CN1692116A - 腺苷A2a受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有结构式(A)的化合物，包括该化合物的可药用盐或溶剂化物，其中X、Y、Q和R同说明书中的定义；该化合物的药物组合物；通过对需要治疗的患者施用本发明化合物治疗中枢神经***疾病的方法；以及制备本发明化合物的方法。

Description

腺苷A2a受体拮抗剂
相关申请的交叉参考
本申请要求对于2001年11月30日提交的美国临时申请60/334,342的优先权。
发明背景
本发明涉及腺苷A2a受体拮抗剂，该化合物在治疗中枢神经***疾病，特别是帕金森病中的应用，以及含该化合物的药物组合物。本发明还涉及制备本发明的嘧啶衍生物的方法。
已知腺苷是多种生理功能的内源性调节剂。就心血管***而言，腺苷是一种强的血管扩张剂和心抑制剂。对于中枢神经***，腺苷诱发镇静、抗焦虑和抗癫痫作用。对于呼吸***，腺苷诱发支气管收缩。对于肾脏***，它发挥双相作用，包括在低浓度时血管收缩和高剂量时血管扩张作用。腺苷对于脂肪细胞起脂解抑制剂作用，而对于血小板起抗聚集剂作用。
腺苷的作用是通过与不同的膜特异性受体的相互作用而被介导的，这些受体属于G蛋白偶联受体家族。生物化学及药理研究与分子生物学的进展一起，已经鉴别出至少4种腺苷受体亚型：A1、A2a、A2b和A3。A1和A3是高亲合性受体，抑制腺苷酸环化酶的活性，A2a和A2b是低亲合性受体，激发同一酶的活性。还鉴定了能作为拮抗剂与A1、A2a、A2b和A3受体相互作用的腺苷类似物。
A2a受体的选择性拮抗剂具有药理重要性，因为它们的副作用小。在中枢神经***中，A2a拮抗剂能具有抗抑郁药的性能并且激发认知功能。另外，已有数据表明，在基底神经节中存在高密度的A2a受体，已知它们对控制运动很重要。因此，A2a拮抗剂能改善由于神经变性疾病(例如帕金森病，老年痴呆症如阿尔茨海默病的情形，以及器质性精神病)引起的运动功能损害。
已发现一些与黄嘌呤有关的化合物是A1受体的选择性拮抗剂，而一些黄嘌呤和非黄嘌呤化合物具有高的A2a亲合性和对A2a优于A1的不同程度的选择性。在例如WO 95/01356、US 5,565,460、WO 97/05138和WO 98/52568中曾公开了在7位上带有不同取代基的***并嘧啶腺苷A2a受体拮抗剂。
发明概要
本发明涉及具有结构式A的化合物
Figure A0282378200171
或其可药用盐或溶剂化物，其中：
R是选自R1-呋喃基-，R1-噻吩基-，R1吡啶基-，R1-噁唑基-，R1-吡咯基-和R2-芳基-；
X是-(CH2)n-；
Y是在其两个相邻的碳原子上稠合着一个芳基或杂芳基部分的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚基，其中X是与哌啶基、吡啶烷基或氮杂环庚基的氮原子相连；
Q是1-4个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、CF3、CN、卤素、NO2、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、NH2SO2-和羟基；
n是1至4；
R1是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素和NO2；和
R2是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素、NO2、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。
本发明的另一方面涉及含有一种或多种式A化合物，并优选含有一种或多种可药用载体的药物组合物。该药物组合物优选含有治疗有效量的一种或多种式A化合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有一种或多种式A化合物和与其组合或联合的一种或多种已知可用于治疗帕金森病的药剂，并优选含有一种或多种可药用的载体。该药物组合物优选含有治疗有效量的一种或多种式A化合物。
本发明的另一方面涉及治疗诸如抑郁、认知疾病和神经变性病等中枢神经***疾病的方法，这些疾病包括帕金森病、老年疾呆症或器质性精神病，或中风，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。该方法优选用于治疗帕金森病，包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。所施用的一种或多种式A化合物的数量优选是一种或多种式A化合物的治疗有效量。
本发明的另一方面涉及治疗帕金森病的方法，其中包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物与一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂(例如多巴胺、多巴胺能激动剂、B型单胺氧化酶抑制剂(MAO-B)、DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂的组合或联合物。所施用的一种或多种式A化合物的数量优选为一种或多种式A化合物治疗有效量。在本发明的这一方面，一种或多种式A化合物和一种或多种其它抗帕金森病药剂可以在分离的剂型中同时服用、并行服用或顺序服用。
另外，本发明的又一方面涉及一种试剂盒，其中含有用来组合治疗帕金森病的药物组合物，该组合物含有一种或多种式A化合物、一种或多种可药用载体和一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂。
发明详述
本发明涉及具有结构式A的化合物
Figure A0282378200181
其中R、X、Y和Q同以上的定义。
在一项优选的实施方案中，Y是
或
Figure A0282378200183
或
Figure A0282378200184
其中A1是N-X，A2和A3各为CR4R5；或A1和A3各为CR4R5，A2是N-X；或者A1和A2各为CR4R5，且A3为N-X；
A4是CR4R5；
Z1、Z2、Z3或Z4可以相同或不同，各自独立地选自N和CR3，条件是Z1、Z2、Z3或Z4中的0-2个是N，其余的是CR3；
Z5是NR5，O，S或CR4R5；
Z6是N或CR3；
Z7是N或CR3；
m是从0到2的整数；
R3是选自氢、环烷基、氨基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、CF3、CN、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氧基、、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氨基、、C1-C6烷基磺酰氨基、、C1-C6烷氨基磺酰基、、C1-C6二烷基氨基磺酰基、NH2-SO2-和羟基；
R4是选自氢、羟烷基、芳基、芳烷基、、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、CF3、CN、卤素、羟基和NO2；和
R5是氢或C1-C6烷基。
在本文中使用时，除非另外说明，以下术语按下面的定义使用。
“患者”包括人和动物。
“哺乳动物”指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指脂族烃基，它可以是直链或支链，链中含约1-20个碳原子。优选的烷基在链中含约1-12个碳原子。更优选的烷基在链中含约1-6个碳原子。支链意味着在烷基直链上连结着一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。“低级烷基”指在链中含有约1-6个碳原子的烷基，它可以是直链或支链。术语“取代的烷基”是指该烷基可以被一个或多个取代基取代，备取代基可以相同或不同，独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“卤基”指氟、氯、溴或磺基团。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟和氯。
“卤素”指氟、氯、溴或磺。优选的是氟、氯或溴，更优选的是氟或氯。
“烷氧基”指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。合适的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。与母体部分的键合是通过醚氧原子。
“环系取代基”是指连接到芳族或非芳族环系上并取代该环系上一个可利用的氢的取代基。环系取代基可以相同或不同，各自独立地选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳基烷氧羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、芳基烷硫基、杂芳基烷硫基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，独立地选自氢、烷基、芳基和芳烷基。
“环烷基”是指含有约3-10个碳原子，优选约5-10个碳原子的非芳族的单环系或多环系。优选的环烷基环含约5-7个环原子。环烷基可以任选地被一个或多个“环系取代基”取代，这些取代基可以相同或不同，其定义如上。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片基、金刚烷基等。
“芳基”是指含约6-14个碳原子，优选约6-10个碳原子的芳族单环或多环环系。芳基可以任选地被一个或多个如上定义的相同或不同的“环系取代基”取代。合适的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“芳烷基”指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基的定义如上。优选的芳烷基包含一个低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯基乙基和萘甲基。与母体部分的键合是经由烷基。
杂芳基是指由1-9个碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原子组成的5-10个原子的单环、双环或苯并稠合的杂芳族基团，条件是，该环不包含相邻的氧和/或硫原子。碳原子或杂原子可任选地被取代。还包括环氮原子的N-氧化物。单环杂芳基的实例是吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和***基。双环杂芳基的实例是二氮杂萘(例如1.5或1.7二氮杂萘)基、咪唑并吡啶基、吡啶并[2.3]咪唑基、吡啶并嘧啶基和7-氮杂吲哚基。苯并稠合的杂芳基的实例是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即，硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基和苯并呋喃基。所有的位置异构物均在考虑之内，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
术语“任选被取代的”指用特定的基团、基或部分任选进行的取代。
“组合物”一词包括了含有特定数量的特定组分的产物，以及由特定组分按特定数量组合直接或间接形成的任何产物。
本发明化合物的前药和溶剂化物也在本发明考虑之列。这里使用的“前药”一词代表作为药物前体的一种化合物，在试验者服用后，通过代谢或化学过程发生化学转化，产生式A化合物或其盐和/或溶剂化物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)， 14，ACS Symposium Series，和Edward B.Roche编著的Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中提供了对前药的讨论，这两本书都在本发明中引用作为参考。
“溶剂化物”是指本发明化合物与一个和几个溶剂分子的物理结合体。这种物理结合包括不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键。在一些情形，溶剂化物能被分离，例如在一个或多个溶剂分子被结合在晶态固体的晶格内的情形。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物两种情形。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水化物”是其中的溶剂分子为水的溶剂化物。
这里使用的“有效量”或“治疗有效量”是指足以治疗中枢神经***疾病(例如抑郁，认知性疾病和神经变性疾病，例如帕金森病、老年痴呆症和器质性精神病)的一定数量。在单位剂量制剂中活性化合物的治疗有效量优选为约0.1-1000mg，更优选为约1-300mg。
式A化合物形成的盐也在本发明的范围之内。这里提到的式A化合物，除非另外说明，应理解为包括其盐。这里所用的“盐”一词代表与无机和/或有机酸形成的酸式盐，及与无机和/或有机碱形成的碱或盐。此外，若式A化合物既含有碱性部分，例如但不限于吡啶或咪唑，又含有酸性部分，例如但不限于羧酸，则可以形成两性离子(“内盐”)，它也包括在这里所用的术语“盐”之内。可药用的(即，无毒和生理上可接受的)盐是优选的盐，但其它盐也可使用。式A化合物的盐可以通过例如式A化合物与一定数量(例如等当量)的酸或碱在介质(例如盐于其中沉淀的介质)中反应得到，或在水基介质中反应后冷冻干燥得到。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、无冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水扬酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本发明所述的那些)、酒石酸盐、硫氢酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。另外，一般认为适合用于由碱性药用化合物形成可药用盐的酸在例如
S.Berge et al.Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics.(1986) 33 201-217；Anderson et al，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和 TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)中有讨论。这些内容在这里引用作为参考。
碱性盐的实例包括铵盐，碱金属盐(例如钠、锂和钾盐)，碱土金属盐(如钙和镁盐)，与有机碱(例如有机胺，比如二苯甲基乙二胺、二环己基胺，海巴胺(由N，N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁胺)形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含氮的碱性基团可以用例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯)、长链卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等试剂及其它化合物季铵化。
所有这些酸式盐和碱式盐都打算作为本发明范围内的可药用盐，而且就本发明而言，所有的酸式和碱式盐都被认为与游离形式的相应化合物等效。
式A化合物及其盐、溶剂化物和前药可以以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这些互变异形式都打算作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括该化合物的盐、溶剂化物和前药及该前药的盐和溶剂化物)的所有主体异构物(例如，几何异构物、旋光异构物等)，例如由于各种取代基上的不对称碳原子而可能存在的异构物，包括对映体形式(即使没有不对称碳原子也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，都被考虑在本发明的范围之内。本发明化合物的各个立体异构物可以是例如基本上不含其它异构物，或者可以是混合成外消旋物，或与所有其它的或其它选择出的立体异构物混合。本发明化合物的手性中心可以具有IUPAC 1974年建议所定义的S或R构型。“盐”、“溶剂化物”、“前药”等术语的使用同样适用于本发明化合物的对映异构物、立体异构物、旋转异构物、互变异构物、外消旋物或前药的盐、溶剂化物和前药。
本发明化合物的非限制性实例包括但不限于选自下表的化合物
Figure A0282378200241
Figure A0282378200251
Figure A0282378200271
Figure A0282378200281
Figure A0282378200291
在一项优选的实施方案中，本发明化合物的A2a Ki≤20nM，A1/A2a≥40。A2a Ki是表示化合物对腺苷A2a受体的结合亲和性的结合常数。数低越低表示结合亲和性越大。A1/A2a是A1 Ki与A2a Ki的比值。此比值表示化合物与腺苷A2a受体的结合相对于与腺苷A1受体的结合的选择性。
此实施方案中化合物的非限制性实例包括选自下表的化合物
Figure A0282378200301
Figure A0282378200321
在一项更优选的实施方案中，本发明化合物的A2aKi≤10nM，A1/A2a≥80。该实施方案中的化合物的非限制性实例包括选自下表的化合物
Figure A0282378200332
Figure A0282378200341
在一项更为优选的实施方案中，本发明化合物A2a Ki≤5nM，A1/A2a≥100。该实施方案中化合物的非限制性实例包括选自下表的化合物。
这些化合物在A2a受体上具有拮抗剂活性，可用于治疗帕金森病和抑郁症。它们可以单独使用，与多巴胺能试剂例如L-DOPA或罗匹尼罗组合使用或联合使用。它们也可以与已知的抗抑郁治疗药物一起使用。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有一种或多种式A化合物，优选与一种或多种可药用的载体一起。该药物组合物优选含治疗有效量的一种或多种式A化合物。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有一种式A化合物和与其组合或联合的已知可用于治疗帕金森病的一种或多种药剂，优选与一种或多种可药用的载体一起。最好是该药物组合物含有治疗有效量的一种或多种式A化合物。
本发明的另一方面涉及一种治疗中枢神经***疾病，例如抑郁症、认知性疾病和神经变性疾病(例如帕金森病、老年疾呆症或器质性精神病)或中风的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。优选该方法用于治疗帕金林病，包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物。最好是，所施用的一种或多种式A化合物的数量是一种或多种式A化合物的治疗有效量。
本发明的另一方面涉及一种治疗帕金森病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种式A化合物与一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂(例如多巴胺、多巴胺能激动剂、B型单胺氧化酶(MAO-B)、DOPA脱羧酶抑制剂(DCI)或儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂)的组合或联合体。该一种或多种式A化合物的数量优选是一种或多种式A化合物的治疗有效量。在本发明的这一方面，一种或多种式A化合物和一种或多种其它的抗帕金森病药剂可以在分离的剂型中同时、并行或顺序地给药。
本发明的再一方面涉及一种试剂盒，其中含有用于组合治疗帕金森病的药物组合物，该组合物中含有一种或多种式A化合物，一种或多种可药用的载体，以及一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂。
为了由本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含大约5-70％的活性组分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖等。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可以作为适合口服的固体剂型使用。
为制备检测，先将一种低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯混合物或可可酯熔化，利用搅拌将活性成分均匀地分散于其中。随后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中冷却并固化。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂包括溶液和粉末形式的固体，它可以与可药用的载体例如惰性压缩气组合。
还包括准备在使用前不久转化成用于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。所述液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可以是可透皮释放的。透皮组合物可采用霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可以像本领域用于此目的的常规作法一样，包含在基质型或贮库型透皮贴剂中。
本发明化合物优选口服给药。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式中，制剂被再分成含有适量(例如达到所要求目的的有效数量)活性组分的单位剂量。
单位剂量制剂中活性化合物之量可以根据具体用途从约0.1至1000mg，更优选从约1至300mg变动或调节。
使用的准确剂量可根据患者的需要和所治疗的病症的严重程度而变化。各个具体情况下适当剂量的确定是在本领域的技能范围之内。一般来说，治疗开始时先用少于该化合物最佳剂量的较小剂量。然后，以小的增量加大剂量，直到达到在该条件下的最佳效果。为方便起见，总日剂量在需要时可以再分割，一天内几次给药。本发明化合物及其可药用盐的给药量和频度应根据责任医师考虑诸如患者的年龄、状况和身材等因素及所治疗的症状的严重程度后的判断进行调节。
式A化合物是用以下反应方案图中所示方法制备：
方案1
Figure A0282378200371
苄基哌啶酮用氨基丙烯醛环化，形成苄基保护的四氢二氮杂萘。氢解后置换离去基团，得到所要的最终产物。
方案2
Figure A0282378200382
二氮杂萘季铵化后进行还原，得到苄基保护的四氢化二氮杂萘。氢解后置换离去基团，得到所要的最终产物。
方案3
二炔与乙炔进行[2+2+2]环化，得到苄基保护的二氢异吲哚。氢解后置换离去基团，得到所要的最终产物。
方案4
Figure A0282378200386
苯乙胺的Pictet-Spangler环化得到取代的四氢化异喹啉。置换离去基团后得到所要的最终产物。
实施例
以下实施例用于进一步说明本发明，但不意味着以任何方式限制本发明的有效范围。化合物29、41、44、45、47和49的侧链按照J.Heterocyel.Chem.1971，8，779中所述制备。化合物56和57的侧链由Across Organics USA(A Division of Fischer Scientificcompany，500 American Road，Morris Plains，NJ 07950)购得。
实施例1
Figure A0282378200392
步骤1：搅拌Pocl3(84ml，0.9mol)并冷却至5-10℃，同时逐滴加入DMF(17.8ml，0.23mol)。将混合物温热至室温(RT)，分批加入2-氨基-4，6-二羟基嘧啶(a)(14g，0.11mol)，在100℃加热5小时。减压去除多余的Pocl3，将残余物倒入冰水中，搅拌过夜。过滤收集固体，将干燥过的物质自过滤的乙酸乙酯(EtoAc)溶液中重结晶，得到醛(b)，其熔点230°(分解)。质谱：M+＝192。PMR(DMSO)：δ8.6(δ，2H)；δ10.1(S，1H)。
步骤2：将步骤1的产物(0.38g，2mmol)和2-糠酸酰肼(0.31g，25mmol)在含N，N-二异丙基乙胺(0.44ml，2.5mmol)的CH3CN(50ml)中于室温下搅拌过夜。脱除反应混合物的溶剂，残余物分配在乙酸乙酯和水中。有机层用MgSO4干燥，除去溶剂，残余物自CH3CN中重结晶，得到目标化合物(C)。质谱：MH+＝282。
步骤3：向步骤2产物(0.14g，0.5mmol)的热乙腈溶液中加入水合肼(75mg，1.5mmol)，回流1小时，冷却至室温，收集产物(d)。质谱：MH+＝260。
步骤4：将步骤3的产物(5.4g，0.021mol)在六甲基二硅氮烷(100ml)和N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(35ml)的混合物中在120℃加热过夜。减压除去挥发物，将残余物在热水中浆化，得到固体沉淀。自80％乙酸水溶液中重结晶，得到标题化合物。M.P.＞300℃。质谱：MH+＝242。
步骤5：将步骤4的产物(6.0g，25mmol)、乙二醇二甲苯磺酸酯(11.1g，30mmol)和NaH(60％油溶液，1.19g，30mmol)在无水DMF(30ml)中混合，在氮气下搅拌24小时并过滤，得到化合物1固体(PMR，在DMSO中：δ4.47+4.51＝三峰，8.03S)。滤液经色谱法分离出另外的物质。
实施例2
向化合物1(0.34mmol)在无水DMF(6.0ml)的溶液中加入二氢异吲哚2(0.85mmol)，将溶液在90℃搅拌16小时。二氢异吲哚2是购自Acros Organics。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂，向残余物中加入(20ml)，用二氯甲烷(3×35ml)萃取(3×35ml)，用盐水洗(15ml)。合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.16(s，1H)，8.12(bs，2H)，7.94(s，1H)，6.72(m，1H)，7.12-7.21(m，5H)，4.41(t，2H)，3.90(s，4H)，3.15(t，2H)；MS(LRMS)C20H18N8O理论值386，实验值m/z(M+H)387.
实施例3
向化合物4(0.42mol)在无水DMF(6.0ml)中的溶液加入二氢异吲哚2(1.05mmol)，将溶液在90℃搅拌16小时。化合物4是利用与实施例1中制备化合物1相似的步骤制备的。二氢异吲哚2购自AcrosOrganics。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。向残余物中加水(20ml)，用二氯甲烷萃取(3×35ml)，用盐水(15ml)洗。合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物5。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(m，2H)，8.19(s，1H)，8.08(bs，2H)，7.52(m，3H)，7.14-7.17(m，4H)，4.42(t，2H)，3.90(s，4H)，3.2(t，2H)：MS(LRMS)C22H20N8理论值396，实验值m/z(M+H)397.
实施例4
向化合物1(0.34mmol)在无水DMF(6.0ml)中的溶液加入3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘(0.85mol)，溶液在90℃搅拌16小时。3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘6的合成在Chem.Pharm.Bull，1984，32，2522中有说明，其内容到这里引用作为参考。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。向残余物中加水(20ml)，用二氯甲烷(3×35ml)萃取，用盐水(15ml)洗。合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％ MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物7。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，8.10(bs，2H)，7.95(s，1H)，7.21(d，2H)，6.72(s，1H)，4.43(t，2H)，3.61(s，2H)，2.94(t，2H)，2.74-2.82(m，4H)，2.18(s，3H)；MS(LRMS)C21H21N9O理论值415，实验值m/z(M+H)416.
实施例5
向化合物4(0.42mol)在无水DMF(6.0ml)中的溶液加入3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘6(1.05mmol)，将溶液在90℃搅拌16小时。3-甲基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氢杂萘6的合成在Chen.Pharm.Bull.1984，32，2522中有说明，其内容被引用作为参考。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。向残余物中加水(20ml)，用二氯甲烷(3×35ml)萃取，用盐水(15ml)洗。将合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.21(m，2H)，8.18(s，1H)，8.12(s，1H)，8.02(bs，2H)，7.52(m，3H)，7.23(s，1H).4.42(t，2H)，3.62(s，2H)，2.96(t，2H)，2.79-2.81(m，4H)，2.19(s，3H)；MS(LRMS)C23H23N9理论值425，实验值m/z(M+H)426.
实施例6
Figure A0282378200422
向化合物1(0.15g)在无水DMF(6.0ml)中的溶液加入1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘9(0.85mmol)，将溶液在90℃搅拌16小时。
1，2，3，4-四氢-1，6-二氮杂萘9的合成在Chem.Pharm.Bull.1984，32，2522中有说明，其内容引用作为参考。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。向残余物中加水(20ml)，用二氯甲烷(3×35ml)萃取，用盐水(15ml)洗。合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，滤液减压蒸发。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.34(d，1H)，8.15(s，1H)，8.1(bs，2H)，7.93(s，1H)，7.42(d，1H)，7.21(s，1H)，7.12(m，1H)，6.72(s，1H)，4.42(t，2H)，3.66(s，2H)，2.98(t，2H)，2.81(m，4H)；MS(LRMS)C20H19N9O理论值401，实验值m/z(M+H)402.
实施例7
向化合物1(0.34mmol)在无水DMF(6.0ml)中的溶液加入1，2，3，4-四氢吡啶并[4，3b]-[1，6]-二氮杂萘11(0.85mmol)，将溶液在90℃搅拌16小时。1，2，3，4-四氢吡啶并-[4，3b]-[1，6]-二氮杂萘11购自Matrix Scientific。将反应混合物冷却至室温，减压除去溶剂。向残余物中加水(20ml)，用二氯甲烷(3×35ml)萃取，用盐水(15ml)洗。合并的有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用柱色谱法在硅胶上纯化，用5％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到目标化合物12。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，8.59(d，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(bs，2H)，7.90(s，1H)，7.72(d，1H)，7.18(s，1H)，6.69(m，1H)，4.51(t，2H)，3.91(s，2H)，3.05(m，4H)，2.96(t，2H)；MS(LRMS)C23H20N10O理论值452，实验值m/z(M+H)453.
实施例8
用以下的体外和体内试验测定本发明化合物的药理活性，以测定A2a受体活性。
人腺苷A 2a 和A 1 受体竞争结合试验方案
膜源：
A2a：人A2a腺苷受体膜，目录号#RB-HA2a，Receptor Biology，Inc.，Beltsville，MD。在膜稀释缓冲液(见下)中稀释至17μg/100μl。
试验缓冲液：
膜稀释缓冲液：Dulbecco磷酸缓冲盐水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2。
化合物稀释缓冲液：Dubecco磷酸缓冲盐水(Gibco/BRL)+10mMMgCl2，补加1.6mg/ml甲基纤维素和16％DMSO。每天临时配制。
配体：
A2a：[3H]-SCH 58261，委托合成，Amersham pharmacia Biotech，Piscataway，NJ.在膜稀释缓冲液中配制1nM的贮备液。最终试验浓度为0.5nM。
A1：[3H]-DPCPX，Amersham pharmacia Biotech，Piscataway，NJ。在膜稀释缓冲液中配制2nM的贮备液。最终试验浓度为1nM。
非特异性结合：
A2a：为测定非特异性结合，加100nM CGS 15923(RBI，Naticx，MA)。在化合物稀释缓冲液中配制400μM的工作贮备液。
A1：为测定非特异性结合，加100μM NECA(RBI，Natick，MA)。在化合物稀释缓冲液中配制400μM的工作贮备液。
化合物稀释：
配制化合物在100％DMSO中的1mM贮备液。将化合物在稀释缓冲液中稀释，然后在从3μM至30PM的范围内于10个浓度下试验。工作贮备液是在化合物稀释缓冲液中配制成最终浓度的4倍。
试验步骤：
试验在深孔96孔板中进行。总试验体积为200μl。加入50μl化合物稀释缓冲液(总配体结合)，或50μl CGS 15923工作溶液(A2a非特异性结合)，或50μl NECA工作溶液(A1非特异性结合)，或50μl药物工作溶液。加入50μl配体贮备液([3H]-SCH 58261用于A2a，[3H]-DPCPX用A1)。加入含有合适受体的100μl稀释膜溶液，搅拌该混合物。将该混合物在室温下温育90分钟，然后用Brandel细胞收获器收取在Packard GF/B滤板上。加入45μl Microscint 20(Packard)，用Packard Topcount微闪烁计数器计数。通过用叠式曲线拟合程序(Excel)拟合顶替曲线来确定IC50值。Ki值用Cheng-Prusoff方程确定。
氟哌啶醇在大鼠中诱发的强直性昏厥
使用重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Calco，Italy)。通过皮下施用多巴胺受体拮抗剂氟哌啶醇(1mg/kg，sc)诱发僵直状态，90分钟后在垂直载网试验中试验该动物。为进行此试验，将鼠放在一只25×43有机玻璃笼的丝网盖上，该笼与桌面成大约70°角放置。鼠被放在载网上，四肢全都外伸(“蛙姿”)。来用这种不寻常的姿式对于此试验对强直性错厥的专一性是必不可少的。测定从鼠爪放上到最早的一只爪完全脱离所经过的时间(合宜的潜伏期)最多120秒。
按照0.03-3mg/kg的剂量，口服要评价的选择性A2a腺苷拮抗剂，1和4小时后对动物评分。
在另外的实验中，测定参考化合物L-DOPA(25、50和100mg/kg，ip)的抗僵直作用。
大鼠内侧前脑束区的6-OHDA损伤
在所有实验中均使用重275-300g的雄性成年Sprague-Dowley大鼠(Charles River，Calco，Como，Italy)。将鼠按每笼4只分组在受控温度和12小时明/暗循环下饲养，可自由接近食物和水。手术前一天对鼠禁食，水可自由接近。
按照Ungerstedt等(Brain Research，1971，6-OHDA and Cthecolamine Neurons，North Holland，Amsterdam，101-127)中所述方法，稍作修改，完成内侧前脑束的单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤。简言之，将动物用水含氯醛(400mg/kg，ip)麻醉并用地昔帕明(10mpk，ip)处理，30分钟后注射6-OHDA以阻断去甲肾上腺素能神经末梢对毒素的摄取。然后将动物放在一只立体定位框架内。使颅骨上的皮肤映出，根据Pellegrino等的图谱(Pellegrino L.J.，Pellegrino A.S.and Cushman A.J.，A  Stereotaxic Atlas of the Rat Brain.1979，New York：Plenum press)得到立体定位坐标(前卤后(AP)-2，2，前卤侧(ML)+1.5，硬脑膜腹侧(DV)7.8)。在颅骨内损伤部位之上形成一个牙钻孔，将连接在Hamilton注射器上的针头向下深入到左MFB中。然后将8μg的6-OHDA-HCl溶于4μl盐水中，盐水内含0.05％作为抗氧化剂的抗坏血酸，用输注泵以1μl/1min的恒定流速进行输注。再过5分钟后抽出针头，缝合手术伤口，令动物恢复2周。
损伤2周后，对鼠施用L-DOPA(50mg/kg，ip)加苄丝肼(25mg/kg，ip)，根据在自动旋转器上2小时试验中合格的全对侧旋转次数选择鼠(初步试验)。2小时内不显示至少200次全旋转的任何鼠都被排除在此试验之外。
选出的鼠在初步试验(最大多巴胺受体超敏性)3天后接受试验药物。新的A2a受体拮抗剂在注射亚阈值剂量的L-DOPA(4mpk，ip)加苄丝肼(4mpk，ip)前的不同时间(即，1，6，12小时)按0.1-3mg/kg的剂量水平口服给药，并评价旋转行为。

Claims (19)

1.一种结构式A化合物
或其可药用盐或溶剂化合物，其中：
R是选自R1-呋喃基-，R1-噻吩基-，R1吡啶基-，R1-噁唑基-，R1-吡咯基-和R2-芳基-；
X是-(CH2)n-；
Y是在其两个相邻的碳原子上稠合着一个芳基或杂芳基部分的哌啶基、吡咯烷基或氮杂环庚基，其中X是与哌啶基、吡啶烷基或氮杂环庚基的氮原子相连；
Q是1-4个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、环烷基、环杂烷基、氨基、芳基、芳烷基、杂芳基、烷基、CF3、CN、卤素、NO2、烷氧基、烷氧烷氧基、环烷基烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨磺酰基、二烷基氨基磺酰基、NH2SO2-和羟基；
n是1至4；
R1是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素和NO2；和
R2是1-3个相同或不同的取代基，它们独立地选自氢、烷基、CF3、卤素、NO2、烷氧基、酰氧基、烷氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、烷氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、氨基磺酰基和羟基。
2.权利要求1的化合物，其中Y是
或
Figure A028237820002C3
或
Figure A028237820002C4
其中A1是N-X，A2和A3各为CR4R5；或A1和A3各为CR4R5，A2是N-X；或者A1和A2各为CR4R5，且A3为N-X；
A4是CR4R5；
Z1、Z2、Z3或Z4可以相同或不同，各自独立地选自N和CR3，条件是Z1、Z2、Z3或Z4中的0-2个是N，其余的是CR3；
Z5是NR5，O，S或CR4R5；
Z6是N或CR3；
Z7是N或CR3；
m是从0到2的整数；
R3是选自氢、环烷基、氨基、芳基、杂芳基、C1-C6烷基、CF3、CN、卤素、NO2、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氧基、、C1-C6烷氧基、、C1-C6酰氨基、、C1-C6烷基磺酰氨基、、C1-C6烷氨基磺酰基、、C1-C6二烷基氨基磺酰基、NH2-SO2-和羟基；
R4是选自氢、羟烷基、芳基、芳烷基、、C1-C6烷基、、C1-C6烷氧基、CF3、CN、卤素、羟基和NO2；和
R5是氢或C1-C6烷基。
3.权利要求1的化合物，该化合物选自：
Figure A028237820005C1
Figure A028237820007C1
4.权利要求3的化合物，该化合物选自：
Figure A028237820012C1
5.权利要求4的化合物，该化合物选自：
Figure A028237820014C1
6.权利要求5的化合物，该化合物选自：
7.一种药物组合物，其中含有一种或多种权利要求1化合物。
8.权利要求7的药物组合物，其中还含有一种或多种可药用的载体。
9.权利要求7的药物组合物，其中权利要求1的化合物数量是治疗可接受量。
10.一种治疗中枢神经***疾病或中风的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种权利要求1化合物。
11.权利要求10的方法，其中的中枢神经***疾病是认知疾病或神经变性疾病.
12.权利要求11的方法，其中的中枢神经***疾病是帕金森病、老年疾呆症或器质性精神病。
13.一种药物组事物，其中含有一种或多种权利要求1化合物和一种或多种可用于治疗帕金森病的其它药剂。
14.权利要求13的药物组合物，其中的一种或多种可用于治疗帕金森病的其它药剂是选自L-DOPA，多巴胺能激动剂，MAO-B抑制剂，DOPA脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。
15.权利要求13的药物组合物，其中还含有一种或多种可药用的载体。
16.权利要求13的药物组合物，其中权利要求1的化合物的数量治疗可接受量。
17.一种治疗帕金森病的方法，包括对需要这种治疗的患者施用一种或多种权利要求1化合物和一种或多种可用于治疗帕金森病的其它药剂。
18.权利要求17的方法，其中可用于治疗帕金森病的一种或多种其它药剂是选自L-DOPA、多巴胺能激动剂、MAO-B抑制剂、DOPA脱羧酶抑制剂和COMT抑制剂。
19.一种含有用于组合治疗帕金病的药物组合物的试剂盒，其中该组合物含有一种或多种式A化合物，一种或多种可药用载体，和一种或多种可用于治疗帕金森病的药剂。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112469722A (zh) * 2018-07-23 2021-03-09 百济神州有限公司 作为a2a受体拮抗剂的吡唑并***并嘧啶衍生物

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100520907B1 (ko) * 2000-05-26 2005-10-11 쉐링 코포레이션 아데노신 Ａ2ａ수용체 길항제
US6964288B2 (en) * 2001-07-06 2005-11-15 Ksaria Corporation Apparatus and method for automated preparation of an optical fiber
KR100687954B1 (ko) 2001-10-15 2007-02-27 쉐링 코포레이션 아데노신 Ａ2ａ 수용체 길항제로서의이미다조（4,3-ｅ）-1,2,4-트리아졸로（1,5-ｃ） 피리미딘
AU2003245380A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use
US7414058B2 (en) 2002-12-19 2008-08-19 Schering Corporation Adenosine A2a receptor antagonists for the treatment of extra-pyramidal syndrome and other movement disorders
JP4800216B2 (ja) * 2003-10-24 2011-10-26 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｐ７０Ｓ６キナーゼモジュレーターおよび使用方法
PL1678182T3 (pl) * 2003-10-28 2007-05-31 Schering Corp Sposób wytwarzania podstawionych 5-aminopirazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]pirymidyn
MXPA06007102A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Schering Corp Composiciones farmaceuticas.
US7851478B2 (en) * 2005-06-07 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating movement disorder
ES2273599B1 (es) 2005-10-14 2008-06-01 Universidad De Barcelona Compuestos para el tratamiento de la fibrilacion auricular.
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US7691869B2 (en) 2007-03-30 2010-04-06 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Pyrrolotriazolopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and methods of treating conditions and diseases mediated by the adenosine A2A receptor activity
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
US8952011B2 (en) 2008-08-01 2015-02-10 Eye Therapies Llc Compositions and methods for the treatment of nasal conditions
US20100203165A1 (en) 2008-08-01 2010-08-12 Gerald Horn Compositions and methods for treatment of disorders or conditions of the eye
WO2010014552A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Alpha Synergy Development, Inc. Vasoconstriction compositions and methods of use
WO2010078430A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010114894A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Arqule, Inc. Substituted heterocyclic compounds
US8987270B2 (en) 2009-07-27 2015-03-24 Eye Therapies Llc Formulations of selective alpha-2 agonists and methods of use thereof
CA2782872A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alpha Synergy Development, Inc. Compositions and methods for ophthalmic delivery of nasal decongestants
US8445526B2 (en) 2011-02-03 2013-05-21 Glaucoma & Nasal Therapies Llc Compositions and methods for treatment of glaucoma
US8999938B2 (en) 2013-06-21 2015-04-07 Gnt Llc Ophthalmic lipophilic drug delivery vehicle formulations
US11312719B2 (en) 2018-11-30 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 9-substituted amino triazolo quinazoline derivatives as adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
DE102019116986A1 (de) 2019-06-24 2020-12-24 Helmholtz-Zentrum Dresden-Rossendorf E. V. Deuterierte 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate
EP3999513A4 (en) * 2019-07-17 2022-12-21 Teon Therapeutics, Inc. ADENOSINE A2A RECEPTOR ANTAGONISTS AND THEIR USES
CN112608330B (zh) 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 A2a和/或a2b受体抑制剂
CN112574214B (zh) 2019-07-30 2021-09-28 杭州阿诺生物医药科技有限公司 腺苷受体拮抗剂的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264901B1 (it) 1993-06-29 1996-10-17 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(15-c)pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2 dell'adenosina
ATE208199T1 (de) 1993-07-27 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Arzneimittel gegen parkinsonsche krankheit
IT1277392B1 (it) * 1995-07-28 1997-11-10 Schering Plough S P A Analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo(1,5-c]pirimidine ad attivita' antagonista per il recettore a2a dell'adenosina
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6921825B2 (en) * 1998-09-16 2005-07-26 King Pharmaceuticuals Research & Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
US6448253B1 (en) 1998-09-16 2002-09-10 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Adenosine A3 receptor modulators
KR100520907B1 (ko) * 2000-05-26 2005-10-11 쉐링 코포레이션 아데노신 Ａ2ａ수용체 길항제
AU2003245380A1 (en) * 2002-05-30 2003-12-19 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Pharmaceutically active compounds having a tricyclic pyrazolotriazolopyrimidine ring structure and methods of use
BRPI0409787B8 (pt) * 2003-04-23 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme antagonistas receptores da 2-alquinil- e 2-alquenil-pirazol-[4,3-e]-1,2,4-triazol-[1,5-c]-pirimidina adenosina a2a

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112469722A (zh) * 2018-07-23 2021-03-09 百济神州有限公司 作为a2a受体拮抗剂的吡唑并***并嘧啶衍生物

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