CN1777612A

CN1777612A - 新的哌啶基氨基－噻吩并[2,3－d]嘧啶化合物

Info

Publication number: CN1777612A
Application number: CNA200480010507XA
Authority: CN
Inventors: 戴尔·S·德汉奥; 奥恩·贝克尔; 西尔维娅·诺伊曼; 斯赖伊萨·罗·彻尤库; 耶尔·玛安茨; 莎伦·沙克赫; 亚历山大·赫费茨; 博厄兹·英巴尔; 威基塔萨米·克萨范; 什·巴－哈姆; 塞卡·A·雷德戴; 罗莎·E·梅莉德兹; 安厄格·莎阿德恩杜; 陈东丽
Original assignee: PREDIX PHARMACEUTICALS HOLDING
Current assignee: PREDIX PHARMACEUTICALS HOLDING
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-31
Publication date: 2006-05-24
Also published as: US7030240B2; CA2517833A1; EP1622914B1; JP4677518B2; NZ542236A; ATE511511T1; NO20055029D0; NO20055029L; EP1622914A2; AU2004227913A1; KR20060013370A; MXPA05009818A; JP2006522141A; WO2004089312A3; BRPI0408988A; US20040248904A1; AU2004227913B2; WO2004089312A2; EP1622914A4

Abstract

本发明涉及5－HT受体拮抗剂。公开了由式I表示的新的哌啶基氨基－噻吩并[2，3－d]嘧啶化合物，及其合成和用于治疗直接或间接由5－HT受体介导的疾病的用途。这种疾病包括中枢神经***失调，例如焦虑，抑郁症，精神***症，神经损伤，中风和偏头痛。还包括其制备方法及其新的中间产物和药学可接受的盐。

Description

新的哌啶基氨基-噻吩并[2，3-D]嘧啶化合物

发明领域

本发明涉及血清素(5-羟色胺，或5-HT)受体调节剂，例如拮抗剂，更特别地涉及作为5-HT调节剂的哌啶基氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物，以及这些化合物的用途，例如在治疗，调节和/或预防与血清素作用相关的生理状况中的用途，例如治疗血管疾病如心绞痛，偏头痛，肺高血压和***性高血压。

发明背景

现已发现脑的血清素作用的神经***能影响多种生理功能，这在多种疾病中都可以得到证实，例如由中枢神经***导致的进食失调，精神***症，神经痛，和成瘾性失调；抑郁症，强迫症，心理失衡，焦虑，性功能障碍以及睡眠和食物吸收紊乱，酒精中毒，疼痛，记忆缺损，单向抑郁症，精神抑郁症，双向抑郁症，难治性抑郁症，患病期抑郁症，心理失衡，强迫症，进食失调，社交恐怖症，经前抑郁症，肺动脉高血压和***性高血压。

5-HT受体调节剂，例如拮抗剂，部分激动剂或激动剂，和/或选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)例如氟西汀，帕罗西汀，氟伏沙明，舍曲林，劳拉西泮，丙咪嗪，西酞普兰，和去甲替林，可用于治疗上述疾病，以及血管舒张，平滑肌收缩，支气管狭窄，脑疾病例如血管疾病如心绞痛和偏头痛；和神经病理学疾病包括帕金森氏病和阿尔茨海默病。这些化合物还可用于调节血管***和肺部疾病包括肺高血压和肺纤维化。它们还参与脑循环的调控，因而可以作为控制偏头痛的有效试剂。它们还可用于预防和控制脑梗塞(脑卒中)如中风或脑缺血的发生。它们还适用于控制血清素能***和碳水化合物代谢紊乱的肠道失调。

曲拉唑酮控制5-HT的作用，氟西汀和氟伏沙明可以通过血清素再吸收的可能的和选择性的抑制促进向突触前神经元的血清素能神经传递。3-氯丙咪嗪可抑制5-HT和去甲肾上腺素的再吸收。目前感兴趣的其他作为抗抑郁剂的化合物包括齐美定，安非他酮和诺米芬辛。

2型血清素抑制剂(5-HT₂)可调节用于治疗例如精神***症，饮食障碍，知觉，抑郁症，偏头痛，高血压，焦虑症，幻觉，和胃肠功能失调的几种药物的作用。5-HT_2A，B或C受体亚型在基因、结构和功能水平上都显示出了相当的同源性，都是G蛋白偶联受体(GPCR)。已发现5-HT_2A受体在大脑皮层和神经元间区域以较高密度存在，在海马状突起，纹状体，其他大脑区域，血小板和血管和子宫平滑肌中以较低密度存在。5-HT_2B受体广泛分布于哺乳动物外周组织，例如心脏，骨骼和血管肌，脂肪组织，肠，卵巢，子宫，睾丸，肝脏，肺，胰腺，气管，脾，胸腺，甲状腺，***和唾液腺，以及CNS中。

希望获得具有选择性，高的亲和性，代谢稳定的5-HT受体调节剂，并具有好的生物利用率，CNS渗透性，和好的药物动力学特性，例如在体内。

发明简述

本发明发现了可作为5-HT调节剂，例如拮抗剂，和/或SSRI的新的化合物，可用于治疗、预防或治愈5-HT相关疾病，例如用于治疗血管疾病，例如心绞痛，偏头痛，肺高血压和***性高血压。特别是发现了特定的哌啶基氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物是有效的5-HT受体调节剂和/或SSRI。在一个实施方案中，该化合物包括具有下式的化合物

其中

R₁和R₂独立地是氢；低级烷基，例如直链或支链C₁，C₂，C₃，C₄或C₅烷基；C₁-C₆环烷基或环异烷基；卤素包括F，Cl，Br，I，卤素取代的烷基如CF₃，CF₂CF₃，CH₂CF₃；或者R₁和R₂一起构成C₅-C₇环烷基，如环己基，或环异烷基环；Cy可以是单个取代或是成对取代的或是未取代的脂环族，如环烷基，或芳香环结构，如苯基，萘基，联苯基甲基；n可以是0，1，2，3，4或5；及其药学可接受的盐和/或酯。

在一个实施方案中，R₁可以是H或-CH₃，在一个实施方案中，R₂可以是低级烷基，例如直链或支链C₁，C₂，C₃(例如，异丁基或叔丁基)，C₄或C₅烷基。R₁和R₂可以一起构成环己基环。由()n表示的连接基团可以是直链的或是支链的。

Cy上的取代基包括单个，两个，或三个取代的苯基，萘基，或具有低级烷基如甲基，乙基，丙基，烯丙基，正丁基，正戊基，正己基的联苯基；烷氧基或芳氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，环丙氧基，环戊氧基；卤素，例如氟，氯，溴和碘；氨基，二甲基氨基，硝基，氰基，羧基，羧基酯，氨甲酰，N-烷基氨甲酰，N，N-二烷基氨甲酰，三氟甲基，三氟甲氧基，四唑并，磺酰基，甲硫基，乙硫基，苯硫基，2，3-亚甲二氧基和3，4-亚甲二氧基。

在另一个实施方案中，本发明的化合物包括具有下式的化合物

其中

R₁和R₂独立地是氢；低级烷基，例如C₁-C₅烷基；C₁-C₆环烷基或环异烷基；卤素包括F，Cl，Br，I，卤素取代的烷基如CF₃，CF₂CF₃，CH₂CF₃；或者R₁和R₂一起构成C₅-C₇环烷基或环异烷基环；

R₃和R₄可以独立地是Ar，依次是单个取代或是成对取代的或是未取代的芳香环结构，例如苯基，萘基，联苯基甲基；(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₇)环己基；

R₅可以是H，(C₁-C₅)烷基，(C₁-C₆)环烷基，卤代烷基，NH₂，NHMe，NMe₂，NHEt，NH(Et)₂，NH(Pr)，N(Pr)₂，n可以是0，1，2，3，4或5；及其药学可接受的盐和/或酯。

本发明的化合物还可以是5-HT受体拮抗剂，例如5-HT₂受体拮抗剂，包括5-HT_2A，B或C受体，以及5-HT_2B受体拮抗剂。

在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以是5-HT受体部分激动剂，例如5-HT₂受体部分激动剂，包括5-HT_2A，B或C受体，以及5-HT_2B受体部分激动剂。

在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以是5-HT受体激动剂，例如5-HT₂受体激动剂，包括包括5-HT_2A，B或C受体，以及5-HT_2B受体激动剂。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗哺乳动物抑郁症的式I的化合物，和药学可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗哺乳动物如人的抑郁症的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗哺乳动物中枢神经***疾病的式I的化合物，和药学可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗哺乳动物如人的中枢神经***疾病的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗哺乳动物肺高血压的式I的化合物，和药学可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗哺乳动物如人的肺高血压的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗哺乳动物***性高血压的式I的化合物，和药学可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗哺乳动物如人的***性高血压的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗与血管疾病相关的状况，例如心绞痛，偏头痛，肺高血压和心脏高血压的式I的化合物的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗与血管疾病相关的状况，例如心绞痛，偏头痛，肺高血压和心脏高血压的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明还包括制备这些化合物的方法和新的中间产物。

本发明还涉及治疗血清素能机能减退或机能亢进相关疾病的方法。根据上述描述，本发明的化合物对于5-HT_2B受体具有拮抗活性，可以对抗由血清素再吸收的抑制诱导的负反馈机制；这可以提高本发明的化合物的血清素再吸收抑制活性的效果。

发明详述

本发明的特点和其它细节将会参照下述附图进行更详细的说明，并写入权利要求中。应当理解本文所描述的特定的实施方案是作为举例说明，并非对本发明的限制。本发明的主要特征可以应用于各个实施方案中，而不背离本发明的范围。所有部分和百分比都是按重量计，除非特别指出。

定义

为方便起见，下面涉及了说明书，实施例和权利要求中的特定术语。

“5-HT受体调节剂”或“5-HT调节剂”包括对5-HT₁，5-HT₂，5-HT₃，5-HT₄，5-HT₅，5-HT₆或5-HT₇受体，包括每种受体类型的亚型，如5-HT_{1A，B，C，D，E或F}；5-HT_2A，B或C；和5-HT_5A或B具有效果的化合物。5-HT调节剂可以是激动剂，部分激动剂或拮抗剂。“治疗”，包括能导致状况，疾病，失调等有所改善的任何效果，例如减轻，降低，调节或消除。

“烷基”包括饱和脂肪基团，包括直链烷基(例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基)，支链烷基(例如异丙基，叔丁基，异丁基)，环烷基(例如脂环族)(例如环丙基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)，烷基取代的环烷基，以及环烷基取代的烷基。“烷基”进一步包括其中氧，氮，硫或磷原子取代了一个或多个碳氢骨架上的碳原子的烷基。在特定的实施方案中，直链或支链烷基的骨架上具有六个或更少的碳原子(例如，直链是C₁-C₆，支链是C₃-C₆)，更优选是四个或更少的碳原子。同样地，优选环烷基的环结构上具有三个到八个碳原子，优选在环结构上有五个或六个碳原子。“C₁-C₆”包括含有一个到六个碳原子的烷基。

术语“烷基”还包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指有取代基取代了碳氢骨架的一个或多个碳上的氢的烷基分子。这种取代基包括，例如，烷基，烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，芳基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。环烷基可以被例如上述取代基取代。“烷基芳基”或“芳烷基”分子是被芳基(例如苯甲基(苄基))取代的烷基。“烷基”还包括天然或非天然氨基酸的侧链。

“芳基”包括具有芳香性的基团，包括5元和6元“非共轭的”或是单个的环，芳香基团可以包括零到四个杂原子，以及具有至少一个芳香环的“共轭的”，或多环的***。芳基基团的实例包括苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，异噻唑，咪唑，***，四唑，吡唑，恶唑，异恶唑，吡啶，吡嗪，哒嗪，和嘧啶等。进一步，术语“芳基”包括多环芳基基团，例如三环，二环，例如萘，苯并恶唑，苯并二恶唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亚甲基二氧苯基，喹啉，异喹啉，二氮杂萘，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，去氮杂嘌呤，或中氮茚。在环结构上具有杂原子的芳基基团还可以称为“芳基杂环”，“杂环”，“杂芳基”或“芳香杂环”。芳香环的一个或更多个环可以被上述取代基取代，例如卤素，羟基，烷氧基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。芳基基团还可以和非芳香的脂环族环或杂环稠合或桥接，形成多环***(例如四氢化萘，亚甲基二氧苯基)。

“烯基”包括在长度和可能的取代上与上述烷基相似，但是含有至少一个双键的不饱和脂肪基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基)，支链烯基，环烯基(例如脂环族)基团(例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基，环辛烯基)，烷基或烯基取代的环烯基基团，和环烷基或环烯基取代的烯基基团。术语“烯基”进一步包括在一个或更多个碳氢骨架碳上具有氧，氮，硫或磷原子置换的烯基基团。在特定的实施方案中，直链或支链烯基基团的骨架上具有六个或更少个碳原子(例如，直链是C₂-C₆，支链是C₃-C₆)。同样地，环烯基基团在其环结构上具有三个到八个碳原子，更优选在其环结构上具有五个或六个碳原子。术语“C₂-C₆”包括含有两个到六个碳原子的烯基基团。

术语“烯基”还包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指有取代基取代了碳氢骨架的一个或多个碳上的氢的烯基分子。这种取代基包括，例如，烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。

“炔基”包括在长度和可能的取代上与上述烷基相似，但是含有至少一个三键的不饱和脂肪基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基，庚炔基，辛炔基，壬炔基，癸炔基)，支链炔基基团，和环烷基或环烯基取代的炔基基团。术语“炔基”进一步包括在一个或更多个碳氢骨架碳上具有氧，氮，硫或磷原子置换的炔基基团。在特定的实施方案中，直链或支链炔基基团的骨架上具有六个或更少个碳原子(例如，直链是C₂-C₆，支链是C₃-C₆)。同样地，环炔基基团在其环结构上具有三个到八个碳原子，更优选在其环结构上具有五个或六个碳原子。术语“C₂-C₆”包括含有两个到六个碳原子的炔基基团。

术语“炔基”还包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指有取代基取代了碳氢骨架的一个或多个碳上的氢的炔基分子。这种取代基包括，例如，烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。

除非特别指出碳的数目，“低级烷基”包括如上所述的烷基基团，但是在其骨架结构上具有一到十个，更优选一到六个碳原子。“低级烯基”和“低级炔基”的链长度为，例如2-5个碳原子。

“酰基”包括含有酰自由基(CH₃CO-)或羰基基团。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。

“酰氨基”包括其中一个酰基分子与一个氨基基团键合的分子。例如，该术语包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基基团。

“芳酰基”包括具有与羰基键合的芳基或杂环芳香分子的化合物和分子。芳酰基的实例包括苯基羧基，萘基羧基等。

“烷氧基烷基”，“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述的烷基基团，并且进一步包括取代了一个或多个碳氢骨架上的碳原子的氧，氮或硫原子，例如氧，氮或硫原子。

术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代的和未取代的烷基，烯基，和炔基基团。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基基团。取代的烷氧基基团的实例包括卤代的烷氧基基团。烷氧基基团可以被下述基团取代，例如烯基，炔基，卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，芳基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。卤素取代的烷氧基基团的实例包括但不限于氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯代甲氧基，二氯甲氧基，和三氯甲氧基。

术语“杂环基”或“杂环基团”包括封闭的环结构，例如3到10，或4到7元环，其中包括一个或多个杂原子。杂环基基团可以是饱和的或不饱和的，包括吡咯烷，氧杂环戊烷，氧硫杂环戊烷，哌啶，哌嗪，吗啉，内酯，内酯胺如氮杂环丁烷酮和吡咯烷酮，磺内酰胺，磺内酯等。杂环在其一个或多个位置上可以被上述取代基取代，例如卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，或芳香或芳香杂环分子。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括其中碳通过双键与硫原子相连的化合物和分子。

术语“醚”包括其中氧与两个不同的碳原子或杂原子键合的化合物或分子。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指烷基，烯基，或炔基基团与和另一个烷基基团共价结合的氧原子共价结合。

术语“酯”包括其中碳或杂原子与和碳或羰基基团结合的氧原子结合的化合物和分子。术语“酯”包括烷氧基羧基基团如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基等等。所属烷基，烯基，或炔基基团如上所述。

术语“硫代醚”包括其中硫原子与两个不同的碳或杂原子键合的化合物和分子。硫代醚的实例包括但不限于烷硫代烷基，烷硫代烯基，和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括其中烷基，烯基，或炔基与和烷基基团结合的硫原子结合的化合物。类似地，术语“烷硫代烯基”和“烷硫代炔基”指其中烷基，烯基，或炔基与和炔基基团结合的硫原子结合的化合物或分子。

术语“羟”或“羟基”包括具有-OH或-O-的基团。

术语“卤素”包括氟，溴，氯，碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有氢都被卤素原子取代的分子。

“多环基”或“多环自由基”指两个或更多个环状环(例如环烷基，环烯基，环炔基，芳基和/或杂环基)，其中相邻的两个环共享两个或更多个碳。通过不相邻的原子连接起来的环称为“桥接”环。多环中的每个环都可以被上述取代基取代，例如卤素，羟基，烷基羰基氧，芳基羰基氧，烷氧基羰基氧，芳氧基羰基氧，羧酸盐，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸盐，膦酸基，亚膦酸基，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亚氨基，巯基，烷基硫代，芳基硫代，硫代羧酸盐，硫酸盐，烷基亚磺酰，磺酸基，氨磺酰，亚磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，叠氮基，杂环基，烷基，烷基芳基，或芳香或芳香杂环分子。

“杂原子”包括除碳或氢以外的任何元素的原子。杂原子的实例包括氮，氧，硫和磷。

应当注意到本发明的一些化合物的结构包括不对称的碳原子。应当理解由这些不对称性造成的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)都包含在本发明的保护范围内，除非特别指出。这种异构体可以通过经典的分离技术和用立体化学方法控制的合成过程获得基本上纯的形式。进一步，这些结构和本发明中讨论的其他化合物和分子还包括它们的所有互变异构体。如果适当的话，烯烃可以包括E-或Z-排列。

组合治疗(或者“协同治疗”)包括施用本发明的5-HT调节剂和至少一种第二种试剂作为特定的治疗方案的组成部分以利用这些治疗剂的协同作用提供有益效果。组合的有益效果包括但不限于组合使用治疗剂造成的药代动力学的或药效动力学的协同作用。这些治疗剂的组合给药典型地是在一段特定的时间(通常是分钟，小时，天或周，取决于所选的组合)内实施。“组合治疗”可以但通常不包括将两种或更多种这些治疗剂分别作为单次治疗方案给药，偶然并且不定地造成了本发明的组合。“组合治疗”包括将这些治疗剂以顺序方式给药，即每种治疗剂在不同的时间给药，或者将这些治疗剂，或者治疗两种治疗剂以基本上同时的方式给药。基本上同时给药可以通过例如给患者施用含有固定比例的每种治疗剂的单个胶囊，或者施用多个每种治疗剂的单一胶囊来实现。每种治疗剂的顺序给药或基本上同时给药可以通过任何适当的方式实现，包括但不限于，口服方式，静脉内方式，肌肉内方式，以及通过粘膜组织直接吸收。所述治疗剂可以通过相同的方式或不同的方式给药。例如，所选组合中的第一种治疗剂可以通过静脉注射，而所述组合中的其它治疗剂可以口服给药。另外，例如，所有治疗剂都可以通过口服给药，或者所有治疗剂都可以通过静脉注射给药。治疗剂给药的顺序并不重要。“组合治疗”还包括将上述治疗剂的给药进一步与其它生物活性成分和非药物治疗(例如外科手术或放射疗法)组合在一起。如果组合治疗进一步包括非药物治疗，所述非药物治疗可以在任何时间实施，只要所述治疗剂和非药物治疗的组合的协同作用能够产生有益效果。例如，在适当的情况下，从治疗剂的给药中暂时去掉非药物治疗数天甚至数周，也能获得有益的效果。

本文所说的“阴离子基团”是指在生理pH下带有负电荷的基团。优选的阴离子基团包括羧酸盐，硫酸盐，磺酸盐，亚磺酸盐，磺胺，四唑基，磷酸盐，膦酸盐，亚膦酸盐，硫代磷酸酯或者它们的功能性等同物。阴离子基团的“功能性等同物”包括生物电子等排体，例如羧酸盐基团的生物电子等排体。生物电子等排体包括传统的生物电子等排的等同物和非传统的生物电子等排的等同物。传统的和非传统的生物电子等排体在本领域中是已知的(参见，例如，Silverman，R.B.The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。一种特别优选的阴离子基团是羧酸盐。

术语“杂环基团”包括其环上的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮，或氧或硫的封闭的环结构。杂环基团可以是饱和的或是不饱和的，杂环基团如吡咯和呋喃可以具有芳香特性。它们包括稠合的环结构如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它实例包括吡啶和嘌呤。杂环基团上的一个或多个原子可以被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫代，低级烷基氨基，低级烷基羰基，硝基，羟基，-CF₃，-CN等取代。

本发明发现了作为5-HT调节剂，例如拮抗剂，和/或SSRI的新的化合物，其可用于治疗，预防或治愈5-HT相关的疾病。特别地，现已发现哌啶基氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物是有效的5-HT受体调节剂和/或SSRI。在一个实施方案中，这种化合物包括那些具有下式的化合物：

其中

Cy上的取代基包括单个，两个，或三个取代的苯基，萘基，或具有低级烷基如甲基，乙基，丙基，烯丙基，正丁基，正戊基，正己基的联苯基；烷氧基或芳氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，环丙氧基，环戊氧基；卤素，例如氟，氯，溴和碘；氨基，二甲基氨基，硝基，氰基，羧基，羧基酯，氨甲酰，N-烷基氨甲酰，N，N-二烷基氨甲酰，三氟甲基，三氟甲氧基，四唑并，磺酰基，甲硫基，乙硫基，苯硫基，2，3-亚甲二氧基和3，4-亚甲二氧基。N可以是0，1，2或3。R₁和R₂可以一起构成C₆环烷基环。

在另一个实施方案中，本发明的化合物具有下式

其中

R₃和R₄可以独立地是Ar，依次是单个取代或是共轭取代的或是未取代的芳香环结构，例如苯基，萘基，联苯基甲基；(C₁-C₆)烷基，(C₁-C₇)环己基。

在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以是5-HT受体部分激动剂，例如5-HT₂受体部分激动剂，包括包括5-HT_2A，B或C受体，以及5-HT_2B受体部分激动剂。

本发明的另一个方面是含有有效量的能治疗哺乳动物偏头痛的式I的化合物，和药学可接受的载体的药物组合物。

本发明的另一个方面是一种治疗哺乳动物如人的偏头痛的方法，包括施用治疗有效量的式I的化合物。

本发明还包括制备这些化合物的方法和新的中间产物。

本发明的化合物可有效用于治疗多种以血清素的过量或缺乏为特征的临床症状，例如血清素能机能减退或机能亢进。这种状况包括精神***症和其它精神病的失调，例如精神***症样失调，精神***症的失调，幻觉失调，短暂精神病失调，共享精神病失调以及具有妄想和幻觉的精神病失调；胃肠失调如克罗恩氏病，进食失调，神经痛，以及其它失调；强迫症，心理失衡，由中枢神经***造成的性机能减退和睡眠以及食物吸收紊乱，酒精中毒，疼痛，记忆缺损，单向抑郁，精神抑郁症，双向抑郁，难治性抑郁症，患病期抑郁症，心理失衡，强迫症，进食失调，社交恐惧症，经前抑郁症，情绪失调，例如抑郁症或者更特别是抑郁性失调，例如一次性的或周期发生的重度抑郁症和轻度抑郁症，或双向失调，例如I型双向性失调，II型双向性失调和循环性精神病；焦虑性失调；例如具有或没有恐旷症的心理失衡，没有心理失衡病史的恐旷症，特定的恐惧症，例如特定的动物恐惧症，社交恐惧症，压力障碍包括创伤后压力障碍和急性压力障碍；和通常的焦虑性障碍；精神错乱，痴呆，和记忆缺失和其它认知或神经变性失调，例如阿耳茨海默氏病，老年性痴呆，阿耳茨海默氏痴呆，血管性痴呆，和其它痴呆，例如由于HIV疾病，头部外伤，帕金森氏症，亨廷顿氏舞蹈病，皮克氏病，克罗伊茨费尔特一雅各病，或由于多种病因造成的痴呆；帕金森氏症和其它锥体外运动性失调例如药物诱发的运动性失调，例如抗精神药物诱发的震颤性麻痹，神经阻滞剂恶性综合征，抗精神药物诱发的急性痴呆，抗精神药物诱发的静坐不能，抗精神药物诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤；由于使用酒精，安非他明(或安非他明样物质)，咖啡因，***，***，迷幻剂，吸入剂和气溶胶喷射剂，尼古丁，***样物质，苯基氨基酸衍生物，镇静剂，***，和抗焦虑药引起的物质相关失调，物质相关失调包括依赖和滥用，中毒，戒除，中毒谵妄，戒除谵妄，持续痴呆，精神病失调，情绪失调，焦虑性障碍，性机能减退和睡眠障碍；癫痫症，先天愚型；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其它神经病理学疾病例如周围神经病，例如糖尿病和化学疗法诱发的神经病，和带状疱疹神经痛，三叉神经痛，节性或肋间神经痛，和其它神经痛；和由于急性或慢性脑血管损伤如脑梗塞，蛛网膜下腔出血或脑水肿引起的脑血管失调。

本发明的化合物可用于治疗上述疾病，以及血管舒张，平滑肌收缩，支气管收缩，脑失调例如血管疾病如由血管舒张引起的血流失调和血管痉挛疾病例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；肺高血压和***性高血压；和神经病理学疾病包括帕金森氏症和阿耳茨海默氏病；心血管***的调节；对脑梗塞(脑卒中)如中风或脑缺血的发生的预防和控制；以及对血清素能***紊乱和碳水化合物代谢紊乱的肠道失调的控制。

所述化合物还可用于治疗多种其它疾病包括压力相关的身体失调；反射***感神经萎缩症如肩/手综合症；膀胱功能失调如膀胱炎，膀胱逼尿肌反射亢进和失禁；以及由上述疾病造成的或与其相关的疼痛和伤害感，特别是偏头痛中的疼痛传递。

为治疗特定的疾病，可以将本发明的化合物与另一种药理学活性的试剂一同使用。本发明的化合物可以与另一种治疗剂制成一种组合制剂，同时使用，分别使用或是顺序使用。这种组合制剂可以是，例如双包装的形式。

本发明的另一个方面包括本发明的化合物与一种或另一种5-HT拮抗剂和/或SSRI，例如5-HT₃拮抗剂如恩丹西酮，格拉司琼，托烷司琼或zatisetron的组合。另外，本发明的化合物可以和抗炎性皮质甾类，例如***组合给药。

进一步，本发明的化合物可以和化学治疗剂例如烷化剂，抗代谢物，有丝***抑制剂或细胞毒性抗生素组合给药，如上所述。一般而言，可用于这种组合中的已知治疗剂的目前可用的剂量形式都是合适的。

进一步根据另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备用于治疗或预防与血清素过量或缺乏相关的生理疾病如血清素能机能减退或机能亢进的药物。

本发明还提供了治疗或预防与血清素过量或缺乏相关的生理疾病如血清素能机能减退或机能亢进的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的本发明的化合物或者含有本发明的化合物的组合物。

为治疗或预防偏头痛，本发明的化合物可以和其它抗偏头痛的试剂如麦角胺或5-HT₁激动剂，特别是舒马曲坦或利扎曲普坦联合使用。同样地，为治疗行为痛觉过敏，本发明的化合物可以和N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)，如地佐环平联合使用。

进一步，为治疗抑郁症和/或焦虑症，本发明的化合物可以和抗抑郁试剂或抗焦虑试剂组合使用。可用于本发明的适当的抗抑郁试剂包括：去甲肾上腺素再吸收抑制剂，选择性血清素再吸收抑制剂，单胺氧化酶抑制剂，可逆单胺氧化酶抑制剂，血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂，促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂，-肾上腺素受体拮抗剂和非典型性抗抑郁剂。另一种可用于本发明的抗抑郁试剂是去甲肾上腺素激活的和特异的血清素激活的抗抑郁剂，例如米氮平。去甲肾上腺素再吸收抑制剂的合适的实例包括amitripdyline，氯米帕明，多虑平，丙咪嗪，曲米帕明，阿莫沙平，地昔帕明，马普替标，去甲替林，瑞波西汀和普罗替林及其药学可接受的盐。选择性血清素再吸收抑制剂的合适的实例包括氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，和舍曲林及其药学可接受的盐。单胺氧化酶抑制剂的合适的实例包括异唑肼，苯乙肼，苯环丙胺和司立吉林，及其药学可接受的盐。可逆单胺氧化酶抑制剂的合适的实例包括吗氯贝胺，及其药学可接受的盐。血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂的合适的实例包括文拉法辛，及其药学可接受的盐。促皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂的合适的实例包括那些国际专利序列号WO94/13643，WO94/13644，WO94/13661，WO94/13676和WO94/13677中所述的化合物。非典型性抗抑郁剂的合适的实例包括丁氨苯丙酮，锂，nefazoedone，***，曲拉唑酮和维洛沙嗪，及其药学可接受的盐。可用于本发明中的其它抗抑郁剂包括adinozolam，阿拉丙酯，安咪奈丁，amitryptyline/甲氨二氮草的组合，阿替美唑，azamianserin，巴嗪普令，fefuraline，二苯美仑，binodaline，比培那醇，溴法罗明，丁氨苯丙酮，卡罗沙酮，西文氯胺，氰帕明，西莫沙酮，西酞普兰，氯美醇，氯伏胺，dasepinil，地阿诺，地美替林，二苯氮卓，多舒平，屈昔多巴，乙非辛，setazolam，依托哌酮，非莫西汀，酚加宾，非唑拉明，氟曲辛，咪唑克生，茚达品，茚洛秦，伊普吲哚，左丙替林，利托西汀，洛非帕明，美地沙明，美他帕明，美曲吲哚，米安舍林，米那普仑，米那普林，米氮平，孟替瑞林，奈拉西坦，奈福泮，烟肼酰胺，诺米芬辛，去甲氟西汀，奥替瑞林，奥沙氟生，匹那西泮，pirindole，苯噻啶，ritaserin，咯利普兰，sercloremine，司替普林，***，舒布硫胺，舒必莱，替尼沙秦，托扎啉酮，thymoliberin，噻奈普汀，替氟卡宾，托芬那辛，托非索泮，托洛沙酮，托莫西汀，维拉必利，维喹啉，齐美利定，和zometapine，及其药学可接受的盐，以及圣约翰草，或贯叶金丝桃，或其提取物。优选的抗抑郁试剂包括选择性血清素再吸收抑制剂，特别是氟西汀，氟伏沙明，帕罗西汀，和舍曲林及其药学可接受的载体。

可用于本发明的合适的抗焦虑试剂包括苯二氮和5-HT_1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT_1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。除了苯二氮之外，其它合适的抗焦虑试剂是非苯二氮的镇静催眠药如唑吡坦；情绪稳定药如氯巴詹，加巴喷丁，拉莫三嗪，氯瑞唑，奥卡西平，司替戊醇和氨己烯酸；和巴比妥酸盐。可用于本发明的合适的苯二氮包括阿普***，利眠宁，氯硝西泮，二钾氯氮卓，安定，三氟甲安定，氯羟安定，去甲羟基安定和环丙安定，及其药学可接受的盐。可用于本发明的5-HT_1A激动剂或拮抗剂的合适的实例包括，特别是，5-HT_1A部分激动剂丁螺旋酮，氟辛克生，吉哌隆，伊沙匹隆和吲哚洛尔，及其药学可接受的盐。可用于本发明的另一种抗焦虑试剂是具有蕈毒碱胆碱能活性的化合物。这一类中的合适的化合物是m1蕈毒碱胆碱能受体拮抗剂如欧洲专利序列号0709093，0709094和0773021以及国际专利序列号WO96/12711中所述的那些化合物。可用于本发明的另一类抗焦虑试剂是作用于离子通道的化合物。这一类中的合适的化合物包括卡马西平，拉莫三嗪和丙戊酸盐，及其药学可接受的盐。

因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括本发明的化合物和一种抗抑郁试剂或一种抗焦虑试剂，以及至少一种药学可接受的载体或赋形剂。

可与本发明的化合物组合使用的合适的精神病药包括吩噻嗪，例如氯丙嗪，美索达嗪，甲硫哒嗪，乙酰非那嗪，氟非那嗪，羟哌氯丙嗪和三氟啦嗪；噻吨，例如氯普噻吨或氨砜噻吨；杂环二苯并吖庚，例如氯扎平或奥氮平；类丙甲酮例如氟哌啶醇；二苯基丁酰哌啶例如匹莫齐特；和吲哚酮例如molindolene。其它精神病药包括洛沙平，舒必利和利培酮。应当理解所述精神病药当与本发明的化合物组合使用的时候可以是药学可接受的盐，例如盐酸氯丙嗪，苯磺酸甲砜哒嗪，盐酸硫利达嗪。马来酸乙酰吩嗪，盐酸氟奋乃静，庚酸氟奋乃静，癸酸氟奋乃静，盐酸三氟拉嗪，盐酸替沃噻吨，癸酸氟哌啶醇，琥珀酸洛沙平和盐酸吗茚酮。奋乃静，氯普噻吨，氯扎平，奥氮平，氟哌啶醇，匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。

可与本发明的化合物组合使用的其它精神病药包括多巴胺受体拮抗剂，特别是D2，D3和D4多巴胺受体拮抗剂，和蕈毒碱m1受体激动剂。D3多巴胺受体拮抗剂的一个实例是化合物PNU-99194A。D4多巴胺受体拮抗剂的一个实例是PNU-101387。蕈毒碱ml受体激动剂是占诺美林。

可与本发明的化合物组合使用的另一种精神病药是5-HT_2A受体拮抗剂，其实例包括MDL100907和法南色林。还可以和本发明的化合物组合使用的是血清素多巴胺拮抗剂(SDA)，它结合了5-HT_2A和多巴胺受体拮抗剂活性，其实例包括奥氮平和ziperasidone。

因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，包括本发明的化合物和一种抗精神药，和至少一种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明的化合物和其它药理学活性试剂可以对患者同时，顺序或组合给药。应当理解当使用本发明的组合的时候，本发明的化合物和其它药理学活性试剂可以使用同一个药学可接受的载体，因而能够同时给药。它们也可以使用分开的药物载体例如可以同时服用的传统的口服剂型。术语“组合”进一步指化合物是分开的剂型并顺序给药的情况。

本发明的化合物可以以能提供最佳药效的剂量给需要治疗的患者(动物和人)施用。应当理解在任何特定应用中需要的剂量随患者的不同而不同，不只与所选择的特定化合物或组合物有关，还与给药的方式，要治疗的疾病的性质，患者的年龄和状况，患者同时在服用的药物以及随后的特别的饮食，以及其它本领域技术人员能够认识到的因素有关，合适的剂量最终是由医师来判断的。

在对血清素过量或缺乏相关疾病，例如血清素能机能减退或机能亢进的治疗中，合适的剂量水平通常是每kg患者体重每天大约0.001到50mg，可以在单次剂量或多次剂量中给药。优选的剂量水平是每天大约0.01到大约25mg/kg；更优选地是每天大约0.05到大约10mg/kg。例如，在对中枢神经***疾病的治疗或预防中，合适的剂量水平是每天大约0.001到10mg/kg，优选每天大约0.005到5mg/kg，特别是每天大约0.01到1mg/kg。所述化合物的给药方案可以是每天1到4次，优选每天一到两次。

应当理解在任何治疗中所需的本发明的化合物的量不仅随所选择特定化合物或组合物而且随给药的方式，要治疗的疾病的性质，患者的年龄和状况的不同而不同，并且最终应由医师来判断。

本发明的组合物和组合疗法可与多种药物赋形剂，包括稳定剂，载体和/或封装制剂组合使用，如本文所述。

本发明的水性组合物包括有效量的本发明的肽，溶解或分散于药学可接受的载体或水介质中。

“药学或药理学可接受的”包括当施用于动物，或人的时候不会产生副作用，过敏反应或其它不良反应的分子实体和组合物。“药学可接受的载体”包括任何和所有的溶剂，分散介质，包覆层，抗细菌和抗真菌试剂，等渗的和吸收延迟的试剂等。将这些介质和试剂用作药学活性物质是本领域公知的。除非有任何传统的介质或试剂与活性成分不相容，它们都可以在治疗组合物中使用。所述组合物中还可以含有附加的活性成分。

施用于人的时候，制剂必须满足FDA办公室对于生物制剂的标准所要求的无菌性，致热性，一般安全性和纯度标准。

本发明的组合物和组合疗法可配制成肠胃外给药，例如通过静脉内，肌肉内，皮下，病灶内，或者甚至腹膜内的方式注射。根据本发明公开的内容，本领域技术人员应当知道含有本发明的组合物或一种活性组分或成分的水性组合物制剂。典型地，该组合物可以制成液体溶液或悬液的注射剂；也可以制成在注射之前加入液体即可成为溶液或悬液的固体形式；也可以制成乳剂。

适于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散系；配方包括芝麻油，花生油或水性丙二醇；以及随时可配制成无菌注射溶液或分散系的无菌粉末。所有的形式必须是无菌的，流体必须是易于注射的。在制造和储存条件下必须是稳定的，必须能防止被微生物，例如细菌和真菌污染。

游离碱或药学可接受的盐形式的活性化合物溶液可通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素混和来配制。分散系可以在甘油，液体聚乙二醇或其混合物，以及油中配制。在平常的储存和使用条件下，这些制备物都含有防腐剂以防止微生物的生长。

本发明的治疗或药物组合物一般含有有效量的组合疗法的组分，其溶解于或分散于药学可接受的介质中。“药学可接受的载体”包括任何和所有的溶剂，分散介质，包覆层，抗细菌和抗真菌试剂，等渗的和吸收延迟的试剂等。将这些介质和试剂用作药学活性物质是本领域公知的。本发明的治疗组合物中还可以含有附加的活性成分。

根据本发明公开的内容，本领域技术人员应当知道如何制备药物或药学组合物。典型地，该组合物可以制成液体溶液或悬液形式的注射剂；在注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式；片剂或其它可以口服给药的固体；缓释胶囊；或者任何目前正在使用的其它形式，包括乳剂，洗液，漱口药，吸入剂等。

无菌注射溶液的制备是将所需量的活性化合物以及上述列举的各种其它成分溶于合适的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，分散液的制备是将各种灭菌的活性成分加入到含有基本分散介质和所需的上述列举的其它成分的无菌载体中。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是用真空干燥和冷冻干燥技术由前述的无菌过滤溶液得到活性成分加任何其它所需成分的粉末。

还包括用于肌肉内注射的更浓缩或高度浓缩溶液的制备。其中优选使用DMSO作为溶剂，这使得可以非常快地渗透，将高浓度的活性化合物或试剂递送到小块区域。

外科医生，医师或卫生保健员可以使用无菌制剂如含盐的洗涤剂清洁工作台的特定的区域。根据本发明的治疗剂还可以制成漱口药水的形式，或者和抗真菌试剂联合使用。还可以使用吸入剂的形式。本发明的治疗剂还可以制备成适合于局部给药的形式，例如乳剂和洗液。

可用于这种溶液中的防腐剂包括苯扎氯铵，苄索氯铵，氯代丁醇，硫柳汞等。合适的缓冲液包括硼酸，碳酸氢钠和碳酸氢钾，硼酸氢钠和硼酸氢钾，碳酸钠和碳酸钾，乙酸钠，磷酸氢钠等，其量足以将pH保持在大约pH6和pH8之间，优选在大约pH7和pH7.5之间。合适的渗透压试剂是右旋糖苷40，右旋糖苷70，右旋糖，甘油，氯化钾，丙二醇，氯化钠等，眼用溶液的氯化钠等同物的范围是0.9加减0.2％。合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠，硫代硫酸钠，硫脲等。合适的湿润剂和澄清剂包括聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，poloxamer 282和四丁酚醛。合适的增粘剂包括右旋糖苷40，右旋糖苷70，明胶，甘油，羟乙基纤维素，羟甲基丙基纤维素，羊毛脂，甲基纤维素，矿脂，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素等。

配制好以后，治疗剂应以与药剂相容的方式对患者施用，其用量应当是药理学有效的。所述制剂可以以多种剂量形式给药，例如上述的注射溶液的形式，但也可以使用药物释放胶囊等形式。

在本文中，所给予的活性成分的量和组合物的体积取决于要治疗的宿主动物。给药所需的活性化合物的精确量取决于专业医师的判断，并且限于每个个体。

通常使用能分散所述活性化合物所需的最小体积的组合物。合适的给药方案也是可以改变的，但通常是最初给予所述化合物并监测结果，然后在后面进一步控制剂量。例如，对于肠胃外给药，如果需要的话应当制备合适的等渗缓冲溶液并用于静脉内，肌肉内，皮下或腹膜内给药。一次用量可以溶解在1ml的等渗NaCl溶液中，或者加入到1000ml的皮下输注用液体中或者在输注部位注射，(参见例如Renzington′s Pharmaceutical Sciences15th Edition，pages1035-1038and1570-1580)。

在特定的实施方案中，活性化合物可以口服给药。这适合于通常对于消化酶的蛋白质水解作用具有抗性或者已经被赋予了抗性的试剂。这种化合物包括化学设计的或修饰的试剂；右旋肽；以及装入延时释放胶囊中以避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂质体制剂。

药学可接受的盐包括加酸的盐，其是和无机酸如盐酸或磷酸，或者有机酸如乙酸，草酸，酒石酸，扁桃酸等形成的。无机碱基如例如钠，钾，铵，钙或氢氧化铁，和有机碱基如异丙胺，三甲胺，组氨酸，普鲁卡因等也可以和自由羧基形成盐。

载体也可以是溶剂或分散介质，包括，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇，和液体聚乙二醇等)，它们的适当的混合物，和植物油。可以通过例如使用包覆层例如卵磷脂，通过在分散系中保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以用多种抗细菌和抗真菌试剂，例如对羟基苯甲酸酯类，氯乙烷，苯酚，山梨酸，硫柳汞等防止微生物的作用。在许多情况下，优选含有等渗试剂，例如糖或氯化钠。注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如一硬脂酸铝和明胶实现。

无菌注射溶液的制备可以是通过将所需量的活性化合物与上述列举的多种其它成分溶于合适的溶剂中，然后过滤灭菌。通常，分散系的制备是在含有基本分散介质和所需的上述列举的其它成分的无菌的载体中加入各种灭菌的活性成分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是能用前述的无菌过滤的溶液获得所述活性成分和任何附加成分的真空干燥和冷冻干燥方法。

还包括用于直接注射的更浓缩或高度浓缩溶液的制备。其中使用DMSO作为溶剂，这使得可以非常快地渗透，将高浓度的活性试剂递送到小块区域。

配制好以后，溶液应以与药剂相容的方式对患者施用，其用量应当是治疗有效量的。所述制剂可以以多种剂量形式给药，例如上述的注射溶液的形式，但也可以施用药物释放胶囊等形式。

对于用水溶液进行的肠胃外给药，例如，如果需要的话溶液可以配制成适当的缓冲液，并且用足够的盐或糖使液体具有等渗性。这些特定的水溶液特别适合于静脉内，肌肉内，皮下和腹膜内给药。在这一点上，根据本文公开的内容，本领域技术人员应当知道可以使用的无菌水介质。

除了配制成肠胃外给药例如静脉内或肌肉内注射的化合物，其它药学可接受的形式包括，例如片剂或其它可以口服给药的固体；脂质体制剂；延时释放胶囊；以及其它任何目前正被使用的形式，包括霜剂。

适合于其它给药形式的其它制剂包括栓剂。栓剂可以包括传统的粘合剂和载体，例如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这种栓剂的可以用含有含量为0.5％到10％，优选1％-2％的活性成分的混合物来制备。

口服制剂包括通常使用的赋形剂，例如药物级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁等。这些组合物的形式可以是溶液，悬液，片剂，丸剂，胶囊，持续释放的制剂或粉末。

在特定的实施方案中，口服药物组合物可以包含惰性稀释剂或可吸收的食用载体，或者它们可以被封入硬壳或软壳的明胶胶囊中，或者它们可以被压缩成片剂，或者它们可以直接掺入日常饮食的食物中。对于口服的治疗性给药，所述活性化合物可以和赋形剂一起制成可吸收的片剂，口腔片剂，锭剂，胶囊，酏剂，悬液，糖浆，干胶片等。这种组合物和制剂可以含有至少0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比可以变化，可在单位重量的大约2到大约75％之间，优选在25-60％之间，这种治疗性组合物中活性化合物的量应使得可以获得合适的剂量。

片剂，锭剂，丸剂，胶囊等还可以含有下述物质：粘合剂如黄蓍胶，***树胶，玉米淀粉，或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖，乳糖或着可以加入糖精，或调味剂如薄荷，油或鹿蹄草，或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊的时候，除了上述类型的物质，其还可以含有液体载体。还可以用其它不同的物质作为包覆层或者改变剂量形式的物理性质。例如片剂，烷基或胶囊都可以用虫胶，糖或二者进行包覆。酏剂的糖浆可以含有活性化合物，蔗糖作为甜味剂，甲基和丙基parabensas防腐剂，染色剂和调味剂，如樱桃或橙子调味剂。

本发明的药物组合物可以以药物制备物的形式使用，例如固体，半固体或液体形式，其含有一种或多种本发明的化合物作为活性成分，并与适合于外部，肠或肠胃外使用的有机或无机载体或赋形剂混和。所述活性成分可以和例如通常的没有毒性的可用于片剂，丸剂，胶囊，栓剂，溶液，乳液，悬液以及其它任何适当形式的药学可接受的载体混和。可以使用的载体是水，葡萄糖，乳糖，***树胶，明胶，甘露醇，淀粉糊，三硅酸镁，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，硅胶，马铃薯淀粉，尿素以及其它适于制造固体，半固体或液体形式的制备物的载体，另外还可以使用辅助剂，稳定剂，增稠剂，和染料以及香料。药物组合物中含有的活性目标化合物的量应当足以对疾病的过程或症状产生所需效果。

要制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体例如传统的片剂成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶，和其它药物稀释剂如水混和，形成含有本发明的化合物，或其无毒性的药学可接受的盐的均一混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物是均一的时候，是指所述活性成分均匀分布在所述组合物中，使所述组合物可以容易地分为等量有效的单位剂量形式如丸剂和胶囊。这种固体预制剂组合物然后再分为上述类型的含有0.1到大约500mg的本发明的活性成分的单位剂量形式。新组合物的片剂或丸剂可以被包覆或者与其它物质混和以获得能延长作用的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可以含有内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者之上的包覆层。所述两种组分可以用肠衣层分开，可以抵抗在胃中的分解，使得内部组分可以完整的通过，进入十二指肠，或者延迟释放。有多种物质都可以用于制备这种肠衣层或包覆层，例如包括多种聚合物酸的物质和聚合物酸和例如虫胶，十六醇和醋酸纤维素的物质的混合物。

适合于将本发明的组合物进行口服给药或注射的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，水或油悬液，以及用可接受的油如棉花子油，芝麻油，椰子油或花生油，或者用适合于静脉内使用的溶解剂或乳化剂，以及酏剂和类似的药物载体制成的乳剂。可用于水悬液的合适的分散或悬浮试剂包括合成的和天然的树胶如黄蓍胶，***树胶，藻酸盐，右旋糖苷，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于吸入或吹入的组合物包括药物可接受的水溶液或有机溶液中的溶液和悬液，或其混合物，和粉末。

所述液体或固体组合物可以含有上述的合适的药物可接受的赋形剂。优选所述组合物可以通过口服或经鼻呼吸的方式给药，产生局部或***效果。在优选无菌的药学可接受的溶剂中的组合物可以用惰性气体进行喷雾。喷雾乳液可以直接从喷雾设备中吸入，或者喷雾设备可以设置在面罩，帐篷或间歇性正压呼吸机上。溶液，悬液或粉末状的组合物可以用能以适当方式递送所述制剂的设备给药，优选口服或经鼻。

要治疗上述提及的临床疾病，本发明的化合物可以以含有传统的无毒的药学可接受的载体，佐剂和介质的单位剂量制剂形式进行口服，局部，肠胃外，吸入或直肠给药。这里所用的术语肠胃外包括皮下注射，静脉内，肌肉内，腹膜内注射或输注方法。

制备本发明的化合物的方法在下述实施例中举例说明。下述实施例的目的是对本发明进行说明，而并非限制本发明的范围。

示意图1

制备方法1：

将2-氨基-5-烷基-4-芳基-噻吩-3-羧酸乙酯2(1mmol)和溶于甲酰胺(4mL)的甲酸铵(1.5mmol)的混合物加热回流12h。其中用TLC监控反应的结束。然后将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰(50g)获得乳状的沉淀物。过滤收集沉淀物，用丙酮/水重结晶得到3，产率为70-90％。

制备方法2：

将5-芳基-6-烷基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基(3.7mmol)3，亚硫酰氯(5.5mL)和干的DMF(0.5mL)加热回流4h。将反应混合物冷却并用真空蒸馏除去过量的亚硫酰氯。向得到的残余物中加入200g冰，用二氯甲烷(3×100mL)提取，将混和有机层干燥(Na₂SO₄)并浓缩。用柱层析(100％DCM)纯化产物，得到4-氯-5-芳基-6-烷基-噻吩并[2，3-d]嘧啶4，产率为80-95％。

制备方法3：

在N₂气氛下在室温向40mL的DCM或DCE(1，2-二氯乙烷)中的4-叔丁氧羰基-氨基哌啶5(10mmol)和芳香醛6(10mmol)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)，然后加入乙酸(20mmol)。将得到的混浊的混合物在室温搅拌16h，使所有起始物质发生反应。加入水性NaHCO₃淬灭反应混合物，用EtOAC提取产物。干燥有机提取物(Na₂SO₄)，然后蒸发溶剂，得到产物8，产率为90-95％。

制备方法4：

在N₂气氛下在室温向30mL的CH₃CN中的4-叔丁氧羰基-氨基哌啶5(10mmol)和二异丙基乙胺(30mmol)的混合物中加入中间产物7(10mmol)。将得到的混合物回流16小时，加入水性NaHCO₃淬灭反应混合物，用EtOAC提取产物。干燥有机提取物(Na₂SO₄)，然后蒸发溶剂，得到产物8，产率为80-94％。

制备方法5：

在室温用25％TFA-DCM处理2h或用Et₂O溶液中的浓度为2M的HCl处理16-20h以去除粗的4-叔丁氧羰基-苯基苄基产物8的叔丁氧羰基保护。在两种方案中，都通过蒸发除去溶剂，然后加入干的Et₂O。将得到的沉淀物过滤，用干的Et₂O洗涤几次，真空干燥，得到相应的4-氨基-1-苄基哌啶9的盐。在下一个偶联步骤中分离或原位产生自由碱基。

制备方法6：

在N₂下向4-氨基-哌啶5(1mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入二异丙基乙胺(4mmol)，然后加入氯噻吩并嘧啶4(1mmol)。将得到的溶液加热回流24-48h(用TLC监测)。蒸发溶剂并向得到的残余物中加入EtOAc(20mL)。用水性NaHCO₃(10mL)和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩，用flash柱层析用硅胶纯化(DCM中MeOH浓度为1％)得到11，产率为55-60％。

制备方法7：

在0℃向10(1mmol)的干DCM(1mL)溶液中加入2M的溶于***(10mL)的HCl，在相同温度将混合物搅拌1h。过滤沉淀的产物并用干Et₂O洗涤，真空干燥得到纯的化合物1，产率为90-94％。

制备方法8：

在室温向10(1m.mol)的干EtOH溶液(2mL)中加入溶于EtOH的马来酸(5mL)，将混合物搅拌1h。用***(5mL)稀释反应混合物，在0℃冷却6-8小时。过滤沉淀的产物，并用干Et₂O洗涤，真空干燥得到纯的化合物1b，产率为70-95％。

示意图2

制备方法9：

在N₂下向1-叔丁氧羰基-4-氨基-哌啶12(2mmol)的乙腈溶液(5mL)中加入二异丙基乙胺(4mmol)，在室温搅拌5分钟。向混合物中加入氯噻吩并嘧啶4，加热回流16h(用TLC监控)。蒸发除去溶剂，向残余物中加入EtOAc(20mL)和水(10mL)。将有机层干燥(MgSO₄)，浓缩，用flash柱层析用硅胶纯化(DCM中MeOH浓度为1％)得到纯产物13，产率为80-85％。

制备方法10：

在室温用25％的TFA-DCM处理2h或在室温用Et₂O溶液中的浓度为2M的HCl处理16-20h以去除13的叔丁氧羰基保护。在两种方案中，都通过蒸发去除溶剂，然后加入干的Et₂O。将得到的沉淀物过滤，用干的Et₂O洗涤几次，真空干燥，得到盐14。在下一个偶联步骤中分离或原位产生自由碱基。

制备方法11：

在N₂气氛下在室温向40mL的DCM或DCE(1，2-二氯乙烷)中的14(10mmol)和醛6(10mmol)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(15mmol)，然后加入乙酸(20mmol)。将得到的混浊的混合物在室温搅拌16h，使所有起始物质发生反应。加入水性NaHCO₃淬灭反应混合物，用EtOAC提取产物。将EtOAC提取物干燥(MgSO₄)，蒸发除去溶剂，得到粗产物，用flash柱层析用硅胶纯化或者重结晶得到纯产物11，产率为90-95％。

制备方法12：

在N₂气氛下在室温向30mL的CH₃CN中的13(10mmol)和二异丙基乙胺(30mmol)的混合物中加入中间产物7(10mmol)。将得到的混合物回流16h。加入水性NaHCO₃淬灭反应混合物，产物用EtOAC提取。将有机提取物干燥(Na₂SO₄)，蒸发除去溶剂，得到产物8，产率为80-94％。

实施例1

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，一马来酸盐

根据制备方法8的步骤用N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(38mg，0.095mmol)制备标题化合物(36mg，75％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.25(s，1H)，7.65(bs，1H)，7.35(m，2H)，7.25(d，2H)，6.05(s，2H)，4.20(m，3H)，3.30(m，2H)，3.00(m，2H)，2.10(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：402.5；观察值：403.2(M⁺+1)。

实施例2

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，一马来酸盐

根据制备方法8的步骤制备标题化合物，产率为64％。¹HNMR(400MHz，MeOH-d⁴).：8.33(s，1H)，7.46(s，1H)，7.18(m，3H)，6.23(s，2H，马来酸盐)，4.38(m，1H)，4.30(s，2H)，3.51(m，2H)，3.16(m，2H)，2.31(m，2H)，1.93(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₁₈ClF₂N₄S的计算值，395.09；观察值：395.0(M⁺+1)。

实施例3

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤用N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(100mg，0.25mmol)制备标题化合物(110mg，93％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.30(m，2H)，7.15(m，1H)，4.65(m，1H)，4.40(s，2H)，3.65(m，2H)，3.30(m，3H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)，1.40(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：402.5；观察值：403.1(M⁺+1)。

实施例4

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7所述的步骤制备标题化合物，产率为66％。¹H NMR(400MHz，MeOH-d₄).：8.63(s，1H)，7.70(s，1H)，7.27(d，2H)，7.17(s，1H)，4.56(s，1H)，4.40(s，2H)，3.62(d，2H)，3.29(d，2H)，2.35(d，2H)，2.05(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₁₈ClF₂N₄S的计算值，395.09；观察值：395.0(M⁺+1)。

实施例5

N-(1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(77mg，0.186mmol)制备标题化合物(66mg，73％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.65(s，1H)，7.40-7.60(m，5H)，4.55(m，2H)，3.95(d，1H)，3.40(d，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H)，2.85(d，2H)，2.25-2.45(m，3H)，2.15(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85(d，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：412.57；观察值：413.1(M⁺+1)。

实施例6

N-(1-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(125mg，0.29m.mol)制备标题化合物(77mg，53％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.659s，1H)，7.55(s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，4.60(m，2H)，3.95(d，1H)，3.45(d，1H)，3.05-3.25(m，2H)，2.85(d，2H)，2.40(m，1H)，2.30(m，2H)，2.00(m，1H)，1.80(d，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：430.56；观察值：431.1(M⁺+1)。

实施例7

4-N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用4N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(262mg，0.76m.mol)制备标题化合物(186mg，54％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.60(s，1H)，7.45(m，1H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，4.459(q，1H)，3.80(m，2H)，2.80-3.10(m，6H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)，1.65(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：384.51；观察值：385.1(M⁺+1)。

实施例8

4N-(3-(3-氟苄基氨基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用4N-(3-(3-氟苄基氨基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(145mg，0.39m.mol)制备标题化合物(105mg，61％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.65(s，1H)，7.50(m，1H)，7.35(m，2H)，7.10(m，1H)，4.25(s，2H)，3.90(t，2H)，3.20(t，2H)，3.05(m，2H)，2.90(m，2H)，2.10(m，2H)，1.95(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：370.49；观察值：371.1(M⁺+1)。

实施例9

N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(157mg，0.4m.mol)制备标题化合物(142mg，76％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.60(s，1H)，7.45(m，2H)，7.35(m，2H)，7.15(m，1H)，4.45(m，1H)，3.80(m，2H)，3.10(m，1H)，2.95(m，1H)，2.85(d，2H)，2.15(m，2H)，2.00(m，1H)，1.70(d，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：386.53；观察值：387.1(M⁺+1)。

实施例10

N-(1-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(110mg，0.25m.mol)制备标题化合物(90mg，71％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.05(s，1H)，7.60(s，1H)，7.159m，2H)，5.00(m，1H)，4.60(m，1H)，3.65-3.90(m，2H)，3.10-3.35(m，2H)，2.85(d，2H)，2.10-2.45(m，4H)，2.00(m，1H)，1.90(d，3H)，1.05(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：448.55；观察值：449.1(M⁺+1)。

实施例11

N-(1-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(104mg，0.24m.mol)制备标题化合物(105mg，87％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.65(s，1H)，7.65(m，1H)，7.60(s，1H)，7.20(t，2H)，5.00(m，1H)，4.60(m，1H)，3.90(d，1H)，3.70(d，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，2.85(d，2H)，2.10-2.45(m，4H)，2.00(m，1H)，1.90(d，3H)，1.00(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：430.56；观察值：431.2(M⁺+1)。

实施例12

N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤制备标题化合物，产率为85％。¹H NMR(400MHz，MeOH-d⁴).：8.68(s，1H)，4.70(m，1H)，3.71(d，2H)，3.20(m，2H)，3.01(d，2H)，2.61(s，3H)，2.53(s，3H)，2.40-2.20(m，4H)，1.88-1.71(m，6H)，1.39-1.26(m，3H)，1.09(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₃₁N₄S的计算值，359.23；观察值：359.2(M⁺+1)。

实施例13

N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(119mg，0.3m.mol)制备标题化合物(98mg，70％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.05(s，1H)，7.55(m，1H)，7.40(m，2H)，7.25(m，1H)，4.65(m，1H)，4.40(s，2H)，3.65(m，2H)，3.25(m，2H)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：390.91；观察值：391.2(M⁺+1)。

实施例14

2-((4-(6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄腈，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用2-((4-(6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄腈(100mg，0.25m.mol)制备标题化合物(94mg，80％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：8.70(s，1H)，7.95(m，2H)，7.85(t，1H)，7.75(t，1H)，4.70(m，1H)，4.60(s，2H)，3.70(d，2H)，3.45(m，2H)，2.65(s，3H)，2.15-2.45(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：397.92；观察值：398.1(M⁺+1)。

实施例15

N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的一般步骤用N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(115mg，0.29m.mol)制备标题化合物(129mg，95％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.90(s，1H)，7.50(m，2H)，7.15(m，1H)，7.05(t，1H)，4.65(m，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，3H)，3.65(m，2H)，3.30(m，2H)，2.65(s，3H)，2.35(m，2H)，2.20(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：402.94；观察值：403.3(M⁺+1)。

实施例16

N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为90％。¹HNMR(400MHz，MeOH-d⁴)：8.63(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(dt，1H)，7.39(m，2H)，7.28(t，2H)，4.56(m，1H)，4.39(s，2H)，3.62(d，2H)，3.29(d，2H)，2.35(d，2H)，2.04(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₁₉ClFN₄S的计算值，377.1；观察值：377.2(M⁺+1)。

实施例17

[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为91％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.75(s，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.60(t，1H)，4.70(m，1H)，4.39(s，2H)，3.61(m，2H)，3.30(t，2H)，3.24-3.12(m，2H)，2.99-2.81(m，2H)，2.41-2.29(m，4H)，2.02-1.91(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.5(M⁺+1)。

实施例18

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(3-氟-苯乙基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为91％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.67(s，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.26(t，1H)，4.62(m，1H)，4.53(q，1H)，3.18-3.01(m，2H)，2.91(t，2H)，2.56-2.39(m，4H)，1.96-1.95(m，4H)，1.83(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：410.5；观察值：411.2(M⁺+1)。

实施例19

N-{1-[1-(3-氟苯基)-乙基]哌啶-4-基}-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为84％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.66(s，1H)，7.37-7.22(m，1H)，7.17-7.03(m，3H)，4.51-4.37(m，1H)，4.20(q，1H)，3.70-3.56(m，4H)，2.64(s，3H)，2.62(s，3H)，2.54-2.49(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.82(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：384.5；观察值：385.2(M⁺+1)。

实施例20

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(3，5-二氟-苯乙基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为89％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.61(s，1H)，7.34(m，2H)，7.16(m，1H)，4.83(bs，3H)，4.63(m，1H)，4.56(m，1H)，3.91(m，1H)，3.51-2.87(m，4H)，2.39-1.85(m，11H)，1.81(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：428.5；观察值：429.1(M⁺+1)。

实施例21

[1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为88％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.72(s，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.60(t，1H)，4.70(m，1H)，4.39(s，2H)，3.61(m，2H)，3.30(t，2H)，3.04-3.12(m，2H)，2.89-2.91(m，2H)，2.21-2.39(m，4H)，1.91-2.02(m，4H)，MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.5(M⁺+1)。

实施例22

[1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为89％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.71(s，1H)，7.54-7.40(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，4.64(m，1H)，4.32(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.59-3.41(m，4H)，2.95-2.87(m，4H)，2.45-2.31(m，4H)，2.15-2.01(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.5(M⁺+1)。

实施例23

[1-(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为91％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.70(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(t，1H)，4.71(m，1H)，4.45(s，2H)，3.62-3.59(m，2H)，3.07(t，2H)，2.90(t，2H)，2.34-2.15(m，4H)，1.98-1.92(m，6H).MS(ESI)m/z：计算值：403.5；观察值：404.3(M⁺+1)。

实施例24

N-{1-(3-氟苯基)-(乙基)哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.70(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.22-7.14(m，3H)，4.69-4.50(m，1H)，4.52(q，1H)，3.50-3.37(m，4H)，2.39-1.85(d，2H)，1.80(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：356.4；观察值：357.2(M⁺+1)。

实施例25

N-{1-[2-(3-氟苯基)丙醛-2基]哌啶-4-基}(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为91％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.55(s，1H)，7.43-7.29(m，3H)，7.22(t，1H)，4.42(m，1H)，3.18-3.01(m，2H)，2.91(t，2H)，2.56-2.39(m，4H)，1.96-1.95(m，4H)，1，46(s，3H)，1.44(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：424.5；观察值：425.1(M⁺+1)。

实施例26

N-{1-(3，5，二氟苄基)哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.70(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.22-7.14(m，3H)，4.66(m，1H)，3.91(s，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.39-1.85(d，2H).MS(ESI)m/z：计算值：360.42；观察值：361.1(M⁺+1)。

实施例27

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，4，6-三氟-苯基)(2-甲基丙基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为85％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：88.69(s，1H)，7.44-7.31(m，1H)，7.20-7.01(m，3H)，4.66-4.55(m，1H)，4.47-4.50(m，1H)，3.30-3.17(m，4H)，2.66-2.42(m，4H)，2.20-1.87(m，9H)，1.85-1.70(m，2H)，1.22(d，3H)，1.20(d，2H).MS(ESI)m/z：计算值：452.6；观察值：453.2(M⁺+1)。

实施例28

[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.70(s，1H)，7.54-7.40(d，2H)，7.25-7.12(d，2H)，4.76(m，1H)，3.99(s，2H)，3.03-2.89(m，4H)，2.50(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，2.12-2.02(m，2H)，1.99-1.89(m，4H)，1.73-1.50(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：392.56；观察值：393.6(M⁺+1)。

实施例29

[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为85％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.77(s，1H)，7.40-7.32(d，2H)，7.01(d，2H)，4.60(m，1H)，3.91(s，3H)，3.68(s，2H)，2.97-2.86(m，2H)，2.80-2.71(t，2H)，2.29-2.10(m，2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.99-1.91(m，4H)，1.72-1.60(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：408.5；观察值：409.6(M⁺+1)。

实施例30

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为80％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.80(s，1H)，7.49-7.36(m，4H)，3.99(s，2H)，3.12-2.99(m，1H)，2.98-2.78(m，4H)，2.31-2.20(m，2H)，2.15-1.98(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.76-1.66(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：462.5；观察值：463.4(M⁺+1)。

实施例31

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为75％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.80(s，1H)，7.45(d，1H)，7.22-7.01(m，2H)，6.02(s，2H)，4.69(m，1H)，3.77(s，2H)，3.21-3.04(m，2H)，2.98(t，2H)，2.43-2.22(m，2H)，2.25-2.01(m，2H)，1.99-1.87(m，4H)，1.65-1.60(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：422.5；观察值：423.3(M⁺+1)。

实施例32

2-{4-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基-甲基}苄腈，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为88％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.72(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.77-7.63(m，3H)，4.61-4.57(m，1H)，3.98(s，2H)，3.52-3.44(m，4H)，2.64(s，3H)，2.62(s，3H)，2.54-2.49(m，2H)，2.02-1.89(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：377.5；观察值：378.1(M⁺+1)。

实施例33

5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，6-二氟苯基-乙基)-哌啶-4-基]-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为87％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.65(s，1H)，7.67-7.51(m，1H)，7.20-7.12(t，2H)，4.78(q，1H)，4.71-4.63(m，1H)，3.54(t，2H)，3.01(t，2H)，2.39-2.21(m，4H)，2.09-1.89(m，4H)，1.84(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：428.5；观察值：429.1(M⁺+1)。

实施例34

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，4，6-三氯-苯乙基)-哌啶-4-基]-氨基，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为90％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.71(s，1H)，7.22(t，2H)，4.66(q，1H)，4.69-4.52(m，1H)，3.34-3.19(m，4H)，2.69-2.41(m，4H)，2.12-1.99(m，8H)，1.80(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：4465；观察值：447.2(M⁺+1)。

实施例35

[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

通过柱层析(2％MeOH-DCM)得到纯产物，产率为46％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.80(s，1H)，7.99-7.81(m，6H)，7.64-7.51(m，4H)，4.99(m，1H)，3.56(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.90-2.74(m，4H)，2.33-2.20(m，2H)，2.01-1.90(m，2H)，1.87-1.80(m，4H)，1.69-1.52(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：468.6；观察值：469.8(M⁺+1)。

实施例36

(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为77％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.65(s，1H)，8.22-8.13(m，3H)，7.92-7.77(m，4H)，4.56(m，1H)，3.92(s，2H)，3.14-3.00(m，1H)，2.94-2.82(m，4H)，2.20-2.01(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.89-1.74(m，4H)，1.60-1.49(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：428.5；观察值：429.8(M⁺+1)。

实施例37

[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-氨基，二氢氯化物

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.72(s，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.24-7.11(m，2H)，4.64(m，1H)，4.32(s，2H)，3.78-3.65(m，2H)，3.59-3.41(m，4H)，2.95-2.87(m，4H)，2.45-2.31(m，4H)，2.15-2.01(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：412.9；观察值：413.7(M⁺+1)。

实施例38

实施例39

根据制备方法7的步骤制备标题化合物，产率为84％。¹HNMR(400MHz，CD₃OD).：8.66(s，1H)，7.37-7.22(m，1H)，7.17-7.03(m，3H)，4.51-4.37(m，1H)，4.20(q，1H)，3.70-3.56(m，4H)，2.64(s，3H)，2.62(s，3H)，2.54-2.49(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.82(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：384.5；观察值：385.2(M⁺+1)。

实施例40

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法6中的一般步骤用4-氯-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.25g，1.18mmol)和1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-胺(0.4g，1.77mmol)制备标题化合物(264mg，56％)。¹H NMR(400MHz，CDCl3).：8.40(s，1H)，6.90(m，2H)，6.80(s，1H)，6.70(m，1H)，4.95(d，1H)，4.20(m，1H)，3.50(s，2H)，3.20(m，1H)，2.85(m，2H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：402.5；观察值：403.1(M⁺+1)。

实施例41

N-(1-(3，5-二氟苄基)哌啶4-基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法10，然后根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为44％。¹H NMR(400MHz，CDCl3).：8.44(s，1H)，6.99(s，1H)，6.89(d，2H)，6.70(t，1H)，4.89(d，1H)，4.19(m，1H)，3.50(s，2H)，2.86(d，2H)，2.24(t，2H)，2.01(d，2H)，1.59(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₁₈ClF₂N₄S的计算值，395.09；观察值：395.0(M⁺+1)。

实施例42

N-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法12的一般步骤用6-氯-5-甲基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(95mg，0.336m.mol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(70mg，0.37m.mol)制备标题化合物(119mg，91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl3).：8.40(s，1H)，7.30(m，1H)，7.10(m，2H)，6.95(m，1H)，5.30(d，1H)，4.05(m，1H)，3.55(s，2H)，2.95(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(m，2H)，2.15(m，2H)，1.60(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：390.91；观察值：391.2(M⁺+1)。

实施例43

2-((4-(6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苄腈

根据制备方法12的一般步骤用6-氯-5-甲基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(95mg，0.336m.mol)和2-(溴甲基)苄腈(73mg，0.37m.mol)制备标题化合物(100mg，75％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，1H)，5.30(d，1H)，4.25(m，1H)，3.7(s，2H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)，1.40(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：397.92；观察值：398.2(M⁺+1)。

实施例44

N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法12的一般步骤用6-氯-5-甲基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(95mg，0.336m.mol)和1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(58mg，0.37m.mol)制备标题化合物(115mg，85％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，1H)，6.95(m，1H)，6.85(d，1H)，5.35(d，1H)，4.25(m，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，2H)，2.90(m，2H)，2.50(s，3H)，2.35(m，2H)，2.10(m，2H)，1.40(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：402.94；观察值：403.2(M⁺+1)。

实施例45

N-(1-(3-氟苄基)哌啶4-基)-6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法10，然后根据制备方法12的步骤制备标题化合物，产率为53％。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.44(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.09(d，1H)，7.08(d，1H)，6.98(s，1H)，6.95(dt，1H)，4.85(d，1H)，4.19(m，1H)，3.49(s，2H)，2.87(d，2H)，2.23(dt，2H)，2.09(d，2H)，1.60(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₁₉ClFN₄S的计算值，377.1；观察值：377.2(M⁺+1)。

实施例46

N-(1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法6的一般步骤用4-氯-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶(250mg，1.1mmo1)和1-(1-(3-氟苯基)乙基)哌啶-4-胺(0.49mg，2.2m.mol)制备标题化合物(291mg，64％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.75(s，1H)，5.00(m，1H)，4.10(m，1H)，3.45(m，1H)，3.00(d，1H)，2.80(d，1H)，2.70(d，2H)，1.85-2.25(m，5H)，1.45-1.65(m，2H)，1.35(d，3H)，0.95(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：412.57；观察值：413.3(M⁺+1)。

实施例47

4N-(3-(3-氟苄基氨基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3d]嘧啶

根据制备方法12的一般步骤用6-异丁基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(125mg，0.43m.mol)和1-(3，5-二氟苯基)甲磺酸乙酯(243mg，1.03mmol)制备标题化合物(127mg，69％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，6.90(m，2H)，6.75(s，1H)，6.70(m，1H)，4.95(d，1H)，4.15(m，1H)，3.45(m，1H)，2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.70(d，2H)，2.20(m，4H)，1.95(m，1H)，1.55(m，2H)，1.35(d，3H)，0.95(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：430.56；观察值：431.1(M⁺+1)。

实施例48

在室温向干DCM中的哌啶中间产物14(10mmol)和3-氟苯基乙酰苯(10mmol)中加入异丙醇钛(10mmol)并搅拌24h。向上述溶液中加入二乙基氰化铝(10mmol)，讲混合物搅拌24h。加入饱和水性NaHCO₃溶液淬灭反应，分离有机层，干燥并减压浓缩得到定量的氰基衍生物16的浅黄色粉末。将粗的化合物16溶解于干THF中，在0℃加入MeMgBr(1M，12mmol)，在室温将反应混合物搅拌3h。将混合物倒入冷的饱和NH₄Cl溶液中，用DCM提取。用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，减压蒸发。用flash柱层析(2％MeOH-DCM)纯化得到标题化合物17(78％)。

实施例49

4N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法6的一般步骤用5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(172mg，0.76m.mol)和N-1-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1，3-二胺(150mg，0.76mmol)制备标题化合物(291mg，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.35(s，1H)，7.25(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，5.90(bs，1H)，3.60-3.80(m，3H)，2.85(m，2H)，2.80(m，2H)，2.70(m，1H)，2.55(m，1H)，1.75-1.95(m，6H)，1.40(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：384.51；观察值：385.1(M⁺+1)。

实施例50

4N-(3-(3-氟苄基氨基)丙胺基)-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法3的一般步骤用3N-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氨基丙烷(150mg，0.57m.mol)和3-氟苯甲醛(70mg，0.57mmol)制备标题化合物(145mg，69％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，7.30(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.20(bs，1H)，3.80(s，2H)，3.70(m，2H)，2.80(m，6H)，1.80(m，6H)，1.70(bs，1H).MS(ESI)m/z：计算值：370.49；观察值：371.1(M⁺+1)。

实施例51

N-(3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙基)-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法6的一般步骤用4-氯-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶(150mg，0.662m.mol)和N-1-(1-(3-氟苯基)乙基)炳庵-1，3-二胺(130mg，0.662m.mol)制备标题化合物(157mg，62％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，7.40(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，6.75(bs，1H)，6.70(s，1H)，3.85(m，1H)，3.70(m，2H)，2.80(m，1H)，2.70(d，2H)，2.65(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(m，2H)，1.45(d，3H)，0.95(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：386.53；观察值：387.1(M⁺+1)。

实施例52

N-(1-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法12的一般步骤用6-异丁基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(130mg，0.45m.mol)和1-(2，4，6-三氟苯基)甲磺酸乙酯(228mg，0.9mmol)制备标题化合物(110mg，55％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，6.75(s，1H)，6.65(m，2H)，4.95(d，1H)，4.159q，1H)，4.05(m，1H)，3.00(m，2H)，2.70(d，2H)，2.20(m，1H)，2.10(m，2H)，1.90(m，1H)，1.55(d，3H)，1.25-1.65(m，2H)，0.95(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：448.55；观察值：449.2(M⁺+1)。

实施例53

N-(1-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)哌啶-4-基)-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法12的一般步骤用6-异丁基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(130mg，0.45m.mol)1-(2，6-二氟苯基)甲磺酸乙酯(211mg，0.9mmol)制备标题化合物(104mg，54％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，7.10(m，1H)，6.90(m，2H)，6.75(s，1H)，4.90(d，1H)，4.25(q，1H)，4.05(m，1H)，3.05(m，2H)，2.70(d，2H)，2.15(m，1H)，2.10(m，3H)，1.95(m，1H)，1.40(d，3H)，1.45-1.65(m，2H)，0.95(d，6H).MS(EST)m/z：计算值：430.56；观察值：431.2(M⁺+1)。

实施例54

N-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为28％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.36(s，1H)，5.36(d，1H)，4.22(m，1H)，2.80(d，2H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.21-2.09(m，7H)，1.79-1.45(m，6H)，1.20(m，4H)，0.88(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₃₁N₄S的计算值，359.23；观察值：359.2(M⁺+1)。

实施例55

[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为72％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.35(s，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.07(d，2H)，6.94(t，1H)，5.20(s，1H)，4.22(m，1H)，3.52(s，2H)，2.77-2.89(m，6H)，2.26(t，2H)，2.12-2.08(m，2H)，1.95-1.85(m，2H)，1.62-1.53(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.6(M⁺+1)。

实施例56

[1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为58％。¹HNMR(400MHz，CDCl³).：8.34(s，1H)，7.37(t，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.11(t，1H)，7.04(t，1H)，5.18(d，1H)，4.21(m，1H)，3.63(s，2H)，2.78-2.85(m，6H)，2.34(t，2H)，2.04-2.11(m，2H)，1.89-1.92(m，4H)，1.51-1.60(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.6(M⁺+1)

实施例57

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为58％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.34(s，1H)，7.37(t，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.11(t，1H)，7.04(t，1H)，5.18(d，1H)，4.21(m，1H)，3.63(s，2H)，2.78-2.85(m，6H)，2.34(t，2H)，2.04-2.11(m，2H)，1.89-1.92(m，4H)，1.51-1.60(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：396.5；观察值：397.6(M⁺+1)。

实施例58

[1-(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为68％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.35(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(d，2H)，7.47(t，1H)，5.19(d，1H)，4.24(m，1H)，3.56(s，2H)，2.92(t，2H)，2.81(t，4H)，2.28(t，2H)，2.12-2.18(m，2H)，1.96-1.88(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：403.5；观察值：404.3(M⁺+1)。

实施例59

N-{1-(3-氟苯基)-(乙基)哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为70％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.35(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，7.08(t，1H)，5.14(d，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.12(q，1H)，3.50-3.37(m，4H)，2.18-2.04(m，2H)，1.78-1.69(d，2H)，1.40(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：356.4；观察值：357.2(M⁺+1)。

实施例60

N-{1-[2-(3-氟苯基)丙烷-2基]哌啶-4-基}(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据如下(示意图3)的步骤制备标题化合物，产率为78％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：7.94(s，1H)，7.29-7.21(m，3H)，6.83(t，1H)，3.81-3.72(m，1H)，3.08-3.01(m，2H)，2.81(t，2H)，2.36-2.20(m，4H)，1.96-1.95(m，4H)，1，31(s，3H)，1.30(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：424.5；观察值：425.1(M⁺+1)。

实施例61

N-{1-(3，5，二氟苄基)哌啶-4-基}噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法10的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.70(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.22-7.14(m，3H)，4.66(m，1H)，3.91(s，2H)，3.50-3.37(m，4H)，2.39-1.85(d，2H).MS(ESI)m/z：计算值：360.42；观察值：361.1(M⁺+1)。

实施例62

盐酸(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，4，6-三氟-苯基)(2-甲基丙基)-哌啶-4-基]-胺

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为55％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.30(s，1H)，7.33-7.25(m，1H)，7.01-6.93(m，3H)，5.16(d，1H)，4.19-4.10(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，2.82-2.60(m，4H)，2.32-2.02(m，4H)，1.88-1.75(m，9H)，1.59-1.40(m，2H)，1.22(d，3H)，1.20(d，2H).MS(ESI)m/z：计算值：452.6；观察值：453.2(M⁺+1)。

实施例63

{1-[1-(3-氟-苯基)-乙基]-4-甲基-哌啶-4-基}-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法12的步骤用(4-甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(150mg，0.28mmol)和甲磺酸1-(3-氟-苯基)-乙酯(61.1mg，0.28mmol)制备标题化合物(97mg，81％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：(ppm)8.38(s，1H)，7.20(s，1H)，6.89-6.79(m，3H)，3.91(q，1H)，2.80-2.74(m，4H)，2.20-2.09(M，2H)，1.90(m，2H)，1.89-1.85(m，4H)，1.55(m，4H)，1.31(s，3H)；MS(SEI)：m/z：计算值：424.2；观察值：425.2(M⁺+1)。

实施例64

[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，7.24-7.22(d，2H)，7.19-7.02(d，2H)，5.24(d，1H)，4.26(m，1H)，3.78(s，2H)，2.92-2.86(m，4H)，2，41(s，3H)，2.10-2.06(m，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.90-1.81(m，4H)，1.69-1.57(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：392.56；观察值：393.6(M⁺+1)。

实施例65

[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为65％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.35(s，1H)，7.09-7-6.94(d，2H)，6.92-6.02(d，2H)，5.21(s，1H)，4.20(m，1H)，3.77(s，3H)，3.52(s，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.79-2.61(t，2H)，2.09-2.23(m，2H)，1.99-1.90(m，2H)，2.01-1.91(m，4H)，1.65-1.55(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：408.5；观察值：409.6(M⁺+1)。

实施例66

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为42％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.66(s，1H)，7.22-7.45(m，4H)，3.68(s，2H)，2.87-2.89(m，1H)，2.80-2.83(m，4H)，2.10-2.25(m，2H)，1.91-1.93(m，2H)，1.82-1.85(m，4H)，1.65-1.68(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：462.5；观察值：463.4(M⁺+1)。

实施例67

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(3，4-亚甲二氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为55％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，6.94(d，1H)，6.88-6.59(m，2H)，5.99(s，1H)，5.20(d，1H)，4.21(m，1H)，3.50(s，2H)，2.97-2.84(m，2H)，2.81-2.71(t，2H)，2.29-2.13(m，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.91-1.82(m，4H)，1.62-1.50(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：422.5；观察值：423.3(M⁺+1)。

实施例68

2-{4-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基-甲基苄腈

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为56％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.35(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，5.34(d，1H)，4.26-4.23(m，1H)，3.74(s，2H)，2.92-2.84(m，4H)，2.44(s，3H)，2.41(s，3H)，2.14-2.09(m，2H)，1.66-1.56(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：377.5；观察值：378.1(M⁺+1)。

实施例69

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，6-二氟-苯乙基)哌啶-4-基]-胺

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为52％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.30(s，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.80(t，2H)，5.17(d，1H)，4.24(q，1H)，4.15-4.11(m，1H)，2.90(t，2H)，2.70(t，2H)，2.36-2.11(m，4H)，2.09-1.87(m，4H)，1.59(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：428.5；观察值：429.1(M⁺+1)。

实施例70

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(2，4，6-三氟苯基乙基)-哌啶-4-基]-胺

根据制备方法11的步骤制备标题化合物，产率为56％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.31(s，1H)，6.65(t，2H)，5.16(d，1H)，4.19-4.08(m，2H)，2.90-2.77(m，4H)，2.33-2.07(m，4H)，1.89-1.85(m，4H)，1.60-1.56(m，4H)，1.40(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：446.5；观察值：447.2(M⁺+1)。

实施例71

(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为35％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.38(s，1H)，7.82-7.79(m，3H)，7.44-7.48(m，4H)，5.24(d，1H)，4.20(m，1H)，3.64(s，2H)，2.83-2.85(m，1H)，2.77-2.80(m，4H)，2.08-2.21(m，2H)，1.89-1.91(m，2H)，1.86-1.88(m，4H)，1.53-1.58(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：428.5；观察值：429.8(M⁺+1)。

实施例72

[1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为46％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：8.63(s，1H)，7.76-7.74(m，6H)，7.40-7.42(m，4H)，4.85(m，1H)，3.01(m，2H)，2.85-2.87(m，1H)，2.81-2.84(m，4H)，2.11-2.24(m，2H)，1.90-1.92(m，2H)，1.81-1.84(m，4H)，1.66-1.69(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：468.6；观察值：469.8(M⁺+1)。

实施例73

[1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

根据制备方法6的步骤制备标题化合物，产率为82％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.35(s，1H)，7.27-7.13(m，2H)，7.03-6.89(m，2H)，4.21(m，1H)，3.89(s，2H)，3.21-3.14(m，2H)，2.90-2.74(m，8H)，2.02-1.92(m，4H)，1.64-1.51(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：412.9；观察值：413.7(M⁺+1)。

实施例74

6-氯-5-甲基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法10的一般步骤用4-(6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(611mg，1.6m.mol)制备标题化合物(289mg，64％)。¹H MR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，5.30(d，1H)，4.25(m，1H)，3.15(m，2H)，2.85(m，2H)，2.55(s，3H)，2.15(m，2H)，1.95(bs，1H)，1.45(m，2H)。

实施例75

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1，3-二氨基丙烷

将4-氯-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.5g，2.43m.mol)的1，3-二氨基丙烷(5ml)溶液加热到80℃一天。冷却至室温，然后用水(50mL)稀释。将澄清的溶液0℃冷却过夜。将得到的固体过滤，干燥得到标题化合物(0.3g，52％)的棕色固体。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.20(s，1H)，3.65(t，2H)，2.95(m，2H)，2.80(m，4H)，1.80-2.00(m，6H).MS(ESI)m/z：计算值：262.37；观察值：263.1(M⁺+1)。

实施例76

6-异丁基-N-(哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

根据制备方法10的一般步骤用4-(6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(900mg，2.3m.mol)制备标题化合物(628mg，94％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.45(s，1H)，6.80(s，1H)，4.95(d，1H)，4.30(m，1H)，3.20(m，2H)，2.85(m，2H)，2.75(d，2H)，2.40(bs，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m，1H)，1.50(m，2H)，1.00(d，6H)。

实施施77

{(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)}-哌啶-4-基-胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，5.09(d，1H)，4.28(m，1H)，3.70(t，2H)，3.03(t，2H)，2.20-1.93(m，4H)，1.70-1.55(m，4H)，1.59(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：288.4；观察值：289.5(M+1)。

实施例78

1-(5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.60(s，1H)，6.90(s，1H)，3.80(d，2H)，3.00(m，5H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.00-1.80(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：262.3；观察值：263.2(M+1)。

实施例79

噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-胺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.46s，1H)，7.20(dd，2H)，3.10(m，5H)，1.60(m，4H).MS(ESI)m/z：MS(ESI)m/z：计算值：234.3；观察值：235.1(M+1)。

实施例80

(4-甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺，diTFA盐

根据制备方法10的步骤用4-甲基4-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，0.35mmol)制备标题化合物(179mg，97％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：(ppm)8.51(sb，2H)，8.27(s，1H)，3.15(m，2H)，3.03(m，4H)，2.77(m，2H)，2.68(m，2H)，1.82(m，6H)，1.51(s，3H)；MS(SEI)：m/z：计算值：302.2；观察值：303.1(M⁺+1)。

实施例81

4-(6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据制备方法9的一般步骤用4，6-二氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(425mg，1.94m.mol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(582mg，2.9m.mol)制备标题化合物(611mg，82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.40(s，1H)，5.25(d，1H)，4.35(m，1H)，4.30(m，2H)，3.00(m，2H)，2.55(s，3H)，2.15(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35-1.55(m，2H)。

实施例82

4-(6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据制备方法9的一般步骤用4-氯-6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶(300mg，1.32m.mol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.99m.mol)制备标题化合物(337mg，65％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.45(s，1H)，6.80(s，1H)，4.95(m，1H)，4.35(m，1H)，4.15(m，2H)，2.95(m，2H)，2.759d，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m，1H)，1.45(s，9H)，1.40-1.50(m，2H)，0.95(d，6H)。

实施例83

4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯

在50mL乙酸中将4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯13(1.00g，3.00mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.39g，3.00mmol)的混合物加热3h。冷却到室温后，真空除去乙酸，将残余物用1N NaOH和DCM分开。蒸发除去DCM，用硅石层析用DCM中的浓度为5％的甲醇纯化得到0.78g 4-(6-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(产率为71％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.45(s，1H)，7.01(s，1H)，4.94(d，1H)，4.32(m，1H)，4.15(m，2H)，2.94(m，2H)，2.11(m，2H)，1.48(s，9H)，1.44(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₆H₂₁ClN₄O₂S的计算值，368.11；观察值：368.8(M++1)。

实施例84

{(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.51(s，1H)，5.12(d，1H)，4.32(m，1H)，3.94(t，2H)，3.17(t，2H)，2.26-2.19(m，4H)，1.78-1.69(m，4H)，1.61(m，4H)，1.43(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：362.4；观察值：363.5(M+1)。

实施例85

{1-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)}-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.59(s，1H)，7.00(s，1H)，4.59(br s，1H)，3.80(m，3H)，3.15(t，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，1.61(m，4H)，1.49(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：388.5观察值：389.4(M+1)。

实施例86

噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.44(s，1H)，7.25(dd，2H)，4.45(d，1H)，3.80(m，1H)，3.24(m，2H)，2.18(m，2H)，1.50(m，2H)，1.49(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：334.4；观察值：335.2(M+1)。

实施例87

4-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-哌啶-1-氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法9的步骤用4-氯-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶(224mg，1mmol)和4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(235.4mg，1.1mmol)制备标题化合物(373.9mg，93％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：(ppm)8.39(s，1H)，3.33(m，4H)，3.10(m，2H)，2.879M，2H)，1.93(m，4H)，1.66(m，4H)，1.40(s，9H)，1.22(s，3H)；MS(SEI)：m/z：计算值：402.6；观察值：403.2(M⁺+1)。

实施例88

1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为90％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.39(bs，2H)，7.48(q，1H)，7.39-7.22(m，3H)，4.27(s，2H)，3.60-3.20(m，4H)，3.08(m，1H)，2.18-2.08(m，2H)，1.90-1.79(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：208.2；观察值：209.2(M⁺+1)。

实施例89

1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为85％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.39(bs，2H)，7.55-7.39(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，4.31(s，2H)，3.51-3.42(m，4H)，3.11(m，1H)，2.19-2.10(m，2H)，1.95-1.75(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：208.2；观察值：209.2(M⁺+1)。

实施例90

1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为86％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.40(bs，2H)，7.69(d，2H)，7.42(d，2H)，4.26(s，2H)，3.33-2.91(m，1H)3.10-2.22(m，4H)，2.21-1.89(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：224.7；观察值：225.6(M⁺+1)。

实施例91

4-(4-氨基哌啶-4-基)-甲基-苄腈三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为86％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.45(bs，2H)，7.61-7.50(m，2H)，7.44-7.32(m，2H)，4.29(s，2H)，3.62-3.49(m，4H)，3.12(m，1H)，2.21-2.12(m，2H)，1.95-1.78(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：208.2；观察值：209.2(M⁺+1)。

实施例92

1-(4-甲苯甲酰)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为87％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.42(bs，2H)，7.68(m，2H)，7.28(m，2H)，4.21(s，2H)，3.2(m，1H)3.08(m，4H)，2.76(s，3H)，1.91-2.21(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：204.3；观察值：205.2(M⁺+1)。

实施例93

1-苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基甲基-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为70％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.36(bs，2H)，7.25(s，1H)，6.96-7.03(m，2H)，6.06(s，2H)，4.12(s，2H)，3.35(m，1H)，3.22(m，2H)，2.93(m，2H)，1.96-2.1(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：234.2；观察值：235.2(M⁺+1)。

实施例94

1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为83％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：8.44(bs，2H)，7.25-7.19(d，2H)，7.20-7.09(d，2H)，4.29(s，2H)，3.50-3.41(m，4H)，3.17(m，1H)，2.14-2.06(m，2H)，1.93-1.70(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：计算值：220.6；观察值：221.4(M⁺+1)。

实施例95

1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为63％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.41(bs，2H)，7.39-7.23(m，2H)，7.22-7.10(m，2H)，4.33(s，2H)，3.49-3.35(m，4H)，3.13(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，1.90-1.82(m，2H).LC/MS(ESI)m/z：计算值：274.1；观察值：275.3(M⁺+1)。

实施例96

1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为91％。¹HNMR(500MHz，DMSO-d₆)：8.39(bs，2H)，8.11(m，1H)，7.96(m，3H)，7.69(m，1H)，7.59(m，1H)，7.06(d，1H)，4.40(s，2H)，3.43(m，1H)，3.08-3.17(m，4H)，1.7-1.9(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：240.3；观察值：241.2(M⁺+1)。

实施例97

1-(2，2-二苯基-乙基)-哌啶-4-基氨基三氟醋酸盐

根据制备方法5的步骤制备所述化合物，产率为42％。LC/MS(ESI)m/z：计算值：280.4；观察值：281.3(M⁺+1)。

实施例98

1-(2-氟苄基)哌啶-4基-氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法4的步骤制备所述化合物，产率为92％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.34-7.28(m，2H)，7.02-6.94(m，2H)，4.21(brs，1H)，3.55(s，2H)，3.13(t，2H)，2.98(t，2H)2.08(t，2H)，2.00-1.98(m，2H)，1.44(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：308.8；观察值：309.7(M⁺+1)。

实施例99

1-(3-氟苄基)哌啶-4基-氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法4的步骤制备所述化合物，产率为90％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：7.22-7.10(m，3H)，7.02-6.90(m，1H)，4.11(brs，1H)，3.43(s，2H)，3.00(t，2H)，2.92(t，2H)2.02(t，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.43(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：308.8；观察值：309.5(M⁺+1)。

实施例100

1-(4-氟苄基)哌啶-4基-氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法4的步骤制备所述化合物，产率为92％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：7.37-7.21(m，2H)，7.00-6.88(m，2H)，4.02(brs，1H)，3.39(s，2H)，3.00(t，2H)，2.92(t，2H)2.02(t，2H)，1.98-1.87(m，2H)，1.43(s，9H).MS(ESI)m/z：计算值：308.8；观察值：309.9(M⁺+1)。

实施例101

1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-胺

根据制备方法5的一般步骤用1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(3.26g，10m.mol)制备标题化合物(1.92g，85％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：6.90(m，2H)，6.75(m，1H)，3.50(s，2H)，3.15(m，1H)，2.85(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.50(m，2H).MS(ESI)m/z：计算值：226.27；观察值：227.1(M⁺+1)。

实施例102

1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基胺三氟醋酸盐

根据制备方法4的步骤制备所述化合物，产率为87％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆).：8.42(bs，2H)，7.68(m，2H)，7.28(m，2H)，4.21(s，2H)，3.2(m，1H)3.08(m，4H)，1.9-2.2(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：208.2；观察值：209.2(M⁺+1)。

实施例103

N1-(1-(3-氟苯基)乙基)丙烷-1，3-二胺

根据制备方法10的一般步骤用3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯(1g，3.38m.mol)制备标题化合物(0.66g，100％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD).：7.35(m，1H)，7.15(m，2H)，6.95(m，1H)，3.75(q，1H)，2.85(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.75(m，2H)，1.359d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：196.26；观察值：197.0(M⁺+1)。

实施例104

3-(1-(3-氟苯基)乙胺基)丙基氨基甲酸叔丁酯

将3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.7g，4.05m.mol)和1-(3-氟苯基)乙酮(0.5g，3.6m.mol)的异丙氧基钛(IV)溶液(1.8mL，6m.mol)在室温搅拌3h。用甲醇(10mL)稀释，然后小心加入硼氢化钠(0.22g，5.76m.mol)，搅拌10分钟。用0.1N NaOH(10mL)溶液淬灭反应混合物。用硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤(2×20mL)。分离有机层，用CaCl2干燥，蒸发得到标题化合物(1.07g，100％)的粘稠液体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：7.30(m，1H)，7.05(m，2H)，6.95(m，1H)，5.10(bs，1H)，3.75(q，1H)，3.15(m，2H)，2.55(m，1H)，2.45(m，1H)，1.60(m，2H)，1.45(s，9H)，1.35(d，3H).MS(ESI)m/z：计算值：296.38；观察值：297.0(M⁺+1)。

实施例105

1-(环己基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法3的步骤制备标题化合物，产率为81％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：4.80.(bs，1H)，3.71(m，1H)，3.63(m，2H)，2.53(m，2H)，2.43(m，2H)，2.00-1.61(m，9H)，1.44(s，9H)，1.23(m，4H)，0.95(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₇H₃₃N₂O₂的计算值，297.25；观察值：297.1(M++1)。

实施例106

1-(环己基甲基)哌啶-4-胺，二氢氯化物

根据制备方法5的步骤制备标题化合物，产率为71％。¹HNMR(400MHz，MeOH-d⁴)：3.69(dt，2H)，3.49(m，1H)，3.11(t，2H)，2.98(d，2H)，2.24(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90-1.70(m，4H)，1.43-1.19(m，4H)，1.06(m，2H)；MS(ESI)m/z：C₁₂H₂₅N₂的计算值，197.2；观察值：197.2(M⁺+1)。

实施例107

1-(3，5-二氟苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

根据制备方法3的一般步骤用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2g，10m.mol)和3，5-二氟苯甲醛(1.42g，10mmol)制备标题化合物(3.3g，100％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：6.85(m，2H)，6.65(m，1H)，4.45(bs，1H)，3.50(m，1H)，3.05(s，2H)，2.75(m，2H)，2.10(m，2H)，1.90(m，2H)，1.45(m，1H).MS(ES1)m/z：计算值：326.38；观察值：327.0(M⁺+1)。

实施例108

4-氯-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法2的一般步骤用6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇(15g，0.077mol)制备标题化合物(13g，80％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.80(s，1H)，7.10(s，1H)，3.30(m，1H)，1.45(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：212.7；观察值：213.2(M⁺+1)。

实施例109

4-氯-6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法2的一般步骤用46-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基(1g，4.8m.mol)制备标题化合物(0.96g，88％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.95(s，1H)，7.10(s，1H)，2.80(d，2H)，2.05(m，1H)，1.05(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：226.73；观察值：227.1(M⁺+1)。

实施例110

4-氯-5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法2的一般步骤用5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇(6.5g，32mmol)制备标题化合物(6.3g，90％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：(ppm)8.71(s，1H)，3.10(m，2H)，2.89(m，2H)，1.94(m，4H)；MS(SEI)：m/z：计算值：224；观察值：225(M⁺+1)。

实施例111

4-氯-5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶

¹H NMR(400MHz，CDCl³).：8.81(s，1H)，7.23(s，1H)，2，67(s，3H)，2.69(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：198.6；观察值：199.5(M+1)。

实施例112

4-氯-噻吩并[2，3-d]嘧啶

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.88(s，1H)，7.65(d，1H)，7.48(d，1H).MS(ESI)m/z：计算值：170.6；观察值：171.0(M+1)。

实施例113

4，6-二氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

根据制备方法2的一般步骤用6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基(400mg，2.0，m.mol)制备标题化合物(428mg，98％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃).：8.80(s，1H)，2.65(s，3H)。

实施例114

6-异丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇

根据制备方法1的一般步骤用2-氨基-5-异丁基噻吩-3-氨基甲酸乙酯(4.68g，21m.mol)制备标题化合物(3.58g，82％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：8.50(s，1H)，7.20(s，1H)，2.80(d，2H)，1.95(m，1H)，1.00(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：208.28；观察值：209.2(M⁺+1)。

实施例115

6-异丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇

根据制备方法1的一般步骤用2-氨基-5-异丙基噻吩-氨基甲酸乙酯(23.5g，0.11mol)制备标题化合物(15g，70％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.40(s，1H)，7.10(s，1H)，3.00(m，1H)，1.40(d，6H).MS(ESI)m/z：计算值：194.25；观察值：195.3(M⁺+1)。

实施例116

6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇

在室温向5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇(2g，12m.mol)的乙酸(30mL)溶液中通入氯气，使其bubble 3h。在同样温度将反应混合物搅拌2天。在40℃减压蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，用饱和NaHCO3溶液(3×20mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，蒸发得到标题化合物的淡黄色固体(2g，82％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃和CD₃OD)：7.90(s，1H)，2.55(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：200.65；观察值：201.3(M⁺+1)。

实施例117

6-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇

根据制备方法1的一般步骤用2-氨基-5-氯-4-甲基噻吩-3-氨基甲酸乙酯(5g，27m.mol)制备标题化合物(3.38g，75％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：8.00(s，1H)，7.00(s，1H)，2.55(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：166.2；观察值：167.1(M⁺+1)。

实施例118

噻吩并[2，3-dl嘧啶-4-醇

¹H NMR(400MHz，CDCl₃).：8.05(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.33(dd，1H).MS(ESI)m/z：计算值：152.1；观察值：153.2(M+1)。

实施例119

5，6-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-醇

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：8.00(s，1H)，2.63(s，3H)，2.61(s，3H).MS(ESI)m/z：计算值：180.23；观察值：181.1(M+1)

实施例120

5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基

根据制备方法1的步骤制备标题化合物，产率为92％。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)：12.35(bs，1H)，8.0(s，1H)，2.88(t，2H)，2.74(t，2H)，1.74-1.82(m，4H).MS(ESI)m/z：计算值：206.2；观察值：207.2(M⁺+1)。

哌啶基氨基-噻吩并[2，3-d]嘧啶的一般合成

用甲酸铵和甲酰胺对乙基2-氨基-3-羧基噻吩2进行回流，得到环化的中间产物3，然后用亚硫酰氯处理得到氯衍生物4。用多种芳基醛6对叔丁氧羰基保护的氨基哌啶5进行还原性烷基化，得到相应的中间产物7。用三氟乙酸处理对7进行去保护，得到游离胺中间产物8。将关键的中间产物4和8的混合物在i-丙醇或乙腈中在存在三乙胺的条件下回流得到最终化合物1。

用上述合成方法制得的本发明的下述化合物也具有较好的活性：

(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺

(1-苯乙基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)，-胺

[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺

实施例121化合物活性

测定了根据上述各个合成方法制得的本发明的化合物以及它们的活性和选择性。这些化合物是具有活性(例如浓度为大约0.1到大约10M的条件下)和选择性的5-HT_2B调节剂。检测数据如表1所示。相应的化合物可用作5-HT_2B受体调节剂，例如在多种血清素过量或缺乏的临床疾病，例如血清素能机能减退或机能亢进的治疗中。这些疾病包括上述的那些疾病，以及与血管疾病相关的疾病，例如心绞痛，偏头痛，肺高血压和***性高血压。

表1

等同方式

本领域技术人员应当认识到，或者能够确定用常规实验即可得到本文描述的特定步骤的多种等同方式。这种等同方式应当视为在本发明的范围之内，并且包括在下述权利要求中。可以对本发明进行不同的取代，变化和修饰而不背离由权利要求所限定的本发明的范围。其它方式，优点，和变化也在本发明的范围之内。本申请中所引用的所有参考文献，出版专利，和公开的专利申请的内容都引入本文作为参考。本发明和实施方案中可以选择那些专利，申请和其它文件中的适当的成分，过程和方法。

Claims

1.一种具有下式的化合物

其中

■R₁和R₂独立地是氢；低级烷基；C₁-C₆环烷基或环异烷基；卤素或卤素取代的烷基；或者R₁和R₂一起构成C₅-C₇环烷基或环异烷基环；

■Cy是单个取代或是成对取代的或是未取代的脂环族或芳香环结构；

■n是0，1，2，3，4或5；及其药学可接受的盐和/或酯。

2.权利要求1的化合物，其中R₁和R₂一起构成C₅-C₇环烷基或环异烷基环。

3.权利要求2的化合物，其中R₁和R₂一起构成环己基环。

4.权利要求1的化合物，其中n是0，1，2或3。

5.权利要求1的化合物，其中所述低级烷基是C₁-C₅烷基。

6.权利要求1的化合物，其中所述化合物是5-HT受体拮抗剂。

7.权利要求6的化合物，其中所述化合物是5-HT₂受体拮抗剂。

8.权利要求7的化合物，其中所述化合物是5-HT_2A，B或C受体拮抗剂。

9.权利要求7的化合物，其中所述化合物是5-HT_2B受体拮抗剂。

10.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

11.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

14.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(1-苯并[1，3]二氧环戊烯-5-基甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-胺。

16.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(1-二苯甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

17.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(1-萘-2-基甲基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(1-苯乙基-哌啶-4-基)-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

19.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

20.权利要求1的化合物，其中所述化合物是(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺。

21.权利要求1的化合物，其中所述化合物是[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(5，6，7，8-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺。

22.一种具有下式的化合物

其中

R1和R2独立地是氢；低级烷基；C1-C6环烷基或环异烷基；卤素或卤素取代的烷基；或者R1和R2一起构成C5-C7环烷基或环异烷基环；

R3和R4独立地是Ar，是单个取代或是成对取代的或是未取代的芳香环结构；

R5是H，(C1-C5)烷基，(C1-C6)环烷基，卤素取代的烷基，NH2，NHMe，NMe2，NHEt，NH(Et)2，NH(Pr)，N(Pr)2；以及

n是0，1，2，3，4或5；及其药学可接受的盐和/或酯。

23.一种含有有效量的能治疗抑郁症的权利要求1的化合物的药物组合物。

24.一种含有有效量的能治疗CNS失调的权利要求1的化合物的药物组合物。

25.一种含有有效量的能治疗偏头痛的权利要求1的化合物的药物组合物。

26.一种治疗抑郁症的方法，包括给需要治疗的患者施用含有有效量的能治疗抑郁症的权利要求1的化合物的药物组合物。

27.一种治疗CNS失调的方法，包括给需要治疗的患者施用含有有效量的能治疗CNS失调的权利要求1的化合物的药物组合物。

28.一种治疗CNS失调的方法，包括对需要治疗的患者进行诊断，并对需要的患者进行治疗，所述治疗包括含有有效量的能治疗CNS失调的权利要求1的化合物的药物组合物。

29.一种治疗肺高血压的方法，包括给需要治疗的患者施用含有有效量的能治疗肺高血压的权利要求1的化合物的药物组合物。

30.一种治疗肺高血压的方法，包括对需要治疗的患者进行诊断，并对需要的患者进行治疗，所述治疗包括含有有效量的能治疗肺高血压的权利要求1的化合物的药物组合物。

31.一种治疗***性高血压的方法，包括给需要治疗的患者施用含有有效量的能治疗***性高血压的权利要求1的化合物的药物组合物。

32.一种治疗***性高血压的方法，包括对需要治疗的患者进行诊断，并对需要的患者进行治疗，所述治疗包括含有有效量的能治疗***性高血压的权利要求1的化合物的药物组合物。