CN1791602A - 2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤及用其制备9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1－基]－2－氨基嘌呤的方法 - Google Patents

2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤及用其制备9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1－基]－2－氨基嘌呤的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1791602A
CN1791602A CNA2004800132912A CN200480013291A CN1791602A CN 1791602 A CN1791602 A CN 1791602A CN A2004800132912 A CNA2004800132912 A CN A2004800132912A CN 200480013291 A CN200480013291 A CN 200480013291A CN 1791602 A CN1791602 A CN 1791602A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
amino
purine
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800132912A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100455583C (zh
Inventor
李炳硕
申尚勋
朴钟植
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyung Dong Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyung Dong Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyung Dong Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kyung Dong Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1791602A publication Critical patent/CN1791602A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100455583C publication Critical patent/CN100455583C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

本发明涉及新型化合物2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤和用其制备9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1－基]－2－氨基嘌呤(泛昔洛韦)的有效方法。本发明的2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤用通式(II’)表示，其中R是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。本发明的泛昔洛韦的制备方法包括卤化2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤得到2－氨基－9－(2－卤代乙基)嘌呤，然后使该卤化化合物与丙二酸二乙酯反应的步骤。通过使用本发明的新化合物2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤，本发明的制备方法能够以100％的高选择性以纯品的形式制备具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物药物泛昔洛韦。此外，本发明的方法使用较温和的反应条件，因此，具有高的工业过程效率。

Description

2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤及用其制备9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲 基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的方法
技术领域
本发明涉及新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其制备9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的有效方法。本发明特别涉及用如下通式(II’)的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤来制备下式(I)的泛昔洛韦的有效方法，该方法能够在较温和的反应条件下以高选择性和高的过程效率来制备泛昔洛韦。
(式I)
(通式II’)
其中R代表羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
技术背景
制备式(I)的化合物，即泛昔洛韦的现有技术的典型例子包括欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153、5,138,057及5,917,041号。
欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153号公开了如下反应方案(1)所示的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(VIII)的2-氨基-6-氯嘌呤与下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-卤代丁烷-1-基-乙酸酯反应得到下式(X)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤，然后在作为还原催化剂的钯存在下将其还原得到式(I)的化合物。
[反应方案1]
其中X是卤素原子。
但是，如下面反应方案(2)所示，上述制备方法的严重问题在于，式(VIII)的化合物和通式(IX)的化合物的反应不但产生式(X)的化合物，也产生其异构体，即下式(XI)的7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤。这两种反应产物的比率是80％∶20％，显示化合物(X)的选择性低并且其纯化困难。
[反应方案2]
Figure A20048001329100091
其中X是卤素原子。
此外，反应方案(1)的另一严重问题在于，从式(X)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物必须使用有高度***性的钯催化剂。因此，该方法的过程效率低，不适于工业应用。
同时，美国专利第5,138,057号公开了如下反应方案(3)所示的下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(XII)的2-氨基-6，8-二氯嘌呤与如下通式(IX)的2-乙酸基甲基-4-卤代丁烷-1-基-乙酸酯反应得到下式(XIII)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，然后用钯为还原催化剂在高压下将其还原。
[反应方案3]
Figure A20048001329100101
其中X是卤素原子。
在该方法中，式(XII)的化合物和式(IX)的化合物的反应不但产生式(XIII)的化合物，也产生其异构体7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6，8-二氯嘌呤，两者的比率是94％∶6％，显示选择性有所提高。但是该方法与欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153号公开的方法一样存在一个严重的问题，就是从式(XIII)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物必须在高压条件下(超过50psi)使用有高度***性的钯催化剂。因此，该方法的工业应用仍然很困难。
此外，美国专利第5,971,041号公开了如下反应方案(4)所示的下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制备方法，其中下式(XV)的N-(2-氨基-二氯-5-嘧啶基)甲酰胺与下式(XVI)的2-乙酸基甲基-4-氨基丁烷-1-基-乙酸酯得到下式(XVII)的化合物，然后用下式(XVIII)的原甲酸三乙酯将式(XVII)的化合物转化为9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基-6-氯嘌呤，用钯作为还原催化剂将其还原得到式(I)的化合物。
[反应方案4]
Figure A20048001329100111
但是，该方法的问题在于，如下面反应方案(5)所示，制备式(XV)的化合物必须使用昂贵的起始物，如下式(XIX)所示的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶和下式(XX)所示的氯亚甲基亚胺盐；而且从式(XXI)的化合物制备最终所需的式(I)的化合物是以约32％的低产率经过多步反应来进行。该方法的另一个问题与欧洲专利第182,024号和美国专利第5,684,153公开的前述方法一样，反应必须使用有高度***性的钯催化剂。因此，该方法的过程效率低且反应路线长，其工业应用困难。
[反应方案5]
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供用于有效制备抗病毒嘌呤衍生物药物泛昔洛韦的新型化合物。
本发明的第二个目的是提供泛昔洛韦的制备方法，该方法具有高选择性并带来高的过程效率。
本发明的第三个目的是提供泛昔洛韦的制备方法，该方法使用较温和的反应条件，因此有高的过程效率。
以下将详细描述本发明。
本发明涉及如下通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤和用其有效制备下式(I)的9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(称为‘泛昔洛韦’)的方法，其中泛昔洛韦是具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物药物(参考欧洲专利第141,927号)。
(式I)
Figure A20048001329100131
(通式II’)
其中R是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
在本发明的使用通式(II’)的新型化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤制备泛昔洛韦的方法中，通式(II’)的化合物显示了100％的选择性，因此，在泛昔洛韦的制备过程中没有产生作为副产品的下式(XXIII)所示的7-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤，其是式(I)所示的泛昔洛韦的异构体且没有药性。因此，所需的化合物泛昔洛韦能够以100％的高选择性来制备。
(式XXIII)
Figure A20048001329100141
如果本发明的通式(II’)的化合物是例如下式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤或如下通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，那么通过下面概述的制备方法能够以100％的选择性来制备作为所需化合物的式(I)的泛昔洛韦。即，该制备方法包括：卤化下式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤得到如下通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，使通式(III)的化合物与下式(IV)的丙二酸二乙酯进行取代反应得到下式(V)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，还原下式(V)的化合物得到下式(VI)的2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤，乙酰化式(VI)的化合物。
(式II)
(通式III)
(X是卤素原子)
(式IV)
Figure A20048001329100153
(式V)
(式VI)
在以上本发明的制备方法的概述中式II和通式III的化合物是本发明的制备方法的核心材料。式(II)的化合物不含是其异构体的、下式(VII)所示的2-氨基-7-(2-羟乙基)嘌呤。因此，式(II)的化合物具有100％的高选择性。
(式VII)
通式(II’)的化合物也可以是有各种取代基的化合物，例如，除了式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤之外，还有下式(XXVI)的2-氨基-9-(2-甲磺酰氧基乙基)嘌呤或下式(XXVII)的2-氨基-9-(2-甲苯磺酰氧基乙基)嘌呤。上述任一种化合物作为制备嘌呤衍生物药物的中间体都是非常有用的。所述嘌呤衍生物药物诸如具有抗病毒和抗菌活性的泛昔洛韦，
(式XXVI)
(式XXVII)
通过卤化将任一种式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物转化为2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，其中式(II)、(XXVI)和(XXVII)的化合物是通式(II’)的化合物的优选例子。
同时，通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤中的卤素并没有具体限定，但是基于如下优点最优选为溴：(1)化合物(III)的制备简单，(2)反应过程很有效率，以及(3)溴化剂导致高于90％的产率。在通式(III)的衍生物中，下式(III-1)表示具有取代基溴的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤：
(式III-1)
Figure A20048001329100182
下文结合如下反应方案6以示例性的方式具体描述本发明的制备方法。在该示例中本发明的通式(II’)的新型化合物是式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤或通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤。
如下面的反应方案6所示，式(II)的2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤与卤化剂反应得到通式(III)的2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤，所述卤化剂例如四氯化碳、碘化钠、碘化钾、二溴三苯膦、四溴化碳和N-溴代琥珀酰亚胺，该反应条件是在极性或非极性有机溶剂中；温度约0-100℃，优选为约20-40℃；时间约2到10小时，优选为约3到5小时。通式(III)的化合物与式(IV)的丙二酸二乙酯在碱存在下反应得到式(V)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠或乙醇钠。该反应条件是在极性有机溶剂中，温度约0-100℃，优选为40-60℃，时间约2-10小时，优选为约3-5小时。然后，分离或未经分离的式(V)的化合物与还原剂，如硼氢化钠或氢化铝锂，反应得到式(VI)的2-氨基-9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基]嘌呤。该反应条件是在极性或非极性有机溶剂中；温度约0-100℃，优选为40-60℃；时间约2到10小时，优选为约3到5小时。然后，式(VI)的化合物与乙酸酐反应产生最终所需的式(I)的化合物(泛昔洛韦)。该反应条件是在非极性有机溶剂中，温度约0-100℃，优选为20-40℃，时间约2-10小时，优选为约3-5小时。
[反应方案6]
其中X是卤素原子。
用于本发明的制备方法的优选有机溶剂例子包括N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及诸如甲醇、乙醇和异丙醇的1到3个碳原子的低级醇溶剂，以及它们的混合物。优选的非极性有机溶剂包括***、四氢呋喃、苯、1，4-二噁烷、氯仿、二氯甲烷，以及它们的混合物。
同时，在本发明的制备方法中用作起始物的通式(II’)的化合物是新材料。现在结合如下反应方案(7)以示例的方式简要描述其制备方法。在该示例中通式(H’)的化合物是2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤。
如下面的反应方案7所示，2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶与还原剂，如阮内镍或铁粉，反应得到式(XXV)的2，5-二氨基-4-(2-羟乙基氨基)嘧啶，该反应条件是在极性有机溶剂中；温度约0-100℃，优选为约30-50℃；时间约1到10小时，优选为约2到5小时。然后，使式(XXV)的化合物不经分离立即在式(XVIII)的原甲酸三乙酯中反应得到2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤。该反应条件是温度约50-150℃，优选为70-90℃，时间约5-15小时，优选为约8-10小时。
[反应方案7]
Figure A20048001329100201
用于上述反应方案7的优选有机溶剂的例子如上所述。
同时，用于制备式(II)化合物的式(XXIV)化合物可以就地制备。其制备方法等在Journal of Organic Chemistry，20，171(1955)和Journal ofthe Chemistry Society，2821(1958)中有详细描述.
现在简要描述式(XXIV)的化合物的制备方法。如反应方案(8)所示，式(XXVIII)的5-硝基脲与如三氯氧化磷的氯化剂反应得到下式(XXIX)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶。该反应条件是在温度约50-150℃，优选为约90-110℃；时间约1到10小时，优选为约2到5小时。然后式(XXIX)的化合物与式(XXX)的乙醇胺反应得到式(XXXI)的2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。该反应条件是在极性有机溶剂中，温度约0-100℃，优选为10-20℃，时间约10-30小时，优选为约15-20小时。然后，式(XXXI)的化合物与氨反应得到式(XXIV)的2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。反应条件是在极性有机溶剂中，温度约0-100℃，优选为40-60℃，时间约10-20小时，优选为约12-15小时。
[反应方案8]
Figure A20048001329100211
用于反应方案(8)的优选有机溶剂的例子如上所述。
实施本发明的最佳方式
以下用实施例进一步详细描述本发明。应当理解本发明并不局限或受限于所述实施例。
实施例1：2，4-二氯-5-硝基嘧啶的制备
将15.71g(0.1摩尔)的硝基尿嘧啶完全溶解在31.42ml的三氯氧化磷中，然后在室温下缓慢加入22.39g(0.15摩尔)的二乙基苯胺。将含混合物的反应器中的温度缓慢升温至105-110℃，并在该温度下搅拌混合物3小时。反应结束后，将反应产物减压浓缩。将所余浓缩物缓慢加入到150ml水中，然后用200ml每份量的***萃取三次。收集有机层，用300ml水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并洗涤。将滤液减压浓缩并减压蒸馏，得到13.85g(70％产率)的油状2，4-二氯-5-硝基嘧啶。
IR：υmax(cm-1)：3085，1532，1353，1344，1207，1104
H1 NMR(CDCl3，300MHz)(ppm)：9.18(1H，s，C-6的H)
实施例2：2，4-二氯-5-硝基嘧啶的制备
将15.71g(0.1摩尔)的硝基尿嘧啶完全溶解在31.42ml的三氯氧化磷中，然后在室温下缓慢加入18.78g(0.15摩尔)的二甲基苯胺。将含混合物的反应器中的温度缓慢升温至105-110℃，并在该温度下搅拌混合物5小时。反应结束后，将反应产物减压浓缩。将所余浓缩物缓慢加入到150ml水中，然后用200ml每份量的***萃取三次。收集有机层，用300ml水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并洗涤。将滤液减压浓缩并减压蒸馏，得到12.03g(62％产率)的油状2，4-二氯-5-硝基嘧啶。
该化合物的光谱数据与实施例1相同。
实施例3：2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制备
将19.40g(0.1摩尔)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶完全溶解在60ml的甲醇中并保持温度低于15℃。在该溶液中缓慢加入12.22g(0.2摩尔)溶解在20ml甲醇中的乙醇胺溶液并保持反应器的温度低于20℃。将混合物在低于15℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应产物保持低于5℃，过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到18.58g(85％产率)的浅黄色2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
熔点：123-125℃
IR：nmax(cm-1)：3330，3164，1536，1431，1314，1104
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
3.59-3.61(2H，t，-NHCH2CH2-)
3.90-3.94(2H，t，-NHCH2CH2-)
4.92(1H，brs，-OH)
8.99-9.03(2H，m，-NHCH2CH2-和C-6的H)
实施例4：2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制备
将19.40g(0.1摩尔)的2，4-二氯-5-硝基嘧啶完全溶解在60ml的乙醇中并保持温度低于15℃。在该溶液中缓慢加入12.22g(0.2摩尔)溶解在20ml甲醇中的乙醇胺溶液并保持反应器的温度低于20℃。将混合物在低于15℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应产物保持低于5℃，过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到17.71g(81％产率)的浅黄色2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
该化合物的光谱数据与实施例3相同。
实施例5：2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制备
将21.86g(0.1摩尔)的2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶解在500ml乙醇中并保持温度在50℃到60℃之间。向该混合物中于13小时内鼓泡通入氨气流。反应结束后，将反应产物保持低于5℃，过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到18.92g(95％产率)的浅黄色2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
熔点：192-194℃
IR：nmax(cm-1)：3341，3337，3314，3104，2981，1531
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
3.30-3.34(2H，t，-NHCH2CH2-)
3.54-3.59(2H，t，-NHCH2CH2-)
4.90(1H，brs，-OH)
7.63-7.70(2H，d，-NH2)
8.63(1H，s，-NHCH2CH2-)
8.85(1H，s，C-6的H)
实施例6：2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶的制备
将21.86g(0.1摩尔)的2-氯-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶溶解在500ml氨饱和的乙醇溶液中并保持温度在50℃到60℃之间。向该混合物中于13小时内鼓泡通入氨气流。反应结束后，将反应产物保持低于5℃，过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到18.81g(93％产率)的浅黄色2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶。
该化合物的光谱数据与实施例5相同。
实施例7：2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤的制备
将19.92g(0.1摩尔)的2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶悬浮在400ml甲醇中，然后加入10g湿阮内镍。在30℃-40℃搅拌该混合物3小时。反应结束后，通过硝化纤维素过滤反应产物然后洗涤。将滤液减压浓缩。向所余浓缩物中加入100ml原甲酸三乙酯和10ml浓盐酸，在回流下在温度80-90℃间搅拌该混合物9小时。反应结束后，将产物冷却至室温，然后向其中加入200ml***。过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到13.34g(75％产率)的黄棕色2-氨基-9-(2-羟乙基)-嘌呤。
熔点：173-175℃
IR：nmax(cm-1)：3410，3335，3205，2945，1627，1577
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
3.68-3.78(2H，t，＝NCH2CH2-)
4.00-4.16(2H，t，＝NCH2CH2-)
4.99(1H，brs，-OH)
6.39-6.52(2H，q，-NH2)
7.99(1H，s，C-8的H)
8.55(1H，s，C-6的H)
实施例8：2-氨基-9-(2-羟乙基)嘌呤的制备
将19.92g(0.1摩尔)的2-氨基-4-(2-羟乙基氨基)-5-硝基嘧啶悬浮在400ml乙酸中，然后加入20g铁粉。在30℃-40℃搅拌该混合物3小时。反应结束后，通过硝化纤维素过滤反应产物然后洗涤。将滤液减压浓缩。向所余浓缩物中加入100ml原甲酸三乙酯和10ml浓盐酸，在回流下在温度80-90℃间搅拌该混合物9小时。反应结束后，将粗产物冷却至室温，然后向其中加入200ml***。过滤所得晶体，洗涤并干燥，得到10.75g(60％产率)的黄棕色2-氨基-9-(2-羟乙基)-嘌呤。
该化合物的光谱数据与实施例7相同。
实施例9：2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤的制备
将17.92g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-羟乙基)-嘌呤完全溶解在400ml乙腈中，然后向其中加入84.42g(0.20摩尔)的二溴三苯膦。在温度30-40℃之间搅拌该混合物5小时。反应结束后，向反应产物中加入300ml水。所得溶液用氢氧化钠水溶液中和并用500ml每份量的氯仿和甲醇(4∶1)混合溶液萃取四次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从氯仿中结晶，得到22.03g(91％产率)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤。
熔点：192-194℃
IR：nmax(cm-1)：3332，3211，2973，1612，1567，1472
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
3.89-3.93(2H，t，＝NCH2CH2-)
4.44-4.48(2H，t，＝NCH2CH2-)
6.57(2H，s，-NH2)
8.09(1H，s，C-8的H)
8.58(1H，s，C-6的H)
实施例10：2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤的制备
将17.92g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-羟乙基)-嘌呤完全溶解在200ml的1，4-二氧杂环乙烷中，然后向其中加入49.75g(0.15摩尔)的四溴化碳并冷却至低于5℃。向该冷却的物质中加入39.34g(0.15摩尔)三苯基膦，然后在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应产物中加入300ml水，然后用500ml每份量的氯仿和甲醇(4∶1)混合溶液萃取四次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从氯仿中结晶，得到15.74g(65％产率)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤。
该化合物的光谱数据与实施例9相同。
实施例11：2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤的制备
将24.21g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在120ml二甲基亚砜中，然后向该溶液中加入48.05g(0.3摩尔)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩尔)碳酸钾，然后在温度40-50℃之间搅拌4小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到27.31g(85％产率)的浅黄色2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤。
熔点：65-67℃
IR：nmax(cm-1)：3337，3204，2953，1743，1730，1631
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
1.09-1.14(6H，t，-CH2CH3□2)
2.31-2.35(2H，q，＝NCH2CH2CH＝)
3.43-3.48(1H，t，＝NCH2CH2CH＝)
3.99-4.13(6H，m，-CH2CH3□2和＝NCH2CH2CH＝)
6.50(2H，s，-NH2)
8.00(1H，s，C-8的H)
8.55(1H，s，C-6的H)
实施例12：2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤的制备
将24.21g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在200ml二甲基甲酰胺中，然后向该溶液中加入48.05g(0.3摩尔)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩尔)碳酸钾，然后在温度40-50℃之间搅拌4小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到26.67g(83％产率)的浅黄色2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤。
该化合物的光谱数据与实施例11相同。
实施例13：2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制备
将32.13g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤溶解在300ml叔丁醇中，升温至50-60℃，然后加入21.06g(0.61摩尔)硼氢化钠。向该混合物中缓慢加入30ml甲醇，然后搅拌4小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，用稀释的盐酸中和，然后浓缩。将所得浓缩物加入到100ml甲醇中并在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到18.98g(80％产率)的乳白色2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
熔点：152-154℃
IR：nmax(cm-1)：3432，3336，3215，3007，2964，1638
H1 NMR(DMSO-D6，300MHz)(ppm)：
1.41-1.49(1H，m，＝NCH2CH2CH＝)
1.75-1.86(2H，q，＝NCH2CH2CH＝)
3.33-3.42(4H，m，-CH2OH□2)
4.07-4.13(2H，t，＝NCH2CH2CH＝)
4.40(2H，brs，-CH2OH□2)
6.51(2H，s，-NH2)
8.10(1H，s，C-8的H)
8.60(1H，s，C-6的H)
实施例14：2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制备
将32.13g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤溶解在600ml二氯甲烷中，升温至50-60℃，然后加入21.06g(0.61摩尔)硼氢化钠。向该混合物中缓慢加入30ml甲醇，然后搅拌4小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，用稀释的盐酸中和，然后浓缩。将所得浓缩物加入到100ml甲醇中并在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到18.96g(80％产率)的乳白色2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
该化合物的光谱数据与实施例13相同。
实施例15：2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤的制备
将24.21g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(2-溴代乙基)嘌呤完全溶解在120ml二甲基亚砜中，然后向该溶液中加入48.05g(0.3摩尔)二乙基丙二酸和41.46g(0.3摩尔)碳酸钾，然后在温度40-50℃之间搅拌该混合物4小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，向其中加入300ml水。所得溶液用400ml每份量的二氯甲烷萃取三次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩。将所余浓缩物加入到300ml叔丁醇中，升温至60℃，然后加入21.06g(0.61摩尔)硼氢化钠。向该混合物中缓慢加入30ml甲醇，然后搅拌5小时。反应结束后，将反应产物冷却至室温，用稀释的盐酸中和，然后浓缩。将所得浓缩物加入到100ml甲醇中并在室温下搅拌2小时，然后过滤。滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到13.05g(55％产率)的浅黄色2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤。
该化合物的光谱数据与实施例13相同。
实施例16：9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)的制备
将23.73g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤悬浮在300ml四氢呋喃中。向该悬浮液加入24.52g(0.31摩尔)嘧啶、1.22g(0.01摩尔)4-二甲基氨基嘧啶和21.44g(0.21摩尔)乙酸酐，在室温下搅拌该混合物5小时。反应结束后，将反应产物减压浓缩。将所余浓缩物加入到300ml纯净水中并用400ml每份量的氯仿萃取四次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到24.10g(75％产率)的白色9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)。
熔点：137-139℃
IR：nmax(cm-1)：3330，3160，1743，1728，1645，1606
1H NMR(DMS O-d6，300MHz)(ppm)：
1.86-2.03(9H，m，＝NCH2CH2CH＝和-CH(CH2OCOCH3)2)
4.07(4H，d，-CH(CH2OCOCH3)2)
4.16(2H，t，＝NCH2CH2CH＝)
6.38(2H，brs，-NH2)
8.06(1H，s，C-8的H)
8.61(1H，s，C-6的H)
实施例17：9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)的制备
将23.73g(0.1摩尔)的2-氨基-9-(4-羟基-3-(羟甲基)丁烷-1-基)嘌呤悬浮在300ml四氢呋喃中。向该悬浮液加入31.37g(0.31摩尔)三乙基胺、1.22g(0.01摩尔)4-二甲基氨基嘧啶和21.44g(0.21摩尔)乙酸酐，在室温下搅拌该混合物5小时。反应结束后，将反应产物减压浓缩。将所余浓缩物加入到300ml纯净水中并用400ml每份量的氯仿萃取四次。收集有机层，用无水硫酸镁干燥，然后过滤并洗涤。将所得滤液减压浓缩并从丁醇中结晶，得到21.85g(68％产率)的白色9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤(泛昔洛韦)。
该化合物的光谱数据与实施例16相同。
工业实用性
如上所述，通过使用本发明的新化合物2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤，本发明的制备方法能够以100％的高选择性以纯品的形式制备具有有效抗病毒活性的嘌呤衍生物药物泛昔洛韦。此外，本发明的方法使用较温和的反应条件，因此，有高的工业过程效率。

Claims (14)

1.如下通式(II’)的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤化合物：
(通式II’)
其中R是羟基、卤素、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
2.如权利要求1所述的2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤化合物，其中所述取代基R由以下式(III-1)表示：
(式III-1)
3.制备下式(II)的化合物的方法，包括使下式(XXIV)的化合物与还原剂在极性有机溶剂中反应，然后使还原后的化合物与下式(XVIII)的化合物反应：
(式II)
(式XVIII)
CH(OEt)3，
(式XXIV)
Figure A2004800132910003C2
4.如权利要求3所述的方法，其中所述还原剂是阮内镍或铁粉，且所述极性有机溶剂是选自N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及包括甲醇、乙醇和异丙醇在内的1到3个碳原子的低级醇溶剂中的至少一种。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述式(XXIV)的化合物与还原剂在极性有机溶剂中的反应在0-100℃的温度下进行，且所述式(XVIII)化合物的还原化合物与式(XVIII)的化合物的反应在50-150℃的温度下进行。
6.9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的制备方法，包括如下步骤：
(A)使如下通式(II’)的化合物与卤化剂在极性或非极性有机溶剂中反应得到2-氨基-9-(2-卤代乙基)嘌呤；以及
(B)使通式(III)的化合物与下式(IV)的化合物在碱的存在下在极性有机溶剂中反应，得到下式(V)的化合物：
(通式II’)
其中R是羟基、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；
(通式III)
Figure A2004800132910004C2
其中X是卤素原子；
(式IV)
(式V)
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包括步骤(B)后的如下步骤：
(C)使式(V)的化合物与还原剂在极性或非极性有机溶剂中反应，得到下式(VI)的化合物；以及
(D)使式(VI)的化合物与乙酸酐在非极性有机溶剂中反应，得到下式(I)的化合物：
(式I)
Figure A2004800132910005C1
(式VI)
8.如权利要求6所述的方法，其中所述通式(II’)的化合物是下式(II)的化合物，且所述通式(III)的化合物是下式(III-1)的化合物：
(式II)
(式III-1)
Figure A2004800132910006C1
9.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述的卤化剂选自四氯化碳、碘化钠、碘化钾、二溴三苯膦、四溴化碳和N-溴代琥珀酰亚胺。
10.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述的碱是选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种。
11.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述的还原剂是硼氢化钠和/或氢化铝锂。
12.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述的极性有机溶剂是选自N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、嘧啶、乙酸、以及包括甲醇、乙醇和异丙醇在内的1到3个碳原子的低级醇溶剂中的至少一种。
13.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述的非极性有机溶剂是选自***、四氢呋喃、苯、1，4-二噁烷、氯仿和二氯甲烷中的至少一种。
14.如权利要求6-8中任一权利要求所述的方法，其中所述反应在0-100℃的温度下进行。
CNB2004800132912A 2003-06-13 2004-06-12 2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤及用其制备9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的方法 Active CN100455583C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020030038417 2003-06-13
KR1020030038417A KR100573860B1 (ko) 2003-06-13 2003-06-13 2-아미노-9-(2-치환에틸)푸린을 이용한 9-[4-아세톡시-3-(아세톡시메틸)부트-1-일]-2-아미노푸린의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1791602A true CN1791602A (zh) 2006-06-21
CN100455583C CN100455583C (zh) 2009-01-28

Family

ID=36788755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800132912A Active CN100455583C (zh) 2003-06-13 2004-06-12 2-氨基-9-(2-取代乙基)嘌呤及用其制备9-[4-乙酸基-3-(乙酸基甲基)丁烷-1-基]-2-氨基嘌呤的方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7456282B2 (zh)
EP (1) EP1636231B1 (zh)
JP (1) JP2006523614A (zh)
KR (1) KR100573860B1 (zh)
CN (1) CN100455583C (zh)
AT (1) ATE461931T1 (zh)
AU (1) AU2004246958B2 (zh)
DE (1) DE602004026180D1 (zh)
WO (1) WO2004110343A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924455A (zh) * 2011-08-11 2013-02-13 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种泛昔洛韦中间体的合成方法

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040097528A1 (en) * 2002-08-26 2004-05-20 Ben-Zion Dolitzky Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof
WO2004099208A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of famciclovir
KR100573861B1 (ko) * 2003-07-18 2006-04-25 경동제약 주식회사 2-아미노-9-(2-할로게노에틸)푸린 및 그 중간체로서의 2-아미노-6,8-디클로로-9-(2-히드록시에틸)푸린의 제조방법
KR100618232B1 (ko) * 2004-09-22 2006-09-04 한미약품 주식회사 팜시클로버의 제조방법
GB2426247A (en) * 2005-05-20 2006-11-22 Arrow Int Ltd Methods of preparing purine derivatives such as famciclovir
WO2008072074A1 (en) * 2006-12-11 2008-06-19 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of purine derivative
US20100137592A1 (en) * 2007-06-21 2010-06-03 Asif Parvez Sayyed Process for preparing purine derivative
CN101555249B (zh) * 2008-04-08 2011-05-11 浙江海正药业股份有限公司 泛昔洛韦的合成方法
CN106749254B (zh) * 2017-01-10 2018-05-25 青岛科技大学 一种6-氨基嘌呤乙基萘乙酸酯类化合物及其作为植物生长调节剂的用途
CN108314685B (zh) * 2018-03-16 2020-08-25 上药康丽（常州）药业有限公司 一种2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁基)嘌呤的制备方法
CN109456329B (zh) * 2018-11-19 2021-03-09 迪嘉药业集团有限公司 一种泛昔洛韦的制备方法
WO2022090101A1 (en) 2020-10-26 2022-05-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for synthesis of 2,4-dichloro-5-aminopyrimidine

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5684153A (en) * 1984-08-16 1997-11-04 Beecham Group Plc Process for the preparation of purine derivatives
GB8822236D0 (en) * 1988-09-21 1988-10-26 Beecham Group Plc Chemical process
GB8922076D0 (en) * 1989-09-28 1989-11-15 Beecham Group Plc Novel process
GB9220585D0 (en) * 1992-09-30 1992-11-11 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9402161D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102924455A (zh) * 2011-08-11 2013-02-13 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种泛昔洛韦中间体的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006523614A (ja) 2006-10-19
US7456282B2 (en) 2008-11-25
EP1636231B1 (en) 2010-03-24
AU2004246958A1 (en) 2004-12-23
KR20040107812A (ko) 2004-12-23
WO2004110343A2 (en) 2004-12-23
WO2004110343A3 (en) 2005-09-01
EP1636231A2 (en) 2006-03-22
AU2004246958B2 (en) 2010-09-16
ATE461931T1 (de) 2010-04-15
DE602004026180D1 (de) 2010-05-06
CN100455583C (zh) 2009-01-28
US20060258862A1 (en) 2006-11-16
KR100573860B1 (ko) 2006-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1791602A (zh) 2－氨基－9－(2－取代乙基)嘌呤及用其制备9－[4－乙酸基－3－(乙酸基甲基)丁烷－1－基]－2－氨基嘌呤的方法
CN1968927A (zh) 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法
CN1131948A (zh) 吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物
CN1340048A (zh) 异黄酮衍生物的制备
CN1942449A (zh) 制备哒嗪酮化合物的方法
CN101068782A (zh) 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法
CN1029968C (zh) N-杂芳基-嘌呤-6-胺的制备方法
CN1918168A (zh) 制备3－o－保护***酮和3－o－保护***酮二烯醇羧酸酯的方法
CN1227253C (zh) 制备氨磺酰取代的咪唑并三嗪酮的方法
CN1176908C (zh) 制备吡啶衍生物的方法
CN1083430C (zh) 咔唑酮衍生物
CN101056853A (zh) 异吲哚衍生物的制备方法
CN1066448C (zh) 酰胺衍生物
CN1113237A (zh) N-(2-氨基-4，6-二氯嘧啶-5-基)甲酰胺及其制备方法
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1774423A (zh) 5－(卤代乙酰基)－8－(取代氧基)－(1h)－喹啉－2－酮的制备方法
CN1217934C (zh) 喹啉取代的碳酸酯和氨基甲酸酯衍生物的制备方法
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN1377337A (zh) 苯乙酸衍生物的制备方法
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1194960C (zh) 4,5－二氨基莽草酸衍生物的制备方法
CN1968941A (zh) 3－氨基甲基四氢呋喃衍生物的制备方法
CN1708497A (zh) 8－取代的咪唑并吡啶类化合物
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺，新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1910193A (zh) 核糖核酸化合物及低聚核酸化合物的液相合成法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant