CN1686127A - 一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法，该粉针的组成为药物可接受的载体为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶、氯化钠。按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；测定中间体，含量合格后，加水到规定量，用0.45um微孔滤膜过滤，至澄明度合格；分装于管制抗生素瓶内，保持真空度30－35Pa，冻干24小时即可。通过实验证明本发明的组方稳定性指标优于使用柠檬酸盐缓冲液的组方，可增加药物静脉注射的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种抑制血小板凝聚的注射用粉针及其制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(英文名称：Tirofiban hydrochloride，化学名称：(S)-N-(正丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸盐酸盐单水合物)为血小板抑制剂的盐类化合物。盐酸替罗非班抑制血纤维蛋白原与血小板结合和通过血纤维蛋白原受体拮抗剂与糖蛋白(GP)IIb/IIIa纤维蛋白原受***点结合抑制血小板凝聚。美国麦克公司的中国专利公开号1200676A描述了这种化合物的药物组合物，该专利描述了使用柠檬酸盐缓冲剂优于磷酸盐缓冲剂，含有盐酸替罗非班的柠檬酸盐组合物稳定性达18个月以上，而使用磷酸盐缓冲剂在储存24个月以后溶液内即可见粒径大于50um的颗粒。
我们认为使用柠檬酸盐缓冲剂的注射液用于静脉注射存在着下述缺点：柠檬酸盐缓冲剂仍是一种较容易产生不溶性微粒的物质。
发明内容
本发明的目的为了克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种更为稳定的抑制血小板凝聚的盐酸替罗非班制剂，该制剂为注射用粉针，注射用粉针的稳定性优于使用柠檬酸盐缓冲剂的注射液的稳定性。而且粉针提供了另外一种给药方式和药物剂型，临床上可应用于不同浓度的盐酸替罗非班的注射给药，可满足临床医生针对不同的临床情况制定相应的治疗方案。
本发明提供了一种盐酸替罗非班注射用粉针，该粉针的由活性成分盐酸替罗非班，该粉针的由活性成分也可为盐酸替罗非班和药物可接受的载体成分组成，其中药物可接受的载体为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶和/或氯化钠。
本发明的注射用粉针可按以下的方法制备，按以下步骤进行：按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；测定中间体，含量合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，至澄明度合格；分装于管制抗生素瓶内，保持真空度30-35Pa，冻干24小时即可。
本发明的注射用粉针也可按以下的方法制备，按以下步骤进行：按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入300ml乙醇溶液中(乙醇∶水，95∶5)；无菌条件下，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，烘干，检验中间体含量和乙醇残留合格后，分装于管制抗生素瓶内，压制复合铝盖即可。
通过实验我们发现，注射用盐酸替罗非班的组方中，可达到使用柠檬酸盐缓冲剂的注射液稳定效果。该注射用粉针为盐酸替罗非班和药物可接受载体。该组方稳定性指标优于使用柠檬酸盐缓冲液的注射液的组方，可增加药物静脉注射的安全性。
本发明的注射用粉针具有稳定性好，疗效确切等特点。本发明的注射液在储存和运输期间可保持良好的稳定性。
本发明的有效效果可通过实验例来说明。
具体实施方式
实施例1 本发明组方注射用冻干粉针
规格：5mg/支(以无水替罗非班计)，下同
盐酸替罗非班 5.618g
甘露醇 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
药液的配制：
按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入1950ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到规定量后，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，分装于管制抗生素瓶内，交冻干组。
冻干：
首先降温1小时，温度降至-40℃，维持此温度约5小时；开始逐步升温至25℃，此过程中要求真空状态，保持真空30-35Pa左右，需耗时约24小时；结束冻干，压盖，包装得成品。
实施例2 本发明组方注射用无菌分装粉针
盐酸替罗非班 5.618g
甘露醇 100g
共制成粉针 1000支
制备工艺：
按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入300ml醇溶液中溶解，乙醇∶水为95∶5，无菌条件下，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，烘干；检验中间体含量应为93.0％～107.0％，乙醇残留合格后，分装于管制抗生素瓶内，压制复合铝盖，即可。
实施例3 对比用含柠檬酸盐缓冲剂的注射液
盐酸替罗非班 5.618g
氯化钠： 900g
柠檬酸钠 54g
柠檬酸 3.2g
共制成注射液 1000瓶
制备工艺：
药液配制：
按处方量称取氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠，加入新制的注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量准确称取盐酸替罗非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；测定pH在5.5～6.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。
灌装：
将上述配制好的药液加入灌装用的输液瓶用注射水洗净，烘干。同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净。药液进入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。
灭菌：
将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度115℃，灭菌时间35分钟，灯检合格，包装，即可。
实施例4 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
乳糖 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例5 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
蔗糖 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
精制蔗糖：称取蔗糖250g，加89％乙醇1000ml，置2500ml烧瓶内，上接冷凝器，水浴加入回流1-2小时，使全部溶解；稍冷，加活性炭20g再回流15分钟，用灭菌后的布氏漏斗趁热过滤除炭，立即用3号垂熔玻璃漏斗过滤，滤液密塞外包绸布及皮纸，放置冰箱，时常振摇，防止析出的结晶在底部结块；2天后，结晶完全析出，无菌条件下滤取结晶，用滤清的无水乙醇洗涤2次；置电热恒温真空干燥箱内，50℃以下干燥2小时后，在80℃以下干燥至水分检测合格，备用。
其粉针制备同实施例1的制备。
实施例6 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
葡萄糖 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例7 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
低分子右旋糖苷 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例8 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
甘露醇 50g
水解明胶 50g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例9 本发明组方注射用冻干粉针
盐酸替罗非班 5.618g
甘露醇 80g
氯化钠 10g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例10 本发明组方注射用冻干粉针(规格：2.5mg/支)
盐酸替罗非班 2.809g
甘露醇 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例11 本发明组方注射用冻干粉针(规格：12.5mg/支)
盐酸替罗非班 14.045g
甘露醇 100g
注射用水至 2000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
同实施例1的制备方法。
实施例12 本发明组方注射用冻干粉针(规格：25mg/支)
盐酸替罗非班 28.09g
甘露醇 100g
注射用水至 3000ml
共制成粉针 1000支
制备工艺：
药液的配制：
按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入2900ml注射用水中，并加水至近全量；加注射用水到规定量后，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，分装于管制抗生素瓶内，交冻干组。
冻干：同实施例1的冻干方法。
盐酸替罗非班注射液不同组方稳定性比较。
实验样品：
本发明组方1注射用冻干粉针 规格 5mg/支
批号 031104
研制单位 武汉远大制药集团股份有限公司
武汉武药科技有限公司
本发明组方2注射用无菌分装粉针 规格 5mg/支
批号 031107
研制单位 武汉远大制药集团股份有限公司
含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 规格 100ml∶5mg
批号 031001
研制单位 武汉远大制药集团股份有限公司
检测方法：
相关物质：取本品适量，加流动相制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分的峰高为满量程的20％；再精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0％)。
澄明度：黑色背景，4500Lx照度下，每个组方检测量为100瓶。
不溶性微粒：采用中国药典规定的光阻法检查1ml中粒径＞10um和＞25um的粒子数。
试验方法一：
将试验样品检测，然后按照下述方法操作：将样品放入恒温留样观察箱，60℃存放，分别于第5、10天取出样品，按照粉针临床使用和质量标准规定方法处理后，全检。
60℃加热本发明组方粉针和含柠檬酸盐缓冲剂的注射液稳定性比较
| 检测项目 | 本发明组方1冻干粉针 | 本发明组方2注射用无菌分装粉针 | 含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 | ||||||
| 0天 | 5天 | 10天 | 0天 | 5天 | 10天 | 0天 | 5天 | 10天 | |
| 外观 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 澄明度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 含量 | 99.7 | 99.6 | 99.8 | 99.6 | 99.8 | 99.6 | 99.5 | 99.4 | 99.2 |
| pH | 4.16 | 4.13 | 4.17 | 4.12 | 4.17 | 4.16 | 6.01 | 6.04 | 5.98 |
| 有关物质 | 0.11 | 0.12 | 0.12 | 0.14 | 0.14 | 0.13 | 0.14 | 0.15 | 0.14 |
试验方法二：
将试验样品灭菌前及灭菌后进行检测，然后按照下述方法操作：将样品室温留样观察，于24个月取出样品，检查pH和澄明度。
24个月本发明组方粉针和含柠檬酸盐缓冲剂组方的注射液稳定性比较
| 检测项目 | 本发明组方1冻干粉针 | 本发明组方2注射用无菌分装粉针 | 含柠檬酸盐缓冲剂的注射液 | ||||||
| 0月 | 6月 | 12月 | 0月 | 6月 | 12月 | 0月 | 6月 | 12月 | |
| pH | 4.16 | 4.14 | 4.15 | 4.12 | 4.15 | 4.14 | 6.01 | 5.97 | 5.88 |
| ＞10um(个/ml) | 2.5 | 4.4 | 7.3 | 2.6 | 4.3 | 7.5 | 6.4 | 8.5 | 12.7 |
| ＞25um(个/ml) | 0.1 | 0.2 | 0.7 | 0.1 | 0.3 | 0.9 | 0.3 | 0.7 | 1.0 |
结论：本发明组方与含有柠檬酸盐缓冲剂的组方的比较。在60℃加热10天的试验中，外观、含量、pH、有关物质和澄明度均合格。但对不溶性微粒进行的考察中，12个月结果发现本发明组方的注射用粉针的微粒数要少于含有柠檬酸盐缓冲液的组方。
Claims (7)
1、一种抑制血小板凝聚的注射用粉针，其特征在于：该粉针的组成成份为盐酸替罗非班。
2、根据权利要求1所述的注射用粉针，其特征在于：该粉针的组成成份为盐酸替罗非班和药物可接受的载体，药物可接受的载体为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、低分子右旋糖苷、水解明胶和/或氯化钠。
3、根据权利要求1或2所述的注射用粉针，其特征在于：所述粉针中单剂量装量为：每支含无水替罗非班2～50mg。
4、根据权利要求1或2所述的注射用粉针，其特征在于：所述粉针中的药物可接受载体的浓度为：每支中含可接受载体50mg～1000mg。
5、注射用粉针的制备方法，按以下步骤进行：按处方量称取盐酸替罗非班和选定的药物可接受载体，加入注射用水中，并加水至近全量；测定中间体，含量合格后，加水到规定量，用微孔滤膜过滤，至澄明度合格；分装于管制抗生素瓶内，保持真空度30-35Pa，冻干24小时，即可。
6、注射用粉针的制备方法，按以下步骤进行：按照盐酸替罗非班原料药精制方法，进行无菌精制，烘干，检验中间体，合格后备用；将药物可接受载体用水和乙醇进行无菌精制，烘干，检验中间体，合格后备用；将药物和可接受的载体按照处方要求，分装于管制抗生素瓶内，压制复合铝盖，即可。
7、根据权利要求6所述注射用粉针的制备方法，其特征在于：所述盐酸替罗非班原料药精制方法为：将盐酸替罗非班原料药加入300ml乙醇中溶解，其中乙醇∶水为95∶5；无菌条件下，用微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，烘干，检验中间体含量和乙醇残留合格后，分装于管制抗生素瓶内，压制复合铝盖，即可。
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