CN1774460A - 生物可降解的聚氨酯/聚脲组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物相容的、生物可降解的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，其能够在体内以低生热固化，形成适合用于组织工程应用，如骨和软骨修复的支架材料。希望该聚合物为可流动和可注射的，并能够支持有生命的生物组分以辅助治愈过程。其可以离体固化用于创伤外科修复方法，或可替代地用于相对无创伤的外科修复方法，如通过关节镜。本发明还涉及用于制备该聚合物组合物的预聚物，和用本发明的聚合物处理受损组织的方法。

Description

生物可降解的聚氨酯/聚脲组合物
技术领域
本发明涉及生物相容的、生物可降解的聚合物组合物，其能够以低生热在体内固化，形成适用于组织工程应用，如骨和软骨修复的支架材料。希望该聚合物为可流动和可注射的，并能够支持有生命的生物组分以辅助治愈过程。该聚合物可以离体固化以用于创伤外科修复方法，或用于相对无创伤的外科修复方法，如关节镜。本发明还涉及用于制备该聚合物组合物的预聚物，和用本发明的聚合物处理受损组织的方法。
技术背景
在包括骨和软骨修复的多种生物应用中，生物可降解的合成聚合物提供了超过其它材料的大量优点。例如，关于组织工程中支架的发展，其关键优点包括改变力学性能和降解动力学以适合各种应用的能力。在组织工程应用中合成聚合物也是吸引人的，这是因为其可制成具有益于组织生长的所需孔形态特征的不同形状。此外，聚合物设计带有化学官能团，例如，能够引导组织生长或用来使该聚合物适合于所述应用的化学官能团。
研究中的绝大部分生物可降解聚合物属于聚酯家族。其中，聚(α-羟基酸)，如聚羟基乙酸、聚乳酸以及它们的一系列共聚物包括大量发表的生物可降解聚酯材料，并且长期在大量临床应用中用作合成生物可降解材料1-3。在这些应用中，已广泛使用了聚羟基乙酸、聚乳酸及其共聚物、聚-p-二氧环己酮(poly-p-dioxanone)、以及三亚甲基碳酸酯和乙交酯的共聚物。主要应用包括可再吸收缝合线、药物递送***和矫形固定装置，如钉、杆和螺钉4-5。在合成聚合物家族中，对于这类应用来说聚酯是有吸引力的，这是因为聚酯易于通过酯键水解而降解、降解产物在某些情况下通过代谢途径重吸收，并可能通过调整结构来改变降解速率。
近来在为修复因损伤或疾病而导致的受损组织和器官而寻找组织工程解决方案方面的兴趣使得有必要开发满足大量苛刻要求的新型可降解聚合物。这些要求的范围从聚合物支架在组织生长期间提供机械支撑和逐渐降解为生物相容产物的能力到更为苛刻的要求，如引入细胞、生长因子等和提供环境传导与诱导细胞的能力。目前可得到的许多可降解聚合物并不满足所有这些要求。此外，能够以可注射的液体/浆料形式用作细胞递送***的原位可聚合组合物的发展在组织工程应用中日益具有吸引力。
由合成及天然聚合物、和陶瓷制得的支架已被深入研究用于矫形修复6。这种方法具有优点，如生成所需孔结构的能力和匹配尺寸、形状和力学性质以适合多种应用的能力。然而，使用公知支架材料的几个主要缺点在于：需要使这些支架的形状和具有复杂的几何图形的空腔或缺陷相匹配、与骨组织结合、引入细胞和生长因子，且需要开放性手术。
用于制造适合细胞生长的支架的合成聚合物属于聚酯家族。例如，聚羟基乙酸和聚乳酸是最常用的聚合物，这是因为其在水解条件下较易于降解，且降解产物被重吸收到身体。然而，这些聚合物存在许多缺点，包括力学性能快速损失、加工困难以及降解产物的酸性导致组织坏死7。
开发可理想流动和可被注射填充缺陷或空腔的可降解聚合物组合物具有许多优点。主要优点在于在组织工程应用中可以在关节镜下施用凝胶以避免大量情况下的手术。该聚合物还具有填充有复杂几何结构的空腔和提供对骨组织的良好结合的优点。引入的细胞、生长因子和支持细胞生长的其它组分也可以与凝胶结合。固化时，该聚合物体系还有配制成多孔结构的潜力，以在细胞生长和增殖期间便于养分流向细胞。此外，该体系可用于预制具有复杂形状、合适的多孔结构且已引入生物组分的支架。
已报导了基于陶瓷和合成聚合物的可注射聚合物组合物。陶瓷材料，如磷酸钙水泥具有降解非常缓慢的缺点，该缺点使在组织工程应用中植入部位的组织再生减少，并导致力学性能不足6。为了克服这些问题中的某一些，已开发了基于聚酐和聚富马酸丙二醇酯的可注射组合物。所使用的一般方法包括制备骨架上具有可水解官能团的可聚合前体，使用化学引发剂或光引发剂通过自由基方法固化。例如，Mikos及其合作者8已通过引入矿物填料改善力学性能开发了基于聚富马酸丙二醇酯的可注射体系。同样地，已开发了可光交联聚酐用于矫形应用，尤其集中于获得高力学性能。该开发体系基于二甲基丙烯酸酐9。上述两种体系都需要高水平的引发剂以及促进剂来获得短固化时间。这些聚合物组合物通常压缩强度较差并且经常需要加入填料以改善力学性能。光固化体系有不完全固化的局限性，尤其是在光穿透性差的厚样品中。此外，上述聚合物体系在根据不同应用调整性能的可用选项方面具有局限性。
过去30年来，由于聚氨酯出色的力学性能和极好的化学通用性，已经研究其在生物医学应用上的用途。多年研究已导致用于一系列长期医疗植入物的开发10。
几个研究小组报导了基于一系列聚酯多元醇的生物可降解聚氨酯的制备和性能。Bruin et al11报导了通过将星形支化L-丙交酯和乙交酯-ε-己内酯共聚物与2，6-二异氰酸根合己酸乙酯(LDI)交联合成生物可降解聚酯型聚氨酯弹性体网络。Saad及其合作者12-13报导了基于聚3-羟基丁酸和聚(己内酯-共-二甘醇)多元醇和脂肪族二异氰酸酯的生物可降解、弹性和高度多孔性的支架。Bennett等14公开了用于手术设备的聚合物，其基于形成软段的单体的星形聚合物，其可用异氰酸酯来交联。
Zang等15描述了基于赖氨酸二异氰酸酯、丙三醇和水的生物可降解泡沫聚氨酯，其可如体外测试结果所表明地用于生物医学应用上。Story等16-19报导了由L-赖氨酸二异氰酸酯和D，L-丙交酯/ε-己内酯均聚以及共聚酯三元醇和三亚甲基碳酸酯均聚酯和共聚酯三元醇来制备可水解的聚酯网络。在这些研究中，将羟基官能团聚酯三元醇与二异氰酸酯，如赖氨酸二异氰酸酯和甲苯二异氰酸酯反应形成网络聚氨酯。同样，Bruin等20报导了基于LDI和聚(己内酯-共-己内酯)的生物可降解网络聚氨酯，用于2层人造皮肤的制造。
Spaans等21-23公开了通过在氯化钠晶体存在下与二羧酸或羟基羧酸反应从异氰酸酯封端的聚酯网络得到的生物医学用聚氨酯-酰胺，以制造适于修复半月板损伤的大孔结构。相似地，Van Tienen等24报导了己内酯/L-乙交酯基聚氨酯网络，制造形成可用于修复膝半月板损伤的多孔支架。
Woodhouse等25公开了具有包含至少一种氨基酸基团的主链的、用作创伤敷料的生物可降解聚氨酯材料。
尽管文献中广泛报导了可降解聚氨酯，但是较少有研究针对开发结构上适合对于组织工程意义上的生物可降解性的可降解聚氨酯。作为一类合成聚合物，聚氨酯提供了大量机会来使材料具有适用于软组织以及硬组织工程应用的性能和化学组成。几份研究论文描述了具有可降解聚酯软段的聚氨酯和制造支持细胞生长的多孔支架的方法。然而，尚未报道能够引入细胞、生长因子和支持细胞生长的其它组分的基于可降解聚氨酯并且可注射的聚合物体系，或在固化时这种聚合物组合物以低生热方式使细胞坏死减到最少。
因此，本发明的一个目的是提供在制备和使用期间能够支撑有生命的和无生命的生物添加剂的生物可降解、生物相容的聚合物，其为可流动的以及优选为可注射的。另一目的是提供可以在体内或体外用可降解低聚物固化、以形成用作组织工程支架的生物相容和生物可降解聚合物的预聚物组合物。
希望所制备的这些聚合物能够引入生物组分，如细胞、生长因子和其它组分，如纳米粒子羟基磷灰石、磷酸钙和其它粒子，并且能够在体内或体外固化形成用于生物医学的固体多孔支架。
发明内容
为此，提供星形、树枝状或超支化可流动预聚物组合物，其包括异氰酸酯和低分子量多官能团核心分子的反应产物，该核心分子具有至少两个、优选三个或更多个与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团。
本说明书全文中，术语“核心分子”应指具有至少两个、优选三个或更多个能与异氰酸酯基团反应生成氨基甲酸酯或脲基团的分子。
核心分子的例子包括但不限于二元醇、三元醇和多元醇如糖分子。
核心分子的分子量优选为400或更低。
适合制备本发明的可流动预聚物的异氰酸酯选自任意取代的脂肪族、芳香族和受阻异氰酸酯。脂肪族异氰酸酯优选为分子形状不对称，这是因为通过这样，可以调节固化速率，从而调整预聚物组合物的硬化。
当引入具有可降解臂的功能低聚物时，这些预聚物组合物可在体内或体外反应，以形成可用作组织工程支架的多孔或无孔交联聚合物。
根据本发明，“功能低聚物”为线形、星形、树枝状或超支化的低聚物。
本说明书全文中，当使用术语“包含/包括”时，其被用来特指一定特征、整体、步骤或组分的存在，但不排除一个或更多其它特征、整体、步骤或组分或其组群的存在或加入。
令人惊奇地发现根据本发明的预聚物组合物具有使其能够以可流动形式使用并与延迟或缓慢固化的交联剂混合的粘度，因而使其特别适合包括组织工程和修复的生物应用。该预聚物组合物可在不影响其物理和化学特性的条件下消毒，优选使用γ-辐射来确保消毒。
在制备时，优选该预聚物组合物的粘度在室温下为约15,000-200,000cSt。
优选的是，该预聚物组合物可引入生物和无机组分，根据在体内辅助组织修复的能力或在由预聚物组合物制备的生物相容、生物可降解聚合物组合物中产生某些物理特性的能力进行选择。这些生物和无机组分优选选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、磷酸钙、羟基磷灰石、纳米微粒磷酸三钙和羟基磷灰石型填料、包括纤粘蛋白、胶原和谷氨酰胺转移酶体系的粘合剂、包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂、可在预聚物组合物中接种细胞的二氧化硅粒子、粉末二氧化硅、中空纤维、和包括例如明胶珠的其它致孔剂。该生物和无机组分可根据需要定量存在，特别是在有生命的添加剂，如细胞和祖细胞的情况下。可接受最高到至少20％w/w的量。
应该注意的是，溶剂对于将预聚物组合物保持在适于应用的粘度并非必需的，其中所述的粘度需要具有流动性，优选具有可注射性。这在生物应用中是特别重要的，因为许多溶剂不是生物相容的，并且实际上可能对细胞持续生存性有毒害。
本发明还提供生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包含根据本发明制备的预聚物和形成线形、星形、树枝状或超支化软段的、具有可降解臂的功能低聚物的反应产物。
根据本发明的“可降解臂”为任何分子部分，其可以是预聚物组合物与之交联的功能性低聚物的一部分，其中当该生物相容、生物可降解的聚氨酯/聚脲组合物在体内降解时，分子部分结构优选为生物相容和生物可再吸收性的。
该生物相容、生物可降解的聚氨酯/聚脲组合物优选为可流动的，更优选为可注射的，并且以低放热固化，以使其特别适合支撑有生命的生物组分。其可离体固化，并且随后被用创伤性医疗手段植入，或通过非创伤性医疗方法如关节镜***后在体内固化。固化时，根据本发明的聚氨酯/聚脲组合物形成生物可降解的生物相容支架，其可为多孔并含有互穿聚合物网络，以便能够容纳生物组分如细胞、祖细胞、生长因子和支持细胞生长的其它组分。通过合适地选择预聚物的组分和功能低聚物，该生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物的固化时间可根据其应用而变化。下文中，根据本发明这个方面的聚合物组合物称为“生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物”。
本发明还提供生物可降解的生物相容性聚合物支架，包括本发明的固化的、生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物。
根据本发明此方面的固化支架优选压缩强度的范围为0.05-80MPa。该支架的压缩强度将根据其孔隙率和所加入的生物组分而变。
该支架优选孔尺寸范围为150-300微米。这些孔更优选由引入到用于其生产的预聚物组合物中的中空纤维形成。
该多孔支架更优选接种有活的生物组分，其选择应使有助于待治疗患者的组织修复过程。所选生物组分可为细胞、祖细胞、生长因子和支持细胞生长的其它组分。适合的细胞可包括成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞或其它前体细胞。
本发明另一方面中，提供了制备生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物的方法，包括
在合适条件下将异氰酸酯与核心分子反应形成具有可流动粘度的预聚物，该核心分子具有至少两个，优选三个或更多与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团；和
在反应温度不超过90℃，优选60℃，更优选40℃的条件下，将所述预聚物与形成星形软段的、具有可降解臂的功能低聚物和任选的适量水与催化剂反应。
优选地，所形成的预聚物粘度在室温下为约15,000-200,000cSt。
优选地，该方法还包括加入生物和无机添加剂的步骤，该添加剂选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、磷酸钙、羟基磷灰石、纳米粒子化的磷酸三钙和羟基磷灰石、包括纤粘蛋白、胶原和谷氨酰胺转移酶体系的粘合剂、包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂、二氧化硅粒子、粉末二氧化硅、糖、氯化钠型盐、可在预聚物组合物中用来接种细胞的中空纤维、和其它致孔剂(porogen)包括，例如明胶珠。该步骤更优选在预聚物组合物形成过程中进行。
优选地，本方法还包括将所述预聚物与高分子量可降解聚合物反应的步骤。该高分子量可降解聚合物可选自PLGA、PLLA和聚酐，以便帮助建立孔的互穿网络。
在本发明的另一实施方案中，提供了生物可降解的生物相容聚氨酯/聚脲组合物，其制备过程包括：
在合适条件下将异氰酸酯与核心分子反应形成可流动的预聚物，该核心分子具有至少两个，优选三个或更多与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团；和
在反应温度不超过90℃，优选60℃，更优选40℃的条件下，将所述预聚物与形成星形软段的、具有可降解臂的功能低聚物和任选的适量水与催化剂反应。
优选地，所形成的生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物用作组织工程支架。
优选地，所形成的预聚物粘度在室温下为约15,000-200,000cSt。
所形成的生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物优选为多孔的。
生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物优选还包括生物添加剂，其选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、磷酸钙、羟基磷灰石、纳米粒子化的磷酸三钙和羟基磷灰石、包括纤粘蛋白、胶原和谷氨酰胺转移酶体系的粘合剂、包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂、二氧化硅粒子、粉末二氧化硅、糖、氯化钠型盐、可在预聚物组合物中接种细胞的中空纤维、和包括例如明胶的其它致孔剂。
在本发明的这些实施方案中，惊人地发现尽管在现有技术方法中在第二聚合步骤引入硬段聚合物，但是在根据本发明的方法中，在第二聚合或交联步骤中采用软段聚合物导致在第二步骤中的低收缩率，这是因为生成交联聚合物网络需要较少的化学键。这在生物应用中特别有用，其中在例如骨空腔和临时聚合物假体之间的密切配合是重要的。
根据本发明“硬段”聚合物为使共聚物具有物理强度的聚合物，该物理强度通常由排列或形成常用类型单体有序区域所致。
根据本发明“软段”聚合物通常由无定形多元醇形成，该无定形多元醇与形成硬段的化合物相比具有更高分子量且不易形成有序区域。
在本发明的另一实施方案中，提供了一种治疗需要治疗的患者体内受损骨或软骨的方法，该方法包括向所述患者施用根据本发明的生物相容的生物可降解聚氨酯/聚脲组合物，所述施用通过植入由固化形式的所述聚氨酯/聚脲组合物离体形成的支架进行，或通过注射非固化形式的所述聚合物、在体内固化和形成支架进行。该组合物可以优选包括生物添加剂以帮助受损骨或软骨修复，所述的生物添加剂包括细胞、祖细胞、生长因子、或其它适合的材料。所用生物添加剂优选包括成骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、纤粘蛋白、胶原、谷氨酰胺转移酶体系等。
本发明还提供了根据本发明的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲组合物作为组织工程支架以辅助组织工程应用如骨和软骨修复的用途。
该生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲组合物还可用在例如WO 02/062357(CSIRO和工业技术研究所)所描述的方法中，该专利内容通过交叉引用并入本文。
由以下对本发明各方面的详细描述中将明显得出本发明的其它实施方案。
附图说明
图1示出水、乳糖和三甘醇对本发明的固化聚合物支架压缩强度的影响。
图2示出根据本发明的多孔聚合物支架的SEM照片。
图3示出不同的可降解功能性低聚物对本发明的固化聚合物支架的平均孔隙度的影响。
图4示出引入高分子量可降解聚合物和填料对本发明的固化聚合物支架中的孔尺寸和分布的影响。
图5示出填料的引入对本发明的固化聚合物支架中的孔尺寸和分布的影响。
图6示出填料的引入对本发明的固化聚合物支架力学性能的影响。
图7示出根据本发明引入中空纤维的固化聚合物支架的孔隙。
图8示出水解降解对根据本发明的各聚合物支架的影响。
图9示出水解降解对基于磷酸胆碱改性聚己内酯三醇的聚合物支架的影响。
图10示出氧化降解对根据本发明的一系列固化聚合物支架的影响。
图11示出根据实施例11制备的固化聚合物支架的SEM照片。
图12示出根据实施例15，23℃下随固化时间聚合物粘度的变化。
图13示出根据实施例16，在聚合物固化/凝胶化期间的温度上升。
图14示出根据实施例31，6周培养物的苏木精和曙红染色显示在聚合物支架内的活干细胞簇(紫色)和中空纤维(透明)内的新基质(粉红)。
图15示出根据实施例31，人类间充质干细胞的6周培养物生长在聚合物支架内的中空纤维中，其补充有分化培养基以促进成骨细胞的分化。样品经von Kossa染色显示出骨矿化(褐/黑染色)。
图16示出根据实施例32，4周培养物的苏木精和曙红染色显示聚合物支架内的再吸收明胶珠内的活软骨细胞簇。
图17示出根据实施例32，9周培养物的Alcian蓝染色显示聚合物支架内的明胶珠周围的活软骨细胞簇。粉红染色代表细胞，细胞周围的蓝色代表新的粘多糖合成。
图18示出根据实施例34，显示植入大鼠2月后细胞结合到聚合物结构内的显微照片，(a)聚合物植入样品#1，(b)聚合物植入样品#2。
具体实施方式
本发明涉及由优选的低分子量、多官能团核心分子和异氰酸酯制备的星形、树枝状和超支化预聚物(以下称为预聚物A)。当这些预聚物与功能性低聚物反应尤其是具有可降解臂的星形分子(以下称为组分B)反应时，该预聚物可在体内或离体交联形成适于多种组织工程应用的多孔或无孔交联聚合物。
根据本发明，低分子量核心分子定义为具有两个、优选3个或更多能与异氰酸酯基团反应形成氨基甲酸酯或脲基团的官能团的分子。例如，具有四个羟基基团的季戊四醇就是合适的核心分子。可使用一系列其它核心分子，一些例子包括：
a)丙三醇
b)季戊四醇
c)二聚季戊四醇
d)三聚季戊四醇
e)1，2，4-丁三醇
f)三羟甲基丙烷
g)1，2，3-三羟基己烷
h)肌醇
i)抗坏血酸
j)葡萄糖及异构体(D-半乳糖、D-甘露糖、D-果糖)
k)麦芽糖
l)蔗糖
m)甘露醇
n)N-乙酰-D-葡糖胺
[76]优选核心分子为具有分子量400或更低的星形、树枝状或超支化分子。所选核心分子的分子量越高，形成可流动、优选可注射的预聚物组合物的可能就越低。
[77]适于制备根据本发明的预聚物的异氰酸酯选自任选取代的脂肪族、芳香族和受阻异氰酸酯，并且优选具有不同反应性的异氰酸酯基团的异氰酸酯，即非对称的异氰酸酯。该任选取代可发生在酯基团的烷基上。异氰酸酯的例子包括：
Figure A0381768300141
MLDI
2，6-二异氰酸根合己酸甲酯
ELDI
2，6-二异氰酸根合己酸乙酯
Figure A0381768300143
异佛尔酮二异氰酸酯
Figure A0381768300151
甲苯二异氰酸酯
1，4-丁烷二异氰酸酯
4，4’-亚甲基二苯基二异氰酸酯
六亚甲基二异氰酸酯
Figure A0381768300155
2，2，4-三甲基六亚甲基二异氰酸酯
Figure A0381768300156
环己基亚甲基二异氰酸酯
1，4-环己烷二异氰酸酯
Figure A0381768300162
四乙基亚甲基二苯基二异氰酸酯
联甲氧基苯胺二异氰酸酯
m-四甲基二甲苯二异氰酸酯
Figure A0381768300165
p-四甲基二甲苯二异氰酸酯
根据本发明，核心分子与过量异氰酸酯优选在不存在任何溶剂的条件下反应，形成星形预聚物。使核心分子和异氰酸酯的量在NOC和与之反应的官能团方面化学计量平衡。应该理解通常用于聚氨酯合成的常用溶剂，如DMF、THF、DMAc可用于制备预聚物A。然而，一般来说，由于预聚物A的生物相容性和受控可流动性通常不需要溶剂。涉及的典型反应通过图解1中的例子来说明。在反应期间，依赖于反应条件和所用核心分子和异氰酸酯的类型，连同星形聚合物一起形成树枝状和超支化预聚物。
方案1
预聚物(预聚物A)形成反应可使用一系列用于制备聚氨酯的公知催化剂来催化。优选催化剂包括辛酸亚锡、2-乙基己酸亚锡、二月桂酸二丁基锡、1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷、三乙基胺和二氨基乙醇。其它可使用的催化剂包括钛酸四正丁酯、乙酰丙酮钛、三乙醇胺钛酸酯、乙基乙酰乙酸钛、钛酸四乙酯。钛酸四异丙酯、乳酸合钛和以TYZOR名义得自DuPont的其它催化剂。可利用或不利用催化，这取决于预聚物A需要保持可流动和可注射的时间。这将取决于生物相容、生物可降解聚氨酯/聚脲组合物的使用环境，例如离体或体内。
预聚物A用组分B固化，形成生物可降解、生物相容性聚氨酯/聚脲组合物，其可固化形成聚合物支架。
具有可用来交联本发明预聚物的可降解臂的组分B功能性低聚物可包括丙交酯、乙交酯、丙交酯/乙交酯、己内酯、富马酸丙二醇酯、羟基乙酸、二氧环己酮、酐、聚原酸酯等。在所得的支架要接种细胞的情况下，可需要两性离子的功能性低聚物，因为它们支持细胞生长。形成组分B的功能性低聚物可以但不必需可溶于预聚物A中。当功能性低聚物可溶于预聚物A中时，将会帮助传递未固化、可流动、生物可降解、生物相容的本发明聚氨酯/聚脲组合物，例如，在某些生物医学应用中，如在骨置换或暂时修复的关节镜治疗中。特别合适的功能性低聚物和可降解臂包括：
星形丙交酯臂                                                  星形乙交酯臂
星形丙交酯/乙交酯臂
Figure A0381768300183
Figure A0381768300184
Figure A0381768300191
聚己内酯二醇
聚(丙烯富马酸酯)二醇
Figure A0381768300193
聚羟基乙酸
丙三醇磷酸胆碱
Figure A0381768300195
己内酯磷酸胆碱
二羟基丙烷-N，N-二甲基氨基-丙烷磺酸盐
其它适合的功能性低聚物和可降解臂包括乙二醇/丙交酯、聚己内酯三醇、二羟基聚己内酯和其它磷酸胆碱。
具体选择具有可降解臂的功能性低聚物组分B以将物理性能引入本发明固化聚合物组合物中。
可在温和的温度条件下进行固化交联反应。通常，进行反应的优选温度范围为20-30℃。可调整催化剂浓度，使得反应混合物温度不超过60℃，更优选不超过40℃，并且该混合物可在5-45分钟内从粘性液体变为油灰样稠度。
根据本发明的固化支架的力学性能是极为必要的。特别是，本发明的固化支架具有良好的压缩强度。图1示出水、乳糖和三甘醇对本发明固化聚合物组合物压缩强度的影响。其可利用例如γ射线来消毒，并且将在适当的时间范围内通过氧化或水解来降解。
可被引入预聚物A或组分B中并且采用手术或关节镜技术注射到组织或骨修复位置的生物添加剂可以包括但不限于细胞、生长因子、祖细胞、天然粘合剂如纤粘蛋白、胶原、谷氨酰胺转移酶体系。
可将无机填料如羟基磷灰石和磷酸三钙引入到预聚物A或组分B中，优选作为纳米粒子来增强固化支架并支持细胞生长，尤其是成骨细胞和软骨细胞型细胞的生长。在一个优选实施方案中，纳米粒子被引入组分B中。将填料粒子分散在组分B中，并与预聚物A混合以形成刚性生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲组合物。推测纳米粒子将更快再吸收，因此会比较大粒子具有优势。
可将水加入到组分B中，产生二氧化碳以提供固化聚合物中的多孔结构。水量可根据所需孔的尺寸和容量来控制。也可以通过加入可滤去的化合物到预聚物A或功能性低聚物中或二组分的混合物中来生成多孔结构。常用致孔剂包括盐和糖晶体。这些可滤去化合物可通过在水中浸泡或使其在水环境中缓慢过滤来从交联聚合物中除去。也可以引入包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂以便引入更多的水，从而调节孔尺寸和分布。其它可使用的致孔剂包括如WO 02/062357中所述的明胶珠。
引入生物组分的量应符合需要，尤其是在生物组分为细胞、祖细胞、纤粘蛋白、胶原、谷氨酰胺转移酶体系和其它活性物质的情况下。某些组分的指示用量如下。磷酸钙优选可加入量为约4％。羟基磷灰石优选可加入量为约5％。胶原优选可加入量少于约0.01％。硅氧烷表面活性剂优选可加入量为约5mol％。二氧化硅粒子优选可加入量为约5％。
迄今所实施的试验中，已制造了多孔支架并以SEM进行检查。结果示于图2。确定了不同可降解功能低聚物的影响，并且测量所得平均孔隙率。这些结果示于图3。
还研究了在组分B中引入可降解高分子量聚合物形成互穿网络的影响。这些***使得固化聚合物组合物的降解速率改变。PLGA、PLLA和聚酐已显示为有效。图4示出引入高分子量可降解聚合物和填料对本发明固化支架中的孔尺寸和分布的影响。图5也示出引入填料对孔隙率的影响。图6示出引入填料对根据本发明固化支架的力学性能的影响。
在预聚物A或组分B制备中，接种或不接种细胞的条件下引入由可降解聚合物如聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物、聚酐和其它聚酯制成的多孔中空纤维。这些中空纤维形成通道为细胞生长提供养分，并且也可用来接种细胞，从而防止在初始混合期间损伤细胞。图7示出根据本发明引入中空纤维的固化聚合物的孔隙率。
已通过体外方法对根据本发明的固化支架完成了初期降解研究。完成了加速水解(70℃、PBS中、pH7.4)研究。图8示出对于根据本发明的各聚合物的水解降解结果。
根据本发明的一种优选的固化生物可降解、生物相容聚氨酯/聚脲组合物使用功能性低聚物(组分B)为磷酸胆碱改性的聚己内酯三醇。已完成对这些固化生物可降解、生物相容性聚氨酯/聚脲组合物的水解降解研究，结果示于图9。
一系列根据本发明的固化生物可降解、生物相容性聚氨酯/聚脲组合物的氧化降解研究(70℃，CoCl2/H2O2)示于图10。
实施例1-5说明了用大量不同的核心分子制备根据本发明的预聚物A。
实施例1
材料：季戊四醇(Aldrich)80℃真空(0.1托)干燥过夜。2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI，Kyowa Yuka Co.，Ltd，Japan)和2-乙基己酸锡(SEH，Sigma Aldrich)以收到的状态直接使用。所用使用的玻璃仪器在使用前彻底洗净并在烘箱中于105℃干燥过夜。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的季戊四醇(4.818g)。然后在氮气下将2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(30.04g)加入烧瓶，接着加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.0348g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持72h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中50℃下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。分别通过凝胶渗透色谱(GPC)和Bolin流变仪测定预聚物的分子量和粘度。
GPC在配有差示折光计和4个μ-Styragel色谱柱(105、104、103和100)的Water Associates Liquid Chromatograph system(Waters 717)上进行。流动相为四氢呋喃(THF)，流速为1mL/min。分析前，将溶液在50℃加热1h以使预聚物溶解于DHF，并通过0.45微米过滤器过滤。该***以窄分布聚苯乙烯标样校准并将分子量报告为聚苯乙烯等同物。
使用Bolin流变仪在23℃测量粘度。
通过GPC分析，预聚物的数均分子量和多分散性分别为1348和1.73。预聚物的即时粘度为8.7×104cSt。
实施例2
材料：季戊四醇(Aldrich)80℃真空(0.1托)干燥过夜。MLDI和SEH以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈圆底烧瓶中称量季戊四醇(6.98g)。单独称量2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(31.81g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.038g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持7天。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中在上述温度下脱气约1小时并储存于冰箱中。使用实施例1中所述方法分析预聚物的分子量和粘度。
预聚物的数均分子量和多分散性分别为827和1.36。预聚物的即时粘度为3.2×104cSt。
实施例3
材料：D-葡萄糖(Aldrich)在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥过夜。MLDI和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的D-葡萄糖(5.0g)。然后单独称量2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(29.44g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.0348g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持72h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中50℃下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。分别通过凝胶渗透色谱(GPC)和流变仪(CLR-10)使用实施例1中所述方法分析预聚物。
预聚物的数均分子量为1430，多分散性为1.75。23℃下即时粘度为1.5×105cSt。
实施例4
材料：抗坏血酸(Aldrich)在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥过夜。MLDI和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的抗坏血酸(5.15g)。然后单独称量2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(24.57g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.029g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持9d。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中50℃下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。分别通过凝胶渗透色谱(GPC)和流变仪(CLR-10)使用实施例1中所述方法分析预聚物。
预聚物的数均分子量和多分散性分别为672和1.12。
实施例5
材料：丙三醇(Aldrich)在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥3小时。MLDI以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(41.47g)。然后单独称量丙三醇(6.0g)并于70℃逐滴加入烧瓶，滴加结束后将反应混合物在氮气下保温8h。该预聚物澄清且均质。然后将该聚合物于真空(0.1托)中脱气，在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。根据实施例1中所述方法通过GPC分析该预聚物。
预聚物的数均分子量为1541，同时多分散性为1.81。
实施例6-8说明了使用不同的二异氰酸酯制备预聚物A。
实施例6
材料：季戊四醇，如实施例1所述干燥。异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI，Aldrich)和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的季戊四醇(5.00g)。然后单独称量异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)(32.65g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.037g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持55h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中50℃下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。使用实施例1中所述方法通过GPC分析预聚物。
预聚物的数均分子量为1407，多分散性为1.21。
实施例7
材料：季戊四醇，如实施例1所述干燥。六亚甲基二异氰酸酯(HDI，Aldrich)和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的季戊四醇(5.00g)。然后单独称量六亚甲基二异氰酸酯(24.71g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.029g，0.1wt％)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持72h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中50℃下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。使用实施例1中所述方法通过GPC分析预聚物。
预聚物的数均分子量和多分散性分别为1083和1.52。
实施例8
材料：D-葡萄糖，如实施例3所述干燥。2，6-二异氰酸根合己酸乙酯(ELDI，Kyowa Yuka Co.，Ltd，Japan)和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的D-葡萄糖(5.00g)。单独称量2，6-二异氰酸根合己酸乙酯(Ethyl-LDI)(31.38g)并加入烧瓶，接着在氮气下加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1wt％，0.036g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持72h。将该均质聚合物混合物于真空(0.1托)中于以上温度下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。使用实施例1中所述方法通过GPC分析预聚物。
预聚物GPC显示数均分子量为1510，多分散性为2.5。23℃下即时粘度为2.6×104cSt。
实施例9
本实施例说明不使用催化剂制备预聚物。
材料：D-葡萄糖(Aldrich)在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥过夜。2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的D-葡萄糖(5.00g)。单独称量MLDI(17.37g)并加入烧瓶。氮气环境下搅拌反应混合物，并于100℃加热6d。将该均质聚合物混合物于真空(0.1托)中于上述温度下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。通过GPC和流变仪(CSR-10)分析预聚物。
预聚物的数均分子量为1333，多分散性为1.81。23℃下即时粘度为1.2×105cSt。
实施例10
材料：四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯(PETMP，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。MLDI以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈圆底烧瓶中称量预先干燥的PETMP(10.0g)。单独称量2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(17.37g)并加入烧瓶。氮气环境下搅拌反应混合物并于70℃加热72h。将该均质聚合物混合物于真空(0.1托)中在上述温度下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。使用实施例1中所述的方法通过GPC和流变仪(CSR-10)分析预聚物。
预聚物的数均分子量为1564，多分散性为1.94。23℃下即时粘度为7.5×104cSt。
实施例11-14说明使用实施例1中制备的预聚物制备多孔和无孔聚合物。
实施例11
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。
将实施例1中制备的脱气预聚物(2.20g)称重放入聚四氟乙烯(Teflon)块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气和干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.80g)加入该预聚物中，随后加入水(0.008g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.003，0.1％)并再搅拌5min。该预聚物混合物保持为粘滞液体，并装入2.5ml的注射器中，在每个聚四氟乙烯模具中的圆柱(6D×12H mm尺寸)空腔中分配0.29g，密封，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱测试样品。根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试该固化聚合物样品的压缩强度和模量。
平均压缩强度和模量分别为22.2±4.6MPa和613±138MPa。
通过扫描电子显微镜检测该固化聚合物样品以评估该聚合物的孔隙率。代表性的微观照片示于图11中，其说明了该固化聚合物样品是多孔的。
实施例12
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。羟基磷灰石(Aldrich)的纳米粒子(50-100nm)通过分散方法引入PCL-300中。
将实施例1中制备的脱气预聚物(1.13g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气和干燥的含5wt％羟基磷灰石纳米粒子的聚己内酯三醇(MW300，0.41g)加入该预聚物中，随后加入水(0.004g)。用抹刀搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡(0.0015，0.1％)并再搅拌几分钟。该预聚物混合物保持为粘滞液体，并装入2.5ml的注射器中，在每个聚四氟乙烯模具中的圆柱(6D×12H mm尺寸)空腔中分散0.29g，密封，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱测试样品。根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试该固化聚合物样品的压缩强度和模量。
平均压缩强度和模量分别为14.4±3MPa和512±115MPa。
实施例13
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。乳糖在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥过夜。
将实施例1中制备的脱气预聚物(1.24g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气和干燥的聚己内酯三醇(0.32g)和乳糖(0.056g)加入该预聚物中，随后加入水(0.0045g)。手工搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡(0.0016，0.1％)并再搅拌几分钟。该预聚物混合物保持为粘滞液体，并装入2.5ml的注射器中，在每个聚四氟乙烯模具中的圆柱(6D×12H mm尺寸)空腔中分配0.29g，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱测试样品。根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试该固化聚合物样品的压缩强度和模量。
平均压缩强度和模量分别为16.6±4MPa和536±122MPa。
实施例14
将实施例1中制备的季戊四醇和MLDI的脱气预聚物(3.61g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(2×2×1cm)。将脱气的分子量MW300的聚己内酯三醇(1.46g)加入该预聚物中，随后加入0.1wt％的2-乙基己酸锡催化剂。用抹刀手工搅拌该聚合物混合物几分钟。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm L尺寸)中分配0.45g，并在38℃固化过夜以得到无孔圆柱聚合物测试样品。
根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试该固化聚合物样品的压缩强度和模量。
该聚合物样品分别表现出61.9±5.3MPa和837±216MPa的平均压缩强度和模量。
实施例15
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。
将根据实施例1制备的基于MLDI和季戊四醇的脱气预聚物(1.0g)单独称重放入聚四氟乙烯块中的两个空腔中(20×20×10mm)。将干燥的聚己内酯三醇(MW300，0.406g)加入一个空腔中的预聚物中并搅拌该混合物几秒钟。加入催化剂2-乙基己酸锡(0.1％，基于预聚物A和PCLT的总重量)并搅拌。用流变仪(CLR-10)在23℃监测该反应混合物的粘度。图2示出此期间粘度的变化。同样，通过加入干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.406g)和2-乙基己酸锡(0.8％，基于预聚物A和PCLT的总重量)并用流变仪监测粘度。第二样品中的反应凝胶时间明显较短，由图2中的更高粘度说明。
样品13-16说明了制备基于一系列商业可购得和实验室合成的多元醇(预聚物B)及其混合物的聚合物，以及制备添加有如用来改善力学强度的纳米填料的聚合物。
实施例16
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。
将根据实施例1制备的基于MLDI和季戊四醇的脱气预聚物(0.564g)单独称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将聚己内酯三醇(MW 300，0.206g)加入该预聚物中，随后加入水(0.002g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0046g，0.6％，基于预聚物、PCLT和水的总重量)并搅拌，将热电偶探头浸入反应混合物中以监测反应温度。调节本实验中的催化剂浓度以实现快速反应和短凝胶时间。如图13中的温度谱所示，所达到的最高温度为40℃。
实施例17
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于90℃下干燥3小时。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。
根据以下程序制备基于乙二醇和丙交酯(EG：丙交酯)的多元醇。
将重结晶丙交酯(5.77g，MW 144，0.0401mol)和乙二醇(131.73g，MW62.02，2.12mol)置于配有硅胶塞、冷凝器和氮气入口的干燥500ml圆底烧瓶中。在该烧瓶中通氮气过夜，然后在油浴中加热至90℃保持1小时。将反应温度升至135℃并再保温3天。将反应冷却至55℃，并于55℃真空(0.02托)彻底移除过量的乙二醇，生成无色液体。1H和13C NMR支持该产物的结构。
(参考：Makromal.Chem.，193，1623-1631，1992J.of Polym.Science：Part A：Polymer Chemistry.，Vol.39，973-985，2001.和Macromal.Chem.Phys.201，11，1067-1076，2000)
将实施例1中以MLDI和季戊四醇制备的脱气预聚物(2.17g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.572g)和EG：丙交酯多元醇(MW134，0.147g)加入该预聚物中，随后加入水(0.008g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0028g，0.1wt％，基于预聚物、PCLT和水的总重量)并再搅拌5min。将该粘滞且可注射液体装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H尺寸)中分配0.45g，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品分别表现出12.8±4.1MPa和393±47MPa的平均压缩强度和模量。
实施例18
材料：本实验使用实施例1中制备的预聚物。聚己内酯二醇(MW 1000，PCLD-1000，Aldrich)在真空箱(0.1托)中加热至90℃下干燥3小时。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。
将实施例1中以MLDI和季戊四醇制备的脱气预聚物(1.40g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯二醇(MW 1000，2.57g)和水(0.005g)加入该预聚物中。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.004g，0.1％，基于预聚物、PCLD和水的总重量)并再搅拌5min。将该粘滞且可注射液体装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mmD×12mm L尺寸)中分配0.45g，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品分别表现出1.5±0.8MPa和2.7±1.0MPa的平均压缩强度和模量。
实施例19
材料：本实验使用实施例8中制备的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中加热至90℃下干燥3小时。
将实施例8中以ELDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(2.27g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(2×2×1cm)。将脱气干燥的聚己内酯二醇(MW 300，0.77g)和水(0.007g)加入该预聚物中。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.003g，0.1％，基于预聚物、PCLT和水的总重量)并再搅拌5min。将该粘滞且可注射液体装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品分别表现出8.6±0.4MPa和109±11MPa的平均压缩强度和模量。
实施例20描述了制备预聚物二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)和合成二羟基丙三醇磷酸胆碱(DGPC)。
实施例20
使用改进的文献报导程序制备二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)(参考：Polymer J，22，p 355-360，(1990))。
将预先干燥的聚丙交酯-300(17.98g，0.0599mol)、三乙基胺(6.049g，0.0599mol)和干燥的THF(150ml)置于配有硅胶塞、滴液漏斗和氮气入口的500ml圆底烧瓶中。将该溶液冷却至-30℃，并通过注射器缓慢将溶于少量THF中的8.5363g(0.0599mol)2-氯-2-氧-1，3，2-dioxaphospholane加入溶液中。滴加期间(约1小时)反应温度保持在-30℃，并再保持温度2小时。将反应混合物缓慢室温至10℃并用布氏漏斗在减压下仔细过滤。减压蒸发滤液生成无色粘滞液体。2-(2-氧-1，3，2-dioxaphospholoxy)聚己内酯二醇的产量为23.74g。
将2-(2-氧-1，3，2-dioxaphospholoxy)聚己内酯二醇(23.74g，0.0537mol)和乙腈(135ml)置于250ml玻璃压力瓶中。将该玻璃瓶冷却至-30℃并且快速将无水三甲基胺(3.54ml)加入到该溶液中并且封闭该玻璃压力瓶并加热至55℃搅拌3天。再氮气下将产物转移至100ml圆底烧瓶中并减压干燥生成浅黄色粘滞产物。产量29g。IR和1H NMR证实为二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)结构。
根据文献报导方法制备二羟基甘油磷酸胆碱(DGPC)(Polym.J.22，5，355-360，1990和Australian Journal of Chemistry，55，629-634，2002.)
在此，引入磷酰胆碱臂之前用上述方法保护羟基基团，并且随后去保护生成二羟基甘油磷酸胆碱(DGPC)。
实施例21
材料：根据实施例1制备MLDI和季戊四醇的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空箱(0.1托)中通过加热于90℃下干燥3小时。根据实施例20中所述方法制备二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)。
将实施例1中以MLDI和季戊四醇制备的脱气预聚物(1.24g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.353g)和DPCLPC(MW 501.4，0.252g)加入该预聚物中，随后加入水(0.0045g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.1wt％，基于预聚物、DPCLPC、PCLT和水的总重量)并再搅拌5min。将该粘滞且可注射液体装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分散0.24g，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品的平均压缩强度和模量分别为9.4±1.6MPa和390±1MPa。
实施例22
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。根据实施例15中所述方法制备二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)。DPCLPC在真空(0.1托)中加热(90℃)干燥脱气3小时。
将实施例3中以MLDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(2.50g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(2×2×1cm)。将脱气干燥的DPCLPC(MW 501.4，2.52g)加入该预聚物中。搅拌该混合物几秒钟，然后加入0.1wt％的2-乙基己酸锡催化剂(0.005g)。将明胶珠(0.3ml于水中，100-200微米尺寸)加入到该混合物中并搅拌约1分钟。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配(0.29g)，密封并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品的平均压缩强度和模量分别为0.05±0.1MPa和0.18±0.03MPa。
实施例23
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时。预聚物在真空(0.1托)中于50℃下搅拌脱气20min。根据实施例15中所述方法制备二羟基聚己内酯磷酸胆碱(DPCLPC)。
将实施例3中以MLDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(2.50g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10cm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.906g)和DPCLPC(MW 501.4，0.252g)加入该预聚物中。用抹刀手工搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0036g)并搅拌20min。将明胶(0.3ml，平均尺寸100-200微米，于水中)加入到该混合物中并搅拌约1分钟。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配0.29g，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
该聚合物样品的平均压缩强度和模量分别为0.3±0.2MPa和2.9±0.9MPa。
实施例24
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时。
[182]用选自以前报道方法的程序制备1，2-二羟基-N，N-二甲基氨基丙烷磺酸盐(DDAPS)两性离子(参考：Industrial and Engineering Chemistry，Vol 56，41-45，Fischer，1954)。
Figure A0381768300331
[183]以下为所用方法的简要描述。
[184]将丙二醇(9.88g，0.082mol)称重放入配有干燥管和氮气入口的三颈烧瓶中。氮气下加入甲醇(20ml)并搅拌至溶解。室温搅拌下缓慢加入1，3-丙烷磺内酯(10.1g，0.082mol)。搅拌反应约2小时，直至DDAPS两性离子沉淀出来。用冷甲醇过滤并洗涤该两性离子并于70℃下真空干燥，生成一种无定形粉末。1H NMR支持为1，2-二羟基-N，N-二甲基氨基丙烷磺酸盐的结构。
[185]将实施例3中以MLDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(2.06g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10cm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW300，0.66g)和DDAPS(MW 241.16，0.1g)加入该预聚物中，随后加入水(0.007g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0028g)并搅拌几分钟。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm L)中分配0.29g，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。
[186]该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
[187]该聚合物的压缩强度为7.1±0.8MPa和压缩模量为80.2±14MPa。
实施例25
[188]分别对实施例1、2和3制备的预聚物和如实施例11、12、13和16所示通过将预聚物1与聚丙交酯三醇、EG：乙交酯和羟基磷灰石混合制得的固化聚合物评估了其对人和大鼠的干细胞的细胞毒性。采用国际标准化组织中ISO 10993-5(医疗设备的生物评价)所述的测试方案。
[189]建立测定体外哺乳动物细胞生物响应的细胞毒性测试以考察a)设备的提取物，b)与设备接触。
[190]所用细胞为来源于人和大鼠的干细胞。
b)与设备接触。
所用细胞为来源于人和大鼠的干细胞。
大多数情况下，采用对细胞毒性的阴性对照、阳性对照和试剂对照。培养皿为组织培养级(TCP)，从而提供良好-ve细胞毒性控制。细胞以80％融合使用，以保证细胞处于对数生长期。细胞在37℃下于测试条件培养过夜(24hr)，然后用试剂(MTS)测定细胞毒性，仅仅具有代谢活性的细胞能转化该试剂。
在预先接种的细胞上测试液体单体/预聚物，随更换培养基而加入，在细胞上停留24小时，然后移除培养基，加入MTS试剂，再培养4小时，然后在酶标仪上读出吸光度。固体样品的测试通过1)将聚合物在培养基中浸泡过夜，次日移出培养基，并在新TC板中用它培养细胞，以寻找可从样品中滤去的毒剂；和2)直接在聚合物样品上接种细胞。如上所述，24小时后测试对细胞的细胞毒性。
在所有情况下，使用含有血清的培养基。
记录结果为％附着，由样品结果/阴性细胞毒性对照结果来计算，并表示为百分比。结果总结于表1
表1.预聚物细胞毒性结果
  预聚物实施例              ％细胞附着
  人类干细胞   人类软骨细胞
  实施例1   80   80
  实施例2   70
  实施例3   60   100
  实施例24   100   100
  实施例10   100   100
  对照   100   100
表2.聚合物细胞毒性结果
  聚合物实施例              ％细胞附着
  人类干细胞   大鼠干细胞
  实施例11   100   95
  实施例19   80
  实施例12   90   -
  实施例14   100   95
  实施例17   70   95
  对照   100   100
实施例26
分别根据描述于Biomaterials.17，No.22，2127，1996和Journal of BiomedicalMaterial Reserach 29，467-475，1995的方法，评估在水解和氧化环境下的体外降解。
本研究使用于实施例11、13、14、17、22和23中制备的聚合物。
水解降解：将三个多孔圆柱样品(6D×12mmH)(n＝3)置于穿孔的聚四氟乙烯盒中，并置于含有约400ml缓冲盐溶液的500ml Schott瓶内。使用pH7.4的磷酸缓冲液。将Schott瓶置于70℃箱中并间隔不同时间进行溶液的pH测量。也测量对照溶液(无聚合物样品)的pH变化。将样品从缓冲液中移出并以去离子水彻底洗涤，40℃氮气环境下干燥24hr，随后在40℃下真空(0.1托)干燥48hr。记录干燥重量并与其初始重量比较，测量总重量损失。
氧化降解：将三个多孔圆柱样品(6D×12H mm)(n＝3)置于穿孔的聚四氟乙烯盒中并浸入400ml含0.1摩尔COCl2的过氧化氢溶液(30％w/v)(pH3.69)的Schott瓶内。将Schott瓶置于70℃烘箱中并间隔不同时间进行溶液的pH测量。也测量对照溶液(无测试样品)的pH变化。将样品从过氧化物溶液中移出并以去离子水彻底洗涤，40℃氮气环境下干燥24hr随后在40℃下真空(0.1托)干燥48hr。记录干燥重量并与其初始重量比较，测量总重量损失。
PBS缓冲液/pH7.4/70℃(1个月)和氧化环境COCl2/H2O2/pH3.69/70℃(15天)
表3.由于水解和氧化降解导致的重量损失
  聚合物实施例   PBS中重量损失％(水解降解)   COCl2中重量损失％(氧化降解)
  一个月   15天
  实施例11   7   55
  实施例17   12   100
  实施例13   23   100
  实施例14   -   16
  实施例22   49   -
  实施例23   22   -
实施例27
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时，氯化钠(+80目)(Aldrich)以收到状态直接使用。
将实施例3中以MLDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(1.85g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW300，0.74g)加入该预聚物中，随后加入1.77g尺寸约80目的NaCl。手工搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0026g，0.1％)并搅拌几分钟。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，并在38℃固化过夜。然后将该固化聚合物置于大大过量的去离子水中。SEM微观照片显示孔隙度在200和300微米之间。
实施例28
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时，L-赖氨酸(Aldrich)以收到状态直接使用。
将实施例3中以MLDI和D-葡萄糖制备的脱气预聚物(1.6g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.51g)加入该预聚物中，随后加入L-赖胺酸(0.047g)和水(0.006g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.002g，0.1％)并再搅拌5分钟。该预聚物混合物仍为粘滞液体并装入2.5ml的注射器中，在聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
平均压缩强度和压缩模量分别为26.5±5MPa和707±91MPa。
实施例29
材料：根据实施例9制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时。
将实施例3中制备的脱气预聚物(1.38g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.50g)加入该预聚物中，随后加入水(0.005g)。搅拌该混合物5分钟。该预聚物混合物仍为粘滞液体并装入2.5ml的注射器中，在聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，并在38℃固化72h以得到多孔圆柱聚合物测试样品。该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
平均压缩强度和压缩模量分别为30±.4MPa和521±199MPa。
实施例30
材料：根据实施例10制备MLDI和四(3-硫基丙酸)季戊四醇酯(PETPM)的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时。
将实施例10中制备的脱气预聚物(1.81g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.48g)加入该预聚物中，随后加入水(0.0048g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.0023g，0.1％)并再搅拌5分钟。该预聚物混合物仍为粘滞液体并装入2.5ml的注射器中，在聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试压缩强度和模量。
平均压缩强度和压缩模量分别为20.2±3MPa和507±156MPa。
实施例31
本实施例说明可用将人间充质(骨髓)干细胞引入本发明的可注射的生物可降解、生物相容聚氨酯/脲组合物中并固化形成固体多孔支架而不危及细胞的生存。此外这些栓塞(plug)的细胞培养显示干细胞能够形成新组织基质并且在合适的培养基中可分化成软骨样细胞。
用于本实验的可注射聚合物***基于根据实施例1制备的预聚物，和如实施例11中所述干燥的聚己内酯三醇(MW 300)。
细胞接种之前在室温下用纤维结合蛋白(10μg/ml)预包被中空纤维2h(500μl中2×106个细胞，填充2筒)。将含纤维的筒置于含有培养基(M199)+10％FCS的10cm培养皿中。培养基每周更换两次持续1周。将筒拆开并将纤维切成约1mm的小段。将接种细胞的中空纤维管两等分并与实施例11中所述的聚合物组合物混合，然后注射到橡胶管中并固化4h。将含有细胞/中空纤维的聚合物栓塞从管中移出，对半切开并置入24孔组织培养板中。该栓塞的一半保留在标准培养基M199+10％FCS中，另一半还补充到含β-磷酸甘油(1.5mg/ml)、***(40ng/ml)和抗坏血酸盐(20μg/ml)的分化培养基中以促进成骨细胞分化。持续培养最多6周，同时每2-3天更换培养基。6周时收获聚合物栓塞并处理样品和以标准苏木素(haematoxylin)&曙红、品绿、Schiff’s试剂以及von Kossa试剂染色来检测骨矿化。
这些实验表明培养后在纤维/聚合物组合物中存在分化(类成骨细胞)和非分化干细胞。分化细胞显示存在骨矿物，由褐色/黑色VonKossa染色证实。这些结果证明细胞存活于聚合物固化过程中并能够分化生成骨矿物。
实施例32
本实验说明可将人类软骨细胞引入本发明的可注射的生物可降解、生物相容的聚氨酯/脲组合物中并固化形成固体多孔支架而不危及细胞的生存。此外这些栓塞的细胞培养显示软骨细胞形成新组织基质。
用于本实验的可注射的生物可降解、生物相容的聚氨酯/脲组合物基于根据实施例3制备的预聚物和聚己内酯三醇(MW 300)。
根据PCT WO 02/062357A1的实施例1从新鲜软骨组织分离人软骨细胞。新鲜的软骨组织收集在含100μg/ml青霉素和链霉素的DMEM/10％FBS或自体血清中。称重后，将该组织置于含3-4ml DMEM的消毒皮氏培养皿中并用锋利的消毒解剖刀将其切成1mm3的碎片。然后以溶于PBS溶液中的10％w/v胰酶在37℃消化1小时。每克组织用约2ml 10％w/v胰酶消化。残留组织碎片通过离心分离(1000rpm，5min)收集并以PBS洗涤，然后用水洗涤(每克组织用约5-10ml)。随后在37℃进行第二处理步骤，每克组织用2ml细菌胶原酶和透明质酸酶的混合物处理过夜。通过将2mg透明质酸酶(1520单位)和200μl胶原酶贮液(得自3000单位/ml贮液，存储于-70℃、50mM tris、10mM CaCl2，pH 7.0缓冲液中)加入到2ml DMEM中并过滤消毒来制备消化混合物。消化的组织经过70μM Nylon细胞染色剂并洗涤，通过离心分离收集细胞。在小的已知小份样品上进行台盼蓝计数来评价细胞数目和存活能力。
根据PCT WO 02/062357A1的实施例7制备明胶珠。使用乳液法合成明胶微粒。简单地，将明胶溶于50mM的乙酸中达到20％(w/v)的浓度。将200ml橄榄油升温直到37℃。以300rpm搅拌加热的橄榄油。然后将保温在37℃的40ml明胶溶液通过20号针头注入橄榄油中。将该溶液还制备成含10％w/w天然胶原。搅拌该乳液90min。将该乳液于4℃搅拌30min以硬化明胶颗粒。将500ml 0.2％Triton X-100的PBS溶液加入到该乳液中并在室温下搅拌10min。然后将该混合物倒入分液漏斗并静置1小时。收集下部液体并且在明胶微粒沉淀后，将上部液体小心倒出，将该颗粒用水洗涤两次。将500ml 0.1％戊二醛PBS乳液加入到明胶微粒中并搅拌1小时进行交联。随后用水洗涤该交联明胶珠几次并浸泡在乙醇中。倒出乙醇并将明胶珠真空干燥。接种细胞之前，以PBS将明胶珠再水化过夜，然后以软骨细胞培养基再水化。明胶微粒的平均尺寸为约110μm。
根据PCT WO 02/062357A1的实施例8在明胶珠上接种分离的软骨细胞。提供250-500cm2表面积的明胶珠用50ml温培养基(含100μg/ml青霉素西林和链霉素的DMEM/10％FBS或自体血清)在37℃预洗涤，然后置于125ml旋转瓶内。将1×105的新鲜分离细胞、已传代细胞或已分离并冷冻的细胞加入该珠或粒中。然后在37℃孵箱中振荡该瓶(充5％CO2)，每30min间歇以25rpm进行2min持续3小时，然后每30min间歇以45rpm进行15min再持续3小时，然后先以45rpm进行15min，再以50rpm进行15min，以55rpm进行15min，然后增至最终速度60rpm。随后细胞在此速度下生长直到达到90％融合，通常需5-8天，取决于原接种量。
为了收集细胞，将6ml温0.3％w/v胰酶直接加入珠粒上经洗涤的细胞，并在37℃下培养20分钟。用酶消化该明胶珠，将细胞释放到溶液中而无需充分机械振荡。通过在1000rpm下离心5min收集细胞。移除上清液并将细胞重悬于5ml培养基中。用台盼蓝方法对细胞计数，并如前所述将其以不同细胞密度重新接种到新鲜的0.025％交联明胶珠，以适于与合成传递聚合物混合。
将根据实施例3制备的预聚物(1.00g)和聚己内酯三醇(MW 300)(0.402g)分别称重置入1ml注射器中并以γ-射线消毒(25KG)。将注射器中的预聚物完全排空至消毒坩锅中并于环境温度下混合3min。环境温度下将该混合物置于生物安全柜中。使该聚合物混合物在坩锅中固化不同时间(14-80min)直至粘度开始显著增加指示发生明显交联。在本实验中在63min时显示粘度增加。将在明胶珠上收获的细胞离心以最小化培养基量，然后加入。将细胞/珠(0.25ml)和聚合物混合1min以得到15％的细胞/珠与聚合物混合比。将作为粘性液滴的细胞/珠与聚合物的混合物转移至24孔组织培养容器中。再连续进行2小时25分钟的固化形成固体栓塞。加入培养基(DMEM/10％FCS)，将栓塞培养并在6天至9周之间的不同时间点检验。每2-3天更换培养基，并收获组织栓塞样品用于标准苏木素和曙红染色和阿尔新蓝(alcianblue)染色。
这些实验表明在珠粒(明胶)上生长和接种的人软骨细胞存活于聚合物固化过程中，并能够进一步生成新基质。
实施例33
材料：季戊四醇(Aldrich)80℃真空箱(0.1托)中干燥过夜。MLDI和1，4-偶氮二环[2.2.2]辛烷(DABCO 8154，Air Products & Chemicals Inc)直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的季戊四醇(5.0g)。然后将2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(31.17g)加入烧瓶，接着加入催化剂DABCO 8154(0.1wt％)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持4天。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中上述温度下脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶并储存于冰箱中。分别通过GPC和流变仪(CSR-10)用如实施例1所述方法分析预聚物。
预聚物的数均分子量为1579，多分散性为1.66。23℃即时粘度为1.0×105cSt。
实施例34
本实验说明根据本发明制备的多孔聚合物是生物相容的。通过将多孔聚合物测试样本植入大鼠2个月来评测生物相容性。
在植入研究中所用的多孔聚合物通过将预聚物A和组分B以及多种具体示于表4的组分混合来制备多孔聚合物圆柱。
表4用于大鼠植入研究的聚合物组成
  植入物样品#   预聚物A(质量g)   组分B(质量g)
  1   实施例3(2.14)   PCLT 300(0.862)
  2   实施例3(2.13)   PCLT-300：DDAPS*(0.772：0.103)
  3   实施例3(1.36)   PCLT-900(1.64)
  4   实施例5(2.2)   PCLT-300(0.9)
  5   实施例3(2.0)   PCLT-300：DPCLPC**(0.48：0.808)
  6   实施例3(2.0g)   PCLT-300：DPCLPC**(0.725：0.201)
*DDAPS，根据实施例24中的程序制备
**DPCLPC，根据实施例20中的程序制备
对于所有植入物样品采用以下程序制备圆柱测试样本。(6D×12H mm)
将脱气预聚物称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的预聚物B称重并加入预聚物A中。搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(总混合物的0.25％)并搅拌20min。加入明胶珠(平均尺寸100-200微米，于水中，每1.0g预聚物混合物加0.1ml)并搅拌约1min。将该粘滞聚合物装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配0.29g，并在38℃固化得到多孔圆柱聚合物测试样品。
植入程序和结果：预成型聚合物在体内的生物相容性和生物可降解性采用标准方法在雌性大鼠中进行。程序如下：将8周龄、雌性、Sprague Dawley大鼠用克他命/甲苯噻嗪混合物麻醉。一旦麻醉后，在大鼠背部制造一个皮下囊(pocket)。将两个6mm D×10mm H消毒预成型聚合物***该囊，一个在初始切口的左侧，另一个在右侧。安放好后，用9mm创缘夹封闭伤口。监视该动物，前6小时每2小时一次，前3天每6小时一次。每2周进行一次深入检查，包括对动物称重，手术位置的视觉检查和以数字卡尺(长和宽)测量来评估降解。
在设定的时间点，用耐波他(戊巴比妥钠)将动物处死，收集血清，切除聚合物周围组织。将聚合物在***中固定并进行组织学分析。所有主器官在摘除前都进行宏观病理学征兆评估。一旦移除，将这些器官称重，然后加工切片用于组织学分析。
在体内2-4个月后，所有大鼠均未显示出疾病征兆，所有增重情况均与对照组相似，并未由于聚合物的存在产生肿胀或不利的反应。在任何主器官中都未见到宏观病理学征兆。4个月后在聚合物周围形成小而软的被膜。未见钙化。在2和4个月时，经苏木素&曙红染色的切片分析显示出正常的真皮。偶尔会发现嗜中性粒细胞，然而这是由于聚合物的某些移动所致的机械剪切所引发的。2个月时，某些聚合物具有浸润至真皮组织附近的聚合物孔的成纤维细胞。在4个月时这变得更为明显。在4个月时成纤维细胞浸润进一步发展到聚合物中，而不只是在边缘上。图18所示为说明2个月植入后良好组织融合的组织学图像。
实施例35
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，Aldrich)在真空(0.1托)中加热至90℃干燥3小时，2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(Aldrich)直接使用。
将实施例3中制备的脱气预聚物(1.35g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(0.438g)和水(0.005g)加入该预聚物中。手工搅拌该混合物几秒钟，然后加入2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(0.014g)并再搅拌1分钟。该聚合物组合物保持未粘性液体并被装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配0.29g，并在38℃固化以得到多孔圆柱聚合物测试样品。该固化聚合物样品根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试。
平均压缩强度和模量分别为18.4±4MPa和691±104MPa。
实施例36
材料：根据实施例3制备MLDI和D-葡萄糖的预聚物。4臂胺封端的PAMAM支形物(0代)以溶于甲醇中的20wt％溶液购自Aldrich。通过蒸发甲醇和溶解制备PAMAM的PBS缓冲液溶液，以制成在0.0104摩尔PBS缓冲液中的20mg/ml的支化物。
将实施例3中制备的脱气预聚物(1.29g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将PAMAM支化物的PBS缓冲液溶液(MW 516.68，0.5g)加入该预聚物中。搅拌该混合物几秒钟，然后将其装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6D×12H mm尺寸)中分配0.29g，并在38℃固化以得到固体、多孔圆柱聚合物测试样品。
实施例37
材料：MLDI和钛(IV)酸丁酯直接以收到的状态使用，而季戊四醇(Aldrich)则如实施例1所述干燥。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的季戊四醇(2.0g)。然后将2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(12.46g)加入烧瓶，接着加入钛(IV)酸丁酯(0.014g)。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持24h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中脱气，接着在氮气环境下转移至小瓶中并储存于冰箱中。
该预聚物的数均分子量为1366，多分散性为1.85。23℃下即时粘度为8.0×104cSt。
将制备的脱气预聚物(1.62g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.595g)加入该预聚物中，接着加入水(0.005g)。搅拌该混合物几秒钟，然后加入催化剂钛(IV)酸丁酯(0.002g，0.1％)并搅拌。该聚合物组合物保持为粘性液体并被装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配0.29g，并在38℃固化以得到多孔圆柱聚合物测试样品。当根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试时，该固化聚合物样品显示出压缩强度和模量分别为21.3±2.9MPa和678±57MPa。
实施例38
材料：线性聚己内酯二醇(MW 400，Aldrich)在真空箱(0.1托)中于80℃下干燥3小时。MLDI和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量预先干燥的聚己内酯二醇MW 400(5.0g)。然后将2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(5.3g)加入烧瓶，接着加入0.1wt％的2-乙基己酸锡催化剂。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持4h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中脱气并储存于冰箱中。预聚物的数均分子量为1970，多分散性为1.53。
实施例39
材料：L-赖氨酸(Aldrich)、MLDI和2-乙基己酸锡以收到的状态直接使用。
在配有磁力搅拌器、氮气输入口和干燥管的干燥三颈烧瓶中称量L-赖氨酸(2.03g)。然后将2，6-二异氰酸根合己酸甲酯(MLDI)(8.85g)加入烧瓶，接着加入0.1wt％的2-乙基己酸锡催化剂。氮气环境下搅拌反应混合物并加热至50℃保持112h。将均质聚合物混合物于真空(0.1托)中于上述温度脱气并储存于冰箱中。通过GPC分析预聚物并显示数均分子量为620，多分散性为1.25。
实施例40
根据实施例3制备MLDI和DG-葡萄糖的预聚物。聚己内酯三醇(MW 300，PCLT-300，Aldrich)在真空(0.1托)中于90℃下干燥3小时。肽JAMR.49(AcGEKGPAGERGAXGPAGPRGPXGPXGPXGPXGV-OH(X＝Hyp)以收到的状态直接使用。
将实施例3中制备的脱气预聚物(1.52g)称重放入聚四氟乙烯块中的空腔中(20×20×10mm)。将脱气干燥的聚己内酯三醇(MW 300，0.543g)加入该预聚物中，接着加入肽(0.205g)和水(0.005g)。手工搅拌该混合物几分钟，然后加入2-乙基己酸锡催化剂(0.002g，0.1％)并搅拌。该预聚物混合物保持为粘性液体并被装入2.5ml的注射器中，在多腔聚四氟乙烯模具中的每个圆柱空腔(6mm D×12mm H)中分配0.29g，并在38℃固化过夜以得到多孔圆柱聚合物测试样品。根据ASTM方法F451-95用Instron(型号5568)测试该固化聚合物样品，显示出14.2±6.9MPa的压缩强度和517±195MPa的模量。
应该理解本发明不限于以上所公开的核心分子、异氰酸酯或功能低聚物和可降解臂。本发明的限制在于官能团需要递送优选可注射和可流动的预聚物组合物，用于和功能低聚物在体内或体外低放热交联，从而形成聚合的支架，任选有生命的支架。尤其是，一种可注射、生物可降解、生物相容的聚氨酯/脲组合物必须符合以下用于骨和软骨应用的要求。理想地，预聚物应为液体/浆料形式、消毒不会引起任何化学变化、和具有引入生物基质组分的能力。当注射时，该预聚物组合物应该连接到生物表面并固化成固体，并且优选具有适于应用的合适的力学强度的多孔支架。交联过程应该生热最小并且涉及固化的化学反应不应损伤细胞或相邻组织。当促进细胞生长、增殖和迁移时，固化聚合物理想地应该降解为被身体吸收或从身体释放的生物相容性组分。
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Woodhouse KM,Skarja GA United States Patent 6,221997B1

Claims (28)

1.一种星形、树枝状或超支化可流动预聚物组合物，包括异氰酸酯与低分子量多官能团核心分子的反应产物，所述核心分子具有至少两个，优选三个或更多与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团。
2.权利要求1所述的预聚物组合物，其中所述低分子量多官能团核心分子选自二元醇、三元醇和多元醇如糖分子。
3.权利要求1或2所述的预聚物组合物，其中所述低分子量多官能团核心分子的分子量为400或更低。
4.权利要求1-3中任一项所述的预聚物组合物，其中所述异氰酸酯为任选取代的脂肪族、芳香族和受阻异氰酸酯。
5.权利要求1-4中任一项所述的预聚物组合物，其中所述异氰酸酯为脂肪族且分子形状不对称。权利要求1-4中任一项所述的预聚物组合物，其中
6.权利要求1-5中任一项所述的预聚物组合物，其中制备的预聚物组合物的粘度在室温下为约15,000-200,000cSt。
7.权利要求1-6中任一项所述的预聚物组合物，还包括生物和无机组分，选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、磷酸钙、羟基磷灰石、包括纤粘蛋白、胶原和谷氨酰胺转移酶体系的粘合剂、包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂、包括二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅、糖和氯化钠型盐的致孔剂、聚合中空纤维和明胶珠。
8.权利要求1-7中任一项所述的预聚物组合物，包括季戊四醇与2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
9.权利要求1-7中任一项所述的预聚物组合物，包括葡萄糖与2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
10.权利要求1-7中任一项所述的预聚物组合物，包括葡萄糖与2，6-二异氰酸根合己酸乙酯的反应产物。
11.一种生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括权利要求1-7中任一项所述的预聚物与形成线形、星形、树枝状或超支化软段的、具有可降解臂的功能低聚物的反应产物。
12.权利要求11所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，其中所述形成线形、星形、树枝状或超支化软段的、具有可降解臂的功能低聚物选自丙交酯、乙交酯、丙交酯/乙交酯、己内酯、富马酸丙二醇酯、羟基乙酸、二氧环己酮、酐、聚原酸酯和磷酸胆碱。
13.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，其中所述形成线形、星形、树枝状或超支化软段的、具有可降解臂的功能低聚物为两性离子的功能低聚物。
14.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括水、聚己内酯三醇和预聚物的反应产物，所述的预聚物包括季戊四醇和2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
15.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括水、聚己内酯三醇和预聚物的反应产物，所述的预聚物包括葡萄糖和2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
16.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括水、聚己内酯三醇和预聚物的反应产物，所述的预聚物包括葡萄糖和2，6-二异氰酸根合己酸乙酯的反应产物。
17.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括聚己内酯三醇、二羟基聚己内酯磷酸胆碱和预聚物的反应产物，所述的预聚物包括季戊四醇和2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
18.权利要求11或12所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物，包括聚己内酯三醇、1，2-二羟基-N，N-二甲基氨基丙烷磺酸盐两性离子和预聚物的反应产物，所述的预聚物包括葡萄糖和2，6-二异氰酸根合己酸甲酯的反应产物。
19.一种生物可降解、生物相容的聚合物支架，包括固化的权利要求14-18中任一项所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物。
20.权利要求19所述的生物可降解、生物相容的聚合物支架，其压缩强度范围为0.05-80MPa。
21.权利要求19或20所述的生物可降解、生物相容的聚合物支架，其孔尺寸范围为150-300微米。
22.权利要求14-21中任一项所述的生物可降解、生物相容的聚合物支架，还包括生物组分，选自细胞、祖细胞、生长因子、支持细胞生长的其它组分、磷酸钙、羟基磷灰石、包括纤粘蛋白、胶原和谷氨酰胺转移酶体系的粘合剂、包括硅氧烷表面活性剂的表面活性剂、包括二氧化硅颗粒、粉末二氧化硅、糖和氯化钠型盐的致孔剂、聚合中空纤维和明胶珠。
23.一种制备权利要求11-18中任一项所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲聚合物组合物的方法，包括：
在合适条件下将异氰酸酯与核心分子反应形成具有可流动粘度的预聚物组合物，所述的核心分子具有至少两个，优选三个或更多与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团；和
在反应温度不超过90℃，优选60℃，更优选40℃的条件下，将所述预聚物与形成星形软段的、具有可降解臂的功能低聚物和任选的适量水与催化剂反应。
24.权利要求23所述的方法，其中功能低聚物可溶于所述预聚物中。
25.权利要求23或24所述的方法，还包括将所述预聚物与选自PLGA、PLLA和聚酐的高分子量可降解聚合物反应的步骤。
26.一种通过下述步骤制备的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲支架：
在合适条件下将异氰酸酯与核心分子反应形成可流动的预聚物，所述的核心分子具有至少两个，优选三个或更多与所述异氰酸酯反应生成氨基甲酸酯或脲基团的官能团；和
在反应温度不超过90℃，优选60℃，更优选40℃的条件下，将所述预聚物与形成星形软段的、具有可降解臂的功能低聚物和任选的适量水与催化剂反应。
27.一种治疗患者的受损骨或软骨的方法，所述方法包括向患者施用权利要求11-18中任一项所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲组合物，所述施用通过植入由固化形式的所述聚氨酯/聚脲组合物离体形成的支架进行，或通过注射非固化形式的所述聚合物、在体内固化和形成支架进行。
28.权利要求11-18中任一项所述的生物可降解、生物相容的聚氨酯/聚脲组合物作为支架以辅助组织工程应用如骨和软骨修复的用途。
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