JP2006523614A - ２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン、およびこれを利用した９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−イル］−２−アミノプリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン、及びこれを利用した９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（ファムシクロビル）の效果的な製造方法に関するものである。本発明による２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンは式（ＩＩ’）で表わされる。ファムシクロビルの製造方法は、２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンをハロゲン化して２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンとし、これをジエチルマロネートと反応させる工程でなっている。本発明による製造方法は新規の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンを利用することによって、有效な抗ウイルス活性を持つプリン誘導体薬剤であるファムシクロビルを、１００％の選択性で純粋に製造することができる。さらに、本発明方法は、比較的穏やかな反応条件で行うことができ、工業的に效率が良い。

Description

本発明は新規の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン〔２−ａｍｉｎｏ−９−（２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕、及びこれを利用した９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン〔９−［４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ］の效果的な製造方法に関するものである。より詳しくは、式（ＩＩ’）で表わされる２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンを用いて穏やかな条件下で、選択性を高く、効率よく式（Ｉ）で表わされるファムシクロビル〔Ｆａｍｃｉｃｌｏｖｉｒ〕を製造する方法に関するものである。

式（Ｉ）の化合物、すなわちファムシクロビルを製造する従来技術として、例えば、ヨーロッパ特許第１８２，０２４号、アメリカ特許第５，６８４，１５３号、アメリカ特許第５，１３８，０５７号及びアメリカ特許第５，９１７，０４１号がある。
ヨーロッパ特許第１８２，０２４号及びアメリカ特許第５，６８４，１５３号は、下記の反応式（１）に示されたように式（ＶＩＩＩ）の２−アミノ−６−クロロプリン〔２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕を、式（ＩＸ）の２−アセトキシメチル−４−ハロブチ−１−イル〕−アセテート〔２−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ｈａｌｏｂｕｔ−１−ｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ〕と反応させて、式（Ｘ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリン〔９−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕とし、次いで還元触媒としてパラジウムを用いて式（Ｉ）の化合物に還元する方法を提案している。

しがしながら、上記の製造方法は、反応式（２）に示したように、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応によって、式（Ｘ）の化合物だけでなく、異性体である式（ＸＩ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリン〔７−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６−ｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕を８０％：２０％の割合で生成するので、式（Ｘ）の化合物に対する選択性が低く、またその精製が非常に難しくなるという深刻な問題点がある。

さらに、反応式（１）による製造方法では、式（Ｘ）の化合物から最終目的物である式（Ｉ）の化合物とするのに、爆発性が高いパラジウム触媒を使用しなければならず、工程上の效率が良くなく、工業的に適していないという深刻な問題点がある。
一方、アメリカ特許第５，１３８，０５７号は、反応式（３）に示したように、式（ＸＩＩ）の２−アミノ−６，８−ジクロロプリン〔２−Ａｍｉｎｏ−６，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕を式（ＩＸ）の〔２−アセトキシメチル−４−ハロブチ−１−イル〕−アセテートと反応させて式（ＸＩＩＩ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノ−６，８−ジクロロプリン〔９−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕とし、次いで高圧条件下、還元触媒としてパラジウムを用いて還元して式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン〔９−［４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕とする方法を提案している。

この方法は、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物との反応によって、式（ＸＩＩＩ）の化合物ばかりでなく、異性体である式（ＸＩＶ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノ−６，８−ジクロロプリン〔７−［４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏ−６，８−ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｕｒｉｎｅ〕を９４％：６％の割合で生成して、選択性が僅か向上するが、前述のヨーロッパ特許第１８２，０２４号及びアメリカ特許第５，６８４，１５３号と同様、式（ＸＩＩＩ）の化合物から最終目的物である式（Ｉ）の化合物とする時に、高圧條件（５０ｐｓｉ以上）下、爆発性が非常に高いパラジウム触媒を使わなければならない。この理由から、この方法の工業的な適用は、依然難しい、という深刻な問題点がある。

また、アメリカ特許第５，９１７，０４１号は、反応式（４）に示されたように、式（ＸＶ）のＮ−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−５−ピリミジニル）ホルムアミド〔Ｎ−（２−Ａｍｉｎｏ−４，６−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）ｆｏｒｍａｍｉｄｅ〕を、式（ＸＶＩ）の２−アセトキシメチル−４−アミノブチ−１−イル〕−アセテート〔２−Ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４−ａｍｉｎｏｂｕｔ−１−ｙｌ−ａｃｅｔａｔｅ〕と反応させて式（ＸＶＩＩ）の化合物とし、次いで式（ＸＶＩＩＩ）のトリエチルオルトホルメ−ト〔Ｔｒｉｅｔｈｙｌｏｒｔｈｏｆｏｒｍａｔｅ〕を用いて式（Ｘ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノ−６−クロロプリンとし、還元触媒としてパラジウムを用いて式（Ｉ）とする方法を提案している。

しかしながら、この方法は、反応式（５）に示したように、式（ＸＩＸ）の２，５−ジアミノ−４，６−ジヒドロキシピリミジン〔２，５−Ｄｉａｍｉｎｏ−４，６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕と式（ＸＸ）のクロロメチルレンイミン塩〔Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌｅｎｉｍｍｉｎｉｍｕｍ ｓａｌｔ〕を出発原料として式（ＸＶ）の化合物を製造しなければならず、これら出発原料が高価である上、出発原料から多くの段階を経って最終目的物である式（Ｉ）の化合物は収率が略３２％と非常に低い、という問題がある。
また、前述したヨーロッパ特許第１８２，０２４号及びアメリカ特許第５，６８４，１５３号と同様、爆発性のパラジウム触媒を使わなければならない。このように、この方法は、工程上の效率が良くなく、反応経路が長くて工業的の適用を難しくしているという問題点がある。

従って、本発明の第一の目的は抗ウイルス活性を持つプリン誘導体薬剤としてのファムシクロビルを效果的に製造できる新規の化合物を提供することにある。
第２の目的は、高い選択性を持って工程效率が良好なファムシクロビルの製造方法を提供することにある。
第３の目的は、比較的穏やかな反応条件で、工程效率の良いファムシクロビルの製造方法を提供することにある。

以下、本発明を詳しく説明する事にする。
本発明は、式（ＩＩ’）で表わされる新規の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン〔２−ａｍｉｎｏ−９−（２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕、及びこれを利用した式（Ｉ）の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（以降、“ファムシクロビル”と呼ぶ）を效果的に製造する方法に関するもので、このファムシクロビルは、抗ウイルス有效活性を持つプリン誘導体の薬物である（ヨーロッパ特許第１４１，９２７号参照）。

式（ＩＩ’）の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンを用いてファムシクロビルを製造する本発明による方法によれば、式（ＩＩ’）の化合物は、１００％の選択性を示すので、ファムシクロビルの製造過程において、式（Ｉ）のファムシクロビルとは異性体となり、薬理活性がない式（ＸＸＩＩＩ）の７−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン〔７−［４−Ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕を副生しない。そこで、目的物であるファムシクロビルを１００％の高選択性で製造することができる。

本発明の式（ＩＩ’）に表われる化合物が、式（ＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕あるいは式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（２−ｈａｌｏｇｅｎｏｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕であるとき、以下に記載する方法で式（Ｉ）のファムシクロビルが、所望の化合物として１００％の選択性で製造される。すなわち、この方法は、式（ＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンをハロゲン化反応させて式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンとし、次いで式（ＩＩＩ）化合物を式（ＩＶ）のジエチルマロネート〔Ｄｉｅｔｈｙｌｍａｌｏｎａｔｅ〕で置換反応させて式（Ｖ）の２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシブタノエート−４−イル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（ｅｔｈｙｌ−２−ｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｂｕｔａｎｏａｔｅ−４−ｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕とし、式（Ｖ）の化合物を還元させて式（ＶＩ）の２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−［４− ｈｙｄｒｏｘｙ−３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］ｐｕｒｉｎｅ〕とし、最後に、式（ＶＩ）の化合物をアセチル化する。

本発明の製造方法に関する上記の概括的説明で、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物は、本発明の製造方法における核心物質である。式（ＩＩ）の化合物は、その異性体である式（ＶＩＩ）の２−アミノ−７−（２−ヒドロキシエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−７−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕を含んでいないので、１００％の高い選択性を持つことになる。

本発明の構造式（ＩＩ’）で表示した化合物としては、式（ＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン以外に、式（ＸＸＶＩ）の２−アミノ−９−（２−メシルオキシエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（２−ｍｅｓｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕、または式（ＸＸＶＩＩ）の２−アミノ−９−（２−トシルオキシエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（２−ｔｏｓｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕のような種々の置換基をもつ化合物であることができる。これらはどれも抗ウイルス及び抗バクテリア活性を持つファムシクロビルのようなプリン誘導体医薬品製造の中間体として非常に有用である。

式（ＩＩ’）の好ましい例である式（ＩＩ）の化合物、式（ＸＸＶＩ）の化合物、または式（ＸＸＶＩＩ）の化合物はどれもハロゲン化反応によって式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンに変換される。
一方、式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンにおけるハロゲンは、特に制限するものではないが、１）式（ＩＩＩ）の化合物の製造が容易であり、２）反応工程が非常に效率的であり、３）臭素化剤で９０％以上の高い収率となる、との観点から臭素が最も好ましい。式（ＩＩＩ）の誘導体のうち、臭素置換基のある２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン〔２−Ａｍｉｎｏ−９−（２−ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕は、式（ＩＩＩ−１）で示される。

以下に、本発明による製造方法を、式（ＩＩ’）に表示される本発明の新規化合物の例として、式（ＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンあるいは式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンを用い、反応式（６）を参照しつつ詳細に説明する。

反応式（６）に示されているように、式（ＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンと四塩化炭素、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ジブロモトリフェニルホスフィン、四臭化炭素、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤と、極性または非極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略２０〜４０℃で、略２〜１０時間、好ましくは略３〜５時間反応させて式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンとする。次いで式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）のジエチルマロネートと、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどの塩基存在下、極性有機溶媒の中、０〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃、略２〜１０時間、好ましくは略３〜５時間反応させて、式（Ｖ）の２−アミノ−９−（エチル−２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリンとする。次いで、式（Ｖ）の化合物を分離するか、または分離しないまま、水素化ホウ素ナトリウム、水酸化アルミニウムリチウムなどの還元剤と、極性または非極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略４０〜６０℃で、略２〜１０時間、好ましくは略３〜５時間反応させて、式（ＶＩ）の２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリンとする。次いで式（ＶＩ）の化合物を、無水酢酸と、非極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略２０〜４０℃で、略２〜１０時間、好ましくは略３〜５時間の間反応させて最終の目的化合物である式（Ｉ）のファムシクロビルを得る。

本発明の製造方法において使用される極性有機溶媒の好ましい例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、酢酸、及びメタノール、エタノール、イソプロパノ−ルなどの炭素数１〜３の低級アルコ−ル、これらからの混合物である。非極性有機溶媒の好ましい例は、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン、およびこれらからの混合物である。

一方、本発明の前記製造方法における出発原料として使用される式（ＩＩ’）の化合物は、新規化合物であり、その製造方法を、
式（ＩＩ’）の化合物が２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンである例により次の反応式（７）を参照しつつ簡単に記載する。

下記の反応式（７）に示されているように、２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン〔２−Ａｍｉｎｏ−４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕とラネーニッケルあるいは鉄粉末などの還元剤と、極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略３０〜５０℃で、略１〜１０時間、好ましくは略２〜５時間反応させて、構造式（ＸＸＶ）の２，５−ジアミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピリミジン〔２，５−Ｄｉａｍｉｎｏ−４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕を得る。次いで、式（ＸＸＶ）の化合物を分離することなく直ちに式（ＸＶＩＩＩ）のトリエチルオルトホルメート中、略５０〜１５０℃、好ましくは略７０〜９０℃で、略５〜１５時間、好ましくは略８〜１０時間反応させることによって、２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンとする。

反応式（７）で使用される極性有機溶媒の好ましい例は、前述したのと同じである。
一方、式（ＩＩ）の化合物の製造に使用される式（ＸＸＩＶ）の化合物は、直接製造して使うことができるし、またその製造方法は、有機化学雑誌〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｏｒｇａｎｉｃ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ〕、２０巻、１７１頁（１９５５年）、および化学学会雑誌〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ〕、２８２１頁（１９５８年）に詳しく記載されている。

式（ＸＸＩＶ）の製造方法を簡単に説明する。反応式（８）に示されたように、式（ＸＸＶＩＩＩ）の５−ニトロウラシル〔５−Ｎｉｔｒｏｕｒａｃｉｌ〕を、オキシ塩化リン（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの塩化剤と、略５０〜１５０℃、好ましくは略９０〜１１０℃で、略１〜１０時間、好ましくは略２〜５時間反応させて、次の式（ＸＸＩＸ）の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン〔２，４−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕とする。次いで式（ＸＸＩＸ）の化合物を、式（ＸＸＸ）のエタノールアミンと、極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略１０〜２０℃で、略１０〜３０時間、好ましくは略１５〜２０時間反応させて、式（ＸＸＸＩ）の２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン〔２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕とする。次いで、式（ＸＸＸＩ）の化合物とアンモニアを、極性有機溶媒中、略０〜１００℃、好ましくは略４０〜６０℃で、略１０〜２０時間、好ましくは略１２〜１５時間反応させることによって、式（ＸＸＩＶ）の２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン〔２−ａｍｉｎｏ−４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ〕を得る。

反応式（８）で使われる極性有機溶媒の好ましい例は、前述したのと同じである。

以下、本発明を実施例によってさらに詳細に述べる。しかしながら、本発明は、これらの実施例によって制限されるものではない、ということ心に留めておくべきである。
実施例１：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの製造
５−ニトロウラシル１５．７１ｇ（０．１モル）をオキシ塩化リン３１．４２ｍｌに完全に溶解させ、室温でジエチルアニリン２２．３９ｇ（０．１５モル）をゆっくりと加えた。混合液の入った反応器は、温度がゆっくりと１０５〜１１０℃に上り、この温度で３時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮した。濃縮液に水１５０ｍｌをゆっくりと加え、エチルエーテル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を集め、水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、減圧蒸留して油状の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１３．５８ｇ（収率７０％）を得た。
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３０８５、１５３２、１３５３、１３４４、１２０７、１１０４
Ｈ^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
９．１８（１Ｈ，ｓ，Ｃ−６のＨ）

実施例２：２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジンの製造；
５−ニトロウラシル１５．７１ｇ（０．１モル）をオキシ塩化リン３１．４２ｍｌに完全に溶解させ、室温でジメチルアニリン１８．７８ｇ（０．１５モル）をゆっくりと加えた。混合物の入った反応器は、温度がゆっくりと１０５〜１１０℃に上り、この温度で５時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、濃縮液を水１５０ｍｌに加え、エチルエーテル２００ｍｌで３回抽出した。有機層を集め、水３００ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、減圧蒸留して油状の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１２．０３ｇ（収率６２％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例１と同じである。

実施例３：２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジンの製造；
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１９．４０ｇ（０．１モル）をメタノール６０ｍｌに完全に溶解させ、１５℃以下に保持した。この溶液を２０℃以下に保ちながらエタノールアミン１２．２２ｇ（０．２モル）をメタノール２０ｍｌに溶解させた溶液をゆっくりと加え、１５℃以下で１８時間撹拌した。反応終了後、５℃以下に保持し、生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して淡黄色の２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１８．５８ｇ（収率８５％）を得た。
融点：１２３−１２５℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３３０、３１６４、１５３６、１４３１、１３１４、１１０４
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
３．５９−３．６１（２Ｈ、ｔ、−ＮＨＣＨ_２ ＣＨ _２ −）
３．９０−３．９４（２Ｈ、ｔ、−ＮＨＣＨ _２ＣＨ_２−）
４．９２（１Ｈ、ｂｒｓ、−ＯＨ）
８．９９−９．０３（２Ｈ、ｍ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２− およびＣ−６のＨ）

実施例４：２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジンの製造；
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１９．４０ｇ（０．１モル）をエタノール６０ｍｌに完全に溶解させ、１５℃以下に保持した。この溶液を２０℃以下に保ちながら、エタノールアミン１２．２２ｇ（０．２モル）をメタノール２０ｍｌに溶解させた溶液
をゆっくりと加え、１５℃以下で１８時間撹拌した。反応終了後、５℃以下に保持し、生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して淡黄色の２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１７．７１ｇ（収率８１％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例３と同じである。

実施例５：２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジンの製造；
２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン２１．８６ｇ（０．１モル）をエタノール５００ｍｌに溶解させ、５０〜６０℃に保持し、アンモニアを１３時間バブリングさせた。反応終了後、５℃以下に保持し、生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して淡黄色の２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１８．９２ｇ（収率９５％）を得た。
融点：１９２−１９４℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３４１、３３３７、３３１４、３１０４、２９８１、１５３１
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
３．３０−３．３４（２Ｈ、ｔ、−ＮＨＣＨ_２ ＣＨ _２ −）
３．５４−３．５９（２Ｈ、ｔ、−ＮＨＣＨ _２ ＣＨ_２−）
４．９０（１Ｈ、ｂｒｓ、−ＯＨ）
７．６３−７．７０（２Ｈ、ｄ、−ＮＨ_２）
８．６３（１Ｈ、ｓ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−）
８．８５（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例６：２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジンの製造；
２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン２１．８６ｇ（０．１モル）を、アンモニアを飽和させたエタノール５００ｍｌに溶解させ、５０〜６０℃に保持し、アンモニアを１３時間バブリングした。反応終了後、５℃以下に保持し、生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して淡黄色の２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１８．８１ｇ（収率９３％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例５と同じである。

実施例７：２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンの製造；
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１９．９２ｇ（０．１モル）をメタノール４００ｍｌに懸濁させ、ウェット（ｗｅｔ）ラネーニッケル１０ｇを加え、３０〜４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、ニトロセルロースを通して濾過し、次いで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、トリエチルオルトホルメ−ト１００ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌを加え、８０〜９０℃で還流煮沸させながら９時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、これにエチルエーテル２００ｍｌを加えた。生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して黄褐色の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン１３．４４ｇ（収率７５％）を得た。
融点：１７３−１７５℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４１０、３３３５、３２０５、２９４５、１６２７、１５７７
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
３．６８−３．７８（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ_２ ＣＨ _２ −）
４．００−４．１６（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ _２ＣＨ_２−）
４．９９（１Ｈ、ｂｒｓ、−ＯＨ）
６．３９−６．５２（２Ｈ、ｑ、−ＮＨ_２）
７．９９（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）
８．５５（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例８：２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンの製造；
２−アミノ−４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロピリミジン１９．９２ｇ（０．１モル）を酢酸４００ｍｌに懸濁させ、鉄粉末２０ｇを加えた。混合液を３０〜４０℃で３時間撹拌した。反応終了後、ニトロセルロースを通して濾過し、次いで洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、トリエチルオルトホルメ−ト１００ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌを加え、８０〜９０℃で還流煮沸させながら９時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、エチルエーテル２００ｍｌを加えた。生成した結晶を濾過、洗浄、乾燥して黄褐色の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン１０．７５ｇ（収率６０％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例７と同じである。

実施例９：２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリンの製造；
２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン１７．９２ｇ（０．１モル）をアセトニトリル４００ｍｌに完全に溶解させ、ジブロモトリフェニルホスフィン８４．４２ｇ（０．２０モル）を加え、３０〜４０℃で５時間撹拌した。反応終了後、水３００ｍｌを加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和してから、クロロホルム：メタノール＝４：１の混合溶液５００ｍｌで４回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、クロロホルムで結晶化して白色の２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン２２．０３ｇ（収率９１％）を得た。
融点：１９２−１９４℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３３２、３２１１、２９７３、１６１２、１５６７、１４７２
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６，３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
３．８９−３．９３（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ_２ ＣＨ _２ −）
４．４４−４．４８（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ _２ ＣＨ_２−）
６．５７（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ_２）
８．０９（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）
８．５８（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例１０：２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリンの製造；
２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリン１７．９２ｇ（０．１モル）を１，４−ジオキサン２００ｍｌに完全に溶解させ、５℃以下で冷却して、四臭化炭素４９．７５ｇ（０．１５モル）を加えた。この冷却した中にトリフェニルホスフィン３９．３４ｇ（０．１５モル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、水３００ｍｌを加え、次いで、クロロホルム：メタノール＝４：１の混合溶液５００ｍｌで４回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、クロロホルムで結晶化させて白色の２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン１５．７４ｇ（収率６５％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例９と同じである。

実施例１１：２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリンの製造；
２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン２４．２１ｇ（０．１モル）をジメチルスルホキシド１２０ｍｌに完全に溶解させ、ジエチルマロネート４８．０５ｇ（０．３モル）、炭酸カリウム４１．４６ｇ（０．３モル）を加え、４０〜５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水３００ｍｌを加え、ジクロロメタン４００ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化して淡黄色の２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリン２７．３１ｇ（収率８５％）を得た。
融点：６５−６７℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３３７、３２０４、２９５３、１７４３、１７３０、１６３１
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６、３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
１．０９−１．１４（６Ｈ、ｔ、−ＣＨ_２ ＣＨ _３ ×２）
２．３１−２．３５（２Ｈ、ｑ、＝ＮＣＨ_２ ＣＨ _２ ＣＨ＝）
３．４３−３．４８（１Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ ＣＨ＝）
３．９９−４．１３（６Ｈ、ｍ、−ＣＨ _２ ＣＨ_３×２ および＝ＮＣＨ _２ ＣＨ_２ＣＨ＝）
６．５０（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ_２）
８．００（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）
８．５５（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例１２：２−アミノ−９−（エチル ２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリンの製造；
２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン２４．２１ｇ（０．１モル）をジメチルホルムアミド２００ｍｌに完全に溶解させ、ジエチルマロネート４８．０５ｇ（０．３モル）、炭酸カリウム４１．４６ｇ（０．３モル）を加え、４０〜５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水３００ｍｌを加え、ジクロロメタン４００ｍｌで３回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて淡黄色の２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリン２６．６７ｇ（収率８３％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例１１と同じである。

実施例１３：２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリンの製造；
２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリン３２．１３ｇ（０．１モル）をｔ−ブタノール３００ｍｌに溶解させ、５０〜６０℃に加温し、水素化ホウ素ナトリウム２１．０６ｇ（０．６１モル）を加え、メタノール３０ｍｌをゆっくりと加えて４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、希釈した塩酸で中和した後、濃縮した。この濃縮液にメタノール１００ｍｌを加え、室温で２時間撹拌させた後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて淡白色の２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリン１８．９８ｇ（収率８０％）を得た。
融点：１５２−１５４℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３４３２、３３３６、３２１５、３００７、２９６４、１６３８
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６，３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
１．４１−１．４９（１Ｈ、ｍ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ_２ ＣＨ＝）
１．７５−１．８６（２Ｈ、ｑ、＝ＮＣＨ_２ ＣＨ _２ ＣＨ＝）
３．３３−３．４２（４Ｈ、ｍ、−ＣＨ _２ ＯＨ×２）
４．０７−４．１３（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ _２ ＣＨ_２ＣＨ＝）
４．４０（２Ｈ、ｂｒｓ、−ＣＨ_２ ＯＨ×２）
６．５１（２Ｈ、ｓ、−ＮＨ_２）
８．１０（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）
８．６０（１Ｈ、ｓ、Ｃ−６のＨ）

実施例１４：２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリンの製造；
２−アミノ−９−（エチル２−カルボエトキシブタノエ−ト−４−イル）プリン３２．１３ｇ（０．１モル）をジクロロメタン６００ｍｌに溶解させ、５０〜６０℃に加温し、水素化ホウ素ナトリウム２１．０６ｇ（０．６１モル）を加え、メタノール３０ｍｌをゆっくりと加えて４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、希釈した塩酸で中和し、濃縮した。この濃縮液にメタノール１００ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて淡白色の２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリン１８．９６ｇ（収率８０％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例１３と同じである。

実施例１５：２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリンの製造；
２−アミノ−９−（２−ブロモエチル）プリン２４．２１ｇ（０．１モル）をジメチルスルホキシド１２０ｍｌに完全に溶解させ、ジエチルマロネート４８．０５ｇ（０．３モル）、炭酸カリウム４１．４６ｇ（０．３モル）を加え、４０〜５０℃で４時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、水３００ｍｌを加え、ジクロロメタン４００ｍｌで３回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、洗浄した。この濾液を減圧で濃縮し、ｔ−ブタノール３００ｍｌを加え、６０℃に加温した後、水素化ホウ素ナトリウム２１．０６ｇ（０．６１モル）を加えた。この混合液にメタノール３０ｍｌをゆっくりと加え、５時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、希釈した塩酸で中和し、濃縮した。この濃縮液にメタノール１００ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて淡黄色の２−アミノ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル］プリン１３．０５ｇ（収率５５％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例１３と同じである。

実施例１６：９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（ファムシクロビル）の製造；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル）プリン２３．７３ｇ（０．１モル）をテトラヒドロフランに３００ｍｌに懸濁させ、ピリジン２４．５２ｇ（０．３１モル）、４−ジメチルアミノピリジン１．２２ｇ（０．０１モル）、無水酢酸２１．４４ｇ（０．２１モル）を加えて室温で５時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、精製水３００ｍｌを加え、クロロホルム４００ｍｌで４回抽出した。有機層を集め、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて白色の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（ファムシクロビル）２４．１０ｇ（収率７５％）を得た。
融点：１３７−１３９℃
ＩＲ：γ_ｍａｘ（ｃｍ^−１）：３３３０、３１６０、１７４３、１７２８、１６４５、１６０６
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）（ｐｐｍ）：
１．８６−２．０３（９Ｈ、ｍ、＝ＮＣＨ_２ＣＨ _２ ＣＨ＝ および−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＯＣＨ _３ ）_２）
４．０７（４Ｈ、ｄ、−ＣＨ（ＣＨ _２ ＯＣＯＣＨ_３）_２）
４．１６（２Ｈ、ｔ、＝ＮＣＨ _２ ＣＨ_２ＣＨ＝）
６．３８（２Ｈ、ｂｒｓ、−ＮＨ_２）
８．０６（１Ｈ、ｓ、Ｃ−８のＨ）
８．６１（１Ｈ，ｓ，Ｃ−６のＨ）

実施例１７：９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（ファムシクロビル）の製造；
２−アミノ−９−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）ブチ−１−イル）プリン２３．７３ｇ（０．１モル）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに懸濁させ、トリエチルアミン３１．３７ｇ（０．３１モル）、４−ジメチルアミノピリジン１．２２ｇ（０．０１モル）、無水酢酸２１．４４ｇ（０．２１モル）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、精製水３００ｍｌを加え、クロロホルム４００ｍｌで４回抽出した。有機層を集めて無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過、洗浄した。濾液を減圧で濃縮し、ブタノールで結晶化させて白色の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン（ファムシクロビル）２１．８５ｇ（収率６８％）を得た。
この化合物のスペクトルデータは、実施例１６と同じである。

前述したように、本発明による製造方法は、新規化合物である２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリンを利用することによって、有效な抗ウイルス活性を持つプリン誘導体の薬剤であるファムシクロビルを、１００％という高い選択性で純粋に製造することができる。さらに、この方法は、比較的温和な反応条件で行うことができ、工業的に効率が良い。

Claims (14)

1. 下記の式（ＩＩ’）に表わされることを特徴とする２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン〔２−ａｍｉｎｏ−９−（２−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕。
   

   
2. 前記式（ＩＩ’）におけるＲがＢｒで、下記の式（ＩＩＩ−１）で表わされることを特徴とする請求項１に記載の２−アミノ−９−（２−置換エチル）プリン。
   

   
3. 下記の式（ＸＸＩＶ）の化合物を極性有機溶媒中で還元剤と反応させ、その還元化合物を下記の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させることを特徴とする下記の式（ＩＩ）で表される２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンの製造方法。
   

   

   

   
4. 前記還元剤が、ラネーニッケルまたは鉄粉末であり、前記極性有機溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、酢酸、及びメタノール、エタノール、イソプロパノールを含む炭素数１〜３の低級アルコールの群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項３に記載の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンの製造方法。
5. 前記式（ＸＸＩＶ）の化合物と還元剤の反応が、極性有機溶媒中、０〜１００℃で行なわれ、前記式（ＸＸＩＶ）の還元化合物と前記式（ＸＶＩＩＩ）の反応が、５０〜１５０℃で行なわれることを特徴とする請求項３また４に記載の２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエチル）プリンの製造方法。
6. （Ａ）下記の式（ＩＩ’）の化合物とハロゲン化剤を、極性または非極性有機溶媒中で反応させて下記の式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリン〔２−ａｍｉｎｏ−９−（２−ｈａｌｏｇｅｎｏｅｔｈｙｌ）ｐｕｒｉｎｅ〕を得る段階；及び（Ｂ）下記の式（ＩＩＩ）の２−アミノ−９−（２−ハロゲノエチル）プリンと下記の式（ＩＶ）の化合物を、塩基の存在下に極性有機溶媒中で反応させて下記の式（Ｖ）の化合物とする段階；よりなることを特徴とする９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリン〔９−［４−ａｃｅｔｏｘｙ−３−（ａｃｅｔｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｂｕｔ−１−ｙｌ］−２−ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎｅ〕の製造方法。
   

   

   

   

   
7. 前記（Ｂ）段階に続いて、さらに（Ｃ）前記式（Ｖ）の化合物を、還元剤と極性または非極性有機溶媒中で反応させて下記の式（ＶＩ）の化合物を得る段階；及び（Ｄ）式（ＶＩ）の化合物を、非極性有機溶媒中で無水酢酸と反応させて下記式（Ｉ）の化合物とする段階；でなることを特徴とする請求項６に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
   

   

   
8. 前記式（ＩＩ’）の化合物が下記の式（ＩＩ）の化合物であり、前記式（ＩＩＩ）の化合物が下記の構造式（ＩＩＩ−１）の化合物であることを特徴とする請求項６に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
   

   

   
9. 前記ハロゲン化剤が、四塩化炭素、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ジブロモトリフェニルホスフィン、四臭化炭素、及びＮ−ブロモスクシンイミドから選ばれることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
10. 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
11. 前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム及び／または水素化アルミニウムリチウムであることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
12. 前記極性有機溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン、酢酸、及びメタノール、エタノール、イソプロパノ−ルを含む炭素数１〜３の低級アルコールの群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
13. 前記非極性有機溶媒が、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、クロロホルム、及びジクロロメタンの群から選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。
14. 前記反応が、０〜１００℃で行なわれることを特徴とする請求項６ないし８のいずれか１項に記載の９−［４−アセトキシ−３−（アセトキシメチル）ブチ−１−イル］−２−アミノプリンの製造方法。