CN1729173A - N－(吲哚乙基)环胺化合物 - Google Patents

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J·莱布罗克
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Abstract

式(I)的N－(吲哚乙基)环胺化合物，其中R1′、R1″、X、Ar和n具有如权利要求1所示含义，是血清素再摄取抑制剂(SSRI)和血清素能受体5－HT1A与5－HT2A的效应剂。它们因此适合于预防或治疗各种中枢神经***疾病，例如抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。

Description

N-(吲哚乙基)环胺化合物
本发明涉及式I化合物
Figure A20038010673700081
其中
R1′，R1″各自彼此独立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，
R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R3表示H或A，
X表示N或CH，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基团代替，和/或1-7个H原子也可以被F代替，
Ar表示不饱和的、部分或完全饱和的、单或多环的碳环(homocyclic)或含有杂原子O、N、S的杂环***，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A单或多取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，以及
n表示0、1、2、3、4，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
本发明基于这样的目标，发现具有宝贵性质的新化合物，特别是能够用于药物制备的那些。
已经发现，式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体在被良好耐受的同时，具有宝贵的药理学性质，因为它们具有对中枢神经***的作用。这些化合物特别是强大的血清素再摄取抑制剂(SSRI)。另外，它们是血清素能受体5-HT1A与5-HT2A的效应剂，并且表现5-HT1A-激动作用。
可以提供体外与上述受体相互作用的证据，例如下列参考文献所述：
5-HT1A：Cossery J.M.，Gozlan H.，Spampinato U.，Perdicakis C.，GuillaumetG.，Pichat L.，Hamon M.，1987.The selective labeling of central 5-HT1A re-ceptor binding sites by[3H]5-methoxy-3-(di-n-propylamino)chroman.Eur.J.Pharmacol.140，143-55.
5-HT2A：Klockow M.，Greiner H.E.，Haase A.，Schmitges C.-J.，Seyfried C.1986.Studies on the receptor profile of bisoprolol.Arzneimittelforschung36，197-200.
SSRI：Wong，DT，Bymaster，FP，Mayle，DA.Reid，LR，Krushinski，JH，Robertson，DW.LY248686，a new inhibitor of serotonin and norepinephrineuptake.Neuropsychopharmacology 8，23-33，1993
式I化合物及其生理学上可接受的盐可以用于预防或治疗中枢神经***疾病，其中与血清素能受体、特别是5-HT1A和/或5-HT2A的结合和/或血清素再摄取的抑制导致临床表现的改善。
因而，式I化合物适合于预防和治疗各种中枢神经***疾病，例如抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风或脑缺血、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
在治疗所述疾病时，也可以联合采用根据本发明的化合物和其他药理活性化合物。根据本发明的化合物与所述其他物质是同时或先或后给药的。
式I化合物及其盐和溶剂化物也适合作为其他药物活性成分的制备中间体。
本发明也涉及这些化合物的立体异构体(对映体及其外消旋物以及非对映体)、水合物和溶剂化物。化合物的溶剂化物被视为表示惰性溶剂分子向化合物的加合，这由它们的相互引力而形成。溶剂化物例如是一或二水合物或醇合物。
药学上可用的衍生物例如表示根据本发明的化合物的盐，也即所谓的前体药物化合物。前体药物衍生物表示这样的式I化合物，它们例如已用烷基或酰基、糖或寡肽修饰过，并且在生物体内迅速裂解，得到有效的根据本发明的化合物。
这些也包括根据本发明的化合物的生物可降解聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)所述。
本发明也涉及根据本发明的式I化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，比例例如为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的混合物。它们特别优选地是立体异构化合物的混合物。本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的酸加成盐。本发明也涉及这些化合物的溶剂化物，例如水合物或醇合物。
本发明也涉及制备式I化合物及其药学上可用的衍生物、盐和溶剂化物的方法，其特征在于进行下列反应步骤：
(a)就乙基吲哚原料的制备而言，使式VI的吲哚衍生物
Figure A20038010673700101
其中R1′和R1″具有如权利要求1所示含义，
与乙酰卤反应，后者在2-位被适合于亲核取代的离去基团R取代(例如Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟乙酸酯)，得到式V化合物
Figure A20038010673700111
然后，在还原为式IV化合物之后
Figure A20038010673700112
进一步氧化得到式III的乙基吲哚原料
Figure A20038010673700113
(b)就式I化合物的制备而言，在碱的存在下，使式III的甲酰吲哚原料，
其中R1′和R1″具有如权利要求1所示含义，R是适合于亲核取代的离去基团，例如Cl、Br、I、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯或三氟乙酸酯，
与式II的环胺化合物反应，
其中X、Ar和n具有如权利要求所示含义。
所得式I碱可以借助酸处理转化为它的盐之一。
本发明另外涉及式III的乙基吲哚化合物，它们是式I化合物的制备中间体化合物。
本发明也涉及作为药物的、根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物。
本发明同样涉及作为血清素再摄取抑制剂和血清素能受体5-HT1A与5-HT2A的效应剂的、根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物。
本发明同样涉及作为血清素再摄取抑制剂和血清素能受体5-HT1A与5-HT2A的效应剂预防或治疗各种中枢神经***疾病的、根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物，所述疾病例如抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
本发明此外涉及式I化合物在药物制备中的用途，特别是用于治疗基于血清素再摄取和/或血清素能受体、例如受体5-HT1A和/或5-HT2A功能障碍的疾病的药物。
本发明同样涉及根据权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，特别是用于制备预防或治疗这样的疾病的药物，其中血清素再摄取的抑制和/或存在于所述药物中的一种或多种活性成分与血清素能受体、例如受体5-HT1A和/或5-HT2A的结合导致临床表现的改善。
本发明此外涉及根据权利要求1的式I化合物和/或其生理学上可接受的盐或溶剂化物在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗各种中枢神经***疾病，例如抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
最后，本发明涉及药物组合物，包含式I化合物及其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂化物，和药物组合物的制备方法。
式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以存在各种立体异构形式。式I涵盖所有这些形式。
就所有可能出现一次以上的基团而言，例如A、R2或R3，它们的含义是彼此独立的。
A表示烷基，是直链(线性)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。
A优选地表示甲基，此外乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外优选地例如三氟甲基。
A非常特别优选地表示具有1-6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
A此外表示环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或2，6，6-三甲基二环-3.1.1-庚基，同样还有单或二环萜烯，优选对-薄荷烷、薄荷醇、蒎烷、冰片烷或樟脑，其中包括每一已知的立体异构形式，或者金刚烷基。就樟脑而言，它表示L-樟脑和D-樟脑。
Ar表示不饱和的、部分或完全饱和的、单或多环的碳环或含有杂原子O、N、S的杂环***，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A单或多取代。
特别优选的碳环***是未取代或取代的苯基、萘基或联苯，尤其优选苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-(三氟甲氧基)苯基，邻-、间-或对-氰基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(二氟甲氧基)苯基，邻-、间-或对-(氟甲氧基)苯基，此外优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基，2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯-苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三叔丁基苯基，此外优选2-硝基-4-(三氟甲基)苯基，3，5-二(三氟甲基)-苯基，2，5-二甲基苯基，2-羟基-3，5-二氯苯基，2-氟-5-或4-氟-3-(三氟甲基)-苯基，4-氯-2-或4-氯-3-(三氟甲基)-、2-氯-4-或2-氯-5-(三氟甲基)-苯基，4-溴-2-或4-溴-3-(三氟甲基)-苯基，对-碘苯基，2-硝基-4-甲氧基苯基，2，5-二甲氧基-4-硝基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，4-二甲基-3-硝基苯基，4-氟-3-氯苯基，4-氟-3，5-二甲基苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，2，4-二氯-5-甲基-苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，2-甲氧基-5-甲基苯基，2，4，6-三异丙基苯基，2-、3-或4-甲氧基羰基苯基，2-、3-或4-乙氧基羰基苯基，2-、3-或4-丙氧基羰基苯基，2-、3-或4-丁氧基羰基苯基，2-、3-或4-戊氧基羰基苯基，2-、3-或4-己氧基羰基苯基，2-、3-或4-甲氨基羰基苯基，2-、3-或4-乙氨基羰基苯基，2-、3-或4-丙氨基羰基苯基，2-、3-或4-丁氨基羰基苯基，2-、3-或4-戊氨基羰基苯基，2-、3-或4-己氨基羰基苯基，2，3-、2，4-或2，5-二甲氨基羰基苯基，2，3-、2，4-或2，5-二乙氨基羰基苯基。
特别优选的杂环***是未取代或取代的吲哚、苯并呋喃、苯并二氧戊环、苯并二噁烯或苯并噻二唑。
Hal表示氟、氯、溴或碘，特别优选氟、氯或溴。
R1′、R1″各自彼此独立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，其中A、Hal和R2具有所述含义之一。R1′、R1″特别是氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、丁氨基羰基、戊氨基羰基或己氨基羰基。特别优选地，R1′是氰基，R1″同时是氢。
R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，其中A具有上述含义。
R3表示氢或A，其中A具有上述含义之一。R3优选地是氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。R3特别优选地是氢。
n是0、1、2、3、4。n优选地是0、1或2。n特别优选地是2。
本发明特别涉及这样的式I化合物，其中至少一个所述原子团具有上述优选含义之一。就给定的式I化合物而言，适用下列原则：越多的存在于其中的原子团具有优选的含义，该化合物总体上是越优选的。一些优选的化合物组可以表示为下列子式Ia至If，它们符合式I，其中没有更详细指定的原子团具有如式I所示含义，不过其中
在Ia中，R1′         表示氰基，
        R1″         表示氢，
        X             表示N，
        n             表示0、1或2；
在Ib中，R1′         表示氰基，
        R1″         表示氢，
        X             表示N，
        n             表示0、1或2，
        Ar            表示苯基，它是未取代的或者如权利要求1所示
        被取代；
在Ic中，R1′         表示氰基，
        R1″         表示氢，
        X             表示N，
        n              表示0、1或2，
        Ar             表示萘基，它是未取代的或者如权利要求1所示
        被取代；
在Id中，R1′          表示氰基，
        R1″          表示氢，
        X              表示N，
        n              表示0、1或2，
        Ar             表示吲哚基、苯并呋喃基或苯并二氧杂环戊烯基，
                       它们各自是未取代的或者如权利要求1所示被取代；
在Ie中，R1′  表示氰基，
        R1″  表示氢，
        X      表示N，
        n      表示0、1或2，
        Ar     表示苯并二噁烯基，它是未取代的或者如权利要
               求1所示被取代；
在If中，R1′  表示氰基，
        R1″  表示氢，
        X      表示N，
        n      表示0、1或2，
        Ar     表示苯并噻二唑基，它是未取代的或者如权利要
               求1所示被取代。
本发明特别涉及下列式I化合物：
a)3-{2-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈，和
b)3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
式I化合物和其制备原料是借助本身已知的方法制备的，如文献所述(例如标准著作，例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart；OrganicReactions，John Wiley&Sons，Inc.，New York)，确切而言在已知的和适合于所述反应的反应条件下进行。这里还可以采用本身、但这里未作更详细的解释已知的变化。
用于所要求保护的方法的原料还可以是就地生成的，不从反应混合物中分离它们，而是立即进一步转化为式I化合物。另一方面，逐步进行反应也是可能的。
式I的N-(吲哚乙基)环胺化合物可以优选地这样获得，使式III甲酰吲哚原料与式II环胺化合物反应如下：
将式II化合物与式III化合物和有机碱一起溶于惰性溶剂，随后在高温下搅拌。随后将反应混合物倒在冰上。抽吸滤出在此过程中生成的晶体，洗涤，可选地重结晶。
式III甲酰吲哚原料和式II环胺化合物一般是已知的和商业上可得到的；不是已知的式II和III化合物可以容易地类似于已知化合物加以制备。式III化合物3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈和式II化合物4-哌嗪-1-基苯并噻二唑的制备描述在实施例1和2中。式II化合物2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基哌嗪是商业上可得到的。
上述反应一般是这样进行的，即在惰性溶剂中，在酸结合剂的存在下，优选有机碱，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或者碱金属或碱土金属的其它弱酸盐，所述金属优选钾、钠、钙或铯。
适合于上述反应的惰性溶剂的实例有烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醚类，例如二***、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
根据所用的条件，上述反应的反应温度在约-10℃与200℃之间，正常情况下在60℃与180℃之间，优选在100℃与140℃，特别优选120℃之间。根据所使用的条件，反应时间在几分钟与数天之间。
所得式I碱可以用酸转化为有关的酸加成盐。适合于该反应的酸是生成生理学上可接受的盐的那些。因而，有可能使用无机酸，例如硫酸，氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，此外还有有机酸，具体为脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的话，借助强碱处理可以从盐中释放出式I游离碱，所述碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，只要没有其他酸性基团存在于分子中。
式I化合物此外可以这样获得，借助溶剂分解剂或氢解剂处理，从功能衍生物之一中释放出式I化合物。
溶剂分解或氢解所优选的原料是符合式I的那些，但是含有相应被保护的氨基和/或羟基，代替一个或多个游离氨基和/或羟基，优选地携带氨基保护基团代替H原子与N原子键合，特别是携带R′-N基团代替HN基团，其中R′表示氨基保护基团，和/或携带羟基保护基团代替羟基的H原子，例如符合式I的那些，但是携带-COOR″基团代替-COOH基团，其中R″表示羟基保护基团。
优选的原料还有噁二唑衍生物，它们能够转化为对应的脒基化合物。
大量——相同或不同的——被保护的氨基和/或羟基也有可能存在于原料的分子中。如果所存在的保护基团是不同于彼此的，那么它们在很多情况下都可以被选择性裂解。
术语“氨基保护基团″是已知的一般术语，涉及这样的基团，它们适合于保护(封闭)氨基免于化学反应，但是在分子另处进行完所需化学反应之后容易除去。这类基团的代表特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基团是在所需反应(或反应序列)之后被除去的，它们的类型和大小不是关键；不过，优选具有1-20个、特别是1-8个C原子的那些。术语“酰基″是在与本方法有关的最广泛意义上加以理解的。它包括从脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸衍生的酰基，特别是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这些酰基的实例有烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基；芳烷酰基，例如苯乙酰基；芳酰基，例如苯甲酰基、甲苯基；芳氧基烷酰基，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(苄酯基)、4-甲氧基苄氧基羰基、FMOC；芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基团是BOC和Mtr，此外还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
此外，游离氨基可以按常规方式用酰氯或酸酐酰化或者用未取代或取代的烷基卤烷基化，或者与CH3-C(＝NH)-OEt反应，反应有利地是这样进行的，在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF中，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60与+30℃之间的温度下进行。
术语“羟基保护基团″同样是已知的一般术语，涉及这样的基团，它们适合于保护羟基免于化学反应，但是在分子另处进行完所需化学反应之后容易除去。这类基团的代表是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。羟基保护基团的属性和大小不是关键，因为它们在所需的化学反应或反应序列之后仍被除去；优选具有1-20个、特别是1-10个C原子的基团。羟基保护基团的实例尤其有苄基、4-甲氧基苄基、对-硝基苯甲酰基、对-甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
式I化合物从它们的功能衍生物中释放出来——根据所使用的保护基团，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也可使用其他无机强酸，例如盐酸或硫酸，有机强羧酸，例如三氯乙酸，或者磺酸，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸。另外的惰性溶剂的存在是可能的，不过不总是必要的。适合的惰性溶剂优选地是有机的，例如羧酸，例如乙酸，醚类，例如四氢呋喃或二噁烷，酰胺，例如DMF，卤代烃，例如二氯甲烷，此外还有醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇，和水。上述溶剂的混合物此外也是适合的。TFA优选地使用过量，无需加入另外的溶剂，高氯酸优选地使用乙酸与70％高氯酸的9∶1混合物形式。裂解的反应温度有利地在约0与约50℃之间，优选在15与30℃之间(室温，RT)。
BOC、OBut和Mtr基团例如可以优选地用TFA在二氯甲烷中或者用大约3至5N HCl在二噁烷中于15-30℃下裂解除去，FMOC基团用大约5至50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液在15-30℃下裂解除去。
可氢解除去的保护基团(例如CBZ、苄基或者脒基从其噁二唑衍生物中的释放)例如可以这样裂解除去，在催化剂的存在下(例如贵金属催化剂，例如钯，有利地在载体上，例如碳)，用氢处理。适合于此的溶剂是上示那些，特别例如醇类，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。氢解一般是这样进行的，在约0与100℃之间的温度下，在约1与200巴的压力下，优选20-30℃和1-10巴。CBZ基团的良好氢解条件例如是在5至10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸铵(代替氢)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下进行。
酯可以被皂化，例如使用乙酸或者使用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二噁烷中，温度在0与100℃之间。
除去保护基团的其他方法例如描述在Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts：Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，John Wiley&Sons(1999)中。
由于它们的分子结构，根据本发明的式I化合物可以是手性的，因此可以存在各种对映形式。它们因此可以存在外消旋形式或旋光活性形式。由于根据本发明的化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能不同，使用对映体可能是理想的。在这些情况下，终产物或者甚至中间体可以借助本领域技术人员已知的化学、生物化学或物理手段分离为对映体化合物，或者甚至在合成中直接采用对映体的形式。
在外消旋胺的情况下，借助与旋光活性拆分剂的反应从混合物生成非对映体。适合的拆分剂的实例有旋光活性酸，例如R与S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各种旋光活性樟脑磺酸。借助旋光活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纤维素三乙酸酯或其他碳水化合物衍生物，或者固定在硅胶上的手性衍生化异丁烯酸酯聚合物)，对映体的色谱拆分也是有利的。适合于这种目的的洗脱剂是水性或醇性溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
拆分含有酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的巧妙方法是使用酶，特别是酯酶。
本发明此外涉及式I化合物和/或其生理学上可接受的盐在药物(药物组合物)制备中的用途，特别是借助非化学方法。这里，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体赋形剂或助剂、如果需要的话还有一种或多种其他活性成分一起制成适合的剂型。
这些组合物可以在人类或动物医学中用作药物。适合的赋形剂是有机或无机物质，它们适合于肠内(例如口服)、肠胃外或局部给药，不与新颖的化合物反应，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、凡士林。适合于口服给药的尤其有片剂、丸剂、包衣片、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、口服液或滴剂，适合于直肠给药的有栓剂，适合于肠胃外给药的有溶液，优选油类或水类溶液，此外还有悬液、乳液或植入物，适合于局部用药的有软膏剂、霜剂或粉剂。新颖的化合物也可以被冷冻干燥，所得冻干产物例如用于制备注射剂。所述组合物可以经过灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或大量其他活性成分，例如一种或多种维生素。
一般而言，根据本发明的物质是类似于已知的、商业上可得到的制剂给药的，剂量优选地在约100μg与100mg之间，特别是在1与40mg之间，以每个剂量单元计。每日剂量优选地在约1μg与1mg每kg体重之间。
每一患者个体的具体剂量依赖于多种因素，例如所用具体化合物的功效、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药的时间与方法、***速率、药物组合和疗法所针对的特定疾病的严重性。
口服给药是优选的。
本发明因而也涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
本发明此外涉及药物，包含至少一种式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
本发明也涉及套件(试剂盒)，由单独包装的下列成分组成：
(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和
(b)有效量的其他药物活性成分。
套件包含适合的容器，例如盒子、独立的瓶子、袋子或安瓿。套件例如可以包含单独的安瓿，分别含有有效量的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和有效量的其他药物活性成分的溶解或冻干形式。
本发明此外涉及式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物联合至少一种其他药物活性成分在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗各种中枢神经***疾病，例如抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
即使没有进一步的注解，假定本领域技术人员将能够在最宽广的范围中对上述说明加以利用。优选的实施方式因此应当仅被视为说明性公开，而绝非限制性的。
所得物质的表征例如可以借助ESI-MS(电喷雾电离-质谱(M+H)+)、元素分析、TLC(薄层色谱)和熔点测定来进行。上下文中的温度均以℃表示。元素值是根据盐酸盐计算的，另有说明除外。
实施例1：乙基吲哚原料3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
a)伴随充以氮气，首先向500ml 1，2-二氯甲烷加入50g(0.35mol)7-氰基吲哚，加入47.7g(0.42mol)2-氯乙酰氯的500ml 1，2-二氯乙烷溶液，将混合物冷却至-15℃。在所示温度下，加入56.3g(0.42mol)三氯化铝，将混合物搅拌另外2小时，然后温热至RT。随后将混合物倒在冰上，同时搅拌，抽吸滤出所沉淀的晶体。用水洗涤后，在100℃减压下进行干燥12小时。使60g所得晶体从300ml DMF中重结晶，得到20g米色晶体，在TLC/乙酸乙酯中表现0.4的Rf值。
[M+H]+219(ESI-MS)
b)将2g(9mmol)来自实施例1(a)的酰化吲哚与2.7g(23mmol)三乙基硅烷一起在20ml三氟乙酸中、在RT下搅拌96小时。将反应混合物倒入冰水中，用浓NaOH调至pH10。抽吸滤出所得结晶性原料，母液用乙酸乙酯萃取至耗尽。将有机相用浓盐酸酸化，用水萃取。弃去有机相，水相再次用浓NaOH调节至碱性，用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥和蒸发有机相后，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。所得浅白色油(约18g)在乙酸乙酯中表现0.6的Rf值。
[M+H]+207(ESI-MS)
c)将500mg(2.4mmol)按照实施例1(b)所得油溶于300ml CH2Cl2，向该溶液加入2.1g(24mmol)MnO2。将反应混合物在RT(室温)下搅拌12小时，通过硅藻土抽吸滤出，蒸发。残余物在该过程中变为固体。所得大约400mg结晶3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈在甲苯/甲醇/三乙胺＝7∶2∶1薄层***中表现0.1的RF值。
[M+H]+205(ESI-MS)
实施例2：哌嗪原料4-哌嗪-1-基苯并噻二唑的合成
a)将商业上可得到的4-硝基苯并噻二唑(105g，0.58mol)溶于2L乙醇，加入400ml冰乙酸。将溶液温热至50℃。在该温度下，历经1小时分批加入110g(0.3mol)铁屑。当加入完全时，将混合物在回流下加热6小时。当TLC显示转化完全时，将混合物冷却，过滤，浓缩滤液，在3L水与3L叔丁基甲基醚之间分配。萃取至耗尽后，将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠和活性炭干燥。所得残余物(55g)随后经过1kg硅胶色谱处理，用二氯甲烷洗脱，得到约50g 4-氨基苯并噻二唑，熔点为67℃。
b)将3g(19.8mmol)按照实施例2(a)所制备的胺、5.5g(30.2mmol)双(2-氯乙基)氯化铵和4.5ml(26.5mmol)N-乙基二异丙胺溶于25ml氯苯，在150℃下加热30小时。蒸馏除去溶剂后，将残余物与50ml甲醇搅拌，过滤，蒸发残余物。得到1.5g所需哌嗪，熔程为242-245℃，从丙酮中结晶。
实施例3：3-{2-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基] 乙基}-1H-吲哚-5-甲腈的合成
将1g(5mmol)按照实施例1所得3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈、1.3g(5mmol)商业上可得到的2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基哌嗪和1.9g(15mmol)乙基二异丙胺在120℃于50ml N-甲基吡咯烷酮中搅拌12小时。进行后处理，将反应混合物滴加到冰水中，用氢氧化钠溶液调至pH10，在此期间有米色晶体沉积出来。将混合物在RT下搅拌另外1小时，抽吸滤出晶体，风干10小时。随后将晶体溶于乙酸乙酯，用水洗涤，滤出盐后，用硫酸钠干燥，蒸发。残余物经过硅胶柱色谱处理，用乙酸乙酯/甲醇9∶1洗脱。蒸发产物部分，将所得残余物溶于丙酮。向该溶液滴加盐酸(c＝1mol/l)，直至pH达到3。抽吸滤出所得黄色晶体，用丙酮洗涤，风干，得到约0.5g褐色晶体，在乙酸乙酯/甲醇8∶2薄层色谱***中表现0.5的Rf值，熔点为277.5-278.5℃。[M+H]+389(ESI-MS)
元素分析：  C     H    Cl    N
理论值：     65.01   5.93   8.34    13.18
实测值：     63.8    5.8    8.81    2.8
实施例4：3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-
吲哚-5-甲腈的合成
将300mg(1.5mmol)按照实施例1所得3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈和300mg(1.6mmol)按照实施例2所得4-哌嗪-1-基苯并噻二唑在120℃于200ml N-甲基吡咯烷酮中搅拌36小时。如实施例3所述处理后，得到约15mg黄色晶体，在乙酸乙酯/甲醇8∶2中表现0.5的Rf值。
[M+H]+389(ESI-MS)
元素分析：C     H     Cl   N     S
理论值：   59.35   4.98    8.34   19.78   7.55
实测值：   57.8    5.1     ----   18.8    6.2
实施例5：其他式I化合物的合成
类似于实施例3和4，从3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈与相应式II哌嗪衍生物的反应得到下列根据本发明的式I化合物：
Figure A20038010673700251
Figure A20038010673700271
Figure A20038010673700281
Figure A20038010673700291
Figure A20038010673700311
实施例6：受体结合研究
以两种式I化合物为例，下面给出利用最初所述测试***所测定的受体结合常数：
  a)3-{2-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈
  SSRI   11nmol/l
  5-HT1A   17nmol/l
  5-HT2A   11nmol/l
  b)3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-)乙基]-1H-吲哚-5-甲腈
  SSRI   4.3nmol/l
  5-HT1A   110nmol/l
  5-HT2A   7.3nmol/l
下列实施例涉及药物组合物。
实施例A：注射小瓶剂
将100g式I活性成分与5g磷酸氢二钠的3L重蒸馏水溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，转移至注射用小瓶内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
实施例B：栓剂
将20g式I活性成分与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具内，冷却。每支栓剂含有20mg活性成分。
实施例C：溶液
制备1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g NaH2PO4·12H2O与0.1g苯扎氯铵的940ml重蒸馏水溶液。调节pH至6.8，将溶液加至1L，照射灭菌。该溶液可以用作滴眼剂。
实施例D：软膏剂
将500mg式I活性成分与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石与0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规方式压制成片，以便每片含有10mg活性成分。
实施例F：包衣片
类似于实施例E压制片剂，随后按常规方式包以蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶与染剂的片衣。
实施例G：胶囊剂
将2kg式I活性成分按常规方式装入硬明胶胶囊内，以便每粒胶囊含有20mg活性成分。
实施例H：安瓿剂
将1kg式I活性成分的60L重蒸馏水溶液无菌过滤，转移至安瓿内，在无菌条件下冷冻干燥，在无菌条件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。

Claims (21)

1、式I化合物
其中
R1′，R1″各自彼此独立地表示H、CN、Hal、A、OA、OH、COR2、CH2R2，
R2表示OH、OA、NH2、NHA或NA2，
R3表示H或A，
X表示N或CH，
A表示具有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基团代替，和/或1-7个H原子也可以被F代替，
Ar表示不饱和的、部分或完全饱和的、单或多环的碳环或含有杂原子O、N、S的杂环***，它是未取代的或者被Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SO2A单或多取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，以及
n表示0、1、2、3、4，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
2、根据权利要求1的式I的子式Ia化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，以及
n   表示0、1或2；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
3、根据权利要求1的式I的子式Ib化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，
n   表示0、1或2，以及
Ar  表示苯基，它是未取代的或者如权利要求1所述被取代；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
4、根据权利要求1的式I的子式Ic化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，
n   表示0、1或2，以及
Ar  表示萘基，它是未取代的或者如权利要求1所述被取代；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
5、根据权利要求1的式I的子式Id化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，
n   表示0、1或2，以及
Ar  表示吲哚基、苯并呋喃基或苯并二氧杂环戊烯基，它们各自是未取代的或者如权利要求1所述被取代；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
6、根据权利要求1的式I的子式Ie化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，
n   表示0、1或2，以及
Ar  表示苯并二噁烯基，它是未取代的或者如权利要求1所述被取代；
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
7、根据权利要求1的式I的子式If化合物，其中
R1′表示氰基，
R1″表示氢，
X   表示N，
n   表示0、1或2，以及
Ar  表示苯并噻二唑基，它是未取代的或者如权利要求1所述被取代，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
8、根据权利要求1的式I化合物，选自由下列化合物组成的组：
a)3-{2-[4-(2，3-二氢苯并-1，4-二噁烯-5-基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-5-甲腈，和
b)3-[2-(4-苯并-1，2，5-噻二唑-4-基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲腈，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
9、制备根据权利要求1-8一项或多项的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体的方法，其特征在于
使式III的甲酰吲哚原料
Figure A2003801067370005C1
其中R是适合于亲核取代的离去基团，R1′和R1″具有如权利要求1所示含义，
与式II的环胺化合物反应，
Figure A2003801067370005C2
其中X、Ar和n具有如权利要求所示含义。
10、作为血清素再摄取抑制剂和血清素能受体5-HT1A与5-HT2A的效应剂的、根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物及其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体。
11、作为药物的、根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物。
12、药物，包含至少一种根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和可选的赋形剂和/或助剂。
13、药物，包含至少一种根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和至少一种其他药物活性成分。
14、根据权利要求1至8一项或多项的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗这样的疾病，其中血清素再摄取的抑制和/或存在于所述药物中的一种或多种活性成分与血清素能受体5-HT1A和/或5-HT2A的结合导致临床表现的改善。
15、根据权利要求1至8一项或多项的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
16、药物组合物，以含有至少一种根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物为特征。
17、制备根据权利要求16的药物组合物的方法，其特征在于将至少一种根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或助剂一起制成适合的剂型。
18、套件(试剂盒)，由单独包装的下列成分组成：
(a)有效量的根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体，包括它们任意比例的混合物，和
(b)有效量的其他药物活性成分。
19、根据权利要求1至8一项或多项的式I化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体、包括它们任意比例的混合物联合至少一种其他药物活性成分在药物制备中的用途，所述药物用于预防或治疗抑郁、运动障碍、帕金森氏病、痴呆、中风、精神***症、阿尔茨海默氏病、利维体性痴呆、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、焦虑、学习与记忆减退、疼痛、睡眠障碍和神经变性疾病。
20、式III的中间体化合物
其中R是适合于亲核取代的离去基团，R1′和R1″具有如权利要求1所示含义，
及其盐。
21、根据权利要求20的式III中间体化合物，由3-(2-氯乙-1-基)-1H-吲哚-5-甲腈及其盐组成。
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