黄色固体(650mg，85％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90-7.70(m，2H)，3.60-3.40(m，4H)，2.80-2.60(m，4H).MS(m/e)：261(M++1)，186.
                           制备4
                 4-(2-氟-4-硝基苯基)硫代吗啉
通过如制备3中所述的步骤由硫代吗啉(810g，7.86mmol)和3，4-二氟硝基苯(500mg，3.4mmol)得到标题化合物(650mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.05-7.80(m，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70-3.50(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：243(M++1)，168.
                          制备5
               1-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮
Figure A0380443201002
向4-哌啶酮(9.7g，63mmol)和干燥的碳酸钾(21.6g，157mmol)在DMF(30ml)中的搅拌溶液中加入3，4-二氟硝基苯(10g，63mmol)并将反应混合物加热至90℃下3小时。将该反应混合物倾入冰水并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的有机层且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯/石油醚，1∶4)而得到标题化合物(7g，50％)。
          1H NMR(CDCl3)：δ8.10-7.91(m，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，1H)，3.61(t，J＝6.1Hz，4H)，2.62(t，J＝6.1Hz，4H).MS(m/e)：239(M++1)，168.
                      制备6
             3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺
将氯化镍六水合物(2.32g，9.83mmol)加入到制备1中得到的4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)吗啉(1.2g，4.92mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中。向该反应混合物中分次加入NaBH4(749mg，19.6mmol)并将该体系在室温下搅拌0.5小时。将其用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(60mL×2)、随后用盐水(50mL)洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到标题化合物(0.95g，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.30-6.10(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.10-230(m，4H).MS(m/e)：215(M++1)
                         制备7
                 3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺
通过如制备6中所述的步骤由如制备2中制备的4-(2-氟-4-硝基苯基)吗啉(1.2g，5.30mmol)得到标题化合物(0.96g，96％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.0-6.80(m，1H)，6.50-6.30(m，2H)，3.90-3.70(br s，4H)，3.10-2.90(br s，4H).
MS(m/e)：197(M++1).
                          制备8
             3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯胺
将硼氢化钠(285mg，7.5mmol)加入到NiCl2.6H2O(1.16g，5.0mmol)和制备3中获得的4-(2，6-二氟-4-硝基苯基)硫代吗啉在甲醇(30mL)中的搅拌溶液中。0.5小时后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用水(30mL×2)、随后用盐水(30mL)洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到标题化合物，为淡棕色固体(400mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.30-6.10(m，2H)，3.40-3.20(m，4H)，2.80-2.60(m，4H).MS(m/e)：231(M++1)，156.
                          制备9
                3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯胺
通过与制备8中所述类似的步骤由如制备4中报导的4-(2-氟-4-硝基苯基)硫代吗啉(0.5g，2.06mmol)得到标题化合物(0.41g，71％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.80(t，J＝9.04Hz，1H)，6.50-6.30(m，2H)，3.30-3.10(m，4H)，2.80-2.70(m，4H)
MS(m/e)：213(M++1)，212，138.
                          制备10
             1-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌啶-4-酮
在0℃下将铁粉(16.4g，294mmol)缓慢加入到制备5中获得的1-(2-氟-4-硝基-苯基)-哌啶-4-酮(7g，29.4mmol)在乙醇HCl(50ml)中的冰***液中并在室温下将该体系搅拌2小时。通过加入碳酸钠碱化该反应混合物并将该溶液的pH调节至8。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应体系并分离水层。用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取水层。用水、随后用盐水洗涤合并的有机提取物且用硫酸钠干燥。除去挥发性成分得到糊状团(7g)，将其用于下一步。
1H NMR(CDCl3)：δ6.91(t，J＝8.6Hz，1H)，6.49-6.30(m，2H)，3.30(t，J＝5.8Hz，4H)，2.61(t，J＝5.8Hz，4H).
MS(m/e)：209(M++1)
                            制备11
               4-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)吗啉
将亚硝酸钠(0.91g，13.3mmol)加入到制备6中获得的3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯胺(0.95g，4.4mmol)在6N HCl(30mL)中的冰***液中并将所得黄色溶液在0℃下搅拌2小时。向该混合物中加入含有叠氮化钠(0.575g，8.86mmol)和乙酸钠(57.5g，88.6mmol)的水溶液。然后用乙酸乙酯(50mL×2)提取该反应混合物并用5％碳酸氢钠溶液、随后用盐水洗涤合并的提取物且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到标题化合物，为棕色固体(1g，96％)。
1HNMR(CDCl3)：δ6.70-6.50(m，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.20-3.02(4H).MS(m/e)：241(M++1)，212(-N2)，154，91.
                         制备12
               4-(4-叠氮基-2-氟苯基)吗啉
Figure A0380443201041
通过如制备11中所述的步骤由3-氟-4-吗啉-4-基-苯胺(1g，5.10mmol)得到标题化合物(1.03g，91％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.98(t，J＝8.7Hz，1H)，6.80-6.70(m，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.20-3.01(m，4H).
MS(m/e)：223(M++1)，195.
                         制备13
            4-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)硫代吗啉
Figure A0380443201042
通过如制备11中所述的步骤由制备8中报导的3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯胺(2.0g，8.7mmol)得到标题化合物(2.0g，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.60-6.40(m，2H)，3.40-3.20(m，4H)，2.80-2.60(m，4H).MS(m/e)：257(M++1)，228(-N2)，154.
                         制备14
               4-(4-叠氮基-2-氟苯基)硫代吗啉
Figure A0380443201043
通过如制备11中所述的步骤由制备9中报导的3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯胺(2g，9.4mmol)得到标题化合物(2.1g，93％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.00-6.90(t，J＝8.9Hz，1H)，6.90-6.80(m，2H)，3.40-3.20(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：239(M++1)，210(-N2).
                       制备15
           1-(4-叠氮基-2-氟-苯基)-哌啶-4-酮
Figure A0380443201051
在0℃下将亚硝酸钠(9.9g，144mmol)加入到制备10中获得的1-(4-氨基-2-氟-苯基)-哌啶-4-酮(15g，72mmol)在6N HCl(60ml)中的冰***液中并将所得溶液在0℃下搅拌0.5小时。然后加入叠氮化钠(9.4g，144mmol)和乙酸钠(118g，1.44mol)的水溶液。用乙酸乙酯(100ml×2)提取该反应混合物并用5％碳酸氢钠溶液、随后用盐水洗涤合并的提取物且用硫酸钠干燥。除去挥发性成分得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)纯化而得到标题的氮化物(10g，63％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.91(t，J＝8.6Hz，1H)，6.77(d，J＝10.4Hz，2H)，3.36(t，J＝5.9Hz，4H)，2.60(t，J＝5.9Hz，4H).
MS(m/e)：235(M++1)，219，206.
                           制备16
             1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌啶-4-酮
Figure A0380443201052
向无水碳酸钾(11.80g，85.90mmol)在DMF(30ml)中的混悬液中加入4-哌啶酮(7.20g，47.2mmol)在DMF(5ml)中的溶液，随后加入3，4，5-三氟硝基苯(7.00g，42.8mmol)并在室温下搅拌3小时。将该反应混合物倾倒在冰水上并过滤出所得固体。在真空中干燥该固体得到标题化合物，为黄色粉末(4.50g，45％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.70(d，J＝9.4Hz，2H)，3.57(t，J＝5.9Hz，4H)，2.54(t，J＝5.9Hz，4H).
MS(m/e)：257(M++1)，95.
                          制备17
            1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-酮
Figure A0380443201061
将制备16中获得的1-(2，6-二氟-4-硝基苯基)-哌啶-4-酮(4.50g，17.57mmol)加入到氯化铵(18.60g，351.50mmol)在乙醇(40ml)和水(20ml)中的温(95℃)溶液中，随后在0.5小时内分次加入铁粉(2.95g，52.7mmol)并在室温下再搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(2×250ml)提取该反应混合物。用水、随后用盐水洗涤合并的提取物且用硫酸钠干燥。在旋转蒸发器上蒸发挥发性成分得到标题化合物，为粘性液体(4.00g，63％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.18(d，J＝10.4Hz，2H)，3.36(t，J＝5.7Hz，4H)，2.55(t，J＝5.7Hz，4H).
MS(m/e)：227(M++1)，209，183.
                         制备18
           1-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-酮
Figure A0380443201062
将亚硝酸钠(2.40g，35.30mmol)加入到制备17中获得的1-(4-氨基-2，6-二氟苯基)-哌啶-4-酮(4.00g，17.69mmol)在6N HCl(10ml)中的冰***液中并将所得溶液在0℃下搅拌0.5小时。用叠氮化钠(2.30g，35.3mmol)和乙酸钠(29.0g，353mmol)的水溶液使该反应混合物骤冷。用乙酸乙酯(100ml×2)提取该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯提取物并减压条件下浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯/石油醚；1∶9)而得到标题化合物(2.20g，55％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.55(d，J＝9.4Hz，2H)，3.43(t，J＝5.9Hz，4H)，2.57(t，J＝5.9Hz，4H).
MS(m/e)：253(M++1)，224，212.
                           制备19
                丙-2-炔基-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201071
在向0.5小时期限内向炔丙胺(10g，182mmol)和三乙胺(38ml，273mmol)在THF(300ml)中的冰***液中加入二硫化碳(13.8ml，218mmol)在THF中的溶液。然后向该反应混合物中加入乙基氯甲酸酯(17.4ml，182mmol)在THF中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后过滤出该反应混合物并在35℃和减压条件下浓缩滤液。用甲醇(200ml)稀释所得残余物并将该溶液回流2小时。蒸发挥发性成分得到糊状团，使其通过硅胶柱得到纯化(石油醚/乙酸乙酯，1∶9)而得到标题化合物，为白色固体(13.6g，56％)。Mp.70-72℃。
1H NMR(CDCl3)：δ6.65&6.30(2 bs，1H，比例为1∶4的旋转异构体)，4.35-4.25(m，2H)，4.04 and 3.96(2s，3H，比例为1∶4的旋转异构体)，2.25(t，J＝2.4Hz，1H).MS(m/e)：130(M++1)，129，114.
                           制备20
1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯
Figure A0380443201081
将制备11中获得的4-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)吗啉(1g，4.16mmol)和丙炔酸乙酯(1.2g，12.5mmol)在苯(50mL)中的溶液回流16小时。在将该反应混合物冷却至室温后收集所需的异构体沉淀而得到标题化合物(0.8g，60％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.42(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，4.60-4.40(q，J＝7.3Hz，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.40-3.20(br s，4H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(m/e)：339(M++1).
                     制备21
1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯
Figure A0380443201082
通过如制备20中所述的步骤由制备12中报导的4-(4-叠氮基-2-氟苯基)吗啉(1.03g，4.63mmol)得到标题化合物(0.9g，60％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.44(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，4.50(q，J＝7.3Hz，2H)，4.00-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(m/e)：321(M++1)，234，162.
                     制备22
1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯
向制备13中获得的4-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)硫代吗啉(1g，3.9mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入丙炔酸乙酯(0.45mL，3.9mmol)、随后加入N-乙基二异丙胺(10mL)。然后向该反应混合物中一次加入碘化亚铜(0.74g，3.9mmol)，同时标题化合物开始沉淀出来。沉淀在10分钟内完成并将该体系再搅拌10分钟。用布氏漏斗收集沉淀，将其通过硅胶柱色谱法纯化而得到标题化合物，为黄色固体(1.24g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.49(s，1H)，7.83(d，J＝9.7Hz，2H)，4.37(q，J＝7.3Hz，2H)，3.52-3.24(m，4H)，2.81-2.62(m，4H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H).
MS(m/e)：355(M++1)，181
                          制备23
1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯
通过如制备22中所述的步骤由制备12中报导的4-(4-叠氮基-2-氟苯基)吗啉(1g，4.6mmol)得到标题化合物(1.26g，88％)。光谱数据与制备21中报导的化合物具有良好的一致性。
                          实施例1
[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇
用硼氢化锂(0.1g，4.73mmol)处理制备20中获得的1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯(0.8g，2.3mmol)在无水THF(30mL)中的溶液并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。然后在加入饱和氯化铵(10mL)后用乙酸乙酯(70mL×2)提取该反应混合物。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CHCl3/MeOH，95/5)而得到标题化合物，为白色固体(0.6g，80％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.16(s，1H)，7.50-7.30(m，2H)，5.01(br s，1H)，4.79(s，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：297(M++1)，289，268，251.
                          实施例2
[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇
Figure A0380443201101
通过如实施例1中所述的步骤由制备21中报导的1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯(0.9g，2.8mmol)得到标题化合物(0.69g，86％)。Mp.198℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.26(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，5.17(t，J＝5.4Hz，1H)，4.73(d，J＝5.4Hz，2H)，3.95-3.80(m，4H)，3.20-3.01(m，4H).
MS(m/e)：278(M+)，250，233，192，175.
                          实施例3
[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇和[3-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-
                          基]-甲醇
将制备13中获得的4-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)硫代吗啉(2.0g，7.8mmol)和炔丙醇(1.3g，23.4mmol)在甲苯(75mL)中的溶液回流15小时。蒸发甲苯得到含有两种区域异构体的糊状团(2.2g)。
MS(m/e)313(M++1)
                          实施例4
[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇和[3-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-基]-甲醇
将制备14中获得的4-(4-叠氮基-2-氟苯基)硫代吗啉(2.0g，8.4mmol)和炔丙醇(1.4g，25.2mmol)在甲苯(75mL)中的溶液回流15小时。蒸发甲苯得到含有两种区域异构体的糊状团(2.2g)。
MS(m/e)295(M++1)
                          实施例5
[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-
                           甲醇
Figure A0380443201113
在0℃下向氢化铝锂(161mg，4.24mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液中加入制备22中获得的1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-甲酸乙酯(1.0g，2.8mmol)在THF(10mL)中的溶液并搅拌0.5小时。然后用饱和硫酸钠溶液使该反应混合物骤冷并过滤。用乙酸乙酯洗涤残余物并浓缩合并的滤液而得到标题醇(0.7g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.71(s，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，2H)，5.38(br s，1H)，4.60(s，2H)，3.45-3.24(br s，4H)，2.81-2.62(m，4H).
MS(m/e)：313(M++1)，295，181，130.
                         实施例6
1-[2-氟-4-(4-羟甲基-[1，2，3]***-]-基)-苯基]-哌啶-4-酮和
1-[2-氟-4-(5-羟甲基-[1，2，3]***-]-基)-苯基1-哌啶-4-酮
将制备15中获得的1-(4-叠氮基-2-氟-苯基)-哌啶-4-酮(10g，45mmol)与炔丙醇(7.7g，138mmol)一起在甲苯(1L)中回流16小时。在除去甲苯后使所得的区域异构体醇类的混合物进行下一步反应。
MS(m/e)：291(M++1).
                         实施例7
甲磺酸1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                           酯
在0℃下将甲磺酰氯(0.1mL，2.23mmol)逐滴加入到实施例1中获得的[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇(0.6g，2.02mmol)和Et3N(0.6mL，4.4mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中。在搅拌45分钟后，用水、NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤该反应混合物并用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到标题化合物，为油状液体(0.7g，93％)。
                        实施例8
甲磺酸1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯
通过如实施例7中所述的步骤由实施例2中报导的[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇(0.67g，3.76mmol)得到标题化合物(0.8g，90％)。
                        实施例9
甲磺酸1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯和甲磺酸3-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]三
                       唑-5-基甲酯
Figure A0380443201133
通过实施例7中所述的步骤由实施例3中报导的[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇和[3-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-基]-甲醇的混合物(2.2g)得到标题化合物(2.2g，81％)。
                        实施例10
甲磺酸1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯和甲磺酸1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-基
                          甲酯
Figure A0380443201141
通过实施例7中所述的步骤由实施例4中报导的[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇和[3-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-基]-甲醇的混合物(2.2g)得到标题化合物(2.2g，79％)。
                        实施例11
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-吗啉
Figure A0380443201142
在60℃下将实施例7中获得的甲磺酸1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯(0.7g，1.87mmol)和叠氮化钠(0.3g，5.61mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液搅拌3小时。将在减压条件下蒸发DMF后得到的残余物溶于乙酸乙酯并用水、随后用盐水洗涤所得溶液且用硫酸钠干燥干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，为淡棕色固体(0.5g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.57(s，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.35-3.20(m，4H).
MS(m/e)：322(M++1)，294(-N2)，251.
                       实施例12
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-吗啉
通过如实施例11中所述的步骤由实施例8中报导的甲磺酸1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯(0.8g，2.16mmol)得到标题化合物(0.54g，82％)。Mp.90℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.02-3.80(m，4H)，3.20-3.10(m，4H).
MS(m/e)：304(M++1)，278(-N2).
                        实施例13
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]硫代吗啉(13A)和4-[4-(5-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]硫
                       代吗啉(13B)
Figure A0380443201152
将叠氮化钠(1.10g，16.90mmol)加入到实施例9中获得的甲磺酸1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯和甲磺酸3-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-3H-[1，2，3]***-5-基甲酯在DMF(10mL)中的混合物中并加热至90℃下1小时。将该反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(200mL)稀释。用水(100mL×2)、随后用盐水(50mL)洗涤该溶液且用硫酸钠干燥。除去挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化残余物(洗脱剂，1∶9-3∶7乙酸乙酯/己烷)而得到化合物1-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基氮化物(13A)(800mg，45％)，随后得到1-[3，5-二氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-5-基甲基叠氮化物(13B)(850mg，50％)、
化合物(13A)：
1H NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.50(s，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：338(M++1)，310(-N2)，267.
                         实施例14
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]硫代吗啉(14A)和4-[4-(5-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]硫代吗
                         啉(14B)
Figure A0380443201161
通过如实施例13中所述的步骤由实施例10中报导的甲磺酸酯类的混合物(2.2g)得到标题叠氮化物1-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基氮化物(14A)(800mg，45％)和1-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-5-基甲基叠氮化物(14B)(850mg，50％)。
化合物(14A)：
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H)
MS(m/e)：320(M++1)，292(-N2)，249.
                          实施例15
C-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲
                        胺
Figure A0380443201171
将实施例11中获得的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-吗啉(0.5g，1.55mmol)和三苯膦(0.45g，1.71mmol)在THF(25mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后在加入2mL水后将该体系温至40℃并在相同温度下搅拌16小时。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(CHCl3/MeOH，9∶1)而得到标题化合物，为淡黄色晶体(0.3g，66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.77(s，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：296(M++1)，251，238.
                        实施例16
2-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-异
                     吲哚-1，3-二酮
Figure A0380443201172
向制备12中报导的4-(4-叠氮基-2-氟苯基)吗啉(1g，4.6mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入2-(2-丙炔基)-异吲哚烯-1，3-二酮(0.85g，4.6mmol)，随后加入N-乙基二异丙胺(10mL)。然后向该反应混合物中分次加入碘化亚铜(0.87g，4.6mmol)，同时标题化合物沉淀出来。在10分钟内沉淀完全并将该体系再搅拌10分钟。用布氏漏斗收集沉淀并用乙腈(2mL)洗涤。得到淡黄色化合物(1.54g，85％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.72(s，1H)，7.98-7.82(m，4H)，7.79-7.58(m，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.76(br s，4H)，3.07(br s，4H).
MS(m/e)：408(M++1)，379，130.
                       实施例17
C-[1-(3-氟-3-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺
Figure A0380443201181
向实施例16中获得的2-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮(1.0g，2.46mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中加入肼水合物(7.4mL，14.3mmol)并回流8小时。使该反应混合物在室温下稳定过夜。过滤出形成的沉淀并浓缩滤液。在通过硅胶柱色谱法纯化后得到标题胺(440mg，65％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.82(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.10-6.95(t，J＝8.7Hz，1H)，4.07(s，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：278(M++1).
或：
可以选择通过如实施例15中所述的步骤由实施例12中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-吗啉(0.5g，1.65mmol)和三苯膦(0.53g，1.82mmol)得到标题化合物(0.36g，80％)。
                        实施例18
C-[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-
                        基]-甲胺
Figure A0380443201191
通过如实施例15中所述的步骤由实施例13中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-硫代吗啉(0.53g，1.55mmol)和三苯膦(0.45g，1.71mmol)得到标题化合物(0.33g，70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.95(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.80(s，2H)，3.55-3.35(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：312(M++1)，267，254.
                        实施例19
C-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲
                          胺
Figure A0380443201192
通过如实施例15中所述的步骤由实施例14中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]硫代吗啉(0.8g，2.5mmol)和三苯膦(0.8g，2.76mmol)得到标题化合物(0.7g，76％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.83(s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.10-6.95(t，J＝8.8Hz，1H)，4.08(s，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：294(M++1).
                          实施例20
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-硫代吗
                         啉-1-氧化物
Figure A0380443201193
在0℃下将间氯过苯甲酸(75％，545mg，2.36mmol)加入到实施例13中获得的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]-硫代吗啉(800mg，2.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中并搅拌1小时。然后用二氯甲烷(20mL)稀释该反应混合物并加入亚硫酸钠溶液。分离水层并用水、随后用盐水洗涤二氯甲烷层且用硫酸钠干燥。除去挥发性成分得到标题亚砜(800mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.60(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.10-2.90(m，4H).
MS(m/e)：354(M++1).
                           实施例21
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-硫代吗
                        啉-1，1-二氧化物
Figure A0380443201201
通过如实施例20中所述的步骤由实施例13中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]硫代吗啉(800mg，2.36mmol)和间氯过苯甲酸(75％，1.1g，4.72mmol)得到标题化合物(810mg，92％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.50-7.02(m，2H)，4.60(s，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：370(M++1)，342，299，157.
                          实施例22
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-硫代吗啉1-
                           氧化物
通过如实施例20中所述的步骤由实施例14中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]硫代吗啉(800mg，2.5mmol)和间氨过苯甲酸(75％，591g，2.5mmol)得到标题化合物(800mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.30-7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.00-3.80(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.10-2.90(m，4H).
MS(m/e)：336(M++1)，265，175
                          实施例23
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-硫代吗啉
                        -1，1-二氧化物
通过如实施例20中所述的步骤由实施例14中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-硫代吗啉(800mg，2.5mmol)和间氯过苯甲酸(75％，1.2g，5.0mmol)得到标题化合物(192mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.40-3.20(m，4H).
MS(m/e)：352(M++1)，281，157.
                          实施例24
1-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-酮和1-[4-(5-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-酮
Figure A0380443201221
在0℃下向实施例6中获得的1-[2-氟-4-(4-羟甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-哌啶-4-酮和1-[2-氟-4-(5-羟甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-哌啶-4-酮(10gm，34mmol)在二氯甲烷(300ml)中的溶液中加入三乙胺(7g，69mmol)，随后加入甲磺酰氯(5.8g，52mmol)并搅拌1小时。然后用水、随后用盐水洗涤该反应混合物且用硫酸钠干燥。蒸发二氯甲烷得到糊状团，将将溶于DMF(50ml)。将由此获得的溶液与叠氮化钠一起(4.2g，65mmol)加热至90℃下2小时。然后将该体系倾入冰水并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水洗涤合并的有机部分并用硫酸钠干燥。除去挥发性成分得到标题氮化物的混合物(6g)。
MS(m/e)：316(M++1)，315，288，245.
                         实施例25
8-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1，4-二氧
                  杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷
Figure A0380443201222
使用Dean-Stark装置将乙二醇(0.147g，2.38mmol)和实施例24中获得的1-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-酮和1-[4-(5-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-哌啶-4-酮(0.5g，1.58mmol)在甲苯(20ml)中的溶液与催化量的对甲苯磺酸一起回流2小时。用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。浓缩得到残余物，将其通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)而得到异构体纯的标题化合物(0.1g，18％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.92(s，1H)，7.49-7.41(m，3H)，4.60(s，2H)，4.02(s，4H)，3.30(t，J＝5.3Hz，4H)，1.96(t，J＝5.3Hz，4H).
MS(m/e)：360(M++1)，334，332，311，289，257，195.
                          实施例26
4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1λ*4*-硫
                      代吗啉-1-基亚基胺
向实施例14中获得的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-硫代吗啉(1g，3.13mmol)和叠氮化钠(0.3g，4.7mmol)在氯仿(50ml)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(2ml)并温至50℃下20小时。然后将该反应混合物倾入冰水并用NaHCO3碱化至中性pH。用乙酸乙酯(100ml×2)提取水层并用硫酸钠干燥有机部分。除去挥发性成分得到标题化合物(450mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.21(t，J＝8.6Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.01-3.80(m，2H)，3.49-3.30(m，2H)，3.11-2.88(m，4H).
MS(m/e)：335(M++1)，307(-N2)，291，244，217，188，161.
                          实施例27
C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
                       ***-4-基}-甲胺
Figure A0380443201232
通过如实施例15中所述的步骤由实施例22中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.8g，2.38mmol)和三苯膦(0.76mg，2.62mmol)得到标题化合物(510mg，70％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.95-7.60(m，2H)，7.36(t，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.40-2.80(m，6H).
MS(m/e)：310(M++1)，264，218.
                     实施例28
C-{1-[3，5-二氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯
         基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺
Figure A0380443201241
通过如实施例15中所述的步骤由实施例20中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-硫代吗啉-1-氧化物(800mg，2.26mmol)和三苯膦(653mg，2.49mmol)得到标题化合物(555mg，75％)。Mp.190℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.35(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，4.03(s，2H)，3.40-3.20(m，4H)，3.10-2.90(m，4H).
MS(m/e)：328(M++1)，283，208.
                        实施例29
C-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟-苯
              基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺
Figure A0380443201242
通过如实施例15中所述的步骤由实施例21中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟苯基]-硫代吗啉-1，1-二氧化物(800mg，2.17mmol)和三苯膦(0.7g，2.39mmol)得到标题化合物(499mg，67％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ7.87(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，4.04(s，2H)，3.80-3.60(br.s，4H)，3.40-3.20(m，4H).
MS(m/e)：344(M++1)，299，286，279.
                      实施例30
C-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯
            基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺
Figure A0380443201251
通过如实施例15中所述的步骤由实施例23中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟苯基]-硫代吗啉-1，1-二氧化物(800mg，2.28mmol)和三苯膦(0.73g，2.5mmol)得到标题化合物(476mg，67％)。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.40(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，1H)，4.00(br s，2H)，3.61(br s，4H)，3.50-3.10(m，4H).
MS(m/e)：326(M++1)，297，281，268.
                      实施例31
C-{1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯
           基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺
Figure A0380443201252
将实施例25中获得的8-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(2g，5.57mmol)和三苯膦(1.6g，6.12mmol)在THF(50ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后在加入2ml水后将该反应混合物温至40℃并在相同温度下搅拌16小时。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物并用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(MeOH/CHCl3，1∶16)而得到标题胺(1.5g，83％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.62(s，1H)，7.79-7.61(m，2H)，7.20(t，J＝8.6Hz，1H)，3.90(s，4H)，3.81(s，2H)，3.19(br s，4H)，1.80(br s，4H).
MS(m/e)：334(M++1)，332，305，289，276，232，163.
                        实施例32
4-[4-(4-氨甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1-亚氨基
                    -1λ*4*-硫代吗啉
将实施例26中获得的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1λ*4*-硫代吗啉-1-基亚基胺(0.45g，1.35mmol)和三苯膦(0.39g，1.48mmol)在THF(10ml)中的溶液在室温下搅拌4小时。然后在加入2ml水后将该体系温至40℃并在相同温度下搅拌16小时。然后用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(30ml×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取物并用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(MeOH/CHCl3，3∶7)而得到标题胺(0.28g，66％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.60(s，1H)，7.79-7.60(m，2H)，7.35(t，J＝9.1Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.70-3.49(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.18-2.78(m，4H).
MS(m/e)：310(M++2)，295，264.
                         实施例33
4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰酰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-
                          吗啉
Figure A0380443201271
向饱和NaHCO3溶液(10mL)和实施例15中获得的C-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.2g，0.68mmol)在氯仿(10mL)中的混悬液中加入硫光气(62μL 0.74mmol)并搅拌30分钟。然后用氯仿(20mL)小时该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤氯仿部分且用硫酸钠干燥。浓缩得到标题化合物，为淡棕色固体(0.2g，70％)。
                       实施例34
4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基(isothiocyanatomethyl)-[1，2，3]
                   ***-1-基)-苯基]-吗啉
通过如实施例33中所述的步骤由实施例17中报导的C-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.2g，0.72mmol)和硫光气(66uL 0.79mmol)得到标题化合物(0.16g，70％)。
                         实施例35
4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰酰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-
                         硫代吗啉
通过如实施例33中所述的步骤由实施例18中报导的C-[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.22g，0.68mmol)和硫光气(62μL 0.74mmol)得到标题化合物(0.21g，70％)。
                         实施例36
4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗
                           啉
通过如实施例33中所述的步骤由实施例19中报导的C-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.2g，0.68mmol)和硫光气(62μL 0.74mmol)得到标题化合物(0.21g，70％)。
                        实施例37
4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗
                       啉1-氧化物
Figure A0380443201283
通过如实施例33中所述的步骤由实施例27中报导的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(500mg)和硫光气(137μL 1.8mmol)得到标题化合物(0.48g，85％)。
                         实施例38
4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫
                      代吗啉1-氧化物
Figure A0380443201291
通过如实施例33中所述的步骤由实施例28中报导的C-{1-[3，5-二氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(500mg，1.5mmol)和硫光气(128uL 1.55mmol)得到标题化合物(0.48g，85％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，4.90(s，2H)，4.20-4.00(m，2H)，3.40-3.20(m，2H)，3.10-2.90(m，4H).
MS(m/e)：370(M++1)，352，283，193.
                         实施例39
4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰酰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-
                  硫代吗啉1，1-二氧化物
Figure A0380443201292
通过如实施例33中所述的步骤由实施例29中报导的C-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.3g，0.874mmol)和硫光气(79μL0.96mmol)得到标题化合物(0.27g，80％)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.50-7.30(m，2H)，4.95(s，2H)，3.80-3.60(br s，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：386(M++1)，319，299，279，201.
                       实施例40
4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗
                    啉1，1-二氧化物
通过如实施例33中所述的步骤由实施例30中报导的C-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.3g，0.923mmol)和硫光气(84μL 1.02mmol)得到标题化合物(0.271g，80％)。
                        实施例41
N-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                       基]-乙酰胺
Figure A0380443201302
将实施例11中获得的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]-吗啉(0.3g，0.93mmol)在硫羟乙酸(3mL)中的溶液在室温下搅拌15小时。使该反应混合物吸附在硅胶上并通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化而得到标题化合物，为白色结晶固体(0.28g，80％)。Mp.218℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.26(br s，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.80(m，4H)，3.35-3.20(m，4H)，2.02(s，3H).
MS(m/e)：338(M++1)，309，266，213.
                        实施例42
N-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-乙
                          酰胺
Figure A0380443201311
通过如实施例41中所述的步骤由实施例12中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-吗啉(0.6g，1.98mmol)得到标题化合物(0.47g，75％)。Mp.218℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.05(s，1H)，7.80(br s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，3.95-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.01(s，3H).
MS(m/e)：320(M++1)，291.
                         实施例43
N-[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基
                       甲基]-乙酰胺
Figure A0380443201312
通过如实施例41中所述的步骤由实施例13中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]-硫代吗啉(0.32g，0.93mmol)得到标题化合物(0.29g，80％)。Mp.210℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.94(s，1H)，7.30-7.20(m，2H)，6.90(br s，1H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，3.50-3.53(m，4H)，2.90-2.70(m，4H)，2.01(s，3H).
MS(m/e)：354(M++1)，325，229.
                     实施例44
N-{1-[3，5-二氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯
      基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-乙酰胺
通过如实施例41中所述的步骤由实施例20中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.2g，0.56mmol)得到标题化合物(0.146g，70％)。Mp.203℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，6.50(br s，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，3.95-3.75(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.10-2.90(m，4H)，2.03(s，3H).
MS(m/e)：370(M++1).
                        实施例45
N-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟-苯
        基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-乙酰胺
通过如实施例41中所述的步骤由实施例21中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2，6-二氟-苯基]-硫代吗啉1，1-二氧化物(0.2g，0.542mmol)得到标题化合物(0.146g，70％)。Mp.197℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，6.52(br s，1H)，4.58(d，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.05(s，3H).
MS(m/e)：386(M++1).
                       实施例46
N-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                       基]-乙酰胺
通过如实施例41中所述的步骤由实施例14中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-硫代吗啉(0.2g，0.626mmol)得到标题化合物(0.163g，78％)。Mp.207℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.20(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.15(t，J＝8.8Hz，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.30-3.10(m，2H)，2.90-2.70(m，4H)，2.01(s，3H).
MS(m/e)：336(M++1).
                          实施例47
N-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
                     ***-4-基甲基}-乙酰胺
Figure A0380443201332
通过如实施例41中所述的步骤由实施例22中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.3g，0.89mmol)得到标题化合物(0.252g，80％)。Mp.210℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.20-7.10(t，J＝8.6Hz，1H)，6.60-6.40(br s，1H)，4.57(d，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.70(m，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.10-2.90(m，4H)，2.03(s，3H).
MS(m/e)：352(M++1)，336，306，264.
                            实施例48
{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
               ***-4-基甲基}-氨基甲酸甲酯
在0℃下向实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(300mg，0.97mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中加入N-乙基二异丙胺(276mg，2.13mmol)，随后加入氯代甲酸甲酯(109mg，1.16mmol)并在相同温度下搅拌2小时。用乙酸乙酯(70mL)稀释该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿，1∶19)而得到标题化合物，为白色粉末(140mg，40％)。Mp.218℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.62(s，1H)，7.90-7.61(m，2H)，7.35(t，J＝8.6Hz，1H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.82-3.61(m，2H)，3.60(s，3H)，3.50-3.31(m，2H)，3.11-2.80(m，4H).
MS(m/e)：368(M++1)，336，276.
                      实施例49
N-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯
         基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-乙酰胺
通过如实施例41中所述的步骤由实施例2 3中报导的4-[4-(4-叠氮基甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-硫代吗啉1，1-二氧化物(0.3g，0.85mmol)得到标题化合物(0.225g，72％)。Mp.198℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，4.58(d，J＝5.9Hz，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.30-3.10(m，4H)，2.02(s，3H).
MS(m/e)：368(M++1).
                        实施例50
N-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
                  ***-4-基甲基}-甲酰胺
将实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(100mg，0.32mmol)在乙腈(5mL)和甲酸铵(82mg，1.3mmol)中的溶液回流20小时。使该反应混合物吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)而得到标题化合物(87mg，80％)。Mp.182-184℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.52(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.82-7.61(m，2H)，7.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，3.80(t，J＝11.7Hz，2H)，3.52-3.30(m，2H)，3.20-2.80(m，4H).
MS(m/e)：338(M++1).
                       实施例51
N-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-(1，2，3)***-4-基甲
                   基]-硫代乙酰胺
将实施例41中获得的N-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-乙酰胺(0.2g，0.59mmol)和Lawesson′s试剂(0.13g，0.33mmol)在无水二噁烷(10mL)中的溶液回流2小时。将该混合物冷却至室温并在加入水(20mL)后用乙酸乙酯(20mL×2)提取。用NaHCO3水溶液、随后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分且用硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱法纯化蒸发溶剂后获得的残余物(EtOAc/CHCl3，1∶1)。产率-0.2g，95％。Mp.190℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，5.01(d，J＝5.8Hz，2H)，3.90-3.75(m，4H)，3.35-3.20(m，4H)，2.60(s，3H).
MS(m/e)：354(M++1)，325，251.
                       实施例52
N-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-硫代
                        乙酰胺
Figure A0380443201361
通过如实施例51中所述的步骤由实施例42中报导的N-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-乙酰胺(0.3g，0.94mmol)和Lawesson′s试剂(0.37g，0.94mmol)得到标题化合物(0.28g，90％)。Mp.192℃。
1H NMR(CDCl3)：δ10.35(br s，1H)，8.45(s，1H)，7.70-7.50(m，2H)，7.10(t，J＝8.7Hz，1H)，4.89(d，J＝4.9Hz，2H)，3.90-3.75(m，4H)，3.20-3.05(m，4H)，2.50(s，3H).
MS(m/e)：335(M+)，307，274.
                         实施例53
N-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
               ***-4-基甲基}-硫代乙酰胺
Figure A0380443201362
向实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.1g，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙胺(72mg，0.71mmol)，随后加入乙基二硫代乙酸酯(47mg，0.39mmol)并搅拌24小时。使所得产物吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化(甲醇/氯仿，1∶24)而得到标题化合物(30mg，25％)。Mp.245℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ10.50(br s，1H)，8.71(s，1H)，7.90-7.71(m，2H)，7.36(t，J＝9.1Hz，1H)，4.80(d，J＝5.4Hz，2H)，3.65(t，J＝11.5Hz，2H)，3.50-3.31(br s，2H)，3.20-2.80(m，4H)，2.45(s，3H).
MS(m/e)：368(M++1)，157.
注意：从得到的1H-NMR光谱中显然看出硫代氨基甲酸酯类为1∶4比例的旋转异构体混合物。
                          实施例54
[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-
                    硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201371
将实施例33中获得的4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-吗啉(0.28g，0.83mmol)在甲醇(15mL)中回流15小时。蒸发溶剂并通过硅胶柱色谱法纯化所得物质(氯仿/乙酸乙酯，1/4)而得到标题化合物，为白色固体(150mg，60％)。Mp.135℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.04&7.80(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.40-7.20(m，2H)，6.95(br s，-NH)，4.91&4.7(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.1&4.0(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.90-3.80(m，4H)，3.35-3.20(m，4H).
MS(m/e)：370(M++1)，338，279，251.
                        实施例55
[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-硫代
                      氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201381
通过如实施例54中所述的步骤由实施例34中报导的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-吗啉(0.25g，0.78mmol)得到标题化合物(0.17g，60％)。Mp.148℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.58(br s，1H)，8.15&8.00(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，4.90&4.61(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.11&4.00(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.95-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：351(M+)，319，233，175.
                          实施例56
[1-(3，5-二氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                     基]-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201382
通过如实施例54中所述的步骤由实施例35中报导的4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉(0.21g)得到标题化合物(0.15g，60％)。Mp.127℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.03&7.80(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.40-7.20(m，2H)，7.09(br s，1H)，4.91&4.65(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.10&4.01(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H).3.55-3.35(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：386(M++1)，354，267.
                      实施例57
1-[3，5-二氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基)-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201391
通过如实施例54中所述的步骤由实施例38中报导的4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰酰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.49g)得到标题化合物(0.4g，75％)。Mp.202℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.08 and 7.80(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.10(br s，1H)，4.91&4.66(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.20-4.01(m，2H)，4.11&4.00(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.40-3.20(m，2H)，3.10-2.90(m，4H).
MS(m/e)：402(M++1)，370，149.
                       实施例58
{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3，5-二氟-苯
基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201392
通过如实施例54中所述的步骤由实施例39中报导的4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉1，1-二氧化物(0.27g)得到标题化合物(0.26g，80％)。Mp.162℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.08&7.81(2s，比例为4∶1的旋转异构体1H)，7.36(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(m，1H)，4.90&4.65(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.15 and 4.01(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.80-3.60(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：418(M++1)，386，299，279.
                        实施例59
[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-
                 硫代氨基甲酸O-甲酯
通过如实施例54中所述的步骤由实施例36中报导的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉(0.175g)得到标题化合物(0.115g，60％)。Mp.168℃
1H NMR(CDCl3)：δ9.12(s，1H)，8.24&8.13(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H).7.60-7.41(m，2H)，7.12(t，J＝8.8Hz，1H)，4.85&4.55(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.05&3.96(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：368(M++1)，321.
                         实施例60
{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
          ***-4-基甲基)-硫代氨基甲酸O-甲酯
通过如实施例54中所述的步骤由实施例37中报导的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.48g)得到标题化合物(0.4g，80％)。Mp.198℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ9.37(br s，1H)，8.46&8.40(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.75-7.50(dt，J＝2.4&11.9Hz，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，4.82&4.61(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.9Hz，2H)，4.04&3.97(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.85(t，J＝11.5Hz，2H)，3.50-3.20(m，2H)，3.20-2.80(m，4H).
MS(m/e)：384(M++1)，352，336，265，175.
                     实施例61
{1-4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯
基}-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201411
通过如实施例54中所述的步骤由实施例40中获得的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉1-氧化物(0.27g)得到标题化合物(0.22g，80％)。Mp.184℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ9.46(br s，1H)，8.49&8.41(2s，比例为4∶1的旋转异构体1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.25(t，J＝8.8Hz，1H)，4.77&4.60(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.4Hz，2H)，4.05&3.93(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.50-3.50(m，4H)，3.20-3.10(m，4H).
MS(m/e)：400(M++1)，368，281.
                     实施例62
{1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯
基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201421
向实施例31中获得的C-{1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(1.5g，4.5mmol)在THF(50ml)中的溶液中加入三乙胺(0.68g，6.7mmol)，随后加入二硫化碳(0.5g，6.7mmol)并在室温下搅拌16小时。用氯代甲酸乙酯使该反应混合物骤冷(0.73g，6.7mmol)并再搅拌2小时。然后用乙酸乙酯(200ml)稀释该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到残余物，将其与甲醇(60ml)一起回流16小时。浓缩并通过硅胶柱纯化所得残余物(乙酸乙酯/石油醚，1∶4)而得到标题化合物，为乳色固体(900mg，56％)。Mp.135-137℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.05(s，1H)，7.50-7.29(m，2H)，7.21(t，J＝8.6Hz，1H)，7.01(brs，-NH)，4.88&4.69(2d，比例为4∶1的旋转异构体J＝5.9Hz，2H)，4.11&4.02(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.30(t，J＝5.4Hz，4H)，1.95(t，J＝5.4Hz，4H).
MS(m/e)：408(M++1)，376(M+-OMe)，289，180.
                         实施例63
{1-[3-氟-4-(1-亚氨基-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
             ***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201422
向实施例32中获得的4-[4-(4-氨甲基-[1，2，3]***-1-基)-2-氟-苯基]-1-亚氨基-1λ*4*-硫代吗啉(100mg，0.3mmol)在CHCl3(10ml)中的冰***液中加入饱和碳酸氢钠溶液，随后加入硫光气(36μl，0.33mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌0.5小时且然后用乙酸乙酯(30ml)稀释。用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分得到残余物，将其与甲醇(20ml)一起回流20小时。除去挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(CHCl3/MeOH，1∶4)而得到标题化合物，为白色固体(70mg，71％)。Mp.198℃。
1H NMR(CDCl3)：δ9.69(br s，1H)，8.72&8.65(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.88-7.65(m，2H)，7.40(t，J＝8.9Hz，1H)，4.75&4.45(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.4Hz，2H)，4.01&3.90(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.60(t，J＝11.8Hz，2H)，3.49-3.30(br s，2H)，3.22-2.80(m，4H).
MS(m/e)：382(M++1)，291，249，104.
                        实施例64
1-[1-(3，5-二氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                    基]-3-甲基-硫脲
Figure A0380443201431
向40％甲胺(10mL)溶液中加入实施例33中获得的4-[2，6-二氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-吗啉(0.2g)并在室温下搅拌30分钟。用1N HCl中和该反应混合物并用水稀释。用乙酸乙酯(20mL×2)提取水层并用盐水洗涤合并的有机层且用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(洗脱剂；氯仿/乙酸乙酯，8∶2)而得到标题化合物，为淡黄色晶体(0.12g，50％)。Mp.181℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.09(s，1H)，7.40-7.20(m，2H)，6.60(br s，4H)，6.35(br s，1H)，4.93(d，J＝5.4Hz，2H)，3.90-3.75(m，4H)，3.35-3.20(m，4H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H).
MS(m/e)：369(M++1)，335，296，251.
                     实施例65
1-乙基-3-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫脲
在0℃下向实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.2g，0.65mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(143mg，1.4mmol)，随后加入异硫氰酸乙酯(112mg，1.28mmol)。使该反应混合物达到室温并在相同温度下搅拌18小时。加入乙酸乙酯(50mL)并用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿，2∶3)而得到标题化合物，为白色粉末(100mg，39％)。
Mp.204℃.
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，7.92-7.65(m，21H)，7.61(br s，1H)，7.35(t，J＝8.6Hz，1H)，4.80(d，J＝4.9Hz，2H)，3.82-3.61(t，J＝9.0Hz，2H)，3.51-3.30(br s，5H)，3.20-2.80(m，4H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(m/e)：397(M++1)，352，310，265，175，157，90.
                         实施例66
1-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基氨基-
               肼基甲硫酮(methanethione)
Figure A0380443201442
向实施例19中获得的C-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.25g，0.85mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入4-(4-甲基苯基)-3-氨基硫脲(231mg，1.27mmol)并加热至90℃下12小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(甲醇/氯仿，1∶24)而得到标题化合物，为乳色固体(110mg，35％)。Mp.174-176℃。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.62(br s，2H)，8.11(s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.25(t，J＝9.1Hz，1H)，4.40(d，J＝5.6Hz，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.92-2.71(m，4H).
MS(m/e)：368(M+)，322，293，248，174，148，104.
                        实施例67
[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-二硫
                     代氨基甲酸甲酯
将实施例17中获得的C-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.3g，1.08mmol)、二硫化碳(0.13mL，2.16mmol)和三乙胺(0.1mL，1.08mmol)在无水THF(20mL)中的溶液在0℃下搅拌7小时。在加入碘化钾(0.15g，1.08mmol)后再将该反应混合物搅拌0.5小时且然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。用水、随后用盐水洗涤有机部分且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱色谱纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.35g，85％)。Mp.148℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.97(br s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，1H)，5.08(d，J＝5.4Hz，2H)，4.00(s，3H)，4.01-3.80(m，4H)，3.25-3.05(m，4H).
MS(m/e)：320(M-47)，233，149.
                         实施例68
{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
             ***-4-基甲基}-二硫代氨基甲酸甲酯
Figure A0380443201452
通过如实施例67中所述的步骤由实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.2g，0.65mmol)制备标题化合物(0.21g，80％)。Mp.184℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ10.26(br s，1H)，8.32(s，1H)，7.80-7.60(m，2H)，7.35(t，J＝8.8Hz，1H)，4.95(d，J＝5.9Hz，2H)，3.75(t，J＝11.5Hz，2H)，3.40-3.20(br s，2H)，3.20-2.80(m，4H)，2.56(s，3H).
MS(m/e)：400(M++1)，352，334，265，175.
                      实施例69
{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯
基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-二硫代氨基甲酸甲酯
Figure A0380443201461
通过如实施例67中所述的步骤由实施例30中获得的C-{1-[4-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-基)-3-氟-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(0.2g，0.48mmol)获得标题化合物(0.20g，80％)。Mp.139-140℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.80-3.60(m，4H)，3.35-3.15(m，4H)，1.59(s，3H).
MS(m/e)：368(M+-SCH3)，281.
                         实施例70
1-苯甲酰基-3-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-
                       基甲基]-硫脲
将实施例17中获得的C-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.3g，1.08mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(0.2g，1.3mmol)在无水丙酮(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。浓缩并通过柱色谱法纯化所得残余物而得到标题化合物，为白色固体(0.28g，60％)。Mp.138℃。
1H NMR(CDCl3)：δ11.25(br s，1H)，9.12(br s，1H)，8.13(s，1H)，7.90-7.70(m，3H)，7.70-7.30(m，4H)，7.05(t，J＝8.7Hz，1H)，5.12(d，J＝5.4Hz，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.25-3.05(m，4H).
MS(m/e)：441(M+)，422，382，320，233，122，105.
                        实施例71
吡嗪-2-甲酸[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基
                       甲基]-酰胺
Figure A0380443201472
向吡嗪2-甲酸(0.09g，0.72mmol)和DCC(0.2g，1.08mmol)在干燥乙腈(20mL)中的溶液中加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)并搅拌15分钟。然后向该反应混合物中加入实施例17中获得的C-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.2g，0.72mmol)在干燥乙腈(5mL)中的溶液并再搅拌4小时。蒸发乙腈得到浓稠液体，将其倾入碎冰而的白色固体。通过柱色谱法进一步纯化该固体。产率-0.15g，60％。
Mp.215℃.
1H NMR(CDCl3)：δ9.40(s，1H)，8.70(d，J＝2.4Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.40(br s，1H)，8.01(s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，1H)，4.84(d，J＝6.4Hz，1H)，4.01-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：384(M++1)，336，206，172.
                        实施例72
N-{1-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基}-
                     吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0380443201481
将吡嗪-2-甲酸(127mg，1.02mmol)和DCC(211mg，1.02mmol)在乙腈(5mL)中的溶液加入到实施例19中获得的C-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(200mg，0.68mmol)在干乙腈(10mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌6小时。然后将该反应混合物倾入冰冷的水中并用乙酸乙酯(20mL×2)提取。用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(丙酮/氯仿，15∶85)而得到标题化合物(245mg，90％)。Mp.216-218℃。
1H NMR(CDCl3)：δ9.40(s，1H)，8.81(s，1H)，8.55(s，1H)，8，42(br s，.1H)，8.01(s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，1H)，4.85(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：400(M++1)，95.
                        实施例73
二硫代碳酸O-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-
                      基甲基]酯S-甲酯
在0-5℃下向实施例2中获得的[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲醇(0.3g，1.08mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(0.12g，1.08mmol)，随后加入二硫化碳(0.24g，3.23mmol)并将该反应混合物在相同温度下搅拌3小时。随后向其中加入碘化钾(0.15g，1.08mmol)。然后用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯(30mL×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的乙酸乙酯部分并用硫酸钠干燥。通过柱色谱法纯化浓缩时获得的油状液体而得到标题化合物，为白色固体(0.2g，51％)。Mp.118℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.55-7.35(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.00(s，3H)，4.01-3.80(m，4H)，3.25-3.05(m，4H)，2.56(s，3H).
MS(m/e)：369(M++1)，309，279，233.
                        实施例74
4-{2-氟-4-[4-(吡啶-2-基氧基甲基)-[1，2，3]***-1-基]-苯基}-吗啉和1-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                     基]-1H-吡啶-2-酮
Figure A0380443201491
向氢化钠(23mg，0.97mmol)在干燥DMF(5mL)中的混悬液中加入2-吡啶醇(0.11g，1.21mmol)并搅拌10分钟。向上述混悬液中加入实施例8中获得的甲磺酸1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲酯(0.3g，0.81mmol)在干DMF(2mL)中的溶液并加热至60℃下2小时。然后用乙酸乙酯(30mL)稀释该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过柱色谱法纯化所得残余物而得到最初的化合物74A(20mg，10％)，随后得到化合物74B(150 mg，53％)。Mp.158℃。
化合物74A：
1H NMR(CDCl3)：δ8.20-8.10(m，1H)，8.01(s，1H)，7.70-7.40(m，3H)，7.10-6.75(m，3H)，5.58(s，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：356(M++1)，263，233，113，96.
化合物74B：
1H NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.63(dd，J＝6.8&1.5Hz，1H)，7.60-7.30(m，3H)，7.0(t，J＝8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝9.3Hz，1H)，6.22(t，J＝6.6Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.30-3.10(m，4H).
MS(m/e)：356(M++1).
                         实施例75
N-{1-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基}-
                       吡啶-2-甲酰胺
通过如实施例71中所述的步骤由实施例19中报导的C-[1-(3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(200mg，0.68mmol)、吡啶-2-甲酸(126mg，1.02mmol)和PCC(211mg，1.02mmol)得到标题化合物(245mg，90％)。Mp.190-192℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.65(br s，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.50-7.31(m，3H)，7.05(t，J＝8.7Hz，1H)，4.85(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：399(M++1)，224，148，100，93.
                        实施例76
[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基甲基]-硫脲
Figure A0380443201511
向实施例34中获得的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-吗啉(0.1g，0.313mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氨溶液(18％，1mL)并在室温下搅拌5小时。然后用乙酸乙酯(40mL)稀释该反应混合物并用水、饱和NaHCO3溶液和盐水依次洗涤有机部分。在用硫酸钠干燥并浓缩时得到浓稠残余物，将其通过柱色谱法纯化而得到标题化合物(90mg，90％)。Mp.192℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.10(s，1H)，7.50-7.30(m，2H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，6.43(br s，2H)，4.82(br s，2H)，3.90-3.70(m，4H)，3.20-3.0(m，4H).
MS(m/e)：337(M++1)，320，278，233，196.
                        实施例77
{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
                 ***-4-基甲基]-硫脲
在0℃下向实施例37中获得的4-[2-氟-4-(4-异硫氰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉-1-氧化物(100mg，0.28mmol)在氨水(18％，3mL)中的溶液中加入甲醇(几滴)并在室温下搅拌0.5小时。过滤出形成的沉淀并用***洗涤该固体而得到标题化合物(103mg，98％)。Mp.228-230℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.60(s，1H)，8.05(br s，1H)，7.82-7.61(m，2H)，7.31(t，J＝8.6Hz，1H)，7.22-7.02(m，2H)，4.75(br s，2H)，3.71(t，J＝11.3Hz，2H)，3.51-3.30(brs，2H)，3.20-2.82(m，4H).
MS(m/e)：369(M++1)，297，271，215，195，103.
                        实施例78
1-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
               ***-4-基甲基}-3-甲基-硫脲
Figure A0380443201521
在0℃下将实施例37中获得的4-[2-氟-4-(4-异硫氰酰基甲基-[1，2，3]***-1-基)-苯基]-硫代吗啉-1-氧化物(100mg，0.28mmol)在40％甲胺(3mL)中的溶液搅拌30分钟。过滤出形成的沉淀并用***洗涤该固体而得到标题化合物(107mg，98％)。Mp.182-184℃。
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.55(s，1H)，7.91(br s，1H)，7.81-7.60(m，2H)，7.30(t，J＝9.0Hz，1H)，4.82(br s，2H)，3.71(t，J＝11.1Hz，2H)，3.52-3.31(m，2H)，3.22-2.80(m，7H).
MS(m/e)：382(M+)，380，349，310，265，103，
                          实施例79
2，2-二氯-N-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基
                        甲基]-乙酰胺
Figure A0380443201522
在0℃下向实施例17中获得的C-[1-(3-氟-4-吗啉-4-基-苯基)-1H-[1，2，3]***-4-基]-甲胺(0.2g，0.72mmol)和三乙胺(0.14g，1.44mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中加入二氯乙酰氯(0.16g，1.08mmol)。使该体系逐步达到室温并搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(40mL)稀释反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过柱色谱法纯化所得物质而得到标题化合物，为白色固体(0.2g，70％)。Mp.190℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.60-7.20(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H)，4.01-3.80(m，4H)，3.25-3.05(m，4H).
MS(m/e)：388(M+)，354，271，233.
                         实施例80
N-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]
                ***-4-基甲基}-甲磺酰胺
在0℃下向实施例27中获得的C-{1-[3-氟-4-(1-氧代-1λ*4*-硫代吗啉-4-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基}-甲胺(100mg，0.32mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(50mg，0.5mmol)，随后加入甲磺酰氯(44mg，0.39mmol)并在室温下搅拌2小时。然后使该反应混合物吸附在硅胶上并通过柱色谱法纯化(甲醇/氯仿，1∶24)而得到磺酰胺衍生物(121mg，97％)。Mp.174-176℃
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)：δ8.72(s，1H)，7.91-7.60(m，2H)，7.35(t，J＝9.3Hz，1H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，3.71(t，J＝11.3Hz，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.22.-2.80(m，4H)，2.95(s，3H).
MS(m/e)：388(M++1)，372，352，312，180，96.
                           实施例81
N-{1-[3-氟-4-(-4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲
              基}-吡啶-2-硫代甲酰胺
Figure A0380443201541
在氩气环境中向实施例75中获得的N-{1-[3-氟-4-(-4-硫代吗啉基)苯基]-1H-1，2，3-***-4-基甲基}吡啶-2-甲酰胺(150mg，0.38mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入P4S10(167mg，0.38mmol)和HMDO(六甲基二硅氧烷，61mg，0.38mmol)。将该反应混合物回流24小时并冷却至室温。蒸发甲苯后加入饱和碳酸氢钠并用乙酸乙酯(20mL×2)提取。用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚，1∶4)纯化而得到标题化合物，为白色固体(97mg，60％)、Mp.158-160℃。
1H NMR(CDCl3)：δ10.7(br s，1H)，8.71(d，J＝8.3Hz，1H)，8.50(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.80(t，J＝6.4Hz，1H)，7.50-7.31(m，2H)，7.05(t，J＝8.8Hz，1H)，5.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.70(m，4H).
MS(m/e)：415(M++1)，386，349，307，207.
                        实施例82
{1-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲
                基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
向实施例62中获得的{1-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯(0.18g，0.44mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入5％HCl水溶液(3ml)和并在室温下搅拌24小时。用NaHCO3溶液中和该反应混合物并用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水、随后用盐水洗涤合并的有机部分并用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/氯仿，1∶9)纯化而得到标题化合物，为淡黄色固体(120mg，75％)。Mp.145-147℃。
1H NMR(CDCl3)：δ9.58(br s，-NH)，8.70&8.61(2s，比例为4∶1的旋转异构体1H)，7.81-7.60(m，2H)，7.31(t，J＝9.1Hz，1H)，4.72&4.39(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.6Hz，2H)，3.80&3.91(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.50-3.30(m，4H)，2.60-2.40(m，4H).
MS(m/e)：364(M++1)，332(M+-OMe)，245.
                        实施例83
{1-[3-氟-4-(4-羟基亚氨基-哌啶-1-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***
             -4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201551
向实施例82中获得的{1-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯(90mg，0.25mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入吡啶(40mg，0.5mmol)，随后加入羟基胺盐酸盐(34mg，0.5mmol)并回流1小时。然后用乙酸乙酯(100ml)稀释该反应混合物并用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化所得产物(MeOH/CHCl3，1∶9)而得到标题化合物，为白色固体(30mg，32％)。Mp.141-142℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.89(br s，1H)，8.20 and 8.05(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.61-7.40(m，2H)，7.11(t，J＝8.6Hz，1H)，4.88 and 4.59(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.6Hz，2H)，4.05&3.91(2s，比例为1∶4的旋转异构体3H)，3.40-3.20(m，4H)，2.69-2.50(m，4H).
MS(m/e)：379(M++1)，347(M+-OMe)，331，260.
                        实施例84
{1-[4-(4-二氰基亚甲基-哌啶-1-基)-3-氟-苯基]-1H-[1，2，3]三
          唑-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯
向丙二腈(22mg，0.33mmol)和CsF(42mg，0.28mmol)在乙醇(5ml)中的搅拌溶液中加入实施例82中获得的{1-[3-氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-1H-[1，2，3]***-4-基甲基}-硫代氨基甲酸O-甲酯(100mg，0.28mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时且然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。用水、随后用盐水洗涤有机部分并用硫酸钠干燥。除去挥发性成分并通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物(乙酸乙酯/石油醚，1∶1)而得到标题化合物，为白色固体(45mg，40％)。Mp.198℃。
1H NMR(CDCl3)：δ8.11&7.81(2s，比例为4∶1的旋转异构体，1H)，7.60-7.39(m，2H)，7.26(t，J＝8.6Hz，1H)，4.88&4.69(2d，比例为4∶1的旋转异构体，J＝5.6Hz，2H)，4.11&4.02(2s，比例为1∶4的旋转异构体，3H)，3.40(t，J＝5.4Hz，4H)，3.02(t，J＝5.4Hz，4H).
MS(m/e)：412(M++1)，408，380(M+-OMe)，282，119.
                         实施例85
{1-[3，5-二氟-4-(4-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-[1，2，3]***-4-
              基甲基}硫代氨基甲酸O-甲酯
Figure A0380443201562
向制备18中获得的1-(4-叠氮基-2，6-二氟苯基)-4-哌啶酮(1.5g，5.90mmol)和二异丙基乙胺(767mg，5.95mmol)的DMF溶液(5ml)中加入丙-2-炔基-硫代氨基甲酸-O-甲酯(921mg，7.14mmol)，随后分次加入碘化亚铜(1.13g，5.95mmol)并在室温下搅拌0.5小时。向该反应混合物中加入饱和氯化铵(20ml)，随后加入氢氧化铵溶液。然后用乙酸乙酯(150ml)稀释该蓝色溶液并分离水层。用水、随后用盐水洗涤有机层且用硫酸钠干燥。蒸发挥发性成分并通过硅胶柱纯化所得残余物(乙酸乙酯/石油醚：1∶1)而得到标题化合物(900mg，40％)，mp175-176℃。
1H NMR(CDCl3)：δ9.69(bs，1H，D2O可交换的)，8.74&8.70(2s，1H，比例为4∶1的旋转异构体)，7.75(d，J＝9.2Hz，2H)，4.73&4.44(2d，J＝5.3Hz，2H，比例为4∶1的旋转异构体)，3.95&3.88(2s，3H，比例为1∶4的旋转异构体)，3.58-3.40(m，4H)，2.57-2.41(m，4H).
MS(m/e)：382(M++1)，350(M+-OMe)，334，318，293，265.
                        体外数据
通过肉汤微量稀释技术、按照Approved Standards第5版NCCLS文件M7-A5 Vol 20-No 2，2000 Villinova，PA中指定的指导原则，测定最低抑制浓度(MICs)。
用DMSO制备测试化合物的起始储备溶液。随后用无菌MuellerHinton肉汤(Difco)(MHB)稀释两倍。
将冷冻的储备培养物接种入250mL Erlyn Meyer烧瓶中的50mL无菌MHB中。
MHB的组成如下：
牛肉提取物粉-2.0g/升
酪蛋白酸解物-17.5g/升
可溶性淀粉-1.5g/升
最终pH 7.3±0.1
在35℃下将烧瓶在旋转振荡器上以150rpm保温4-5小时。通过用无菌MHB将培养物稀释得到浊度为0.5的McFarland标准物而制备接种物。其相当于1-2×108CFU/mL。用无菌肉汤进一步稀释该储备物而得到1-2×106CFU/mL。将50μl上述稀释的接种物加入到1-10个孔中。将该平板在37℃下保温过夜。
将MIC读取为如通过肉眼(unaided eye)检测到的完全抑制有机体(organism)在微量稀释孔中生长的最低化合物浓度。
    有机体     培养物号     DRCC号
    金黄色葡萄球菌     ATCC 33591     019
    金黄色葡萄球菌     ATCC 49951     213
    金黄色葡萄球菌     ATCC 29213     035
    粪肠球菌     ATCC 29212     034
    粪肠球菌     NTCC 12201     153
    屎肠球菌     NTCC 12202     154
    大肠埃希氏杆菌     ATCC 25922     018
ATCC：美国典型培养物保藏所(American Type CultureCollection)，USA
NCTC：国家典型培养物保藏所(National Collections of TypeCultures)，Colindale，UK
DRCC：Dr.Reddy氏培养物保藏所(Dr.Reddy′s CultureCollection)，Hyderabad，India
体外抗菌活性数据如表1中所示。
                                  表1
              化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的体外活性
  实施例序号                              抗微生物筛选(MIC)μg/mL
        金黄色葡萄球菌            肠球菌属   大肠杆菌
    019MRSA    213Smith S     035S     034S     153R     154R     18S
    51     1     1     1     2     1     2     32
    52     2     2     2     2     2     2     256
    54     2     2     4     4     4     4     32
    55     4     4     4     18     4     8     32
    56     1     1     2     2     2     8     32
    58     1     2     2     4     2     4     32
    59     2     2     4     8     8     8     ＞32
    60     1     1     2     2     1     4     ＞32
    61     2     2     4     2     2     8     ＞32
    67     1     1     1     1     1     1     32

Claims (64)

1.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其立体异构体、其多晶型物、其区域异构体、其旋转异构体、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物：
其中R1代表：卤素；叠氮基；硫醇；异硫氰酸酯；异吲哚-1，3-二酮；NHR4，其中R4代表氢原子或取代或未被取代的基团，所述的取代或未被取代的基团选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)酰基、硫代(C1-C10)酰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C3-C10)环烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基羰基，(C2-C10)链烯基羰基、杂芳基、芳氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基硫代羰基、(C1-C10)烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、-C(＝S)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝S)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-(C1-C10)烷基、-C(＝NH)-芳基、-S(O)2(C1-C10)烷基、-S(O)2芳基、硫代吗啉基硫代羰基、吡咯烷基硫代羰基或-C(＝O)-N(R′R″)，其中R′和R″一起形成含有氮和任选含有一个或两个其它选自O、S或N的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；OR5，其中R5代表氢；取代或未被取代的基团，这些基团选自(C1-C10)酰基、杂芳基、-S(O)2(C1-C10)烷基、-S(O)2芳基或-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基；N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个其它选自O、S或N的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；R2与R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、S(O)n，其中n代表1-2、C(Rp)2，其中Rp代表氢或-(Rp)2一起代表任选含有一个或两个其它选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或取代或未被取代的基团，所述的取代或未被取代的基团选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基；或Y1、Y2或Y3中的任意一个或两个可以代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320003C1
2.如权利要求1中所述的化合物，其中R′与R″形成的5或6元杂环和/或-(R6)2形成的杂环选自吡咯烷基、吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、苯并噻唑、苯并咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中R4、44a、44b、44c、44d、44e、R、R7、由R′与R″形成的杂环和-(R6)2形成的杂环组成的基团上的取代基选自卤原子、羟基、氨基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、＝O、＝S、芳基、羟基芳基、吡啶基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、(C1-C10)烷氧基芳基、(C1-C10)烷氧羰基和羧酸或其衍生物。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中R2、R3、R5、Ra和由-(Rp)2形成的环上的取代基选自羟基、卤素、硝基、氨基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、＝O、＝S、氰基和羧酸或其衍生物。
5.如权利要求1中所述的化合物，其中Y1、Y2和Y3上的取代基选自羟基、硝基、氰基、氨基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、卤原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、芳基、苄氧基、酰基和酰氧基。
6.如权利要求1中所述的化合物，其中由-(Rp)2形成的5或6元环选自四氢呋喃、[1，3]二氧戊环、[1，3]二噁烷。
7.如权利要求1中所述的通式(I)的化合物，选自下列化合物或其药物上可接受的盐：
Figure A038044320007C1
Figure A038044320008C1
8.如权利要求1或7中所述的通式(I)的化合物，其中所述的药物上可接受的盐选自下列物质：Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn、Mn的盐；有机碱、手性碱、天然氨基酸、非天然氨基酸、取代氨基酸、胍、取代胍的盐；铵、取代的铵盐、铝盐或酸加成盐。
9.如权利要求8中所述的通式(I)的化合物，其中所述的有机碱的盐选自N，N′-二乙酰基乙二胺、甜菜碱、咖啡因、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、哈胺、异丙胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇、二乙醇胺、葡甲胺、乙二胺、N，N′-二苯基乙二胺、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基苯乙胺、胆碱、胆碱氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苄胺、苯乙胺、二烷基胺、三烷基胺、硫胺素、氨基嘧啶、氨基吡啶、嘌呤或亚精胺。
10.如权利要求8中所述的通式(I)的化合物，其中所述的手性碱的盐选自烷基苯胺、甘氨醇或苯基甘氨醇。
11.如权利要求8中所述的通式(I)的化合物，其中所述的天然氨基酸的盐选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸或苯丙氨酸的盐。
12.如权利要求8中所述的通式(I)的化合物，其中所述的非天然氨基酸、取代氨基酸的盐选自D-异构体、胍和取代胍的盐，其中所述的取代基选自硝基、氨基、烷基、链烯基或炔基。
13.如权利要求8中所述的通式(I)的化合物，其中所述的酸加成盐选自硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐或酮戊二酸盐。
14.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320009C1
其中R1代表叠氮基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环状基团、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；
或
该方法包括下列步骤：
(a)(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
Figure A038044320010C2
其中X代表卤原子；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A038044320010C3
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
Figure A038044320010C4
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iv)将通式(Ie)的化合物转化成通式(If)的化合物：
Figure A038044320011C2
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(v)将通式(If)的化合物还原成通式(I)的化合物：
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(vi)将R1代表羟基的通式(I)的化合物转化成R1代表OR5的通式(I)的化合物，其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基且所有其它符号如上述所定义；和
(vii)将R1代表OR5、其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的通式(I)化合物转化成R1代表代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义的通式(I)化合物；或
(b)(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A038044320012C1
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(ii)使R1代表羟基的通式(1)的化合物与MsCl、三乙胺和叠氮化钠反应而生成通式(I)的化合物：
其中R1代表叠氮基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；或
(c)(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物：
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A038044320012C4
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A038044320013C1
其中R1代表卤原子；且Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(ii)将R1代表卤原子的通式(I)化合物转化成R1代表叠氮基的通式(I)的化合物。
15.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表叠氮基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表-S(O)n，其中n代表1或2；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；
或
Figure A038044320014C1
该方法包括通过使用间-氯过苯甲酸(m-CPBA)或过氧化氢氧化通式(I)化合物的步骤，其中R1代表叠氮基；Z代表′S′，而所有其它符号如上述所定义。
16.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
R1代表NHR4，其中R4代表氢原子，R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环状基团、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括下列步骤：
(a)(i)将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物：
其中通式(If)化合物的结构式如下：
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ig)化合物的结构式如下：
Figure A038044320015C3
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(ii)将通式(Ig)的化合物还原成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子，且所有其它符号如上述所定义；或
(b)(i)将R1代表叠氮基的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物：
Figure A038044320015C4
其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子；Y1、Y2、Y3、R2、R3和Z如上述所定义。
17.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320016C1
其中R1代表羟基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中RP代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320016C2
该方法包括下列步骤：
(a)(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
其中X代表卤原子；R2和R3如上述所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A038044320017C2
其中Z、Y1、Y2和Y3如上述所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
Figure A038044320017C4
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
(iv)将通式(Ie)的化合物转化成通式(If)的化合物：
其中Rc代表(C1-C10)烷基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；和
(v)将通式(If)的化合物还原成通式(I)的化合物：
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；或
(b)(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物，
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A038044320018C4
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A038044320019C1
其中R1代表羟基；Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；或
(c)(i)将通式(Ie)的化合物转化成通式(I)的化合物：
其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如上述所定义；
其中通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表OR5，其中R5代表取代或未被取代的(C1-C10)酰基；且所有其它符号如上述所定义；和
(ii)将R1代表OR5、其中R5如上述所定义的通式(I)化合物水解成通式(I)的化合物，其中R1代表羟基且所有其它符号如上述所定义。
18.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320020C1
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的乙酰基，R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320020C2
该方法包括使通式(I)的化合物与硫羟乙酸反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义。
19.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320021C1
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-R4a，其中R4a代表(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C10)烷基或-C(＝S)-芳基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括使通式(I)的化合物与酰胺和Lawesson′s试剂(2，4-双(甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷丁环-2，4-二硫化物)的溶液反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝O)-R4a，其中R4a代表(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-(C1-C10)烷基或-C(＝S)-芳基且所有其它符号如上述所定义。
20.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-R4b，其中R4b代表(C1-C10)烷基、环(C3-C10)烷基、芳基、(C2-C10)链烯基或-C(＝O)-烷基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括下列步骤：
(a)(i)使通式(I)的化合物与三苯膦/水或H2-Pd/C反应而得到通式(I)的化合物，
其中反应物通式(I)化合物的结构式如下：
其中R1代表叠氮基且所有其它符号如上述所定义；
在生成物通式(I)化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义；
(ii)使R1代表NHR4、其中R4代表氢原子的通式(I)化合物与硫光气或二硫化碳和氯代甲酸甲酯反应而得到通式(I)的化合物，
其中R1代表异硫氰酸酯基且所有其它符号如上述所定义；
(iii)将R1代表异硫氰酸酯基的通式(I)化合物转化成通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-OR4b，其中R4b如上述所定义且所有其它符号如上述所定义。
21.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基或-C(＝S)-N(R′R″)的取代或未被取代基团，其中R′和R″一起形成含有氮且任选含有一个或两个选自O、S或N的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元环状基团；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320024C1
该方法包括使通式(I)的化合物与氨气或胺反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表异硫氰酸酯基且所有其它符号如上述所定义。
22.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320024C2
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)-R4c，其中R4c代表(C1-C10)烷基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括使通式(I)的化合物与CS2和烷基卤反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义。
23.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-C(＝S)NH-R4d，其中R4d代表C(＝O)-芳基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括使通式(I)的化合物与苯甲酰基异硫氰酸酯反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义。
24.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝O)-杂芳基的取代或未被取代基团；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S-NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320027C1
该方法包括使通式(I)的化合物与杂芳基酰氯反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义。
25.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320027C2
其中R1代表OR5，其中R5代表取代或未被取代的杂芳基或R1代表N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个选自O、S或N的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元任选杂环；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S-NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320028C1
该方法包括使通式(I)的化合物与2-吡啶醇反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表OR5，其中R5代表取代或未被取代的S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基且所有其它符号如上述所定义。
26.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320028C2
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-(C＝O)-R4e，其中R4e代表(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C2-C10)链烯基、卤代(C1-C10)烷基、芳基、芳氧基、杂芳基、(C2-C10)链烯氧基、(C1-C10)烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C1-C10)烷基硫代羰基或(C1-C10)芳基硫代羰基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320029C1
该方法包括使通式(I)的化合物与酰基卤、氯代甲酸烷基酯或酸酐反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义。
27.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表OR5，其中R5代表选自-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S-NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
该方法包括使通式(I)的化合物与CS2和烷基卤反应的步骤，在通式(I)的化合物中，R1代表OR5，其中R5代表代表氢原子且所有其它符号如上述所定义。
28.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320030C2
其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-NH2；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S-NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320031C1
该方法包括下列步骤：
(a)使通式(I)的化合物与二叔丁氧羰基硫脲反应，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且所有其它符号如上述所定义；或
(b)使通式(I)的化合物与盐酸胍反应，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自S(O)2(C1-C10)烷基或S(O)2芳基的取代或未被取代基团且所有其它符号如上述所定义。
29.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320031C2
其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-(C1-C10)烷基或-C(＝NH)-芳基的取代或未被取代基团；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；
或
该方法包括下列步骤：
(i)使通式(I)的化合物与二叔丁氧羰基醚[(BOC)2O]反应而得到通式(I)的化合物，
其中反应物通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A038044320032C2
其中R4代表-C(＝S)-NH2且所有其它符号如上述所定义；
其中生成物通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A038044320032C3
其中R1代表NHR4，其中R4代表被叔丁氧羰基取代的-C(＝S)-NH2且所有其它符号如上述所定义；和
(ii)使上述通式(I)的化合物与通式(Ij)的化合物反应：
                   R7-NH(Ij)
其中R7代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基或芳基，
从而得到通式(I)的化合物，其中R1代表NHR4，其中R4代表选自-C(＝NH)-(C1-C10)烷基或-C(＝NH)-芳基的取代或未被取代基团且所有其它符号如上述所定义。
30.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320033C1
其中R1代表卤素；叠氮基；硫醇；异硫氰酸酯；异吲哚-1，3-二酮；NHR4，其中R4代表氢，选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)酰基、硫代(C1-C10)酰基、(C1-C10)烷氧羰基、(C3-C10)环烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基羰基、(C2-C10)链烯基羰基，杂芳基、芳氧羰基、杂芳基羰基、杂芳基硫代羰基、(C1-C10)烷氧基硫代羰基、(C2-C10)链烯氧基硫代羰基、芳氧基硫代羰基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝O)-芳基、-C(＝O)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝O)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝O)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝O)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-NH2、-C(＝S)-NH-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-N-((C1-C10)烷基)2、-C(＝S)-NH-(C2-C10)链烯基、C(＝S)-C(＝O)-(C1-C10)烷氧基、-C(＝S)-C(＝O)-芳氧基、-C(＝S)-O-C(＝O)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-(C1-C10)烷基、-C(＝S)-C(＝S)-芳基、-C(＝S)-NH-C(＝O)-芳基、-C(＝S)-NH-芳烷基、-C(＝S)-NH-杂芳烷基、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-(C1-C10)烷基、-C(＝NH)-芳基、S(O)2(C1-C10)烷基、S(O)2芳基、硫代吗啉基硫代羰基、吡咯烷基硫代羰基或-C(＝S)-N(R′R″)的取代或未被取代基团，其中R′和R″一起形成含有氮和任选含有一个或两个选自O、S或N的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；OR5，其中R5代表氢、选自(C1-C10)酰基、杂芳基、S(O)2(C1-C10)烷基、S(O)2芳基或-C(＝S)-S-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团；N(R6)2，其中-(R6)2一起代表含有氮和任选含有一个或两个选自O、S或N的其它杂原子的取代或未被取代的5或6元杂环；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表-S(O)n，其中n代表1-2；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；
或
该方法包括通过使用间-氯过苯甲酸(m-CPBA)或过氧化氢氧化通式(I)化合物的步骤，其中Z代表′S′，而所有其它符号如上述所定义。
31.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
Figure A038044320034C2
其中R1代表卤原子；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320035C1
该方法包括使通式(I)的化合物在有PPh3或P(烷基)3存在下与SOCl2、PCl3/PBr3、四卤代甲烷反应的步骤，其中R1代表羟基且所有其它符号如上述所定义。
32.通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的制备方法：
其中R1代表′SH′；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320036C1
该方法包括下列步骤：
(i)使通式(I)的化合物与碱和硫羟乙酸反应，其中R1代表卤原子，从而得到通式(Ih)的化合物：
Figure A038044320036C2
其中所有其它符号如上述所定义；
(ii)使通式(Ih)的化合物与碱反应得到通式(I)的化合物，其中R1代表SH且所有其它符号如上述所定义。
33.药物组合物，包含通如权利要求1中所述的通式(I)的化合物和药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物，其中通式(I)化合物的结构式如下：
Figure A038044320036C3
34.如权利要求33中所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液或混悬剂形式。
35.治疗或预防细菌感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1中所述的通式(I)化合物。
36.治疗或预防细菌感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求33或34中所述的药物组合物。
37.组合物，其包含如权利要求7中所述的化合物和药物上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。
38.如权利要求37中所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液或混悬剂形式。
39.治疗或预防细菌感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求7中所述的通式(I)化合物。
40.治疗或预防细菌感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求37或38中所述的组合物的步骤。
41.通式(Ie)的化合物：
其中R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320038C1
42.制备如权利要求41中所述的通式(Ie)化合物的方法：
Figure A038044320038C2
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求41中所定义；
该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
其中X代表卤原子；R2和R3如权利要求41中所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
其中Z、Y1、Y2和Y3如权利要求41中所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
Figure A038044320039C1
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求41中所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求41中所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
Figure A038044320039C3
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求41中所定义。
43.通式(If)的化合物：
其中Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320040C2
44.制备如权利要求43中所述的通式(If)化合物的方法：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求43中所定义；
该方法包括下列步骤：
(i)使通式(Ia)的化合物与通式(Ib)的化合物反应，其中通式(Ia)化合物的结构式如下：
Figure A038044320041C1
其中X代表卤原子；R2和R3如权利要求43中所定义；
其中通式(Ib)化合物的结构式如下：
Figure A038044320041C2
其中Z、Y1、Y2和Y3如权利要求43中所定义；
从而得到通式(Ic)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求43中所定义；
(ii)通过使用还原剂将通式(Ic)的化合物还原成通式(Id)的化合物：
Figure A038044320041C4
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求43中所定义；
(iii)将通式(Id)的化合物转化成通式(Ie)的化合物：
Figure A038044320042C1
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求43中所定义；
(iv)将通式(Ie)的化合物转化成通式(If)的化合物：
其中Z、Y1、Y2、Y3、Rc、R2和R3如权利要求43中所定义。
45.通式(Ig)的化合物：
Figure A038044320042C3
其中R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
46.制备如权利要求45中所述的通式(Ig)化合物的方法：
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求45中所定义；
该方法包括下列步骤：
(i)将通式(If)的化合物转化成通式(Ig)的化合物，
Figure A038044320043C3
在通式(If)的化合物中，Rc代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基且所有其它符号如权利要求45中所定义；在通式(Ig)的化合物中，所有符号如权利要求45中所定义。
47.通式(Ij)的化合物：
其中Rd代表选自-(C1-C10)烷基、-CO2Rc、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2N(苯邻二甲酰亚胺)、-CH2NH-C(＝S)S-O(C1-C10)烷基或-CH2NH-C(＝O)-(C1-C10)烷基的取代或未被取代基团，其中Rc为取代或未被取代的(C1-C10)烷基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
48.制备如权利要求47中所述的通式(Ij)化合物的方法：
Figure A038044320044C2
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求47中所定义；
该方法包括下列步骤：
(i)用通式(Ih)的化合物将通式(Ie)的化合物转化成通式(Ij)的化合物，其中通式(Ie)化合物的结构式如下：
Figure A038044320044C3
其中Z、Y1、Y2、Y3、R2和R3如权利要求47中所定义；
其中通式(Ih)化合物的结构式如下：
Figure A038044320045C1
其中Rd如权利要求47中所定义；
其中通式(Ij)化合物的结构式如下：
Figure A038044320045C2
其中Z、Y1、Y2、Y3、Rd、R2和R3如权利要求47中所定义。
49.制备通式(I)的化合物、其衍生物、其类似物、其互变形式、其区域异构体、其旋转异构体、其立体异构体、其多晶型物、其药物上可接受的盐或其药物上可接受的溶剂化物的方法：
Figure A038044320045C3
其中R1代表NHR4，其中R4代表取代或未被取代的-S(O)2(C1-C10)烷基或-S(O)2芳基；R2和R3相同或不同且独立地代表氢、卤原子、取代或未被取代的(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、氰基、硝基、SRa、NRa、ORa，其中Ra代表取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Z代表S、O、-S(O)n，其中n代表1-2、-C(RP)2，其中Rp代表氢或-(RP)2一起代表任选含有一个或两个选自氧原子的杂原子的取代或未被取代的5或6元环、-S＝NR、-S(＝O)＝NR，其中R代表氢或取代或未被取代的(C1-C10)烷基；Y1、Y2和Y3相同或不同且独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、甲酰基、羟基、氨基或选自(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧羰基、羧基(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基磺酰基、(C1-C10)烷基羰基氨基(C1-C10)烷基、芳基羰基氨基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基羰基氧基(C1-C10)烷基、氨基(C1-C10)烷基、一(C1-C10)烷氨基、二(C1-C10)烷氨基、芳氨基、(C1-C10)烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基的取代或未被取代基团；或Y1、Y2和Y3中的任意一个或两个代表＝O、＝S、取代或未被取代的＝NOH；或
Figure A038044320046C1
该方法包括通过用烷基磺酰氯或芳基磺酰氯处理而使通式(I)的化合物反应的步骤，其中R1代表NHR4，其中R4代表氢原子且其它符号如上述所定义。
50.治疗微生物感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1中所述的通式I化合物。
51.预防处于发生细菌感染危险中的患者微生物感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1中所述的通式I化合物。
52.权利要求50所述的方法，其中所述的微生物感染是由革兰氏阳性需氧菌、厌氧有机体、耐酸有机体或革兰氏阴性菌导致的。
53.权利要求51所述的方法，其中所述的微生物感染是由革兰氏阳性需氧菌、厌氧有机体、耐酸有机体或革兰氏阴性菌导致的。
54.治疗微生物感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求7中所述的通式I化合物。
55.预防处于发生细菌感染危险中的患者微生物感染的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求7中所述的通式I化合物。
56.权利要求54所述的方法，其中所述的微生物感染是由革兰氏阳性需氧菌、厌氧有机体、耐酸有机体或革兰氏阴性菌导致的。
57.权利要求55所述的方法，其中所述的微生物感染是由革兰氏阳性需氧菌、厌氧有机体、耐酸有机体或革兰氏阴性菌导致的。
58.通式(I)化合物在治疗或预防细菌感染中的应用，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的如权利要求1中所述的通式I化合物。
59.化合物在治疗或预防细菌感染中的应用，包括对有此需要的患者给予如权利要求33或34中所述的药物组合物。
60.通式(I)化合物在治疗或预防细菌感染中的应用，包括对有此需要的患者给予治疗有效量的如权利要求7中所述的通式(I)化合物。
61.化合物在治疗或预防细菌感染中的应用，包括对有此需要的患者给予如权利要求37或38中所述的药物组合物。
62.通式(I)化合物在治疗微生物感染中的应用，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1中所述的通式(I)化合物。
63.通式(I)化合物在预防处于发生细菌感染危险中的患者微生物感染中的应用，包括对有此需要的患者给予有效量的如权利要求1中所述的通式I化合物。
64.权利要求62的化合物的应用，其中所述的微生物感染是由革兰氏阳性需氧菌、厌氧有机体、耐酸有机体或革兰氏阴性菌导致的。
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