CN1568960A - 高纯度绿原酸制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及高纯度绿原酸为原料制备成药学上可应用于临床的各种剂型的药品。采用含量95％－105％的绿原酸制成含1mg－3g的各种注射液、无菌粉针、各种片剂、胶囊、口服液、滴眼液、软膏、各种缓控释制剂。绿原酸作为一种有效的中药成分，是大约170余种中成药的定性或者定量指标，但在这些中成药中，绿原酸都是以混合组分入药，而不是提取成高纯度绿原酸入药，一次用药量相当于高纯度绿原酸1毫克左右，制备成的制剂，一方面不能充分发挥绿原酸的药理药效，另一方面它们无效成分多，质量指标的制定和检验都困难。因此本发明和现有这些中成药相比，一方面能充分发挥绿原酸的药理药效，另一方面绿原酸的纯度和含量高，质量指标的制定和检验容易操作。

Description

高纯度绿原酸制剂

技术领域    本发明涉及一种药物制剂。特别是高浓度绿原酸的各种制剂。

背景技术  绿原酸(3-咖啡酰奎宁酸)，其化学结构如下：

是植物在有氧呼吸过程中经桂皮酸途径(cinnamic acid pathway)所产生的一类苯丙素类化合物，是许多中药材(如金银花、咖啡豆、杜仲、茵陈、苎麻等)的有效成分。

绿原酸具有显著的药理活性，对消化***、血液***和生殖***均有疗效。具有较广泛的抗菌作用，并且有抗病毒、抗诱变剂和抗肿瘤的作用。另外还有提高中枢神经兴奋性，增强小肠蠕动、增进胆汁分泌、利胆，以及止血、增高白细胞作用、缩短血凝及出血时间和抗氧化剂活性。茵陈的利胆作用，苎麻的止血和升高白细胞作用等，均与绿原酸有密切关系。绿原酸的水解产物咖啡酸亦有利胆、升高白细胞的作用；它对各种急性细菌感染疾病及由放疗、化疗所致的白细胞减少症有显著疗效。(高锦明等，绿原酸分布、提取与生物活性研究综述，西北林学院报1999，14(2)73～82)

由于绿原酸疗效确切，现在，绿原酸不仅是生药的质量控制指标，而且也是一些成药和制剂的质量控制指标。许多中成药，如银黄口服液、双花注射液等，都是用富含绿原酸的金银花提取物作原料制备的。此外，绿原酸还是重要的化学试剂，价格昂贵。最近一些研究成果报道了绿原酸的许多令人振奋的潜在临床应用价值，主要包括：艾滋病、癌症和糖尿病的治疗。(陈少州等，葵柏中绿原酸的研究进展与应用前景，食品与发酵工业28(11)51～54)

1.McDougall在一篇有关艾滋病毒(HIV)在组织细胞培养液中复制的研究报告指出：绿原酸及一些咖啡酰奎宁酸衍生物能抑制艾滋病毒在宿主细胞中复制，而且需百分之一的浓度，并且与现有的抗艾滋病毒药物与病毒的结合位点不同而可能成为一种新的艾滋病治疗药物。(Kwon H C et al.Chem.Pharm.Bull.，2000，48(11)：1796-8)

2.1997年德国人Hemmerle研究发现绿原酸可以有效抑制肝细胞中的6-磷酸葡萄糖激酶的活性而降低肝糖元的分解代谢，从而降低血糖浓度。这一发现为人们提供了一种非依靠胰岛素的糖尿病治疗方法。(Hemmerle H etal.J.of Medicinal Chemistry，1997，40(2)：137-45)

3.许多动物试验研究发现，绿原酸能有效抑制致癌物在体内的化学反应，并且在调节有毒化学品的致癌潜能中起重要作用。这些研究对于癌症的化学防治和治疗具有应用价值。1997年研究发现服用绿原酸能够防止和降低小鼠直肠癌的发生。(Tanaka T et al.Carcinogenesis，1993，14.1321-5)

4.抗氧化剂和自由基作用。Grace研究表明绿原酸可以防止一种亚硝酸类物质--Peroxynitrite(过亚硝酸盐，人体内产生的一种主要有害的氧化剂，可损坏生物分子的许多机制)的氧化作用对DNA的损害。绿原酸还可阻止或修复由自由基引起的对体内分子的损害。(Matsushig et al.Wakan IyakugakuZashi，1996，13(13)：217-28)

绿原酸作为一种有效的中药成份，是大约170余种中成药的定性或者定量指标，但在这些中成药中，绿原酸都是以混合组分入药，而不是提取成高纯度绿原酸入药，一次用药量相当于高纯度绿原酸1毫克左右，制备成的制剂，一方面不能充分发挥绿原酸的药理药效，另一方面它们无效成份多，质量指标的制定和检验都困难，很难得到发达国家的认可，因此中药西化是中药现代化的一种主要手段。我们在提取高纯度绿原酸并进行药学、药理等研究时，发现直接提取出含量大于95％绿原酸进行药物制剂研究并运用于临床的未见报道。

发明内容  本发明的目的正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种采用高浓度绿原酸为原料制备成药学上可应用于临床的各种剂型的药品。

本发明采用含量在95％-105％的绿原酸1mg～3g作为原料，制备出注射制剂及口服制剂，分别为：

1.用绿原酸1mg～3g制成0.5～1000ml的含氯化钠0.9％的静脉注射用注射液；

2.用绿原酸1mg-3g制备的含氯化钠的无菌粉针剂；

3.用绿原酸1mg-3g经冻干制成的含氯化钠的无菌冻干粉针剂；

4.用绿原酸1mg-3g制备的葡萄糖注射液；

5.用绿原酸1mg-3g制备的葡萄糖注射液的无菌冻干粉针剂；

6.用绿原酸1mg-3g制备除葡萄糖外的其他糖如山梨醇、果糖、木糖醇等不与绿原酸发生相互作用的糖类注射液和无菌粉针剂；

7.用绿原酸制备的每片含1mg-3g的片剂；

8.用绿原酸制备的每粒含1mg-3g的胶囊剂；

9.用绿原酸制备的每粒含1mg-3g的各种缓控释制剂；

10.用绿原酸制备的每支含1mg-3g的滴眼液；

11.用绿原酸制备的每支含1mg-3g的软膏；

12用绿原酸制备的每支含1mg-3g的口服制剂；

上述注射制剂、口服制剂及其它制剂的其它组份按该制剂常规制备。

本发明与现有技术相比具有如下优点：

一方面能充分发挥绿原酸的药理药效，另一方面绿原酸的纯度和含量高，质量指标的制定和检验容易操作，完全按现代化学药品研究程序进行研究，所有研究资料和结果能够得到发达国家的认可。

具体实施方式    本发明以下将结合实施例作进一步详述：

实施例1.制备氯化钠0.9％的静脉注射用注射液及滴眼剂：

处方一：

      含量105％的绿原酸               1g

      枸橼酸                          1.0g

      枸橼酸钠                        0.5g

      氯化钠                          18g

      注射用水                        2000ml

按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，

每支含绿原酸1毫克

处方二：

含量102％的绿原酸                1500g

氯化钠                           180g

注射用水                         20000ml

按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每

支含绿原酸1.5克

处方三：

含量99.5％的绿原酸                  3000g

氯化钠                              2250g

注射用水                            2000,000ml

按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，

每瓶含绿原酸3克

防止绿原酸水解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂)

抗氧化剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸。

生理可用的pH值调节剂：柠檬酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸。

实施例2含氯化钠的无菌粉针剂

处方一：

含量100％的绿原酸无菌粉             1g

氯化钠无菌粉                        18g

按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸1毫克

处方二：

含量98.5％的绿原酸无菌粉        1500g

氯化钠无菌粉                    180g

按无菌粉针剂的常规操作共制成20ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸1.2克

处方三：

含量98.5％的绿原酸无菌粉        3000g

按无菌粉针剂的常规操作共制成5ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸3克

实施例3氯化钠的无菌冻干粉针剂

将实施例1各配方产品经冻干设备冷冻干燥制得绿原酸氯化钠的无菌冻干粉针剂。

实施例4绿原酸的5％葡萄糖静脉注射用注射液及滴眼剂：

处方一：

含量99.5％的绿原酸            1g

枸橼酸                        1.0g

枸橼酸钠                      0.5g

葡萄糖                        100g

注射用水                      2000ml

按注射剂的常规操作共制成2ml的注射剂1000支，

每支含绿原酸1毫克

处方二：

含量99.5％的绿原酸                1500g

葡萄糖                            1000g

注射用水                          20000ml

按注射剂的常规操作共制成20ml的注射剂1000支，每

支含绿原酸1.5克

处方三：

含量98.5％的绿原酸                3000g

葡萄糖                            10,000g

注射用水                          2000,000ml

按注射剂的常规操作共制成1000ml的注射剂1000瓶，

每瓶含绿原酸3克

防止绿原酸水解的稳定剂：如环糊精包合物、表面活性剂(阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂)

抗氧化剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸。

生理可用的pH值调节剂：柠檬酸、富马酸、谷氨酸、L-天冬氨酸、乳酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸。

实施例5含葡萄糖的无菌粉针剂

处方一：

含量105％的绿原酸无菌粉         1g

葡萄糖无菌粉                    100g

按无菌粉针剂的常规操作共制成2ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸1毫克

处方二：

含量99.5％的绿原酸无菌粉        1500g

葡萄糖无菌粉                    1000g

按无菌粉针剂的常规操作共制成20ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸1.2克

处方三：

含量99.5％的绿原酸无菌粉        3000g

按无菌粉针剂的常规操作共制成5ml粉针剂1000支，每

支含绿原酸3克

实施例6葡萄糖的无菌冻干粉针剂

将实施例4各配方产品经冻干设备冷冻干燥制得绿原酸氯化钠的无菌冻干粉针剂。

实施例7绿原酸片剂：

处方一：

含量为95.0％的绿原酸                1.00g

淀粉                                184.00g

聚乙烯吡咯烷酮                      5.00g

硬脂酸镁(120目)                     10.00g

共计                                200.00g

共制成1000片，每片含绿原酸1mg。

处方二：

含量为95.0％绿原酸                100.00g

淀粉                              85.00g

聚乙烯吡咯烷酮                    5.00g

硬脂酸镁(120目)                   10.00g

共计                              200.00g

共制成1000片，每片含绿原酸100mg。

处方三：

含量为95.0％绿原酸                 300.00g

淀粉                               85.00g

聚乙烯吡咯烷酮                     5.00g

硬脂酸镁(120目)                    10.00g

共计                               400.00g

共制成1000片，每片含绿原酸300mg。

填充剂：如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。

黏合剂：如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊***、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、***胶。

崩解剂：如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素柠檬酸、酒石酸、酸酐、碳酸氢钠、碳酸钠。

实施例8绿原酸胶囊剂：

处方一：

含量为95.0％绿原酸                1.00g

淀粉                              186.00g

聚乙烯吡咯烷酮                    5.00g

硬脂酸镁(120目)                   10.00g

共计                              200.00g

共制成1000胶囊，每粒胶囊含绿原酸1mg。

处方二：

含量为95.0％绿原酸                100.00g

淀粉                              85.00g

聚乙烯吡咯烷酮                    5.00g

硬脂酸镁(120目)                   10.00g

共计                              200.00g

共制成1000胶囊，每粒胶囊含绿原酸100mg。

处方三：

含量为98.0％绿原酸                300.00g

淀粉                              85.00g

聚乙烯吡咯烷酮                    5.00g

硬脂酸镁(120目)                   10.00g

共计                              400.00g

共制成1000胶囊，每粒胶囊含绿原酸300mg。

填充剂：如淀粉、糊精、糖粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、碳酸钙、硫酸钙、碳酸氢钙。

黏合剂：如羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉浆、糊***、糖浆、胶浆、海藻酸钠、聚乙二醇、桃胶、***胶。

实施例9

软胶囊剂：

处方：

含量95.0％的绿原酸

基质：如植物油(色拉油、蓖麻油、氢化大豆油)、聚乙二醇(300、400、6000)。

抗氧化剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、半胱氨酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、维生素E。

实施例10

口服缓控释制剂：

处方：

含量98.0％的绿原酸

阻滞剂：如蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸钠、脱乙酰壳聚糖、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶。

增稠剂：如明胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、右旋糖酐。

实施例11

软膏：

处方：

含量98.0％的绿原酸

基质：如凡士林、石蜡、羊毛脂、蜂蜡、二甲基硅油、氢化植物油、硬脂酸、蓖麻油、三乙醇胺、十六醇、十八醇、十二醇钠、十二烷基酸钠、硬脂酸甘油酯、甘油、明胶液体石蜡、卡波普、海藻酸钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇。

Claims (1)

1.一种高纯度绿原酸制剂，其特征在于：采用含量在95％-105％的绿原酸1mg～3g作为原料，制备出注射制剂及口服制剂，分别为

1.1 用绿原酸1mg～3g制成0.5～1000ml的含氯化钠0.9％的静脉注射用注射液；

1.2 用绿原酸1mg-3g制备的含氯化钠的无菌粉针剂；

1.3 用绿原酸1mg-3g经冻干制成的含氯化钠的无菌冻干粉针剂；

1.4 用绿原酸1mg-3g制备的葡萄糖注射液；

1.5 用绿原酸1mg-3g制备的葡萄糖注射液的无菌冻干粉针剂；

1.6 用绿原酸1mg-3g制备除葡萄糖外的其他糖如山梨醇、果糖、木糖醇等不与绿原酸发生相互作用的糖类注射液和无菌粉针剂；

1.7 用绿原酸制备的每片含1mg-3g的片剂；

1.8 用绿原酸制备的每粒含1mg-3g的胶囊剂；

1.9 用绿原酸制备的每粒含1mg-3g的各种缓控释制剂；

1.10 用绿原酸制备的每支含1mg-3g的滴眼液；

1.11 用绿原酸制备的每支含1mg-3g的软膏；

1.12 用绿原酸制备的每支含1mg-3g的口服制剂；

上述注射制剂、口服制剂及其它制剂的其它组份按该制剂常规制备。