CN1748735A - 一种中草药药物组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于治疗妇科血淤症疾病的药物组合物，由桂枝、白芍、茯苓、桃仁和牡丹皮按所需重量比经水蒸汽蒸馏、乙醇提取、浓缩、制粒、干燥等步骤制成胶囊。本发明所述的药物组合物具有疗效确切、无毒副作用、质量标准可控、易于吸收的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗妇科血瘀症、心脑血管疾病和呼吸***疾病等的药物组合物及其制备方法，具体地说是涉及以中草药为原料组合物及其制备方法。本发明专利申请为分案申请，原案申请号为01815449.2，申请日为2001年9月13日，发明名称为一种中草药药物组合物及制备方法。
背景技术
在汉代张仲景《金匮要略》中已指出，桂枝茯苓具有活血化瘀、缓消症块的功能。但目前中医学尚未对其功效进行全面研究。
现代医学研究表明：子宫肌瘤、慢性***性包块、子宫内膜不规则剥脱之功血的发生均与体内内分泌失调、免疫功能减退、代谢紊乱有关。这与祖国传统医学的认识是一致的。祖国医学认为：女性到了中年以后，生理功能趋于衰退，而月经、孕产时大量耗伤气血，加之中年妇女在家庭生活与社会生活双重压力下，容易因情绪等因素导致气滞血瘀、经脉不通、冲任瘀阻、留于胞宫成积成症，统称为妇科血瘀证。妇科血瘀症，祖国医学认为，在生理状态下，血在脉中循环“如水之流”。“血脉流通，病不得生”，而出现瘀血症时，则“血行失度”，产生“血凝而不流”、“血泣而不通”等病理状态。对此，祖国医学素以活血为手段，使不通的血脉重新流通起来，从而达到化瘀，消除疾病的目的。其治疗原则为活血化瘀，缓消症块。
目前对上述妇科疾病有激素疗法、手术疗法和中医疗法，但治疗效果并不理想。
本发明人在祖国医学理论的基础上，对桂枝、茯苓等组分不但进行了配伍研究，而且进行了多功能药效方面的研究。研究结果发现，由桂枝、茯苓、白芍、桃仁和牡丹皮组成并经提取等工艺配制的药剂，其具有较好的活血化瘀、缓消症块的功能，不但对治疗妇科的血瘀症如子宫肌瘤、***、痛经、***、妇科出血症等疾病有明显的疗效，而且也发现对于治疗心脑血管疾病如高血压、心脏病等，呼吸***疾病、泌尿***疾病等也具有明显地疗效。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种用于治疗妇科血瘀症、心脑血管疾病、呼吸***和泌尿***疾病的药物组合物；
本发明的另一目的是提供所述药物组合物作为制备治疗妇科血瘀症如***、痛经、***和妇女出血症的药物的用途；
本发明的再一目的是提供所述药物组合物作为制备治疗心脑血管疾病如高血压和心脏病的药物的用途；
本发明的再一目的是提供所述药物组合物作为制备治疗呼吸***疾病或泌尿***疾病的药物的用途；
本发明的再一目的是提供所述药物组合物的制备方法；
本发明的再一目的是提供所述药物组合物的指纹图谱。
本发明涉及一种用于治疗妇科血瘀症、心脑血管疾病、呼吸***和泌尿***疾病的药物组合物，该药物组合物是按下述重量配比的原料且用下述方法制成的药剂。
桂枝 1-2份 白芍 1-2份
茯苓 1-2份 桃仁 1-2份
牡丹皮 1-2份。
所述药物的制备方法包括：
首先取所需量的牡丹皮，将其进行水蒸汽蒸馏，以便从其中提取丹皮酚。将水溶液蒸馏后的提取液冷藏、过滤得滤液，其为丹皮酚粗品；将上述过滤所得药渣与所需量的桂枝、白芍、桃仁及一半量的茯苓混合，向其中加适量的乙醇进行提取，每次过滤后得乙醇提取液，再将用乙醇提取后的药渣加适量水进行煎煮，每次过滤后得水提取液，将乙醇提取液和水提取液与上述的牡丹皮蒸馏后的水溶液合并浓缩成浸膏；将余下一半量的茯苓粉碎成细粉，再与所述的浓缩浸膏混匀、制粒、干燥，再加入丹皮酚粗品，混匀后制成胶囊。
根据本发明所述的药物组合物，其特征在于，在所述的制备中，其中所述的加适量乙醇进行提取为加3倍量的90％乙醇进行提取，且提取二次；所述的加适量水进行煎煮为加4倍水进行煎煮，且煎煮三次；所述的加乙醇进行提取每次提取2小时，所述的加水进行煎煮每次煎煮2小时。
本发明药物组合物的制备方法优选下述方法：
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的100-200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏提取挥发油2-6小时，得挥发油，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至75℃-80℃下相对密度1.27以上浸膏，收得率为5％～18％；
将丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，备用；
将桂枝挥发油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，桂枝挥发油乙醇溶液，备用；
按照β-环糊精与丹皮酚4-8∶1g/g的比例称取β-环糊精，制成80℃水溶液，在连续搅拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
按照β-环糊精与桂枝挥发油4-6∶1g/ml的比例称取称取β-环糊精配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下，加入桂枝挥发油乙醇溶液，在35-45℃温度下保温搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉；
按照软材粉与糊精为20∶1的比例在软材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚β-环糊精包裹物、桂枝挥发油β-环糊精包裹物与相当于软材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒；取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g；
按照本发明组合物及其制备方法制备的药物胶囊崩解时限小于25分钟，芍药甙含量为3.90-5.90mg/粒，丹皮酚含量为2.20-3.30mg/粒。
按照本发明组合物及其制备方法制备的药物胶囊的指纹图谱标准如下：
1、本发明胶囊供试溶液的制备
1.1挥发性成分的制备：取成品10粒，除去胶囊外壳加水50ml，***30ml，于75℃水浴上回流90min，放冷，分取***层，水层再用***萃取三次，次20ml，合并***液，于35℃水浴上挥干，加***至5ml。
1.2水溶性成分的制备：取成品3粒，除去胶囊外壳，加水200ml，回流30min(沸腾开始计时)，放冷，离心10min，上清液经0.45um滤膜滤过，取续滤液即得。
1.3脂溶性成分的制备：将1.2项中离心后的沉淀以水冲洗至无色，加甲醇20m回流30min(沸腾开始计时)，放冷，离心10min，甲醇液于75℃水浴上挥干加甲醇至2ml，0.45um滤膜滤过，取续滤液即得。
2、参照物溶液的制备
2.1桂皮醛(cinnamaldehyde)溶液的制备：用***制成约0.5mg/mL的溶液即得。
2.2芍药甙(paeoniflorin)溶液的制备：用甲醇制成0.5mg/mL的溶液即得。
2.3茯苓对照药材溶液的制备：取茯苓粉末1g，加甲醇10ml，回流30min(沸腾开始计时)，放冷，离心，上清液经0.45um滤膜滤过，取续滤液即得。
3、测定方法
3.1仪器：气相色谱仪，具程序升温功能及FID检测器。液相色谱仪，具梯度洗脱功能及可变波长紫外检测器，梯度滞后体积为1.4mL，Alltima保护柱+色谱柱体积为3mL。色谱数据的采集与处理由色谱工作站完成。
3.2试剂：桂皮醛、芍药甙对照品及茯苓对照药材。***、甲醇、磷酸为分析纯乙腈为色谱纯，水为超纯水。
3.3测定条件
3.3.1气相色谱：HP-55％苯基甲基硅氧烷(phenyl methylsiloxane)毛细管柱(30.0m×0.32mm×0.25um)。柱温 载气N2，流速1.5ml/min。FID检测器，H2 40ml/min，空气350ml/min。尾吹气N2(30ml/min)。进样口温度250℃。分流进样，分流比为50∶1，进样量2ul。检测器温度280℃。记录时间72min。
3.3.2高效液相色谱
3.3.2.1水溶性成分的液相色谱：色谱柱：Alltima C18 5um，7.5mm×4.6mm(保护柱)+250mm×4.6mm(色谱柱)。柱温30℃。流速1ml/min，检测波长230nm。进样5ul，记录时间70min。
流动相CH3CN-H2O-H3PO4
A 50 ∶ 950∶ 1
B 400∶ 600∶ 1
3.3.2.2脂溶性部位的液相色谱：色谱柱：同3.3.2.1项。柱温50℃。流速1ml/min，检测波长210和242nm。进样5ul，记录时间76min。
流动相：CH3CN-H2O-H3PO4
A 600∶ 400∶ 1
B 950∶ 50∶ 1
4、***适应性试验
4.1气相色谱
4.1.1理论板数：取桂皮醛溶液2μl，注入色谱仪按测定条件纪录色谱图。按桂皮醛峰计算，理论板数应不低于800000。
4.1.2重复性试验：取桂皮醛溶液，连续进样5次，每次2μl，其峰面积测量值的相对标准偏差(RSD)应不大于3.0％。
4.2液相色谱
4.2.1理论板数：取芍药甙溶液1μl，注入色谱仪按测定条件纪录色谱图。按芍药甙峰计算，理论板数应不低于250000。
4.2.2重复性试验：取芍药甙溶液，连续进样5次，每次1μl，其峰面积测量值的相对标准偏差(RSD)应不大于3.0％。
5、指纹图谱及特征峰
5.1本发明胶囊挥发性成分的气相色谱指纹图谱
5.5.1本发明胶囊挥发性成分的气相色谱指纹图谱(包括参照物桂皮醛)：见图1。其中4h号峰为丹皮酚(paeonol)。
5.5.2本发明胶囊挥发性成分的气相色谱指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：
特征峰序号1h，相对保留时间/相对峰面积为0.757/1.183，波动范围为0.770-0.745/1.740-0.690；
特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；
特征峰序号2h，相对保留时间/相对峰面积为1.275，波动范围为1.280-1.270；
特征峰序号3h，相对保留时间/相对峰面积为1.290/0.696，波动范围为1.295-1.285/1.110-0.350；
特征峰序号4h，相对保留时间/相对峰面积为1.449/5.565，波动范围为1.455-1.440/8.080-3.460；
特征峰序号5h，相对保留时间/相对峰面积为1.704/0.093，波动范围为1.710-1.700/0.140-0.060；
特征峰序号6h，相对保留时间/相对峰面积为2.146/0.164，波动范围为2.150-2.140/0.255-0.080；
特征峰序号7h，相对保留时间/相对峰面积为3.061/0.115，波动范围为3.070-3.055/0.160-0.070；
5.2本发明胶囊的HPLC指纹图谱
5.2.1水溶性成分的HPLC指纹图谱
5.2.1.1本发明胶囊水溶性成分液相色谱指纹图谱(包括参照物芍药甙)：见图2。其中1s号峰为没食子酸(gallic acid)，4s号峰为芍药内酯甙10s号峰为1，2，3，4，6-五-O-没食子酰基-β-D-葡萄糖(1，2，3，4，6-penta-O-galloyl-β-D-glucose)，13s号峰主要含丹皮酚。
5.2.1.2本发明胶囊水溶性成分HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：
特征峰序号1s，相对保留时间/相对峰面积为0.261/0.645，波动范围为0.275-0.250/0.750-0.460；
特征峰序号2s，相对保留时间/相对峰面积为0.349/0.103，波动范围为0.360-0.340/0.160-0.070；
特征峰序号3s，相对保留时间/相对峰面积为0.584/0.128，波动范围为0.600-0.560-/0.230-0.065；
特征峰序号4s，相对保留时间/相对峰面积为0.915/0.212，波动范围为0.920-0.910/0.250-0.170；
特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；
特征峰序号5s，相对保留时间/相对峰面积为1.076/0.089，波动范围为1.085-1.070/0.130-0.065；
特征峰序号6s，相对保留时间/相对峰面积为1.118/0.046，波动范围为1.125-1.110/0.060-0.035；
特征峰序号7s，相对保留时间/相对峰面积为1.162/0.052，波动范围为1.175-1.155/0.080-0.030；
特征峰序号8s，相对保留时间/相对峰面积为1.196/0.083，波动范围为1.210-1.180/0.105-0.055；
特征峰序号9s，相对保留时间/相对峰面积为1.268/0.076，波动范围为1.285-1.250/0.090-0.065；
特征峰序号10s，相对保留时间/相对峰面积为1.312/0.211，波动范围为1.330-1.295/0.255-0.140；
特征峰序号11s，相对保留时间/相对峰面积为1.420/0.404，波动范围为1.450-1.400/0.470-0.310；
特征峰序号12s，相对保留时间/相对峰面积为2.107/0.149，波动范围为2.170-2.060/0.195-0.130；
特征峰序号13s，相对保留时间/相对峰面积为2.389/0.981，波动范围为2.465-2.340/1.475-0.680；
5.2.2本发明胶囊脂溶性成分在210nm处的HPLC指纹图谱
5.2.2.1本发明胶囊脂溶性成分液相色谱(210nm)指纹图谱(包括参照物乙酰茯苓酸pachymic acid)：见图3。其中1z号峰含有去氢茯苓酸(dehydrotumulosic acid)，6z号峰含有3β-羟基羊毛甾三烯酸[3β-hydroxylanosta-7，9(11)，24-trien-21-oic acid]。
5.2.2.2本发明胶囊脂溶性成分在210nm处HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：
特征峰序号1z，相对保留时间/相对峰面积为0.367/0.322，波动范围为0.375-0.355/0.540-0.180；
特征峰序号2z，相对保留时间/相对峰面积为0.408/0.580，波动范围为0.420-0.395/0.900-0.410；
特征峰序号3z，相对保留时间/相对峰面积为0.897/0.280，波动范围为0.905-0.890/0.350-0.220；
特征峰序号4z，相对保留时间/相对峰面积为0.980/0.752，波动范围为0.985-0.975/0.940-0.600；
特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；
特征峰序号5z，相对保留时间/相对峰面积为1.019/0.286，波动范围为1.025-1.015/0.410-0.210；
特征峰序号6z，相对保留时间/相对峰面积为1.143/4.650，波动范围为1.150-1.135/5.950-2.900；
特征峰序号7z，相对保留时间/相对峰面积为1.305/0.959，波动范围为1.315-1.295/1.450-0.575；
5.2.3本发明胶囊脂溶性成分在242nm处的HPLC指纹图谱
5.2.3.1本发明胶囊脂溶性成分液相色谱(242nm)指纹图谱(包括参照物猪苓酸C polyporenic acid C)：见图4。其中3z′号峰含有去氢茯苓酸(dehydrotumulosic acid)，4z′号峰含有3-表去氢茯苓酸(3-epi-dehydrotumulosicacid)，6z′号峰为去氢乙酰茯苓酸(dehydropachymic acid)，7z′号峰含有3β羟基羊毛甾三烯酸[3β-hydroxylanosta-7，9(11)，24-trien-21-oicacid]。
5.2.3.2本发明胶囊脂溶性成分在242nm处HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：
特征峰序号1z′，相对保留时间/相对峰面积为0.520/0.155，波动范围为0.530-0.510/0.185-0.120；
特征峰序号2z′，相对保留时间/相对峰面积为0.566/0.184，波动范围为0.570-0.560/0.230-0.140；
特征峰序号3z′，相对保留时间/相对峰面积为0.686/1.385，波动范围为0.690-0.680/1.950-0.900；
特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；
特征峰序号4z′，相对保留时间/相对峰面积为1.128/0.481，波动范围为1.135-1.125/0.530-0.430；
特征峰序号5z′，相对保留时间/相对峰面积为1.557/0.181，波动范围为1.585-1.525/0.240-0.150；
特征峰序号6z′，相对保留时间/相对峰面积为1.763/1.414，波动范围为1.800-1.720/1.700-1.250；
特征峰序号7z′，相对保留时间/相对峰面积为2.133/0.630，波动范围为2.190-2.070/0.840-0.480；
特征峰序号8z′，相对保留时间/相对峰面积为3.033/0.463，波动范围为3.105-2.950/0.680-0.160；
本发明药物经动物实验研究和临床研究证明具有治疗多种疾病的功效，且疗效显著。
实验例1：降低大鼠全血粘度
取雄性Wistar大鼠，体重250-300g，随机分为5组，分别灌服不同剂量的本发明胶囊及同体积生理盐水，每天一次，连续5天。于末次给药后1.5小时轻度***麻醉，腹主动脑取血，肝素抗凝。用XN-5型血液粘度计测定全血比粘度。结果见表1。
表1本发明胶囊对大鼠全血粘度的影响
| 药物 | 剂量(g/kg) | 动物数 | 全血比粘度低切 | 全血比粘度高切 |
| 生理盐水本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊潘生丁 | -5.010.020.00.2 | 88888 | 29.85±9.3317.98±4.78**16.69±4.86*15.36±4.38**16.12±6.92* | 12.10±1.909.66±1.47*8.49±1.81**6.68±2.15**12.10±1.90 |
注：与对照组相比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001(以下同)，表中数字均为X±SD
结果表明，灌服本发明胶囊，能明显降低大鼠全血比粘度(低切.高切)。与对照组比较差异显著。
实验例2：抑制血小板聚集
1.家兔离体血小板聚集实验
取体重约2.5kg家兔，清醒状态下颈总动脉插管放血。3.13％枸橼酸钠抗凝。全血与抗凝剂之比为9∶1。1000rpm离心7分钟制备PRP(富血小板血浆)，吸取PRP后再以3000rpm离心10分钟制备PPP(贫血小板血浆)，按Born法用SPA-III型PPP血小板聚集仪进行试验。以不同浓度的本发明胶囊与调配好的PRP在37℃下温孵10分钟。对照组给予同体积的生理盐水。ADP终浓度为1um。实验结果见表2。
表2本发明胶囊对家兔离体小板聚集性的影响
| 药物 | 浓度(mq/ml) | 标本数 | 聚集率(％) | 抑制率(％) |
| 生理盐水本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊阿斯匹林生理盐水 | -12.525.037.550.075.00.3- | 55555555 | 67.95±19.3251.32±11.78**39.60±12.23**25.56±9.95***13.74±5.32***3.18±2.21***57.28±1.68**66.17±1.07 | 24.47±7.7641.72±7.9662.38±6.5479.78±3.5095.33±1.46 |
实验结果表明，本发明胶囊能抑制ADP(二磷酸腺苷)诱导的家兔血小板聚集，且其抑制作用与剂量呈正相关性。阳性药物阿斯匹林抑制作用明显。经计算本发明胶囊IC50＝25.12mg/ml。
2.大鼠在体血小板聚集实验
取雄性Witar大鼠，体重250-300g，随机分为5组。分别灌服不同剂量的本发明胶囊。对照组给予同体积生理盐水。每天一次，连续5天。于末次给药后1.5小时以轻度***麻醉，腹主动脉取血，3.13％枸橼酸钠抗凝。阳性药物给予阿斯匹林一次，同前法制备大鼠血小板血浆进行聚集实验。结果见表3。
实验结果表明，大鼠口服本发明胶囊后能明显抑制ADP诱导的血小板聚集，剂量增高作用增强。
表3本发明胶囊对大鼠血小板聚集性的影响
| 药物 | 剂量(g/kg) | 动物数 | 聚集率(％) |
| 生理盐水本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊阿斯匹林 | -5.010.020.00.1 | 77776 | 65.33±11.0556.19±7.7051.78±9.68*44.86±7.99**26.58±10.58** |
实验例3：舒张大白鼠子宫平滑肌
取体重200±10g雌性大白鼠，于实验前一天肌肉注射1mg/Kg苯二甲***，实验时大鼠颈椎脱臼处死，剖腹迅速取出子宫，立即置于盛有洛氏液的器皿中，分离去除子宫壁周围脂肪及***，取两侧子宫角约15mm，悬挂于盛有10ml洛氏液的浴槽中，温度32±0.5℃。通入含5％CO2的氧气，静止张力为1g。收缩剂催产素浓度为10-3u/ml。请见下述表4：
表4本发明胶囊对催产素所致大鼠子宫收缩的抑制作用
| 浓度(mg/ml) | 抑制百分数( X±SD) |
| 3 | 9.06±5.78 |
| 5.6 | 32.39±9.15 |
| 10 | 53.63±20.78 |
| 17.78 | 85.63±5.91 |
| 30 | 96.01±2.8 |
上述表4说明本发明胶囊对10-3u/ml催产素所致大鼠离体子宫收缩的抑制作用。
结果表明，本发明胶囊可抑制催产素引起的子宫收缩，其半数抑制浓度为7.92±0.49(mg/ml)。
实验例4：镇痛作用
1.醋酸扭体法
选用昆明种小鼠，体重18-22g，随机分为5组，每组10只，分别灌服本发明胶囊2.5、5.0、10.0g/kg。生理盐水对照，阳性药物氨基比林，给药后1小时分别腹腔注射0.8％醋酸0.1ml/10g。观察记录0-10分钟，10-20分钟内小鼠产生的扭体次数。结果见表5。
表5本发明胶囊对0.8％醋酸所致小鼠扭体反应的影响
| 药物 | 剂量(g/kg) | 动物数 | 给药途径 | 扭体次数0-10分钟 | 扭体次数10-20分钟 | 扭体次数0-20分钟 |
| 对照本发明胶囊本发明胶囊氨基比林氨基比林 | -2.55.010.00.1 | 1010101010 | P.OP.OP.OP.OP.O | 22.7±4.419.3±2.5*14.0±6.0*10.8±6.6*** | 23.6±6.619.1±6.612.9±6.6**9.6±7.3*** | 46.3±7.338.4±5.4*26.9±11.7*20.4±13.6*2.8±4.1* |
实验结果表明，口服本发明胶囊2.5g/Kg即可使小鼠扭体次数减少，0-20分钟抑制率分别为17％、41.9％、55.9％(2.5、5.0、10.0g/Kg)，与对照组比较差异显著。阳性药物氨基比林作用明显。
1、小鼠甩尾法
昆明种小鼠，体重18-22g，于给药前将其尾部1/3处浸入55±0.5℃恒温水浴中，记其甩时间，按痛阈及体重分为8组，每组10只，分别灌服不同剂量的药物、生理盐水、阳性药物消炎痛。记录给药后1、2、4小时甩尾时间。结果见表6。
结果表明口服10、20g/Kg桂茯提取物均可延长小鼠甩尾时间。
表6本发明胶囊对小鼠甩尾时间的影响甩尾时间(秒)
| 级别 | 剂量(g/kg) | 动物数 | 给药前 | 给药后60(分钟) | 给药后120(分钟) | 给药后240(分钟) |
| 对照组本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊消炎痛 | -510200.01 | 1010101010 | 1.58±0.431.56±0.401.55±0.461.50±0.471.58±0.79 | 1.49±0.41.71±0.372.21±0.93*2.57±0.95**2.23±0.53* | 1.57±0.381.91±0.582.42±0.95**2.61±1.272.56±0.40 | 1.54±0.411.89±0.662.70±0.92***2.50±0.43***1.52±0.56 |
注：自身前后比较P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001(以下同)
实验例5：抗炎作用(小鼠耳肿胀法)
选用昆明种小鼠，体重20-25g，按体重随机分组，口服不同剂量的药物三天。于末次给药同时给小鼠耳涂致炎剂(内含2％巴豆油、20％无水乙醇、5％蒸馏水和73％***)，涂于左耳前后两面，每鼠涂药约0.5ml，于涂药后2小时处死动物，用9mm打孔器打下双耳同一部位的耳片称重，左耳片减去右耳片重即为肿胀度，将对照组与给药肿胀度进行统计学处理。实验结果见表7。
结果表明给小鼠口服10、20g/Kg桂茯提取物均有明显的抗炎作用，剂量提高作用增强。
表7本发明胶囊对小鼠耳肿的影响
| 组别 | 剂量(g/Kg) | 动物数 | 平均肿胀度(mg) |
| 对照组本发明胶囊本发明胶囊本发明胶囊氢化考的松 | -510200.025 | 1010101010 | 18.36±7.0917.75±4.819.05±5.92**5.92±3.11***4.68±3.43*** |
实验例6：50例临床观察
1、诊断标准：
西医诊断标准：参照全国高等院校二版统编教材《妇产科学》及《疾病临床诊断及疗效标准》(江苏省卫生厅编1990)制订；中医诊断标准：参照1986年11月第二届全国活血化瘀研究学术会议的诊断标准及全国高院校五版统编教材《中医妇产科学》关于妇科血瘀症的诊断制订。
2、疗效标准：
根据《新药(中药)临床研究指导原则》及《临床疾病诊断及疗效标准》制定。
3、观察方法：
给药方法：给服本发明胶囊，每日3次，每次3粒。均饭后服药。子宫肌瘤者，经期停服，慢性***炎性包块者连续服药，功血者血止停服，3个月为一个疗程。
实验室检查方法：所有观察病例治疗前后均作血液流变学和血小板聚集性检查。血液流变学指标包括全血比粘度、血浆比粘度、血沉、血球压积、全血还原粘度、血沉方程K值六项。血小板聚集性指标包括一分钟聚集率、五分钟聚集率。
4、疗效总结：
本发明胶囊痊愈率28％，愈显率60％，总有效率96％。通过临床验证观察可知，本发明胶囊对改善月经量多、漏下、经黯块多、小腹疼痛等主症及腰骶酸楚、***坠胀等兼症具有显著疗效，其改善率均在80％以上。治疗前经妇检及B超检查证实有腹部包块者(包括子宫肌瘤及慢性***炎性包块)，治疗后复查，妇检包块有28％消失，36％缩小，32％控制发展，2％增大。本实验例证实了本发明药物具有治疗子宫肌瘤、慢性***、痛经、功能性出血等妇科血瘀症疾病的作用。
结论：
上述实验例表明本发明药物具有降低血液粘度、抑制血小板聚集，及抗炎镇痛的作用，而增加血脉的流通是治疗瘀血症的重要方法，而子宫肌瘤、痛经、***等病人的血粘度比正常人高，因此，本实验例证实了本发明药物具有活血化瘀的功能，对瘀血所致妇科疾病，妇科疾病
如子宫肌瘤、慢性***、功血等有确切的疗效。
附图说明：
图1为本发明胶囊挥发性成会GC-FP；
图2为本发明胶囊水溶性成分HPLC-FP；
图3为本发明胶囊脂溶性成分在210nm处HPLC-FP；
图4为本发明胶囊脂溶性成分在242nm处HPLC-FP。
实施例1：
取144Kg的牡丹皮，将其进行水蒸汽蒸馏，以便从其中提取丹皮酚。将水溶液蒸馏后的提取液冷藏、过滤得滤液，其为丹皮酚粗品；将上述过滤所得药渣与144Kg桂枝、144Kg白芍、144Kg桃仁和72kg茯苓混合，向其中加3倍量的90％乙醇回流提取二次，每次回流提取2小时，每次过滤后得乙醇提取液，再将用乙醇提取后的药渣加4倍量水煎煮3次，每次3小时，每次过滤后得提取液。将乙醇提取液和水提取液与上述的牡丹皮蒸馏后的水溶液合并并浓缩成浸膏，于75～80℃将其浓缩至相对密度1.27以上，得约120kg浸膏；将余下一半量72kg的茯苓粉碎成细粉，再与所述的浓缩浸膏混匀，经制粒、干燥，再加入上述的丹皮酚粗品，混匀后制成胶囊。上述制得到的药剂可制成1万盒，每盒60粒胶囊。
实施例2：
称取：桂枝144kg 茯苓144kg 牡丹皮144kg
白芍144kg 桃仁144kg
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌。桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包和物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加占入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒工：丹皮酚—环糊精包裹物、桂枝挥发油—环糊精包裹物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
实施例3：
称取：桂枝170kg 茯苓120kg 牡丹皮170kg
白芍130kg 桃仁130kg
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌。桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包和物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加占入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒工：丹皮酚—环糊精包裹物、桂枝挥发油—环糊精包裹物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
Claims (11)
1、一种治疗妇科疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述配比的原料药按如下方法制成的胶囊剂：
取桂枝1-2重量份、白芍1-2重量份、茯苓1-2重量份、桃仁1-2重量份、牡丹皮1-2重量份；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的100-200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏提取挥发油2-6小时，得挥发油，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至75℃-80℃下相对密度1.27以上浸膏，收得率为5％～18％；
将丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，备用；
将桂枝挥发油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，桂枝挥发油乙醇溶液，备用；
按照β-环糊精与丹皮酚4-8∶1g/g的比例称取β-环糊精，制成80℃水溶液，在连续搅拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
按照β-环糊精与桂枝挥发油4-6∶1g/ml的比例称取β-环糊精配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下，加入桂枝挥发油乙醇溶液，在35-45℃温度下保温搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉；
按照软材粉与糊精为20∶1的比例在软材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚β-环糊精包合物、桂枝挥发油β-环糊精包合物与相当于软材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒；取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g。
2、一种治疗妇科疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述配比的原料药按如下方法制成的胶囊剂：
取桂枝170kg、茯苓120kg、牡丹皮170kg、白芍130kg、桃仁130kg；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚-环糊精包合物、桂枝挥发油-环糊精包合物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
3、一种治疗妇科疾病的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由下述配比的原料药按如下方法制成的胶囊剂：
取桂枝144kg、茯苓144kg、牡丹皮144kg、白芍144kg、桃仁144kg；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包合物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加占入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚-环糊精包裹物、桂枝挥发油-环糊精包合物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
4、如权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取桂枝1-2重量份、白芍1-2重量份、茯苓1-2重量份、桃仁1-2重量份、牡丹皮1-2重量份；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的100-200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品；桂枝加水浸泡4-8小时，水蒸气蒸馏提取挥发油2-6小时，得挥发油，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加2-4倍量70-95％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4-8倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至75℃-80℃下相对密度1.27以上浸膏，收得率为5％～18％；
将丹皮酚粗品按照1∶5-1∶7g/g的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液，备用；
将桂枝挥发油按照1∶5-1∶7L/kg的比例加入到85-95％的乙醇中，搅拌使溶解，桂枝挥发油乙醇溶液，备用；
按照β-环糊精与丹皮酚4-8∶1g/g的比例称取β-环糊精，制成80℃水溶液，在连续搅拌下加入丹皮酚乙醇溶液，40-80℃下搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
按照β-环糊精与桂枝挥发油4-6∶1g/ml的比例称取称取β-环糊精配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下，加入桂枝挥发油乙醇溶液，在35-45℃温度下保温搅拌1-3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，按常规方法用石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉；
按照软材粉与糊精为20∶1的比例在软材粉中加入糊精，按常法再加40-60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚β-环糊精包裹物、桂枝挥发油β-环糊精包裹物与相当于软材粉量2‰的二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒；取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g。
5、如权利要求2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取桂枝170kg、茯苓120kg、牡丹皮170kg、白芍130kg、桃仁130kg；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包和物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加占入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚-环糊精包合物、桂枝挥发油-环糊精包合物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
6、如权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
取桂枝144kg、茯苓144kg、牡丹皮144kg、白芍144kg、桃仁144kg；
将药材除去杂质，桂枝、牡丹皮、白芍、桃仁用抢水洗净，干燥，环氧乙烷熏蒸灭菌后备用；茯苓单独微波灭菌；桃仁粉碎成粗粉，收得率96-98％；白芍切成2-3mm厚片；牡丹皮粉碎成粗粉，收得率95～98％；桂枝粉碎成粗粉，收得率96～97％；取配方量50％的茯苓粉碎成细粉，得细粉70-72kg，备用，细粉过100目筛网，收得率92％～98％；
牡丹皮加水浸泡4小时，水蒸气蒸馏法提取丹皮酚，收集蒸馏液为药材的200倍量，药液及残渣另存，蒸馏液0-4℃冷藏，滤取丹皮酚，晾干，得丹皮酚粗品1.6-1.8kg；桂枝加水浸泡6小时，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，得挥发油0.82-0.93L，药液及残渣另存；牡丹皮及桂枝残渣与白芍、桃仁及余下的茯苓加3倍量90％乙醇回流提取2次，每次2小时，药渣加4倍量水煎煮2次，每次2小时，滤过，醇提液回收乙醇，与水提液及牡丹皮、桂枝药液合并，浓缩至在75-80℃下相对密度1.27以上浸膏，得浸膏110～130kg，收得率5％～18％；
将丹皮酚粗品1.6～1.8kg加入到9.0kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得丹皮酚乙醇溶液；将桂枝挥发油0.82～0.93L加入到5kg95％的乙醇中，搅拌使溶解，制得桂枝挥发油乙醇溶液；
称取β-环糊精10.2g制成80℃水溶液，在连续搅拌下，加入丹皮酚乙醇溶液，80℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量无水乙醇洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重9.86kg，丹皮酚包合率70％～72％，包合物收得率82％～86％；
称取β-环糊精3.72kg配制成45℃饱和水溶液，在连续搅拌下加入桂枝挥发油乙醇溶液，45℃搅拌3小时后，取出置冰箱冷藏24h，抽滤，用少量石油醚洗涤沉淀，室温干燥，即得白色粉末状包合物，共重3.70kg，桂枝挥发油包合率61％～64％，包合物收得率83％～85％；
浸膏与茯苓粉混匀，真空干燥后，粉碎成细粉，约164kg，得率94％～98％；软材粉中加入8.2kg糊精，再加适量60％乙醇，30目筛制粒，真空干燥，整粒，得颗粒I；丹皮酚-环糊精包裹物、桂枝挥发油-环糊精包合物与0.33kg二氧化硅，用高效混合机混合均匀，得混合物II约13.8kg，将颗粒I与混合物II搅拌、混合均匀，整粒，约得186kg，收得率96％～98％；
取颗粒填充胶囊，每粒装量为0.31g，铝塑包装即得。
7、如权利要求1、2或3所述的治疗妇科疾病的药物组合物，其特征在于该药物胶囊中芍药甙含量为3.90-5.90mg/粒、丹皮酚含量为2.20-3.30mg/粒。
8、如权利要求1、2或3所述的治疗妇科疾病的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该药物胶囊中各成分的指纹图谱如下：
挥发性成分的气相色谱指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：特征峰序号1h，相对保留时间/相对峰面积为0.757/1.183，波动范围为0.770-0.745/1.740-0.690；特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；特征峰序号2h，相对保留时间/相对峰面积为1.275，波动范围为1.280-1.270；特征峰序号3h，相对保留时间/相对峰面积为1.290/0.696，波动范围为1.295-1.285/1.110-0.350；特征峰序号4h，相对保留时间/相对峰面积为1.449/5.565，波动范围为1.455-1.440/8.080-3.460；特征峰序号5h，相对保留时间/相对峰面积为1.704/0.093，波动范围为1.710-1.700/0.140-0.060；特征峰序号6h，相对保留时间/相对峰面积为2.146/0.164，波动范围为2.150-2.140/0.255-0.080；特征峰序号7h，相对保留时间/相对峰面积为3.061/0.115，波动范围为3.070-3.055/0.160-0.070；
水溶性成分HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：特征峰序号1s，相对保留时间/相对峰面积为0.261/0.645，波动范围为0.275-0.250/0.750-0.460；特征峰序号2s，相对保留时间/相对峰面积为0.349/0.103，波动范围为0.360-0.340/0.160-0.070；特征峰序号3s，相对保留时间/相对峰面积为0.584/0.128，波动范围为0.600-0.560-/0.230-0.065；特征峰序号4s，相对保留时间/相对峰面积为0.915/0.212，波动范围为0.920-0.910/0.250-0.170；特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；特征峰序号5s，相对保留时间/相对峰面积为1.076/0.089，波动范围为1.085-1.070/0.130-0.065；特征峰序号6s，相对保留时间/相对峰面积为1.118/0.046，波动范围为1.125-1.110/0.060-0.035；特征峰序号7s，相对保留时间/相对峰面积为1.162/0.052，波动范围为1.175-1.155/0.080-0.030；特征峰序号8s，相对保留时间/相对峰面积为1.196/0.083，波动范围为1.210-1.180/0.105-0.055；特征峰序号9s，相对保留时间/相对峰面积为1.268/0.076，波动范围为1.285-1.250/0.090-0.065；特征峰序号10s，相对保留时间/相对峰面积为1.312/0.211，波动范围为1.330-1.295/0.255-0.140；特征峰序号11s，相对保留时间/相对峰面积为1.420/0.404，波动范围为1.450-1.400/0.470-0.310；特征峰序号12s，相对保留时间/相对峰面积为2.107/0.149，波动范围为2.170-2.060/0.195-0.130；特征峰序号13s，相对保留时间/相对峰面积为2.389/0.981，波动范围为2.465-2.340/1.475-0.680；
脂溶性成分在210nm处HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：特征峰序号1z，相对保留时间/相对峰面积为0.367/0.322，波动范围为0.375-0.355/0.540-0.180；特征峰序号2z，相对保留时间/相对峰面积为0.408/0.580，波动范围为0.420-0.395/0.900-0.410；特征峰序号3z，相对保留时间/相对峰面积为0.897/0.280，波动范围为0.905-0.890/0.350-0.220；特征峰序号4z，相对保留时间/相对峰面积为0.980/0.752，波动范围为0.985-0.975/0.940-0.600；特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；特征峰序号5z，相对保留时间/相对峰面积为1.019/0.286，波动范围为1.025-1.015/0.410-0.210；特征峰序号6z，相对保留时间/相对峰面积为1.143/4.650，波动范围为1.150-1.135/5.950-2.900；特征峰序号7z，相对保留时间/相对峰面积为1.305/0.959，波动范围为1.315-1.295/1.450-0.575；
脂溶性成分在242nm处HPLC指纹图谱的特征峰及其相对峰面积限度为：特征峰序号1z′，相对保留时间/相对峰面积为0.520/0.155，波动范围为0.530-0.510/0.185-0.120；特征峰序号2z′，相对保留时间/相对峰面积为0.566/0.184，波动范围为0.570-0.560/0.230-0.140；特征峰序号3z′，相对保留时间/相对峰面积为0.686/1.385，波动范围为0.690-0.680/1.950-0.900；特征峰序号s，相对保留时间/相对峰面积为1/1；特征峰序号4z′，相对保留时间/相对峰面积为1.128/0.481，波动范围为1.135-1.125/0.530-0.430；特征峰序号5z′，相对保留时间/相对峰面积为1.557/0.181，波动范围为1.585-1.525/0.240-0.150；特征峰序号6z′，相对保留时间/相对峰面积为1.763/1.414，波动范围为1.800-1.720/1.700-1.250；特征峰序号7z′，相对保留时间/相对峰面积为2.133/0.630，波动范围为2.190-2.070/0.840-0.480；特征峰序号8z′，相对保留时间/相对峰面积为3.033/0.463，波动范围为3.105-2.950/0.680-0.160；
上述指纹图谱是在如下条件实现的：
供试品溶液挥发性成分的制备：取成品10粒，除去胶囊外壳加水50ml，***30ml，于75℃水浴上回流90min，放冷，分取***层，水层再用***萃取三次，每次20ml，合并***液，于35℃水浴上挥干，加***至5ml；
供试品溶液水溶性成分的制备：取成品3粒，除去胶囊外壳，加水200ml，回流30min，放冷，离心10min，上清液经0.45um滤膜滤过，取续滤液即得；
供试品溶液脂溶性成分的制备：将上述供试品溶液水溶性成分的制备中离心后的沉淀以水冲洗至无色，加甲醇20ml回流30min，放冷，离心10min，甲醇液于75℃水浴上挥干加甲醇至2ml，0.45um滤膜滤过，取续滤液即得；
参照物溶液的制备：桂皮醛用***制成0.5mg/ml的溶液；芍药甙用甲醇制成0.5mg/ml的溶液即得；茯苓对照药材溶液为取茯苓粉末1g，加甲醇10ml，回流30min，放冷，离心，上清液经0.45um滤膜滤过，取续滤液即得；
测定仪器：气相色谱仪，具程序升温功能及FID检测器；液相色谱仪，具梯度洗脱功能及可变波长紫外检测器，梯度滞后体积为1.4ml，Alltima保护柱+色谱柱体积为3ml；色谱数据的采集与处理由色谱工作站完成；试剂采用桂皮醛、芍药甙对照品及茯苓对照药材；***、甲醇、磷酸为分析纯，乙腈为色谱纯，水为超纯水；
气相色谱测定条件：采用牌号为HP-5的5％苯基甲基硅氧烷毛细管柱，柱长30.0m，内径0.32mm，膜厚0.25μm；进样口温度为250℃；检测器温度为280℃；载气N2，流速1.5ml/min；FID检测器，H240ml/min，空气350ml/min，尾吹气N230ml/min；分流比为50∶1；程序升温：初始温度80℃，保持5分钟，以每分钟3℃升至250℃，保持10分钟，测定，记录时间72min；
水溶性成分指纹图谱的液相测定条件：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，型号Alltima，柱长250mm，内径4.6mm，粒径5μm；保护柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，型号Alltima，柱长7.5mm，内径4.6mm，粒径5μm；以含0.1％磷酸及5％乙腈的水溶液为流动相A，以含0.1％磷酸及50％乙腈的水溶液为流动相B；洗脱程序为，0到70分钟，流动相A由100％线性下降至0％，流动相B由0％线性上升至100％；柱温30℃；流速1ml/min，检测波长230nm；进样5ul，记录时间70min；
脂溶性成分指纹图谱的液相测定条件：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，型号Alltima，柱长250mm，内径4.6mm，粒径5μm；保护柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，型号Alltima，柱长7.5mm，内径4.6mm，粒径5μm；以含0.1％磷酸及60％乙腈的水溶液为流动相A，以含0.1％磷酸及95％乙腈的水溶液为流动相B；洗脱程序为，0到25分钟，以100％流动相A进行洗脱，25至65分钟流动相A由100％线性下降至0％，流动相B由0％线性上升至100％，65至76分钟，以100％流动相B进行洗脱；柱温50℃，流速1ml/min；检测波长210nm和242nm，进样5ul，记录时间76min。
9、如权利要求1、2或3所述的治疗妇科疾病的药物组合物在制备治疗妇科血瘀症的药物中的应用。
10、如权利要求1、2或3所述的治疗妇科疾病的药物组合物在制备治疗***的药物中的应用。
11、如权利要求1、2或3所述的治疗妇科疾病的药物组合物在制备治疗痛经的药物中的应用。
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Legal Events
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20080813 |