DE102019116986A1 - Deuterierte 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate - Google Patents

Deuterierte 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel Iworin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5aund X5bunabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5aund X5bDeuterium ist.

Description

  • Die Erfindung betrifft deuterierte 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)eth-oxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate und deren Verwendung als Medikament. Sie betrifft insbesondere die Verwendung dieser Derivate als Radiopharmaka zur nuklearmedizinischen Bildgebung von Adenosin-A2A-Rezeptoren mittels Positron-Emissions-Tomographie (PET).
  • 2-(Furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate der allgemeinen Formel B sind aus WO1995/001356 Al, WO1997/005138 Al, WO2001/092264 A1 , WO2003/048165 Al und WO2005/044245 Al bekannt.
    Figure DE102019116986A1_0002
  • Die Derivate sind als Liganden für A2A-Rezeptoren beschrieben. Sie sollen daher als Therapeutika zur Behandlung von Krankheiten, die in Beziehung zu A2A-Rezeptoren stehen, geeignet sein.
  • Adenosin-A2A-Rezeptoren gehören zur Gruppe der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die die Wirkungen von Adenosin auf unterschiedliche Organsysteme vermitteln. A2A-Rezeptoren koppeln insbesondere an stimulatorische Gs-Proteine. Die gekoppelten Gs-Proteine aktivieren wiederum Adenylylcyclasen und regen damit die Produktion von cAMP an. Eine pharmakologische Blockade oder Anregung der Adenosin-A2A-Rezeptoren kann somit Einfluss auf verschiedene Erkrankungen des Menschen haben. Die pharmakologische Einflussnahme durch die Verabreichung von Verbindungen, welche A2A-Rezeptoren inhibieren oder stimulieren, erfordert jedoch zum einen eine möglichst genaue Kenntnis ihrer Wirkungen. Zum anderen ist es wünschenswert, Verbindungen zu entwickeln, die eine möglichst hohe Wirksamkeit aufweisen, wenn Erkrankungen, die mit Veränderungen von Adenosin-A2A-Rezeptoren verbunden sind, diagnostiziert und therapiert werden sollen. Die Wirksamkeit wird maßgeblich durch die Bindungsstärke (Affinität) zum Adenosin-A2A-Rezeptor und die Selektivität gegenüber anderen Eiweißmolekülen bestimmt.
  • Basierend auf dem 2-(Furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Grundgerüst wurde der selektive A2A-Antagonist Preladenant (Verbindung C) entwickelt und in mehreren klinischen Studien untersucht. Deuterierte Preladenant-Derivate sind aus WO2012/129381 Al bekannt. Diese Verbindungen sollen insbesondere zur Behandlung der Parkinson-Erkrankung geeignet sein.
    Figure DE102019116986A1_0003
  • Die Verbindung 7-(3-(4-(2-Fluorethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin (D) wurde von Shinkre et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 20, 2010) publiziert. Ausgehend von dieser Verbindung erfolgte die Entwicklung und die erste präklinische Untersuchung der 18F-markierten Verbindung D in Ratten bei Bhattacharjee et. al. (Nucl. Med. Biol., 38, 2011) und Khanapur et al. (J. Med. Chem., 57, 2014 und J. Nucl. Med. Chem, 58, 2017).
    Figure DE102019116986A1_0004
  • Die 18F-markierte Verbindung D wird nach dem Stand der Technik (Khanapur et al., J. Med. Chem., 57, 2014) über eine zweistufige Zweitopf-Radiosynthese mit einer radiochemischen Ausbeute von 7 ± 2 % und einer molaren Aktivität von 22 ± 5 % dargestellt (n = 18).
  • Für eine medizinische Anwendung von Verbindung D sind jedoch höhere radiochemische Ausbeuten und eine höhere molare Aktivität wünschenswert. Das gilt ebenso für Derivate von Verbindung D. Solche Derivate sollten darüber hinaus eine höhere metabolische Stabilität aufweisen.
  • Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate angegeben werden, die - im Vergleich zu Verbindung D - eine höhere molare Aktivität und eine höhere metabolische Stabilität aufweisen. Außerdem soll ein Verfahren zur Herstellung von 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivaten angegeben werden, das deren Herstellung mit hohen radiochemischen Ausbeuten ermöglicht.
  • Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 6, 7, 9 und 15 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Unteransprüche.
  • Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel I vorgesehen:
    Figure DE102019116986A1_0005
    worin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b Deuterium ist. Im Folgenden bezeichnet die Angabe „X“ einen beliebigen Rest der Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b.
  • Es kann vorgesehen sein, dass die Reste X1a, X1b, X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und dass die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind, wobei zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a und X2b Deuterium ist.
  • Es kann ferner vorgesehen sein, dass die Reste X1a und X1b jeweils Deuterium sind, die Reste X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist vorgesehen, dass die Reste X1a, X1b, X2a und X2b jeweils Deuterium sind und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind. Diese Verbindung wird im Folgenden auch als [18F]FLUDA bezeichnet und ist nachstehend gezeigt:
    Figure DE102019116986A1_0006
  • Es hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I Liganden für Adenosin-A2A-Rezeptoren darstellen. Sie können daher für die Diagnostik und Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen und/oder onkologischen Erkrankungen genutzt werden. Bei den onkologischen Erkrankungen kann es sich um neuroonkologische Erkrankungen handeln. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher zur Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen und anderen Hyper- und/oder dysproliferativen Erkrankungen genutzt werden. Krebserkrankungen umfassen insbesondere gut- und bösartige Tumorerkrankungen (Neoplasmen), insbesondere Tumorerkrankungen der Lunge, des Hirns, des Rückenmarks, der Prostata, der Harnblase, der Niere, der Speiseröhre, des Magens, der Bauchspeicheldrüse, des Ovars, des Skelettsystems. Ein Beispiel einer Tumorerkrankung der Lunge ist das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (engl. „non-small-cell lung carcinoma“). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können somit als Medikament, insbesondere als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen und/oder onkologische Erkrankungen genutzt werden. Ebenso kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Medikament, insbesondere als Medikament für neurodegenerative Erkrankungen und/oder onkologische Erkrankungen genutzt werden. In einer Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikament für die Diagnose und Therapie eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms genutzt werden. Ebenso kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Medikament, insbesondere als Medikament für die Diagnose und Therapie eines nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms genutzt werden.
  • Nach Maßgabe der Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Medikament vorgesehen. Ferner ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I als Medikament zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen, an denen ein Adenosin-A2A-Rezeptor beteiligt ist, vorgesehen. Bei dem Medikament handelt es sich um ein Radiopharmakon. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Medikament um ein Radiopharmakon zur nuklearmedizinischen Bildgebung von Adenosin-A2A-Rezeptoren mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Anstelle eines Medikaments, das eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I enthält, kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung eingesetzt werden.
  • Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA, Formel I vorgesehen:
    Figure DE102019116986A1_0007
    worin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind, wobei in einer [18F]Fluorid-haltigen Lösung ein erster Präkursor der allgemeinen Formel II
    Figure DE102019116986A1_0008
    worin die Reste X1a, X1b, X2a und X2b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebene Bedeutung haben und die Reste Y1 und Y2 unabhängig voneinander jeweils Tosyl oder Mesyl sind, und ein zweiter Präkursor der Formel III
    Figure DE102019116986A1_0009
    worin die die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel IA umgesetzt wird. Im Folgenden bezeichnet die Angabe „Y“ einen beliebigen Rest der Reste Y1 und Y2.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel I entspricht der Verbindung der allgemeinen Formel IA, abgesehen davon, dass die Verbindung der allgemeinen Formel IA zwingend einen Rest X aufweist, der Deuterium ist. Im Gegensatz zur Verbindung der allgemeinen Formel I können in der Verbindung der allgemeinen Formel IA alle Reste X Wasserstoff sein. In diesem Fall handelt es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel IA um die aus dem Stand der Technik bekannte Verbindung D, in der Z 18F ist. Das erfindungsgemäße Verfahren ist zur Herstellung sowohl der Verbindung D als auch der deuterierten Derivate der Verbindung D in einem Eintopf-Verfahren geeignete. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind deuterierte Derivate der Verbindung D.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Stärker bevorzugt wird das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA verwendet, in der zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a und X2b Deuterium ist und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind. Zur Herstellung einer solchen Verbindung wird vorzugsweise als zweiter Präkursor Verbindung 1 verwendet:
    Figure DE102019116986A1_0010
  • Verbindung 1 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind. Verbindung 1 kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IB
    Figure DE102019116986A1_0011
    umgesetzt werden. Formel IB entspricht Formel IA, außer dass in Formel IB die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind. Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Verfahren ein Verfahren zur Herstellung von [18F]FLUDA.
  • Die Reste Y1 und Y2 sind unabhängig voneinander jeweils Tosyl oder Mesyl. Besonders bevorzugt sind die Reste Y1 und Y2 beide Tosyl.
  • In einer Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Verfahren einen ersten Reaktionsschritt umfassen, in dem der erste Präkursor in die [18F]Fluorid-haltige Lösung gegeben wird und dort zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird, wie dies im nachstehenden Schema 1 gezeigt ist.
    Figure DE102019116986A1_0012
    In Formel II haben die Reste X1a, X1b, X2a und X2b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebenen Bedeutungen und die Reste Y1 und Y2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen. In Formel IV haben die Reste X1a, X1b, X2a, X2b und Y1 die im Zusammenhang mit Formel II angegebenen Bedeutungen. Eine Verbindung der Formel IV unterscheidet sich von einer Verbindung der Formel II lediglich durch die nukleophile Substitution des Restes OY2 durch [18F]Fluorid. In einem zweiten Reaktionsschritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem zweiten Präkursor zu der Verbindung der allgemeinen Formel IA umgesetzt, wie in Schema 2 gezeigt ist.
    Figure DE102019116986A1_0013
  • Schema 2A veranschaulicht die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Verbindung 1 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IB. Formel IB entspricht Formel IA, außer dass in Formel IB die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind. [18F]FLUDA ist ein Beispiel einer Verbindung der allgemeinen Formel IB.
    Figure DE102019116986A1_0014
  • Das [18F]Fluorid-Anion kann mittels bekannter Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise wird das [18F]Fluorid-Anion im Zyklotron durch Bestrahlung von mindestens 97%-ig angereichertem H2 18O mit Protonen einer Energie von 9,6 MeV hergestellt. Die auf diesem Wege erhaltene wässrige [18F]Fluoridlösung kann auf einer Anionentauscherkartusche (QMA) fixiert und mit Hilfe einer wässrigen Lösung einer Base, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Natriumhydrid oder Tetraalkylamoniumhydrogencarbonat eluiert werden. Vorzugsweise wird eine wässrige Lösung von Kaliumcarbonat als Base verwendet. Die Elution der basischen [18F]Fluoridlösung erfolgt in ein Reaktionsgefäß, das ein Phasen-Transfer-Katalysators (PTC), wie Kronenether, quartäre Ammoniumsalze oder Alkali- oder Erdalkalisalze enthält. Als PTC werden vorzugsweise ein [2,2,2]-Kryptand (Kryptofix® oder K222), Tetra-n-Butyl-Ammonium-phosphat, -hydroxid, -oxalat, Toluensulfonat, oder wahlweise andere Kronenether wie 18-Krone-6 genutzt. Der auf diese Weise erhaltene [18F]Fluorid-Komplex kann einer azeotropen Trocknung unter Vakuum unterzogen werden. Bei dem organischen Lösungsmittel kann es sich um ein nicht-protisches, polares Lösungsmittel wie Acetonitril (MeCN), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAA), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon handeln. Vorzugsweise wird Acetonitril als Lösungsmittel verwendet. Die azeotrope Trocknung wird vorzugsweise unter thermischer Reaktionsführung im geschlossenen Reaktionsgefäß bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 60 °C. Die azeotrope Trocknung kann auch mit Unterstützung von Mikrowellen durchgeführt werden. Dazu können Mikrowellen mit einer Leistung von 50 bis 150 W, bevorzugt 65 bis 85 W und besonders bevorzugt 75 W verwendet werden.
  • Zur Durchführung des ersten Reaktionsschrittes wird der azeotrop getrocknete [18F]Fluorid-Komplex vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Auf diese Weise wird die [18F]Fluorid-haltige Lösung erhalten. Bei dem organischen Lösungsmittel kann es sich um ein nicht-protisches, polares Lösungsmittel wie Acetonitril (MeCN), Dimethylformamid (DMF), N,N-Dimethylacetamid (DMAA), N-Methyl-2-pyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Gemische davon handeln. Vorzugsweise wird Acetonitril als Lösungsmittel verwendet. Zu dieser Lösung wird dann der erste Präkursor gegeben. Vorzugsweise wird der erste Präkursor zuvor in einem organischen Lösungsmittel gelöst. Bei diesem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um das gleiche Lösungsmittel, das als Lösungsmittel in der [18F]Fluorid-haltigen Lösung enthalten ist, also um Acetonitril. Der in dem Lösungsmittel gelöste erste Präkursor wird dann zu der [18F]Fluorid-haltigen Lösung gegeben.
  • Der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen 80 und 110 °C, besonders bevorzugt bei 90 °C. Vorzugsweise wird der erste Reaktionsschritt für einen Zeitraum von 5 bis 15 min und besonders bevorzugt 10 min durchgeführt. Der erste Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Der erste Reaktionsschritt wird vorzugsweise unter Bewegung des Reaktionsgemisches, beispielsweise unter Rühren, durchgeführt.
  • Im ersten Reaktionsschritt wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in einem Reaktionsgemisch erhalten. Zu diesem Reaktionsgemisch wird in einem zweiten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindung der allgemeinen Formel III, die der zweite Präkursor ist, zugegeben Der zweite Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen 100 und 140 °C, besonders bevorzugt bei 120 °C. Vorzugsweise wird der zweite Reaktionsschritt für einen Zeitraum von 5 bis 15 min und besonders bevorzugt 10 min durchgeführt. Der zweite Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise unter Bewegung des Reaktionsgemisches, beispielsweise unter Rühren, durchgeführt.
  • Es kann vorgesehen sein, dass der zweite Präkursor vor seiner Zugabe zu dem Reaktionsgemisch, das die Verbindung der allgemeinen Formel IV enthält, einer Vorbehandlung unterzogen wird. In diesem Fall wird der vorbehandelte zweite Präkursor zu diesem Reaktionsgemisch gegeben. Die Vorbehandlung kann die Behandlung des zweiten Präkursors mit einer Base umfassen, die zur Deprotonierung der Phenolgruppe des zweiten Präkursors dient. Diese Base wird im Folgenden auch als Aktivierungsbase bezeichnet. Dazu wird der zweite Präkursor in einem organischen Lösungsmittel mit der Aktivierungsbase in Kontakt gebracht. Bei diesem Lösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um das gleiche Lösungsmittel, das als Lösungsmittel in der [18F]Fluorid-haltigen Lösung enthalten ist, also um Acetonitril. Der in dem Lösungsmittel gelöste zweite Präkursor wird dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben.
  • Die Vorbehandlung des zweiten Präkursors wird vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt. Die Temperatur liegt vorzugsweise 80 und 110 °C, besonders bevorzugt bei 90 °C. Vorzugsweise wird die Vorbehandlung für einen Zeitraum von 5 bis 15 min und besonders bevorzugt 10 min durchgeführt. Die Vorbehandlung wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Vorbehandlung wird vorzugsweise unter Bewegung des Reaktionsgemisches, beispielsweise unter Rühren, durchgeführt. Die Konzentration der Aktivierungsbase liegt vorzugsweise zwischen 35 und 45 Gew.-%, bezogen auf die Lösung, die den zweiten Präkursor und den Phasentransferkatalysator enthält, besonders bevorzugt bei 40 Gew.-%
  • Die Aktivierungsbase kann ein Kation mit der allgemeinen Formel N+(R1RZR3R4) aufweisen, wobei R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden voneinander sind und jeweils unsubstituiertes oder substituiertes C1-C6-Alkyl sind. Vorzugsweise sind R1, R2, R3 und R4 jeweils unsubstituiertes C1-C6-Alkyl, stärker bevorzugt Propyl, Butyl oder Pentyl, besonders bevorzugt jeweils n-Butyl. Es kann vorgesehen sein, dass die Aktivierungsbase ein Anion aufweist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die Hydroxy, Hydrogencarbonat, Hydrogensulfat, Oxalat, Phosphat und Toluensulfonat umfasst. Hydroxy ist stark bevorzugt. Eine Aktivierungsbase, die das Kation Tetra-n-Butyl-Ammonium aufweist, wird im Folgenden auch als TBA bezeichnet. Eine besonders bevorzugte Aktivierungsbase ist Tetra-n-Butyl-Ammonium-Hydroxid (TBAOH). In der Aktivierungsbase können das Kation mit der allgemeinen Formel N+(R1R2R3R4) und das Anion in einem stöchiometrischen Verhältnis vorliegen.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein zweistufiges Eintopf-Verfahren. Unter einem Eintopf-Verfahren wird in der vorliegenden Erfindung ein Verfahren verstanden, in dem der erste Reaktionsschritt und der zweite Reaktionsschritt in ein und demselben Reaktionsgefäß durchgeführt werden. Es ist daher zweckmäßig, sowohl für den ersten Reaktionsschritt als auch für den zweiten Reaktionsschritt das gleiche Lösungsmittel zu verwenden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Darstellung von 7-(3-(4-(2-[18F]Fluorethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo-[4,3-e][1,2,4]-tri-azolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin, das nicht deuteriert ist, durch geeignete Präkursoren. Sie ermöglicht darüber hinaus die Darstellung der erfindungsgemäßen deuterierten 7-(3-(4-(2- [18F]Fluorethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo-[4,3-e][1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate der allgemeinen Formel I durch geeignete Präkursoren. Sie ermöglicht damit die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten 7-(3-(4-(2-[18F]Fluor-ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]-triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivate der allgemeinen Formel I als Radiotracer. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher als hochaffine und selektive Adenosin-A2A-Radiopharmaka verwendet werden. Die mittels der Erfindung zugänglichen 18F-markierten Radiotracer der allgemeinen Formel I können zu In-vitro- und In-vivo-Untersuchungen der Expression von A2A-Rezeptoren in Organismen durch Positron-Emissions-Tomographie (PET) genutzt werden. Diese Untersuchungen ermöglichen es, genauere Kenntnisse über die Wirkung einer Referenzverbindung zu gewinnen und neben dem Radiopharmakon Zugang oder Bewertungen zu weiteren Medikamenten zu erhalten bzw. einen wichtigen Beitrag zu deren Evaluierung zu leisten.
  • Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure DE102019116986A1_0015
    worin die Reste X1a, X1b, X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und die Reste Y1 und Y2 unabhängig voneinander jeweils Tosyl oder Mesyl sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA vorgesehen,
    Figure DE102019116986A1_0016
    worin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b die im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA wird die Verbindung der allgemeinen Formel II als erster Präkursor mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III als zweitem Präkursor umgesetzt. Einzelheiten dazu sind vorstehend im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erläutert worden. Auf diese Erläuterungen wird verwiesen.
  • Die erfindungsgemäße Verwendung kann insbesondere die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Forme IB vorsehen. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB wird die Verbindung der allgemeinen Formel II als erster Präkursor mit Verbindung 1 als zweitem Präkursor umgesetzt.
  • Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel II ist die nachstehend gezeigte Verbindung 2 (Ethan-1,2-diyl-d4-bis(4-methylbenzensulfonat)).
    Figure DE102019116986A1_0017
    Verbindung 2 kann zur Herstellung von [18F]FLUDA verwendet werden. Zur Herstellung von [18F]FLUDA wird Verbindung 2 vorzugsweise mit Verbindung 1 umgesetzt.
  • Die Erfindung ermöglicht durch die Entwicklung einer zweistufige Eintopf-Radiosynthese sowohl höhere radiochemische Ausbeuten als auch molare Aktivitäten an Verbindungen der allgemeinen Formel IA, einschließlich der Verbindung [18F]D und deuterierter 7-(3-(4-(2-[18F]Fluor-ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyra-zolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivaten der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine wesentlich höhere metabolische Stabilität im Vergleich zu der bekannten 18F-markierten Verbindung D. Das betrifft insbesondere [18F]FLUDA.
  • Die Erfindung unterscheidet sich vom Stand der Technik somit insbesondere durch die zweistufige Eintopf-Radiosynthese von deuterierten 7-(3-(4-(2-[18F]Fluorethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]-tri-azolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin-Derivaten der allgemeinen Formel I und die anschließende Verwendung als Radiotracer für die nuklearmedizinische Bildgebung von Adenosin-A2A-Rezeptoren mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine hohe Affinität und Selektivität gegenüber Adenosin-A2A-Rezeptoren. Sie sind deshalb insbesondere als Radiopharmaka zur nuklearmedizinischen Bildgebung von Adenosin-A2A-Rezeptoren mittels PET geeignet.
  • Es ist bekannt, dass Wasserstoff ein Mischelement ist. Bei der Herstellung der aus dem Stand der Technik bekannten Verbindung D können daher geringe Menge an deuterierten Isotopologen erhalten werden. Der Anteil der deuterierten Isotopologen ist allerdings gering, weil er durch die natürliche Häufigkeit von Deuterium bestimmt wird. In der vorliegenden Erfindung ist jedes Atom, das nicht ausdrücklich als spezielles Isotop benannt wird, ein stabiles Isotop. Sofern nichts anderes angegeben ist, wird unter einem Rest, der als Wasserstoff oder H bezeichnet ist, ein Rest verstanden, der Wasserstoff in seinem natürlichen Isotopenverhältnis aufweist. Sofern nichts anderes angegeben ist, wird unter einem Rest, der als Deuterium oder D bezeichnet ist, ein Rest verstanden, der Deuterium in einer Häufigkeit aufweist, die zumindest 3000 mal größer ist als die natürliche Häufigkeit von Deuterium. Unter Annahme einer natürlichen Häufigkeit von Deuterium von 0,015 %, bedeutet eine 3000 mal höhere Häufigkeit einen Deuteriumeinbau von 45 %. Der Ausdruck „Isotopologe“ bezeichnet Moleküle, die sich nur in ihrer Isotopenzusammensetzung unterscheiden. Sie haben die gleiche chemische Formel und die gleichen Bindungsverhältnisse zwischen den Atomen, unterscheiden sich aber durch zumindest ein Atom, das eine andere Zahl an Neutronen aufweist.
  • Das Verhältnis zwischen der Häufigkeit eines Isotops in einer Verbindung und der natürlichen Häufigkeit des Isotops wird als „Isotopen-Anreicherungsfaktor“ bezeichnet. Der Isotopen-Anreicherungsfaktor soll, wie vorstehend beschrieben, für jedes als Deuterium bezeichnete Atom zumindest 3000 (45 % Einbau von Deuterium bei einem als Deuterium bezeichneten Rest) betragen. Der Isotopen-Anreicherungsfaktor kann zumindest 3500 (52,5 % Einbau von Deuterium), zumindest 4000 (60 % Einbau von Deuterium), zumindest 4500 (67,5 % Einbau von Deuterium), zumindest 5000 (75 Einbau von Deuterium), zumindest 5500 (82,5 % Einbau von Deuterium), zumindest 6000 (90 % Einbau von Deuterium), zumindest 6333,3 (95 % Einbau von Deuterium), zumindest 6466,7 (97 % Einbau von Deuterium), zumindest 6600 (99 % Einbau von Deuterium), oder zumindest 6633,3 (99,5 % Einbau von Deuterium) betragen.
  • Eine Verbindung, die nach Maßgabe der Erfindung zumindest ein Deuteriumatom aufweisen soll, kann als Gruppe von Isotopolen angesehen werden. Der Anteil der Isotopologen, die eine Verbindung bilden, kann variieren. Eine Verbindung, die nach Maßgabe der Erfindung zumindest ein Deuteriumatom aufweisen soll, enthält geringere Mengen an Isotopologen, die Wasserstoffatome anstelle eines oder mehrere der angegebenen Deuteriumatome aufweisen. Die relative Menge dieser Isotopologen sollte, bezogen auf die Verbindung, weniger als 55 % der Verbindung betragen. Es kann vorgesehen sein, dass die relative Menge dieser Isotopologen weniger als 50 %, weniger als 47,5 %, weniger als 40 %, weniger als 32,5 %, weniger als 25 %, weniger als 17,5 %, weniger als 10 %, weniger als 5 %, weniger als 3 %, weniger als 1 % oder weniger als 0,5 % beträgt.
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Erfindung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher erläutert. Dabei zeigt
    • 1 HPLC-Chromatogramme zum Nachweis der Produktreinheit von [18F]FLUDA
  • In Schema 3 ist die Synthese von Verbindung 5 für die anschließende Verwendung als Ausgangssubstanz für die in Schema 4 dargestellte Reaktion mit Verbindung 5 für die Synthese des nicht-radioaktiven Liganden FLUDA mit einer Affinität von Ki(hA2A) = 0.609 nM und Ki(hA1) = 767 nM gezeigt.
    Figure DE102019116986A1_0018
    Figure DE102019116986A1_0019
  • Beispiel 1
  • Synthese von Ethan-1,2-diyl-d4 bis(4-methylbenzenesulfonat)(4)
  • Die Synthese erfolgte analog zu der von Hesk et al. (J. Label. Compds Radiopharm., 50, 2017) beschriebenen Vorschrift: Das Ethan-d4-1,2-diol (1 g; 15,1 mmol) wurde in Dichlormethan (DCM; 15 ml) gelöst und mit Triethylamin (NEt3 ;3,8 ml; 27,2 mmol) versetzt. Anschließend erfolgte die Zugabe von para-Toluolsulfonsäurechlorid (p-TsCl; 4,3 g; 22,7 mmol) bei 0 °C unter Argonatmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum vollständigen Reaktionsumsatz bei 0 °C gerührt. Danach erfolgt die wässrige Aufarbeitung mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mehrmals mit Ethanol gewaschen. Als Produkt wurde ein farbloser Feststoff erhalten (3,8 g; 68 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 4H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 4H), 2.45 (s, 2H), 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 145.40 (2C), 132.48 (2C), 130.08 (4C), 128.07 (4C), 21.79 (2C).
  • Beispiel 2
  • Synthese von 2-Fluorethyl-1,1,2,2-d4 4-methylbenzenesulfonat (5)
  • Ethan-1,2-diyl-d4-bis(4-methylbenzenesulfonat) (4, 520 mg; 1,39 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und unter Argonatmosphäre mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF, 1 M in Tetrahydrofuran (THF); 2,22 ml; 2,22 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 90 °C gerührt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat gelöst und es erfolgte eine wässrige Aufarbeitung mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient n-Hexan/ E-tOAc 4:1 → 3:1 → 2:1). Als Produkt wurde ein farbloses Öl erhalten (110 mg, 36 %).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.81 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H); 19F-NMR (377 MHz, CDCl3) δ = -226.57 (th, J = 4.0, 11.5 Hz); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3): δ = 145.28, 132.83, 130.07 (2C), 128.10 (2C), 21.79.
  • Beispiel 3
  • Synthese von 7-(3-(4-(2-(Fluor)ethoxy-1,1,2,2-d4)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin (FLUDA)
  • Die Synthese von FLUDA erfolgte in einer mikrowellenunterstützten Reaktion von 4-(3-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-yl)propyl)phenol (1, 50,7 mg; 0,135 mmol) und 2-Fluorethyl-1,1,2,2-d4 4-methylbenzenesulfonat (5; 90 mg; 0,405 mmol) mit Cäsiumcarbonat (132 mg, 0,405 mmol) in Methanol (MeOH; 2,5 ml) bei 1 h/100 °C/100 W. In Schema 4 ist die Unterstützung durch Mikrowellen mit der Abkürzung „MW“ wiedergegeben. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ethylacetat gelöst und es erfolgte eine wässrige Aufarbeitung mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung. Nach Trocknung der organischen Phase mit Magnesiumsulfat und Entfernung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient CH2Cl2/MeOH 100:1 → 100:2 → 100:3 und Gradient E-tOAc/Petrolether 3:1 → 4:1 → 5:1). Als Produkt wurde ein farbloses Öl erhalten (110 mg, 36 %).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (s, 1H), 8.06 (s, NH2), 7.94 (dd, J = 0.9, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 0.8, 3.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 1.8, 3.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11 (p, J = 7.2 Hz, 2H); 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ = 5.09 (th, J = 4.0, 11.5 Hz); 13C-NMR (101 MHz, DMSO-d6): δ = 156.38, 155.33, 148.70, 148.37, 146.25, 145.52, 133.31, 131.28, 129.35 (2C), 114.34 (2C), 112.22, 112.10, 95.72, 46.06, 31.26, 30.90.
  • In Schema 5 ist die Synthese von [18F]FLUDA unter Verwendung von Verbindung 2 als erstem Präkursor und Verbindung 1 als zweitem Präkursor gezeigt.
    Figure DE102019116986A1_0020
    Die Angaben 1) und 2) in Schema 5 beziehen sich auf die Umsetzung des zweiten Präkursors 1. Dieser wird einer Vorbehandlung unterzogen, die mit 1) gekennzeichnet ist, und anschließend mit Verbindung 6 umgesetzt, was mit 2) gekennzeichnet ist.
  • Beispiel 4
  • Manuelle Synthese von 7-(3-(4-(2-(18F]fluor)ethoxy-1,1,2,2-d4)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin ([18F]FLUDA)
  • Zur Herstellung von [18F]FLUDA wurde das nach der Bestrahlung erhaltene wässrige [18F]Fluorid (2-3 GBq) zu 1 ml Wasser gegeben, auf einer Anionenaustauscherkartusche (QMA) fixiert und mit einer wässrigen K2CO3-Lösung (1,8 mg in 300 µl Wasser) in einer Lösung aus 1 ml MeCN und Kryptofix (K222, 5,6 mg) eluiert. Die azeotrope Trocknung des Komplexes erfolgte mikrowellenunterstützt (Power cycling, 75 W, 50-60 °C, Argonstrom) unter Vakuum. Der gebildete [18F]F/K222/K+-Komplex wurde in 400 µl MeCN gelöst und mit der in MeCN (100 µl) gelösten Verbindung 2 (3 mg), die als erster Präkursor dient, versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch bei 90 °C für 10 min gerührt. Zur Bestimmung der Markierungsausbeute wurde ein Aliquot entnommen und durch Radio-DC (81 ± 8 %, n = 7) und Radio-HPLC (67 ± 4 %, n = 7) untersucht.
  • Danach wurde die in MeCN (490 µl) gelöste und mit TBAOH (10 µl, 40 Gew.-%) bei 90 °C für 10 min vorbehandelte Verbindung 1 (3 mg), die als erster Präkursor dient, zum Reaktionsgemisch gegeben und bei 120 °C für 10 min gerührt. Zur Bestimmung der Markierungsausbeute wurde ein Aliquot entnommen und durch Radio-DC (48 ± 7 %, n = 6) und Radio-HPLC (39 ± 3 %, n = 6) untersucht. Die Reinigung und Isolation des Radiotracers [18F]FLUDA erfolgte mittels semi-präparativen RP-HPLC (Säule: ReproSil-Pur 120 C18-AQ, 250 x 20 mm, 5 µm; Eluent: 58 % MeCN/20 mM NH4OAcaq.; Fluss: 7 ml/min). Die gesammelte Produktfraktion wurde mit Wasser verdünnt, auf einer Sep-Pak® C18 Plus-Kartusche sorbiert und mit Ethanol (1,5 ml) eluiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter Erwärmen im Argonstrom entfernt und in einer 0,9%-igen Kochsalzlösung formuliert (≤ 10 % Ethanol, v/v). Innerhalb einer Synthesezeit von ca. 102 min wurde das Produkt [18F]FLUDA isoliert und durch Radio-HPLC und Radio-DC untersucht, wobei die Identität des Produktes durch Ko-Injektion der Referenzverbindung bestätigt wurde (1). Das [18F]FLUDA wird in einer radiochemischen Ausbeute von 19 ± 3% (EOB, n = 9), einer radiochemischen Reinheit ≥99 % und einer molaren Aktivität von 94 ± 14 GBq/µmol (EOS, n = 7) erhalten.
  • 1 zeigt die UV- und Radio-HPLC-Chromatogramme des formulierten Radiotracers [18F]FLUDA mit Ko-Injektion der Referenzverbindung von 7-(3-(4-(2-(fluor)ethoxy-1,1,2,2-d4)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]tri-azolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin (FLUDA) zur Identitätsbestätigung (Säule: ReproSil-Pur C18-AQ, 250 x 4,6 mm, 5 µm; Eluent: 10-90-10 % MeCN / 20 mM NH4OAc, Flow: 1 ml/min).
  • Beispiel 5
  • Automatisierte Synthese von 7-(3-(4-(2-([18F]fluor)ethoxy-1,1,2,2-d4)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin ([18F]FLUDA)
  • Die automatisierte Radiosynthese von [18F]FLUDA für den klinischen Einsatz kann routinemäßig in einem handelsüblichen Syntheseautomat, bevorzugt Tracerlab Fx2n von General Electrics von GE oder Synchron R & D EVO III von Elysia-Raytest GmbH, durchgeführt werden. Die zweistufige Eintopf-Synthese erfolgt hierbei analog zum Beispiel 4. Innerhalb einer Synthesezeit von ca. 110 min wird [18F]FLUDA in einer radiochemischen Ausbeute von 10 ± 1 % (EOB, n = 2), einer radiochemischen Reinheit ≥99 % und einer molaren Aktivität von ca. 70 GBq/µmol (EOS, Startaktivität: 3,4 GBq) erhalten.
  • Beispiel 6
  • Untersuchung der Eigenschaften von [18F]FLUDA
  • [18F]FLUDA erwies sich als stabil in einer Natriumchlorid-, PBS-, n-Octanol-Lösung und in Schweineplasma bei 37 °C für eine Stunde (PBS = phosphatgepufferte Salzlösung). Unter Verwendung der konventionellen „Shake-flask“-Methode wurde ein logD7,4 = 2,01 ± 0,07 (n = 3) ermittelt.
  • [18F]FLUDA wies eine Affinität von Kd = 4,04 ± 0,90 (n = 3) und Bmax von 556 ± 143 fmol/mg (n = 5) auf. In der In-vivo-Metabolitenstudie in weiblichen CD-1-Mäusen wurden nach 15 min p. i. im Gehirn 93 % (Radio-HPLC, n = 3, Extraktionsausbeute 98 %) und im Plasma 79 % (Radio-HPLC, n = 3, Extraktionsausbeute 83 %) intakter Radiotracer detektiert. Die In-Vitro-Autoradiographiestudie in Gehirnschnitten der Maus zeigte eine selektive Anreicherung des Radiotracers [18F]FLUDA in der gewünschten Zielregion (Striatum) und ebenfalls eine Verdrängung des Radiotracers mittels A2A-selektiven Liganden. PET-Studien in gesunden CD-1-Mäusen zeigen eine Hirnaufnahme von SUV = 0,8 (Striatum, 15 min p.i., n = 3).
  • Vergleichsbeispiel 1
  • Untersuchung der Eigenschaften von 7-(3-(4-(2-([18F]Fluor)ethoxy)phenyl)propyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-5-amin([18F]D)
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben, wurden die Eigenschaften von Verbindung [18F]D bestimmt. Verbindung [18F]D wies Affinitäten von Ki(hA2A) = 0,06 (n = 4) und Ki(hA1) = 203 nM (n = 4) auf. Des Weiteren wurde eine Affinität von Kd = 4,69 ± 1,17 (n = 3) bestimmt. In einer In-vivo-Metabolitenstudie in weiblichen CD-1-Mäusen wurden nach 15 min p. i. im Gehirn 68 % (Radio-HPLC, n = 3, Extraktionsausbeute 97 %) und im Plasma 70 % (Radio-HPLC, n = 3, Extraktionsausbeute 85 %) intakter Radiotracer detektiert.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • WO 1995/001356 [0002]
    • WO 1997/005138 [0002]
    • WO 2001/092264 A1 [0002]
    • WO 2003/048165 [0002]
    • WO 2005/044245 [0002]
    • WO 2012/129381 [0005]

Claims (15)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel I
    Figure DE102019116986A1_0021
    worin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind, mit der Maßgabe, dass zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b Deuterium ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Rest X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b, der Deuterium ist, einen Isotopen-Anreichungsfaktor von zumindest 3500 hat.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste X1a, X1b, X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und dass die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind, wobei zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a und X2b Deuterium ist.
  4. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste X1a und X1b jeweils Deuterium sind, die Reste X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind.
  5. Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste X1a, X1b, X2a und X2b jeweils Deuterium sind und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Medikament zur Diagnostik und Therapie von Erkrankungen, an denen ein Adenosin-A2A-Rezeptor beteiligt ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament ein Radiopharmakon zur nuklearmedizinischen Bildgebung von Adenosin-A2A-Rezeptoren mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist.
  9. Medikament, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA
    Figure DE102019116986A1_0022
    worin die Reste X1a, X1b, X2a und X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind, wobei in einer [18F]Fluorid-haltigen Lösung ein erster Präkursor der allgemeinen Formel II
    Figure DE102019116986A1_0023
    worin die Reste X1a, X1b, X2a und X2b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebene Bedeutung haben und die Reste Y1 und Y2 unabhängig voneinander jeweils Tosyl oder Mesyl sind, und ein zweiter Präkursor der Formel III
    Figure DE102019116986A1_0024
    worin die worin die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebene Bedeutung haben, unter Erhalt der Verbindung der allgemeinen Formel IA umgesetzt werden.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der zumindest einer der Reste X1a, X1b, X2a und X2b Deuterium ist und die Reste X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind, ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b jeweils Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt wird.
  12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste Y1 und Y2 jeweils Tosyl sind.
  13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Reaktionsschritt der erste Präkursor in die [18F]Fluorid-haltige Lösung gegeben wird und dort zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umgesetzt wird
    Figure DE102019116986A1_0025
    wobei in den Formeln II und IV die Reste X1a, X1b, X2a und X2b die im Zusammenhang mit Formel IA angegebenen Bedeutungen haben und die Reste Y1 und Y2 die im Zusammenhang mit Formel II angegebenen Bedeutungen haben.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass in einem zweiten Reaktionsschritt die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit dem ersten Präkursor zu der Verbindung der allgemeinen Formel IA umgesetzt wird.
  15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    Figure DE102019116986A1_0026
    worin die Reste X1a, X1b, X2a und X2b unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder Deuterium sind und die Reste Y1 und Y2 unabhängig voneinander jeweils Tosyl oder Mesyl sind, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA,
    Figure DE102019116986A1_0027
    worin die Reste X1a, X1b, X2a, X2b, X3a, X3b, X4a, X4b, X5a und X5b die im Zusammenhang mit Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
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