CN1820770A - 一种治疗中风的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

一种治疗中风的中药组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种治疗中风的中药组合物，它是由有效成分和/或药学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成分是由黄芪、丹参、水蛭、地龙和川芎中药原料制成的。它具有益气痛络和活血化淤的功效，可用于治疗中风，尤其是气虚血淤中风中经络，症见半身不遂，口舌歪邪，语言骞涩，偏身麻木，气短乏力，头晕，脑梗塞恢复期见有上述证候者。本发明还公开了该中药组合物的制备方法和质量控制方法以及用途。

Description

一种治疗中风的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药领域，具体来说是涉及一种治疗中风的中药组合物。本发明还涉及该组合物的制备方法、质量控制方法以及用途。
背景技术
中风是一种老年常见疾病，由于气虚不能运血，气不能行，血不能荣，气血淤滞，脉络痹阻而致本病。目前治疗中风的中药很多，但是一般药味多，成本较高，疗效也不是十分理想。为此，本发明人开发研究了一种药味精练，疗效显著的治疗中风的中药。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗中风的中药组合物。
本发明的另外一个目的是提供一种治疗中风的中药组合物的制备方法。
本发明所述的中药组合物是由有效成分和/或药学上可接受的辅料组成，其中制备有效成分的原料组成为：
黄芪14-17重量份、丹参10-13重量份、水蛭1-5重量份、地龙8-12重量份和川芎4-8重量份。
为了获得更好的疗效，制备有效成分的原料组成优选为：
黄芪15重量份、丹参12重量份、水蛭3重量份、地龙10重量份和川芎6重量份。
在上述原料中，黄芪，甘、微温，归脾肺二经，功能益气健脾，为补气之要药，使气行则血行，故为君药。丹参，苦、微寒，归心、心包、肝经，能通行血脉，功擅活血化淤，祛瘀生新，是为臣药。水蛭，地龙，二药，味咸，归肝经，共奏破血逐淤通经络之效，为方中佐药。川芎，辛、温，归肝、胆经，功在活血行气，为血中之气药，实具通达气血的功效，可增强活血化淤之力，为使药。以上诸药合用，共奏益气活血化淤，通经活络之功。适用于治疗中风气虚血瘀症。
本发明治疗中风的中药组合物的制法，可以采用物理粉碎方法将各味中药材粉碎成粉混匀制成散剂，也可以采用水提醇沉法或醇提水沉法等加以提取，将提取的有效成分与药学上可接受的辅料一起制成各种口服制剂，如口服固体制剂为片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂等，口服液体制剂如口服液等。但是优选采用下列方法加以制备，可以减少服用量而不降低疗效，该优选的制备方法包括下列步骤：称取以上五味，将川芎先水蒸气蒸馏，收集蒸馏液；丹参用乙醇回流提取，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；另取黄芪、地龙、水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮，滤液，减压浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过。滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉和水蛭细粉，混匀，制成有效成分。
更优选的制备方法包括下列步骤：称取以上五味，取水蛭50-60％粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，将川芎清膏和重馏液备用；水煎液浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，制成丹参浸膏粉；另取黄芪、地龙、剩余水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮2-3次，第一次2小时，第二或三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉和川芎重蒸馏液，混匀，制成有效成分。
本发明的治疗中风中药组合物具有益气痛络和活血化瘀功效。口服可用于治疗中风，尤其是气虚血瘀中风中经络，症见半身不遂，口舌歪邪，语言骞涩，偏身麻木，气短乏力，头晕，脑梗塞恢复期见有上述证候者。
实验表明本发明治疗中风的中药组合物能改善脑微循环，增加脑血流量，减轻脑缺血时血管通透性及水肿，提高脑组织耐缺氧能力，提示治疗中风的中药组合物能扩张脑血管，增加脑组织供血、供氧，有利于缺血性脑血管疾病的恢复；同时还能抗血小板聚集，降低血小板粘附力，抑制大鼠体内血栓形成，并有抗凝血、加速纤维蛋白溶解，以及改善血瘀大鼠的血液流变学，这有利于预防和治疗血栓的形成。上述多方面的药理作用是治疗中风的中药组合物，益气通络，活血化淤治疗中风引起的半身不遂、口眼歪斜、言语不利的药理学基础。
本发明治疗中风的中药组合物能增加脑血流量，改善脑循环，增加脑组织供血，供氧量，并减轻大鼠脑缺血时脑血管通透性及脑水肿，提高脑组织耐缺氧能力，抑制大鼠体内血栓的形成，降低血小板黏附率，抗血小板聚集，抗血凝，加速纤维蛋白溶解，并对血瘀症大鼠血液流变学有明显改善。
本临床试验共治疗中风病气虚血瘀症409例，以本发明的治疗中风中药组合物为治疗组304例，以消栓通络片为对照组105例。两组病例之间性别、年龄、病程分布、病情轻重及症状和体征分布情况，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。
临床试验结果，治疗组临床治愈38例(12.5％)，总有效和总显效分别为280例(92.11％)和166例(54.61％)。对照组临床治愈8例(7.62％)，总有效和总显效分别为94例(89.52％)和37例(35.24％)。两组总有效率对比，差异无显著性P＞0.05，总显效率对比，差异有极显著性，P＜0.01，治疗组优于对照组。两组病例体征治疗后治疗前均有明显缓解，两组之间疗后对比，上肢指关节和下肢髋关节障碍及综合功能障碍，优于对照组(P＜0.05。治疗后两组病例症状均有不同程度的消失，除舌脉对比差异无显著外，各症状缓解，治疗组优于对照组。两组病例疗后积分比较、治疗组与对照组各自疗后与疗前积分对比，有极显著性差异(P＜0.01＝。两组相比，治疗前后积分差对比相似(P＞0.05)治疗组及对照组收缩压和舒张压疗后较疗前，均有明显降低(P＜0.01＝，对梗塞灶的吸收，治疗组优于对照组(P＜0.05＝。血流变各项指标疗前对比，经t检验P＞0.05均无显性差异。治疗组疗后自身对比全血比粘度低切和还原比粘度中、低切及RPV、Fbg，明显降低P＜0.05。对照组各项指标疗后与疗前对比，只IED一项明显降低P＜0.05。治疗组与对照组疗后对比，全血比粘度中切对照组降低明显(P＜0.05＝，而RPV治疗组降低较对照组明显(P＜0.05＝。从病情与疗效的关系分析，中症组优于重症组(P＜0.05＝。
全部观察病例，治疗组13例在服药过程出现轻度腹痛，未停药自行缓解，经改在餐后服药后，未再出现腹痛，其余患者均未出现任何不良反应。治疗组304例，对照组105例，于治疗前均作了血、尿、便常规检查，治疗组294例，对照组102例于治疗前后分别检查了肝(GPT)、肾(BUN、Gr)和心电图，结果显示用药后所有病例均未发生异常改变。
本发明药物的鉴别方法为：
(1)取本品研细，加甲醇50ml，加热回流1小时，提取液浓缩至干，残渣加水30ml使溶解，用***振摇提取2次，每次15ml，合并***液，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。领取丹参酮IIA对照品，加醋酸乙酯制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各3μl，点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(8∶2)为展开剂，展开，取出，晾干。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的暗红色斑点。
(2)取川芎对照药材2g，加氯仿10ml，冷浸2小时，滤过，滤液浓缩至1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取[鉴别](1)项下的供试品溶液6μl及上述对照药材溶液2μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-石油醚(60～90℃)(2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色荧光斑点。
(3)取水蛭对照药材5g，加氯仿20ml冷浸，放置过夜，滤过，滤液浓缩至1ml，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取[鉴别](1)项下的供试品溶液及上述对照药材溶液各3μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
本发明药物的质量控制方法为：
取本品研细，取7g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇60ml，加热回流6小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水30ml微热使溶解，用水饱和的正丁醇分别30、30、30、20ml振摇提取4次，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，每次90ml，弃去氨洗液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱上，以水60ml洗脱，弃去水洗液，再用40％乙醇200ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液，继用70％乙醇600ml洗脱，收集洗脱液、回收溶剂至近干，残渣加甲醇溶解并定量转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照溶液。照中国药典2000年版一部附录VIB薄层色谱法试验，精密吸取供试品溶液4μl、对照品溶液1μl和3μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以13∶6∶2比例的氯仿-甲醇-水10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照中国药典2000年版一部附录VIB薄层扫描法进行扫描，波长：λs＝515nm，λr＝700nm，测定供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，本品每单位剂量含黄芪以黄芪甲苷计，不得少于0.14mg。
实施例1
称取：黄芪750g、丹参600g、水蛭150g、地龙500g和川芎300g；
取水蛭80g粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，备用。水煎液浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；取黄芪、地龙、剩余水蛭(70g)和川芎、丹参药渣，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过。滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉及适量淀粉，混匀，用川芎重蒸馏液制粒，低温干燥，压片，制成1000片，包衣，即得，商品名为复方丹蛭片。
口服，一次5片，一日3次，疗程6周。
实施例2
称取：黄芪750g、丹参600g、水蛭150g、地龙500g和川芎300g；将各味中药材粉碎成粉，混匀制成散剂。
实施例3
称取：黄芪750g、丹参600g、水蛭150g、地龙500g和川芎300g；取水蛭80g粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，备用。水煎液浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；取黄芪、地龙、剩余水蛭(70g)和川芎、丹参药渣，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.20～1.25(50℃)的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过。滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉及适量淀粉，混匀，用川芎重蒸馏液制粒，低温干燥，研粉，商品名为复方丹蛭粉。
实验例1
实验材料
动物：昆明种小白鼠体重18-21g，大鼠体重140-160g，均雌雄各半，由本院动物室提供。小鼠合格证号0005，大鼠合格证号9200050。健康成年犬，体重12-15kg，雌雄兼用。
药物：实施例3制得的复方丹蛭粉，由通化白山制药厂提供，实验前制成所需浓度混悬液，置4℃冰箱保存，备灌胃用。脑血康口服液批准文号：(87)卫药准字(z-103)，吉林省公主岭市红光制药厂生产，批号921005。复方丹参片吉林省长春晨光制药厂生产，批号910922。
仪器：多导生理记录仪(RM-6000，日本)，电磁流量计(MFV-1100，日本)，XSN-R型体外血栓形成、血小板黏附两用仪，BT87-2型实验性体内血栓形成测定仪，SA-SC型可调恒压力毛细管粘度计。
方法与结果
一、对麻醉犬脑血流量及外周血管阻力的影响
犬24只，随机分为四组：第1组为生理盐水对照组，第2组为复方丹蛭大剂量组(0.8g粉/kg)，第3组复方丹蛭小剂量组(0.7ml/kg)。给犬静脉注射戊巴比妥纳(30mg/kg)麻醉，连接人工呼吸机，分离右侧颈总动脉并结札颈外动脉及椎动脉后开胸，分离主动脉根部，分别放置电磁流量计探头，以测定颈内动脉血流量(CF)，做为脑血流量及每分心输出量(CO)[1]。分离股动脉，插管测定动脉血压(收缩压SBP，舒张压DBP)，放置心电图肢体导联电极，测标准II导心电图以测定心律(HR)；分离股动脉，以备静脉推注药物。将各项观察指标输入多导生理记录仪，记录给药前及给药后1、2、5、10、15、20、30、45、60分钟各指标的变化，并计算外周血管阻力(TPVR)[2]，结果见表1。结果表明本发明治疗中风的中药组合物注射1分钟开始明显增加脑血流量，与给药前或对照组比较均有显著差异，作用时间可维持15分钟。本发明治疗中风的中药组合物可使心脏输出量增加及外周血管阻力降低，其作用时间持续45分钟。对动脉血压及心律无明显影响。
二、对脑缺血大鼠脑血管通透性的影响
大鼠60只等分6组，第1、2组灌胃水，第3组灌胃脑血康20ml/kg，第4、5、6组分别灌为复方丹蛭1.8、3.6、5.4g/kg，每日1次，连续7日，与末次给药后1小时，各组均静脉注射叶文斯兰50mg/kg，5分钟后除第1组外，其他各组均结札双侧颈总动脉，造成急性不完全性脑缺血模型。结札3小时后，断头取脑称重，并分别浸泡于甲酰胺中，在45℃恒温箱中温育72小时，取浸出液于620nm处比色，测脑内伊文思兰的含量，结果见表2。可见大、中剂量组伊文思兰含量均有明显减少。表明本发明治疗中风的中药组合物对脑缺血后脑血管通透性增加有降低作用。
表1对大鼠脑血管通透性的影响(n＝10， X±SD)
    组别    伊文思兰含量(μg/g脑重)
    正常对照    8.58±0.72
    脑缺血模型    10.30±1.92
    脑血康20ml/kg    8.43±2.00
    复方丹蛭5.4/kg    7.21±1.48
    复方丹蛭3.6g/kg    8.04±2.14
    复方丹蛭1.8g/kg    8.42±2.64
与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
三、对脑缺血大鼠脑含水量的影响
大鼠60只，等分6组，按表3灌胃给药，每日1次，连续7日，于末次给药后1小时，结札两侧颈总动脉，再过3小时，将大鼠断头，取脑称重，在110℃烘箱、烘至恒重，计算脑含水量及脑指数，结果如表3。大、中、小三个及两组与脑缺血模型组比较，脑含水量及脑指数均明显减少，表明本发明治疗中风的中药组合物对不完全性缺血引起的脑水肿有明显保护作用。
表2对大鼠脑含水量及脑指数的影响(n＝10， X±SD)
    组别   脑指数(脑重g/100g体重)   脑含水量(％)
  正常对照     0.616±0.051**     78.57±0.47**
  脑缺血模型     0.694±0.052     79.37±0.74
  脑血康20ml/kg     0.629±0.073*     78.631±0.53*
  复方丹蛭5.4/kg     0.607±0.052**     78.53±0.41**
  复方丹蛭3.6g/kg 0.638±0.042* 78.39±0.40**
  复方丹蛭1.8g/kg 0.634±0.036* 78.63±0.54*
与模型组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
四、对小鼠脑缺血的影响
小鼠50只，等分5组，按表4灌胃给药，对照组给水，每日1次，连续7日，于末次给药后1小时，在小鼠耳后部迅速断头，造成脑急性缺血、缺氧，观察断头后呼吸次数及维持时间，结果见表4。可见，治疗中风的中药组合物能增加呼吸次数，延长呼吸时间。表明对小鼠脑缺血缺氧下的呼吸中枢有兴奋作用，并可提高脑组织耐缺氧能力。
表3对小鼠急性脑缺血的影响(n＝10， X±SD)
    组别   呼吸次数     维持时间(秒)
    正常对照   6.6±2.5     22.5±5.2
    脑血康20ml/kg   10.2±4.0*     27.4±4.0*
    复方丹蛭5.4/kg   11±3.9**     32.5±6.2**
    复方丹蛭3.6g/kg   12.4±3.4***     35.8±10.2**
  复方丹蛭1.8g/kg     10.8±4.1*     33.7±6.0**
与对照组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
五、对大鼠体内动脉血栓形成的影响
大鼠50只，等分5组，按表5灌胃给药，对照组给水，每日1次，连续7日，末次给药1小时，戊巴比妥纳麻醉，分离一侧颈总动脉，将BT87-2型实验性体内血栓形成测定仪的刺激电极及温度传感器分别勾于动脉上，用2mA直流电持续刺激血管壁3分钟，观察温度变化，记录血管堵塞时间(OT)，结果见表5。表明治疗中风的中药组合物可明显延长大鼠试验性动脉血栓形成的时间，抑制动脉血栓形成。
表4对大鼠体内动脉血栓形成的影响(n＝10， X±SD)
    组别     血管堵塞时间(分)
    正常对照     6.09±2.49
    脑血康20ml/kg     8.65±2.05*
    复方丹蛭5.4/kg     9.52±2.16**
    复方丹蛭3.6g/kg     10.8±3.13*
    复方丹蛭1.8g/kg     8.10±2.16
与对照组比较*P＜0.05  **P＜0.01  ***P＜0.001
六、对“血瘀”症大鼠的治疗作用
大鼠血瘀模型按文献法[6]。60只大鼠等分6组，除第一组肌肉注射盐水做正常对照外，其余组均肌肉注射***1mg/kg，然后，按表10灌胃给药，正常对照组与模型对照组灌胃等体积水，每日1次，连续注射***和灌胃给药7日，第8天上午以戊巴比妥钠麻醉腹主动脉采血3ml(以EDTA抗凝，抗凝剂与血液比为1∶9)。用SA-Bc型可调恒压力毛细管粘度计测全血比粘度和血浆比粘度，采用温曲氏法测红细胞压积，以比浊法测纤维蛋白原，结果如表10，可见，治疗中风的中药组合物能明显对抗激素造成的大鼠“血瘀症”，具有降低全血比粘度、血浆比粘度、红细胞压积及纤维蛋白原的作用。
在治疗期间血瘀症模型大鼠精神萎靡不振，皮毛欠光泽、消瘦、体重明显减轻，而治疗中风的中药组合物大剂量组与复方丹参片组动物的一般行为和皮毛光泽接近正常大鼠；体重与模型组比较明显增加，表明治疗中风的中药组合物对血瘀症大鼠有显著治疗作用。
实验例2临床试验
根据***药政局(95)ZL-65号文件，本药的功能主治，《中药新药治疗中风病临床研究指导原则》制定了“中风康复片治疗中风病恢复期(气虚血瘀证)II期临床试验方案”于1996年3月～1998年2月进行了临床试验，共有实验病例409例，其中住院病例348例(85.09％)，门诊病例61例(14.91％)。随机分组，单盲对照试验。治疗组304例，治疗组临床基本治愈38例(12.50％)，显效128例(42.11％)，有效114例(37.50％)，总有效280例(92.11％)，总显效166例(54.61％)。对照组105例，对照组用消栓通络片治疗，其中临床基本治愈8例(7.62％)，显效29例(27.62％)，有效57例(54.29％)，总有效94例(89.52％)，总显效37例(35.24％)。两组总有效率对比P＞0.05，差异无显著性。
试验方法
一、病例选择标准
(一)诊断标准
1.中医诊断标准(参照1986年中华全国中医学会内科学会修订的《中风病中医诊断、疗效评定标准》)
(1)主症：半身不遂，口舌歪斜，神识昏蒙，舌强言蹇或不语，偏身麻木；
(2)急性起病；
(3)病发多有诱因，未发病前常有先兆
(4)好发年龄多在40岁以上
具有主症2个以上者，急性起病，结合舌、脉、诱因、先兆、年龄等方面的特点即可确定诊断。
2.中医辨证标准(参照1989年中华医学会内科学会修订的《中风病中医诊断、疗效评定标准》)
中经络
气虚血瘀证：半身不遂，口舌歪斜，舌强言蹇或不语，偏身麻木，面色白，气短乏力，口角流涎，自汗出，手足肿胀，舌质暗淡，或有瘀斑，或舌体胖大，或有齿痕，舌苔薄白或白腻，脉沉细、细缓、或细弦。
3.西医诊断标准(参照1989年中华医学会第二次全国脑血管病学术会议第三次修订的《各类脑血管疾病诊断要点》)
脑血栓形成
(1)常于安静状态下发病；
(2)大多数无明显头痛和呕吐；
(3)发病可较缓慢，多逐渐进展，或呈阶段性进行，多与动脉粥样硬化有关，也可见于动脉炎、血液病；
(4)一般发病后1～2日内意识清楚或轻度障碍；
(5)有颈内动脉***和\或椎-基底动脉***症状和体征；
(6)腰穿脑脊液一般不含血；
(7)CT检查发现脑梗塞部位。
4.中风病分期标准
(1)急性期：发病在2周以内
(2)恢复期：发病后2周至半年
(3)后遗症期：发病后半年以上
(二)试验病例标准
1.纳入病例标准
(1)中医诊断符合中风病中经络诊断、辨证为气虚血瘀证。
(2)西医诊断符合脑血栓形成恢复期
(3)发病二周后至半年的病人以住院病人为主，起始积分＞12分。
2.排出病例标准
(1)短暂脑缺血发作。
(2)经检查证实有脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、风心病、冠心病，及其他心脏病合并房颤，引起脑梗塞者。
(3)70岁以上、妊娠或哺乳期妇女、及可能对本药过敏者。
(4)合并有肝、肾、造血***和内分泌***等严重原发性疾病及精神病患者。
3.剔除病例标准
(1)不符合纳入标准者；
(2)属于观察对象，但因观察资料不全而影响疗效及安全性判定者；
(3)非因痊愈、疗效不佳及不良反应未完成疗程而中途停药者
(4)改用或加用其他有关治疗该病症的药物及治疗方法者
二、治疗方法
采取随机分组单盲对照对照实验的方法，全部病例均要求住院治疗
(一)治疗组：104例，实施例1制备的复方丹蛭片，每次5片，一日三次
(二)对照组：35例，消栓通络片，每次5便，一日三次
(三)疗程：两组病例疗程均为六周
(四)治疗过程中停用一切治疗该病症的药物
三、观察指标
(一)安全性指标
1.血、尿、便常规(包括出、凝血时间)。
2.一般体格检查及可能出现的不良反应。
3.心电图、肝功能(SGPT)、肾功能(BUN、Cr)。
(二)疗效观察
1.患者的神志、语言及运动功能
2.神经***体征
3.头颅CT检查(包括梗塞面积)
4.血流变学检查
5.中医症状、舌象、脉象
四、疗效评定
(一)中风病计分方法
1.神志状态：神志清醒0分；神志恍惚1分；神志迷蒙3分；昏愦4分。
2.语言表达：正常0分；一般表达，命名不能1分；说话成句而表达不全2分；不能说单词、词组3分；语言不能或基本不能4分。
3.上肢肩关节：正常0分；上举正常但肌力差1分；上举平肩或略过肩2分；上举不到肩3分；不能动或能前、后略摆动4分。
4.上肢指关节：正常0分；手指分别动作正常而肌力差1分；握拳伸指2分；屈指、握不成拳、不会伸3分；不会动4分。
5.下肢髋关节：正常0分；抬高45度以上1分；不足45度者2分；摆动能平移3分；不能动4分。
6.下肢趾关节：正常0分；伸屈自由但力弱；伸屈不全2分；略动3分；不会动4分。
7.综合功能：生活能自理，自由交谈0分；独立生活，简单劳动而部分功能不全1分；可行走，部分自理，尚需人辅助2分；可站立迈步，需人随时照料3分；卧床4分。
分级：1.≤10分；2.中：11～19分；3.重：≥20分。
(二)气虚血瘀证评定方法
分正常、轻、中、重分别记为0、1、2、3分。
1.半身不遂：(1)轻1分：生活自理，可行走，有时需人辅助；(2)中2分：可站立迈步，随时需要照料；(3)重3分：卧床
2.言语蹇涩：(1)轻1分：说话不能成句或说话成句而表达不全；(2)中2分：单词或词组不能表达；(3)重3分：偏身麻木影响正常生活。
3.偏身麻木：(1)轻1分：微感偏身麻木；(2)中2分：偏身麻木不影响正常生活；(3)重3分：偏身麻木影响正常生活；
4.口舌歪斜：(1)轻1分：讲话时有口舌歪斜；(2)中2分：明显口舌歪斜；(3)重3分：口舌歪斜严重影响面肌功能；
5.气短乏力：(1)轻1分：活动后气短乏力；(2)中2分：稍动即气短乏力；(3)重3分：平素亦感气短乏力；
6.面色：(1)轻1分：面色少华；(2)中2分：面色无华；(3)重3分：；面色白
7.头晕：(1)轻1分：偶有头晕；(2)中2分：经常头晕能坚持正常工作；(3)重3分：头晕明显，影响正常工作和生活；
8.自汗：(1)轻1分：不动则皮肤微潮，稍动则更甚；(2)中2分：不动则皮肤潮湿，动则汗出；(3)重3分：平素即汗出，动则汗除如水渍状；
9.手足肿胀：(1)轻1分：自感手足肿胀；(2)中2分：手足肿胀，不影响正常活动；(3)重3分：手足肿胀，明显影响正常活动；
10.舌象：舌质暗淡，或有瘀斑，或舌体胖大，或有齿痕，舌苔薄白或白，分别记1分；
11.脉象：脉沉细、细缓、或细弦，分别计1分。
(三)疗效判定标准
疗前最高不过28分，起始积分不低于12分，其疗效判定采用尼莫地平方法：〔(治疗前积分—治疗后积分)÷治疗前积分×100％
1.基本痊愈：≥85％。
2.显效：≥50％
3.有效：≥20％
4.无效：≤20％
5.头颅CT扫描疗效评定标准：
完全吸收：梗塞面积吸收100％
大部分吸收：梗塞面积吸收60～99％
小部分吸收：梗塞面积吸收20～59％
无变化：梗塞面积吸收＜20％。
治疗结果
一、总体疗效
                                   表5总疗效对比
  总数 总有效例(％) 总显效例(％)   基本治愈例(％) 显效例(％) 有效例(％) 无效例(％)
  治疗组 304 280(92.11) 166(54.61) 38(12.50) 128(42.11) 114(37.50) 24(7.89)
  对照组 105 94(89.52) 37(35.24) 8(7.62) 29(27.62) 57(54.29) 11(10.48)
两组病例总有效率对比，经Ridit检验分析，R治＝0.5，R对＝0.428，P＞0.05，差异无显著性。总显效率对比，U检验分析P＜0.01，差异有极显著性，治疗组优于对照组。
二、两组病例症状体征改善消失情况
                         表6两组病例体征改善消失情况对比表
          治疗组             对照组 X2 P
疗前 疗后   缓解率(％) 疗前 疗后   缓解率(％)
 舌强言蹇或不语 244 38 84.43 92 23 75.00 0.058   ＞0.05
 上肢肩关节障碍 303 29 90.43 105 18 82.26 3.386   ＞0.05
 上肢指关节障碍 303 59 80.53 104 32 69.23 5.060   ＜0.05
 下肢髋关节障碍 302 28 90.73 104 21 79.81 7.695   ＜0.01
 下肢趾关节障碍 300 76 74.67 104 34 67.31 1.756   ＞0.05
综合功能障碍 304 38 87.50 105 28 73.33 10.55   ＜0.01
两组病例疗后缓解率，上肢指关节和下肢髋关节障碍及综合功能障碍疗后与疗前对比，经X2检验差异有显著P＜0.05或极显著性P＜0.01。其余各体症疗后，X2检验无显著性差异，P＞0.05。
                          表7两组病例症状消失情况对比表
            治疗组             对照组 X2 P
疗前 疗后   缓解率(％) 疗前 疗后    缓解率(％)
半身不遂 299 209 30.10 105 87 17.14 6.016   ＜0.05
偏身麻木 265 135 49.06 92 62 32.61 6.82   ＜0.01
口舌歪斜 210 57 38.57 80 61 23.75 4.99   ＜0.05
头晕 235 79 66.38 88 48 45.45 10.53   ＜0.05
气短乏力 272 111 59.19 96 61 36.46 13.83   ＜0.01
面色无华 196 88 55.10 61 42 31.15 9.743   ＜0.01
自汗 184 53 71.20 61 33 45.90 11.78   ＜0.01
手足肿胀 118 44 62.71 40 24 40.00 5.393   ＜0.05
舌质暗   240   177   26.25   84   66    21.43  0.536   ＞
淡  0.05
舌质瘀斑 116 67 42.24 31 24 22.58 3.219  ＞0.05
舌苔薄白 172 216 61 67
舌苔白 124 66 46.77 43 32 25.58 9.732  ＜0.01
脉沉 153 117 23.53 61 53 13.11 2.294  ＞0.05
脉细 202 170 15.84 63 53 15.87 0.037  ＞0.05
脉弱 93 60 35.48 33 25 24.24 0.937  ＞0.05
脉涩 44 27 38.64 12 7 41.67 0.02  ＞0.05
两组病例各症状消失情况对比，舌脉中苔薄白较疗前差异有显著性，其余均无显著性差异。各症状与疗前对比，差异有显著性或极显著性，治疗组优于对照组。
三、两组病例中风计分治疗后对比
            表8两组病例中风计分治疗后对比(X±S)
  例   疗前积分   疗后积分   治疗前后积   t   P
  数   分差
  治疗组 304 15.01±2.67 7.42±4.27 7.39±3.41 26.28   ＜0.01
  对照组 105 14.98±3.26 8.76±4.32 6.99±3.51 11.78   ＜0.01
  t   0.094   2.764   1.028
  P   ＜0.05   ＜0.05   ＜0.05
治疗组疗后与疗前积分对比，经t检验t＝26.278，P＜0.01，有极显著性差异。对照组疗后与疗前积分对比，经t检验t＝11.777，P＜0.01，有极显著性差异。治疗组与对照组疗后对比，以治疗组优于对比组。治疗前后积分差，差异无显著性。

Claims (10)

1、一种治疗中风的中药组合物，它是由有效成分和/或药学上可接受的辅料组成，其中制备有效成分的原料组成为：
黄芪14-17重量份、丹参10-13重量份、水蛭1-5重量份、地龙8-12重量份和川芎4-8重量份。
2、根据权利要求1所述的中药组合物，其中制备有效成分的原料组成为：黄芪15重量份、丹参12重量份、水蛭3重量份、地龙10重量份和川芎6重量份制成。
3、根据权利要求1或2所述的中药组合物，它是口服制剂。
4、根据权利要求3所述的中药组合物，它是散剂、片剂、颗粒剂、软胶囊或硬胶囊。
5、权利要求1或2所述的治疗中风的中药组合物制备方法，它包括下列步骤：称取以上五味，将川芎先水蒸气蒸馏，收集蒸馏液；丹参用乙醇回流提取减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；另取黄芪、地龙、水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮，滤液，减压浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过。滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉和水蛭细粉，混匀，制成有效成分。
6、权利要求1或2所述的治疗中风的中药组合物制备方法，它包括下列步骤：
称取以上五味，取水蛭50-60％粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，将川芎清膏和重馏液备用；水煎液浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，制成丹参浸膏粉；另取黄芪、地龙、剩余水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮2-3次，第一次2小时，第二或三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉和川芎重蒸馏液，混匀，制成有效成分。
7、权利要求1或2所述的治疗中风的中药组合物制备方法，它包括下列步骤：
取水蛭50-60％粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，备用；水煎液浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.25的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；另取黄芪、地龙、剩余水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮2-3次，第一次2小时，第二或三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过；滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉和川芎重蒸馏液，混匀，制成有效成分。
8、权利要求5所述的治疗中风的中药组合物制备方法，它包括下列步骤：取水蛭50-60％粉碎成细粉；川芎水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，馏液再蒸馏一次，收集重馏液，备用；水煎液浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.25的清膏；丹参用乙醇回流提取二次，滤过，合并滤液，减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎；另取黄芪、地龙、剩余水蛭和川芎、丹参药渣，加水煎煮2-3次，第一次2小时，第二或三次各为1小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至50℃测相对密度为1.20～1.25的清膏，与川芎清膏合并，放冷，加乙醇使含醇量为60％，放置过夜，滤过；滤液减压回收乙醇，浓缩，烘干，粉碎，加入上述丹参浸膏粉、水蛭细粉及适量淀粉，混匀，用川芎重蒸馏液制粒，低温干燥，压片。
9、权利要求1或2所述的治疗中风的中药组合物的质量控制方法，它包括取本品研细，取7g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇60ml，加热回流6小时，提取液回收甲醇至干，残渣加水30ml微热使溶解，用水饱和的正丁醇分别30、30、30、20ml振摇提取4次，合并正丁醇提取液，用正丁醇饱和的氨试液洗涤2次，每次90ml，弃去氨洗液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇5ml溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱上，以水60ml洗脱，弃去水洗液，再用40％乙醇200ml洗脱，弃去40％乙醇洗脱液，继用70％乙醇600ml洗脱，收集洗脱液、回收溶剂至近干，残渣加甲醇溶解并定量转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照溶液。照中国药典2000年版一部附录VI B薄层色谱法试验，精密吸取供试品溶液4μl、对照品溶液1μl和3μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以13∶6∶2比例的氯仿-甲醇-水10℃以下放置过夜的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照中国药典2000年版一部附录VI B薄层扫描法进行扫描，波长：λs＝515nm，λr＝700nm，测定供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，本品每单位剂量含黄芪以黄芪甲苷计，不得少于0.14mg。
10、权利要求1或2所述的中药组合物在制备治疗中风药物中的用途。
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